Ao de la diversificacin productiva y del fortalecimiento de

la educacin

CARRERA PROFESIONAL DE
OBSTETRICIA
EL SNDROME DE WOLF
Ctedra

: GENTICA

Catedrt : HUMBERTO GARAYAR

ico
Alumna

: SUAREZ MARTINEZ LESLIE

Semestr : III
e

Huancayo Per
2015

EL SNDROME DE WOLF

1.-

INTRODUCCIN E HISTORIA
El sndrome de Wolf Hirschhorn, comnmente abreviado por WHS, es
una enfermedad gentica bien conocida. Se engloba dentro de las
enfermedades raras, al afectar a menos de 5 de cada 10.000 habitantes,
siendo de estos la mitad mujeres.
El primer caso fue descrito en 1961 por los doctores Herbert L. Cooper y
Kurt Hirschhorn, a partir de un nio varn de seis meses de edad con
anomalas en el cierre del tubo neural. Cuando esto ltimo ocurre,
origina los denominados defectos del cierre de la lnea media que son
distintos dependiendo de la regin en la que no se haya producido este
cierre. Algunos ejemplos son la espina bfida, el paladar hendido y el
labio leporino. Los estudios citogenticos de este paciente revelaron una
deleccin en el brazo corto del cromosoma 4.
Sin embargo, el sndrome no fue descrito como tal hasta 1965. En este
ao, fue individualizado como cromosomopata de forma independiente y
simultnea por dos investigadores y sus equipos: Kurt Hirschhorn en
Estados Unidos y Ulrich Wolf en Alemania. Ambos describieron en
comunicaciones separadas el Sndrome de Wolf-Hirschhorn como una
alteracin caracterizada por retraso mental, psicomotor y microcefalia
con crneo peculiar en forma de yelmo guerrero griego, cuya causa era
una deleccin de material gentico del cromosoma 4.
En el 2001, Zollino M. y su equipo realizaron la delineacin completa del
sndrome: recin nacidos de bajo peso, hipotnicos y con crisis
convulsivas.
Por lo tanto, un esquema de la historia de esta enfermedad podra ser el
siguiente:

1961: Cooper y Hirschhorn: descripcin del primer caso.

1965: Ulrich Wolf y Kart Hirschhorn: descripcin del Sndrome de

Wolf Hirschhorn.

2001: Zollino M et al: delineacin completa del sndrome.

2.-

PATOLOGA GENTICA
Para poder comprender adecuadamente este apartado primero debemos
aclarar que tipos de alteraciones estructurales se pueden dar en un
cromosoma:
REORDENAMIENTOS DESEQUILIBRADOS (Prdida o ganancia de
material gentico)
Deleciones: Prdida de un fragmento del cromosoma, pudiendo ser esta
en el extremo del cromosoma (delecin terminal) o a lo largo de sus
brazos (delecin intersticial).
Duplicaciones: se duplica una regin cromosmica por lo que su
portador tendr material gentico extra.
Cromosomas en anillo. Se produce cuando ambos brazos del
cromosoma se fusionan formando un anillo.
REORDENAMIENTOS

EQUILIBRADOS

(Mantienen

la

dotacin

gentica normal)
Inversiones: Un segmento del cromosoma cambia su orientacin dentro
del cromosoma (cambia de sentido). Existen dos tipo de estas
inversiones: pericntrica (cuando el centrmero forma parte del
segmento invertido) y paracntrica (cuando no).
Translocaciones: Una porcin de un cromosoma es transferido a otro
cromosoma. Hay dos tipos:

Translocacin equilibrada: se

produce

cuando

una regin

cromosmica cambia de posicin en el genoma, pero el nmero de

copias de dicha regin se mantiene.

Translocacin desequilibrada: en este caso s se produce un

cambio en el nmero de copias. Por ejemplo, las dos copias del
cromosoma 4 se mantienen intactas pero adems encontramos un
fragmento del cromosoma 4 en el cromosoma 14

El sndrome de Wolf-Hirschhorn (WHS) se puede producir por varios tipos de

reordenamientos cromosmicos:
1. En la mayora de los casos, 70%, se produce una delecin de novo
terminal o intersticial en el brazo corto del cromosoma 4 (4p16.3),
llamndose de novo porque aparece por primera vez en un nio de
la familia.
2. Por translocaciones desequilibradas, 22%, que puede ser de novo
o hereditaria
3. Una duplicacin invertida asociada con la supresin 4p terminal,
5%.
4. El cromosoma recombinante 4, rec (4), consta de inversin
pericntrica desequilibrada con un gran segmento de 4q en el 4p
suprimido, 2%
5. Porque en uno de los padres existe un intercambio de un pequeos
segmentos del brazo corto del cromosoma 4 con otro cromosoma,
sin que se pierda informacin gentica (translocacin equilibrada).
6. Tambin podemos encontrar otras situaciones citogenticas (> 1%),
como un anillo del cromosoma 4, que implica la prdida de parte o
todo el brazo corto, del (4p) mosaicismo (la persona tiene clulas
normales y celulas con una delecin 4p16.3)
Estas diferentes posibilidades implican que los riesgos de repeticin en
cada familia son diferentes dependiendo del mecanismo por el cual se
ha producido la delecin 4p.
Las caractersticas clnicas son variables, con aumento de la gravedad
dependiendo de la extensin de la delecin, aunque los criterios
diagnsticos mnimos deben incluir la apariencia facial tpica, retraso en
el crecimiento, el retraso mental, y convulsiones. Teniendo en cuenta
que las pequeas y grandes 4p16.3 eliminaciones estn asociadas con
el fenotipo WHS leve y grave se ha sugerido una clasificacin de WHS
en tres categoras en funcin de la presentacin clnica, los cuales
comparten el criterio de diagnstico mnimo: forma "leve" (deleciones
<3.5 Mb) se refiere a los pacientes con un leve retraso mental (RM),

posible lenguaje fluido, y caminar por lo general independiente de la

edad de 2-3 aos; "Clsica" forma (deleciones 5-18 Mb) se caracteriza
por malformaciones, retraso psicomotor severo (PMD), retraso o
ausencia del habla, y finales de caminar; Uno "grave" (deleciones> 2225 Mb) tiene, anomalas graves del PMD y MR faciales, escoliosis
severa, y el comportamiento psictico.
A nivel molecular, se han identificado dos regiones WHS crticas
(WHSCRs):la regin WHSCR, que tiene 165 Kb de tamao y est
situada a unos 2 Mb de los telmeros entre los loci D4S166 y D4S3327,
y la regin WHSCR-2 que abarca un intervalo de 300 a 600 Kb entre los
loci D4S3327 y D4S168 y se encuentra distal al WHSCR a del 1,9 Mb
del telmero.
Publicado por BLOGS DE GENETICA en 21:30 2 comentarios:
MAPEO Y GENES IMPLICADOS EN LA REGIN CROMOSMICA

El WHS est causado por una delecin parcial del brazo corto
del cromosoma 4.

Alrededor del 87% de los casos representan una delecin de novo,

mientras que el 13% aproximadamente son heredados por una
translocacin cromosmica parental.
Un

pequesimo

porcentaje

de

los

casos

se

produce

por

reorganizaciones cromosmicas ms complejas, como el anillo del

cromosoma 4, una anomala inusual que ocurre cuando el cromosoma
se rompe en dos partes y los extremos del cromosoma se fusionan
formando una estructura circular, conllevando en el proceso la perdida
de las regiones de los extremos.
La

regin

delecionada

suele

afectar

particularmente

los

genes WHSC1-WHSC2,
LETM1 y MSX1. Los fallos producidos por la prdida de estos genes
son:

WHSC1: siglas de "Wolf-Hirschhorn syndrome candidate 1" y

tambin conocido como MMSET, se asocia con muchas de las
caractersticas faciales y el retraso del desarrollo. Este gen codifica
para tres protenas (MMSET I, MMSET II y RE-IIBP) que se
encuentran activas antes y despus del nacimiento en muchas
clulas y tejidos del organismo. Adems esta implicado en procesos
de reparacin del DNA.

LETM1:

siglas

de

transmembrane protein

"Leucine
1",

parece

zipper-EF-hand
estar

containing

asociado

con

las

convulsiones y otras anomalas de la actividad elctrica del cerebro

adems de la falta de tono muscular en los pacientes con WHS.. La
protena que codifica se activa en la mitocondria, donde puede estar
implicada en el transporte de iones de calcio a travs de las
membranas mitocondriales y en la determinacin de la forma y
el volumen de las mitocondrias.

MSX1: siglas de "msh homeobox 1", es responsable de las

anormalidades dentales, el labio leporino y el paladar hendido. Este

gen acta en el desarrollo temprano, controlando la formacin de

muchas estructuras corporales. Especialmente, su funcin es crtica
para el normal desarrollo de los dientes y otras estructuras bucales.
Tambin parece ser importante para las uas de manos y pies.

El receptor del factor de crecimiento de fibroblastos tipo 1 (FGFRL1)

gen, localizado en 4p16.3, representa un gen candidato plausible
para una parte del fenotipo craneofacial de WHS. FGFRL1 est
involucrado en el hueso y cartlago durante el desarrollo embrionario.

FGFR3: es un receptor celular de fatores de crecimiento . se

expresa durante el desarrollo en mchas zonas del sistema nervioso y
de los huesos . Su falta es reponsable de la acondroplasia ,
enanismo, y otras alteraciones del desarrollo oseo y cartilaginoso.
Su exceso esta implicado en tumores humanos.

3.-

HERENCIA Y CONSEJO GENTICO

Puede el sndrome de Wolf-Hirschhon ser hereditario?: Consejo
gentico
La respuesta a esta pregunta depende de la causa gentica del WSH.
Entre las ms comunes se encuentran:

Deleccin cromosmica en el cromosoma 4 que ocurre de

novodurante la formacin de los gametos o durante el desarrollo
embrionario temprano. (causa ms comn)

Cromosoma 4 en anillo, que tambin puede ocurrir de novo. (Se

forma cuando un cromosoma se fragmenta por sus dos extremos y
los nuevos extremos resultantes se fusionan para dar lugar a una
estructura circular. En el proceso se pierden los extremos
cromosmicos y por tanto, los genes localizados en dicha
regin.)

Translocacin no equilibrada que afecta al cr. 4 (pequeo

porcentaje de casos)

El WSH, no est relacionado con fenmenos de herencia gentica en

los dos primeros casos. Las mutaciones cromosmicas de novo

Pueden darse en personas que no tengan antecedentes familiares

del WSH.

La probabilidad de que se produzcan es muy baja => 1/20.000 //

1/50.000 y es la misma siempre que se produzca un embarazo.

A la hora de dar asesoramiento gentico a unos padres cuyo primer hijo

ha presentado WSH por estas causas, habra que concluir que es
altamente improbable que su segundo hijo tambin presente WSH pues
la anomala tendra que volver a producirse de cero.
En el tercer caso, los fenmenos de herencia gentica s estn
relacionados con la aparicin de la enfermedad. Un pequeo porcentaje
de casos de WSH, se deben a que uno de los progenitores es portador
de una translocacin equilibrada que afecta al cromosoma 4. (Dos
cromosomas (el 4 y otro) se fragmentan e intercambian los fragmentos).
No hay ni prdida ni ganancia de genes, por tanto, la persona portadora
suele ser fenotipicamente normal y no suele presentar complicaciones
de salud debidas a esta anomala.
No obstante, las translocaciones pueden dejar de ser equilibradas
cuando pasan a la siguiente generacin.
En la formacin de gametos, caben cuatro posibilidades (imagen):

1. Que los dos cromosomas implicados en la translocacin del

segmento gnico formen parte del mismo gameto => herencia de
una translocacin equilibrada.
2. Que ningn cromosoma con un segmento translocado forme parte
del gameto. => Herencia de una dotacin cromosmica normal.
3. Que el gameto presente slo el primero de los cromosomas
translocados => se produce a la vez prdida y ganancia de genes
=> herencia de una translocacin desequilibrada
4. Que el gameto presente slo el otro de los cromosomas
translocados => se produce a la vez prdida y ganancia de genes =>
herencia de una translocacin desequilibrada
En los dos primeros casos, el descendiente no presentara WSH, y tan
solo en el caso de que el gameto que origine al embrin presente los dos
cromosomas translocados existir la posibilidad de que entre su
descendencia se den casos de WSH.

En los dos ltimos casos, el embrin podra no ser viable (depende de

los genes afectados por la translocacin) y, en caso de que el embarazo
llegase a trmino, el recin nacido presentara el WSH.
En este caso, el consejo gentico es completamente distinto. La
probabilidad de tener un hijo con WSH es muy alta. La mitad de los
gametos que se generan tienen una distribucin cromosmica
defectuosa de forma que los embriones que se generen a partir de estos
gametos presentarn el sndrome. Como el riesgo es alto, es
aconsejable pedir consejo a un genetista, realizar estudios detallados de
gentica molecular y si se creyese conveniente considerar otras
opciones como diagnostico preimplantacional, inseminacin artificial...
5.-

CARACTERSTICAS CLNICAS
Es importante recordar que cada individuo con un sndrome gentico en
particular, es un individuo nico. Por ello, no todos los individuos con el
sndrome de Wolf-Hirschhorn (WHS) presentan los mismos sntomas.
Sin embargo, es importante saber cules son los que puede padecer, o
los ms frecuentes, para as poder realizar predicciones y determinar las
necesidades que esa persona tendr, basndose en la historia
disponible de otros individuos afectados por la misma condicin.
De esta manera, los principales hallazgos clnicos asociados al WHS
son:

Casco de guerrero griego

Pequeo tamao al nacer, y

retraso del crecimiento postnatal

Hemangioma (proliferacin superficial de capilares

sanguneos que se manifiesta como una mancha de
color rojo oscuro en la piel)

Ptosis palpebral (prpado cado)

Labio leporino
6.-

CITOGENTICA
La citogentica es el rea de la gentica dedicada al estudio de los
cromosomas. Se diferencia en:

Citogentica clsica: permite un enfoque general del genoma e

identificacin de reordenamientos y anomalas cuantitativas de los
cromosomas.

Citogentica molecular: ofrece un anlisis ms detallado de reas

especficas del genoma y contribuy al mapeo gentico.

7.-

TCNICAS DE ESTUDIO DE LOS CROMOSOMAS.

Antes de la utilizacin de las tcnicas de bandeo, los cromosomas se
agrupaban segn el tamao y la posicin del centrmero. La llegada
bandeo

permiti

identificar

diferenciar

los

cromosomas

inequvocamente, adems de detectar anomalas. Las tcnicas ms

utilizadas son los bandeos G, R, Q y C.
Bandeo G. Tincin con Giemsa previo tratamiento controlado con
tripsina que degrada las protenas y produce bandas claras y oscuras. A
las oscuras se las llama G+.
Los anlisis citogenticos con bandeo G detectan alrededor del 50-60%
de las deleciones del SWH. Gracias a que esta tcnica permite
diferenciar y clasificar los cromosomas, es fcil observar el lugar de la
delecin y el cromosoma en el que se ha producido.

Identificacin de los cromosomas por bandeo G

Aparte del bandeo, la citogentica incluye la tcnica FISH (Hibridacin in
situ

por

fluorescencia) y

la

CGH

(Hibridacin

por

genmica

comparativa).
FISH: consiste en la reaccin de un DNA cromosmico y otra secuencia
cualquiera denominada sonda. Dependiendo del tipo de sonda
utilizada, se pueden detectar microdelecciones, identificar marcadores
cromosmicos y visualizar la tincin de cromosomas enteros.
El FISH, utilizando una sonda WHSCR evidencia ms del 95% de las
deleciones.

Diagnstico en el cromosoma 4 utilizando tcnica FISH

CGH: Esta tcnica permite detectar anomalas cromosmicas como
ganancia o prdida del material gentico comparando la muestra de

DNA de inters con otra de referencia. Esta nueva tcnica va ms all de

las citogenticas convencionales.
El CGH permite identificar todas las deleciones del SWH conocidas
hasta el momento y determinar de qu tipo son, incluso con mayor
precisin que el bandeo G y FISH.

Perfil de un cromosoma 4 mostrando una delecin terminal.

Hibridacin por genmica comparativa.
La aplicacin de nuevas tcnicas permite abordar de nuevo viejos
problemas citogenticos pendientes an por resolver. De hecho, la
metodologa de la Citogentica moderna est permitiendo responder a
muchas cuestiones uniendo los estudios bioqumicos y fisiolgicos
celulares con el diseo experimental gentico.

8.-

ESTRUCTURA DE LOS CROMOSOMAS

Los cromosomas son molculas largas de DNA y protenas asociadas,
portadoras de la informacin gentica. Se encuentran en todas las
clulas nucleadas y son visibles durante la divisin celular; ya que en la
interfase se desbobinan y quedan en forma de cromatina. Su nmero
vara segn la especie. La especie humana consta de 46 cromosomas
agrupados por parejas de homlogos. Se representan as en el cariotipo.
El cromosoma 4 aparece en la cuarta posicin dentro del cariotipo. Por
su morfologa (y la posicin del centrmero) se clasifica como un
cromosoma submetacntrico grande.
Est formado aproximadamente por 191 millones de pares de bases, y
representa un 6% del DNA total de las clulas. Las diferentes tcnicas
utilizadas en citogentica han determinado que contiene acerca de 1000
a 1100 genes con informacin para distintas protenas, las cuales
desempean una gran variedad de funciones diferentes en el cuerpo.

9.-

DIAGNSTICO GENTICO
El diagnstico clnico no aporta del todo certeza al diagnstico, ya que
el sndrome de Wolf Hirschhorn posee expresividad variable y comparte
sntomas y cambios morfolgicos con otras enfermedades genticas.
Por tanto, tras diagnosticar clnicamente el whs, se requiere su
confirmacin mediante un diagnstico seguro que se obtiene a partir del
anlisis gentico.
El

diagnstico

gentico

se

lleva

cabo mediante

el

estudio

cromosmico de alta resolucin (500-850 bandas). Este estudio consiste

en un ordenamiento de cromosomas (de una clula procedente de una
muestra de sangre perifrica recogida con heparina) que se realiza tras
una tcnica de tincin de bandas G (Giemsa) para construir un cariotipo
y detectar la anormalidad. Concretamente, este estudio se realiza
en cromosomas entre profase y metafase para que haya una mayor
cantidad de bandas visibles al microscopio.

Sin embargo, el defecto gentico se detecta aproximadamente el 70%

de los casos con diagnstico clnico debido a que la eliminacin de la
parte final del brazo corto del cromosoma puede ser pequea, y por
tanto difcil de observar con una determinada resolucin, dando lugar a
falsos negativos.
Por ello, en la actualidad, la tcnica ms utilizada es la hibridacin in situ
con fluorescencia (FISH) que tiene una efectividad del 95% de los casos
con sospecha clnica.
Se basa en el principio de complementariedad de las bases del ADN y la
capacidad de las cadenas del mismo para desnaturalizarse (separarse) y
naturalizarse (unirse) en respuesta a distintos estmulos qumicos. Para
realizar esta tcnica se utilizan pequeos fragmentos de ADN
complementarios a las regiones cromosmicas que quieren estudiarse y
que se han marcado con un colorante fluorescente. Estos fragmentos
denominados sondas se adherirn y emitirn una seal fluorescente
cuando encuentren su secuencia complementaria en la clula que se ha
usado como muestra (observable a travs de un microscopio de
fluorescencia). Concretamente, cuando se sospecha de WHS, se realiza
una hibridacin con una sonda diseada para la parte terminal del
cromosoma cuatro. Si tras el microscopio se divisan dos seales se
rechaza la hiptesis de que el paciente sufre WHS (ya que ambos
extremos de los brazos cortos del cromosoma 4 estn intactos). En
cambio, si solo se encuentra una seal, se confirma que hay una falta de
material gentico que coincide con la cadena complementaria de la
sonda y que dicha ausencia es la causante del WHS.

Falta un extremo del brazo corto del cromosoma 4

Asimismo, tambin se pueden hallar defectos congnitos mediante un
Diagnstico Gentico Prenatal en perodos de embarazo. En este caso
se realiza una obtencin de clulas fetales, procedentes, normalmente,
del lquido amnitico que rodea al feto o de las vellosidades coriales de
la placenta. Para ello, generalmente, es necesario el uso de tcnicas
invasivas, las cuales suponen un riesgo para el embarazo. Por este
motivo, el Diagnstico Gentico Prenatal est indicado siempre y cuando
el riesgo estimado sea superior al riesgo de prdida fetal asociado a la
tcnica invasiva.
10.-

TRATAMIENTO
Desgraciadamente, de momento no existe ningn tratamiento curativo
disponible para este sndrome, pero s que hay mtodos paliativos y
tcnicas quirrgicas que reducen su severidad y que hacen que los
afectados tengan cierta calidad de vida y actividad. Estos tratamientos
estn asociados a los correspondientes sntomas que pueden sufrir. Es
importante darle un enfoque multidisciplinar para mantener o/y mejorar
las condiciones fsicas y psicolgicas o de comportamiento, por lo que
deben involucrarse distintos especialistas: es fundamental que asistan a
programas de fisioterapia con atencin al desarrollo de habilidades de
fuerza y movimientos; a programas de rehabilitacin y de logopedia
personalizados para el progreso de aspectos referidos a la comunicacin
y al habla. Asimismo, se deben resolver determinadas anomalas, como
trastornos oculares o defectos cardiacos congnitos mediante ciruga.
En cuanto a las dificultades que tienen algunos de los enfermos en
tragar y comer se les inserta un dispositivo como un tubo de

alimentacin. Por ltimo, tambin les suministran antiepilpticos o

anticonvulsivantes como el cido valproico o las benzodiacepinas para
evitar ataques convulsivos.

RECOMENDACIONES Y CONCLUSIONES

Los nios con WHS deben tener muchos controles que velen por su salud y
por su correcto desarrollo, y cada nio debe de ser evaluado
individualmente, para poder decidir qu tratamiento es ms adecuado o
cmo proceder en cada caso. Nunca se debe permitir que por el hecho de
que en la bibliografa se diga que la supervivencia es baja, que son poco
reactivos, etc., los mdicos dejen de poner todos sus esfuerzos para
atenderles del mejor modo posible. Tampoco debemos en ningn momento
dejar de preguntar al mdico sobre el diagnstico de nuestro hijo, puesto
que nosotros somos sus padres y debemos estar perfectamente
informados de todo, y entender qu es lo que le ocurre, qu posibles
modos de tratamiento hay y como pueden afectar los mismos a nuestros

nios.
Dados los graves problemas de salud que pueden tener los nios con el
WHS, los padres a menudo tienen que enfrentarse a la difcil situacin de
decidir cuestiones que no suelen plantearse con un nio no afectado. Es
muy posible durante la vida de nuestros hijos tengamos que decidir si
queremos que se sometan a complicadas operaciones quirrgicas que
requieran anestesia general y que intrnsecamente supongan un riesgo
para la vida del nio, o que tengamos que decidir si queremos
suministrarles determinados tratamientos con medicamentos que pueden
tener

importantes

efectos

secundarios,

etc.

Debemos

evaluar

detenidamente los pros- y contras-, siempre pensando, como cualquier

padre, en lo que es mejor para nuestro hijo, pidiendo consejo a diferentes
mdicos si es preciso, hablando con otras familias... Aveces una
incomodidad de una intervencin quirrgica puede suponer un gran
incremento en su calidad de vida (por ejemplo, una gastrostoma). Otras
veces los beneficios son ms dudosos, o la intervencin se puede

posponer a una edad ms avanzada

Si conocimos el diagnstico sobre el sndrome de WH antes de que
naciese nuestro hijo, es posible que ya nos hayamos planteado
anteriormente la difcil pregunta sobre si seguir adelante o no. Quiz en

algn momento tengamos que afrontar de nuevo esta dura situacin de

decidir sobre la vida y la muerte de nuestro hijo, y dentro de lo imposible
que resulta algo semejante, an as, debemos de intentar estar preparados
para ello. Si ese momento llega, hay que tener presente que cada nio es
nico y diferente. Los nios deben tener la posibilidad de recibir toda la
atencin rutinaria que se presta a cualquier nio, sin que el hecho de su
retraso en el desarrollo fsico/psquico suponga, a priori, una diferencia en
el modo de actuar. En general, si los beneficios de la ciruga superan los
riesgos, se debera intentar seguir adelante, pero puede ocurrir que dado el
estado de salud, las posibilidades de xito sean pocas, y un procedimiento
"rutinario" se convierta en algo de gran riesgo. Es posible que tras superar
un episodio grave (crisis...) el estado general del nio vare y requiera un
tratamiento diferente al anterior, que tendr que ser de nuevo y como
siempre, adaptado para cada caso. Cada nio es diferente, cada familia,
cada entorno y situacin tambin y cada caso requiere una evaluacin
individualizada, sin olvidar nunca el esfuerzo que nuestros hijos hacen por
estar con nosotros, da a da, desde el principio.