Quim. Nova, Vol. 34, No.

7, 1224-1230, 2011

Reviso

ANLISE TRMICA APLICADA A FRMACOS E FORMULAES FARMACUTICAS NA INDSTRIA

FARMACUTICA
Marcelo Antonio de Oliveira*
Centro Universitrio Norte do Esprito Santo, Universidade Federal do Esprito Santo, Rod. BR 101 Norte, km 60, 29932-540
So Mateus - ES, Brasil
Maria Irene Yoshida e Elionai Cassiana de Lima Gomes
Departamento de Qumica, Universidade Federal de Minas Gerais, Av. Antnio Carlos, 6627, 31270-901 Belo Horizonte - MG, Brasil
Recebido em 16/10/10; aceito em 11/2/11; publicado na web em 15/4/11

THERMAL ANALYSIS APPLIED TO DRUGS AND PHARMACEUTICAL FORMULATIONS IN PHARMACEUTICAL

INDUSTRY. Several matters of the pharmaceutical demonstrate the great importance of thermal analysis application, especially
TG and DSC for the pharmaceutical industry future, namely: characterization of the drugs with the thermal events definition, in
studies of drug purity, in the polymorphs identification, in compatibility studies of solid dosage pharmaceutical formulations, in
drugs and pharmaceutical formulations thermal stability, and in determination of shelf life for isothermal degradation kinetics by
extrapolation using the Arrhenius equation. Thus, the test results obtained from thermal analysis are directly related to the quality of
a pharmaceutical product, whether the stability or bioavailability of the pharmaceutical product.
Keywords: thermal analysis; pharmaceutical industry; characterization.

INTRODUO
Vrios estudos relacionados aplicao da termogravimetria (TG) e
calorimetria exploratria diferencial (DSC) na caracterizao, avaliao
de pureza, compatibilidade de formulao farmacutica, identificao
de polimorfismo, estabilidade e decomposio trmica de frmacos e
medicamentos encontram-se descritos na literatura. A TG utilizada para
medir a variao de massa em funo da temperatura em uma atmosfera
controlada sob um programa de aquecimento. Para fins farmacuticos,
seu uso descrito na caracterizao, determinao de pureza e de umidade, identificao de pseudopolimorfismo, na avaliao da estabilidade
de frmacos e medicamentos e em estudos de cintica de degradao.
A DSC utilizada para medir a diferena de fluxo de calor entre uma
substncia e um material de referncia em funo de um programa de
aquecimento ou resfriamento. Na rea farmacutica utilizada na caracterizao trmica e determinao da pureza de frmacos, estudos de
compatibilidade entre os constituintes da formulao e identificao de
polimorfismo com determinao das entalpias de cada forma cristalina.
Recentemente, muitos trabalhos em anlise trmica tm sido
publicados na rea aplicada indstria farmacutica. Desta forma, as
indstrias brasileiras esto, cada vez mais, demonstrando o interesse
neste mbito. Os artigos publicados demonstram que os dados obtidos
por anlise trmica esto diretamente relacionados com a qualidade
final de um produto farmacutico, seja quanto eficcia teraputica
do medicamento ou estabilidade do mesmo ao longo do prazo de
validade. Alm disso, muitos rgos regulamentadores de insumos e
produtos farmacuticos j descrevem a importncia da anlise trmica
e dos parmetros de qualidade dela provenientes.1-7

mtodos de anlise trmica, mas sem nenhuma exigncia em monografias.6 A TG foi descrita apenas como um mtodo alternativo
para o teste de perda por dessecao em matrias-primas e ainda
foi citada como suporte para aplicaes do tipo estudo de pureza,
estabilidade e decomposio trmica. J o DSC foi citado para as
aplicaes como ponto de fuso, calor de fuso, transio cristalina
e polimorfismo. As Farmacopeias Americana, USP 31, Britnica,
BP 2007, e a Europeia, EP 2007, tambm j apresentam o mesmo
texto descrito pela JP XIV, definindo os termos TG e DSC e suas
aplicaes, e ainda acrescentam citaes de aplicao do DSC para
estudos de pureza utilizando a Equao de vant Hoff e de compatibilidade de formulaes farmacuticas.1,3,6,7 Na Farmacopeia
Portuguesa esto definidos somente os termos para TG, mas no h
indicao clara de sua utilizao, nem relatos da tcnica de DSC.4
Dentre as farmacopeias, o nico cdigo oficial que preconiza o
uso da anlise trmica em monografias a USP 31, que apresenta
exigncia para determinao de umidade por TG para os seguintes
frmacos: cloridrato de amilorida, azitromicina, mesilato de bromocriptina, imipenem, paricalcitol, repaglinida, sulfato de vinblastina
e sulfato de vincristina.
Vrios livros tratam especificamente do uso da anlise trmica no
campo das Cincias Farmacuticas, utilizando a tcnica na caracterizao, estudos de pureza, estabilidade e compatibilidade, polimorfismo e cintica de degradao trmica; mas muito pouco publicado
nesta rea apesar da importncia desta ferramenta analtica.8-13
Alguns artigos descrevem a utilizao prtica da anlise trmica
para cada aplicao prevista.
Caracterizao

APLICAES
A Farmacopeia Japonesa, JP XIV, foi a primeira a descrever os
*e-mail: oliveirama.ufes@gmail.com

Na caracterizao de frmacos e produtos farmacuticos

possvel identificar e quantificar os eventos de perdas de massas, e
identificar os processos endotrmicos ou exotrmicos; Rustichelli
et al., McGregor et al., Rodrigues-Spong et al. e Porter III et al.

Vol. 34, No. 7

Anlise trmica aplicada a frmacos e formulaes farmacuticas na indstria farmacutica

relataram sobre a carbamazepina; Giordano et al. relata sobre o

diclofenaco de sdio.14-18
Rustichelli et al. caracterizaram polimorfos da carbamazepina
utilizando DSC combinada com outras tcnicas analticas. De acordo
com o polimorfo utilizado no medicamento, a carbamazepina, que
um frmaco anticonvulsivante, pode sofrer alterao nas propriedades
de dissoluo e biodisponibilidade de comprimidos. As Farmacopeias
Britnica e Europeia apresentam especificaes incoerentes, visto
que o espectro de infravermelho indicado referente ao polimorfo
da forma II e o ponto de fuso correspondente ao da forma I. As
farmacopeias tambm no especificam parmetros importantes como
razo de aquecimento, o que inviabiliza a caracterizao, de modo
homogneo, da carbamazepina por anlise trmica.14
McGregor et al. estabeleceram parmetros para determinar a
entalpia de fuso da forma III da carbamazepina e propuseram um
mtodo de quantificao para as formas I e III em mistura. No entanto, o mtodo no pode ser usado para determinao de pureza dos
polimorfos j que foi observado que, em misturas, a forma I catalisa
a cristalizao da forma III.15
Rodrigues-Spong et al. caracterizaram quatro polimorfos e seis
cocristais para a carbamazepina utilizando DSC e infravermelho
(IV). J Porter III et al. caracterizaram duas formas polimrficas do
cocristal carbamazepina-sacarina utilizando DSC, IV e DRX.16,17
Giordano et al. relataram que o uso da temperatura de fuso do
diclofenaco de sdio como parmetro de pureza, como estabelecido
pelas farmacopeias no adequado, visto que seu processo de decomposio complexo. O diclofenaco de sdio sofre decomposio e/ou
ciclizao formando 1-(2,6-diclorofenil)-indolim-2-1 antes de alcanar sua temperatura de fuso, dependendo da razo de aquecimento
e atmosfera do ensaio, o que acarreta em erros na determinao do
ponto de fuso pelos mtodos tradicionais da farmacopeia. A literatura (The Merck Index, 2000) relata fuso em 160 C, enquanto os
ensaios em atmosfera inerte de nitrognio demonstram fuso numa
faixa mais adequada, em torno de 180 C.18,19
Determinao de umidade
A utilizao da anlise trmica na determinao de umidade
descrita por Giron, comparando o mtodo oficial das farmacopeias,
Karl Fischer, com os resultados encontrados por TG. A autora conclui que no existem diferenas significativas entre os dois tipos de
mtodos de determinao de umidade e que a TG poderia substituir
o mtodo de Karl Fischer.20
Pureza
Quanto determinao de pureza de um frmaco, o comit
da Organizao Mundial de Sade - OMS - recomenda o uso dos
mtodos de anlise e especificaes presentes nas farmacopeias
oficiais, enquanto que para princpios ativos no farmacopeicos,
recomenda-se determinar a pureza por um mtodo absoluto como a
DSC.21 A avaliao da pureza por DSC pode ser realizada pelo simples acompanhamento visual da curva DSC, observando a presena
dos eventos trmicos caractersticos do frmaco, ou utilizando uma
determinao quantitativa pelo mtodo da Equao de vant Hoff, que
determina a pureza a partir do pico de fuso do analito.
Schnitzler et al. relataram a caracterizao e avaliao de pureza do acetato de dexametasona utilizando DSC na avaliao de
matrias-primas, demonstrando que, em alguns casos, uma simples
anlise visual da curva de DSC pode indicar a presena da fuso de
um contaminante.22
Ferguson et al., Macedo e Nascimento e Giron descrevem a
utilizao da Equao de vant Hoff para determinao de pureza de

1225

um frmaco com anlise por DSC.23-25 A pureza da zidovudina com

anlise por DSC foi relatada por Rodrigues et al. com a utilizao
da Equao de vant Hoff.26 Macedo et al. compararam os mtodos
oficiais de determinao de pureza estipulados nas farmacopeias
para os frmacos anti-hipertensivos captopril, propranolol e nifedipina, sendo estes por titulao e espectrofotometria UV/VIS, com a
DSC utilizando a Equao de vant Hoff e demonstraram no haver
diferenas estatsticas entre eles.27
Na avaliao de pureza absoluta pelo mtodo da Equao de
vant Hoff, sabe-se que quanto maior a concentrao de impurezas
na amostra, menor o ponto de fuso e mais larga a faixa de fuso.
Os dados obtidos numa curva de DSC referem-se faixa de fuso
e o calor de fuso do analito (Hf) e a interpretao da pureza por
DSC baseiam-se em uma modificao da Equao 1 de vant Hoff:

(1)

onde: Ts = temperatura da amostra (K); To = temperatura de fuso

terica do analito puro (K); R = constante universal dos gases (8,314
J mol-1 K-1); X1 = frao molar da impureza; Hf = calor de fuso
do componente principal puro (J mol-1) e F = frao da amostra que
fundiu em Ts
Aplicando a Equao de vant Hoff, determinam-se alguns parmetros de pureza, como a frao molar de impureza (X1) e o ponto
de fuso terico do analito puro (To), determinando a pureza absoluta
ao final do processo.8,9,11,23,28,29
Compatibilidade de formulaes farmacuticas
O estudo do prazo de validade, chamado de estudo de estabilidade,
um dos principais fatores avaliados no desenvolvimento de formulaes
farmacuticas. Estes estudos so realizados rotineiramente pela indstria farmacutica, porm, requerem longos perodos de armazenamento
das amostras, sob condies controladas de temperatura e umidade.30
Embora no substituam os estudos convencionais, as tcnicas termoanalticas, como DSC, mostram-se extremamente teis em estudos de
estabilidade, possibilitando a escolha das formulaes mais estveis
com extrema rapidez por meio dos estudos de compatibilidade.
Estabilidade e compatibilidade
Para avaliaes de estabilidade e compatibilidade de formulaes
farmacuticas, vrios relatos so descritos na literatura como, por
exemplo, Ceschel et al., Bazzo e Segatto Silva, Stulzer et al., Cides
et al., Laszcz et al., Macedo et al., Freitas et al., Oliveira et al. e
Mura et al..31-39
Ceschel et al. demonstraram por DSC a incompatibilidade
entre o princpio ativo cido acetilsaliclico (AAS) e o excipiente
cido esterico. Na presena deste excipiente todas as curvas DSC
se apresentavam alteradas em relao curva inicial do AAS. Os
outros excipientes encontrados na formulao no alteraram a curva
DSC do cido acetilsaliclico em misturas binrias, no sendo, desta
forma, responsveis pela degradao do princpio ativo.31
Bazzo e Segatto Silva relataram o estudo de compatibilidade de
formulaes de captopril, sugerindo a existncia de interao com
estearato de magnsio. J Stulzer et al. tambm avaliaram formulaes
de comprimidos de captopril e apresentaram como incompatibilidade
o excipiente estearato de magnsio; relatando ainda que o PVP no
interage com o frmaco, e sim solubiliza o captopril mascarando o
resultado da anlise por DSC.32,33
Cides et al. apresentaram como incompatveis numa formulao
de glimepirida os seguintes excipientes: estearato de magnsio,

1226

de Oliveira et al.

lactose e Plasdone. Os autores apresentaram resultados de cintica

de degradao isotrmica para a formulao farmacutica, que
apresentou Ea (energia de ativao) de 157 kJ mol-1 em ar, e 150 kJ
mol-1 em nitrognio.34
Laszcz et al. relataram por meio de anlise com DSC que o estearato de magnsio incompatvel com mesilato de imatinibe numa
formulao farmacutica, um medicamento utilizado em leucemia.
Quanto maior a proporo de estearato de magnsio, maior a interao
frmaco-excipiente demonstrada por curvas DSC. No entanto, os autores descreveram que a interao deve ser fraca, visto que no foram
observadas alteraes nas anlises de IV e DRX da mistura binria.35
Macedo et al. relataram que existe incompatibilidade entre a
lactose e a hidroclorotiazida nas formulaes dos medicamentos e que
a celulose microcristalina seria uma alternativa numa substituio
lactose na formulao farmacutica, visto que no apresenta interao
com o frmaco. Os autores apresentaram resultados de cintica de
degradao isotrmica, comparando o valor das constantes de velocidade de degradao (k) para justificar as concluses encontradas.36
Freitas et al., avaliando pr-formulaes de comprimidos osmticos de atenolol por DSC, relataram que existem incompatibilidades
entre o frmaco e todos os xidos de polietileno utilizados.37
Oliveira et al. relataram a incompatibilidade entre estearato de
magnsio e glibenclamida em formulaes de comprimidos. O estudo
foi concludo com anlises por DSC e TG; relataram ainda que a
Ea (energia de ativao) para o frmaco sempre maior que para a
formulao farmacutica, o que demonstra a menor estabilidade do
medicamento comparado ao frmaco.38
Mura et al. relataram a importncia de se confirmar as possveis
incompatibilidades encontradas por DSC com estudos de anlise
termo-ptica e microscopia ptica, visto que para o ibuproxam a DSC
indicava incompatibilidades de formulao que no eram confirmadas
pelas outras tcnicas.39
Polimorfismo
Para avaliao de polimorfismo, o comit do rgo de harmonizao internacional, ICH (International Conference on Harmonization),
constitudo por representantes de rgos de regulamentao da Unio
Europeia, Japo, Estados Unidos e representantes da indstria farmacutica, estabeleceu protocolos para o controle da qualidade dos
insumos farmacuticos, que so publicados como guias ou leis em
diversos pases. O guia publicado pela agncia americana Food and
Drug Administration - FDA (ICH Q6A, 1999) - relata que a ausncia de especificaes para parmetros de qualidade, como limite de
solvente residual, polimorfismo e presena de enantimeros deve ser
justificada. So estabelecidos, ainda, os critrios para caracterizar a
forma polimorfa e o grau de criticidade em relao ao produto final.
As tcnicas indicadas nesta caracterizao so: difrao de raios X,
anlise trmica, microscopias e espectroscopias.5
Para o medicamento genrico, o ICH definiu por meio da Guidance (2007) a importncia do polimorfismo, como caracterizado,
sua influncia na qualidade do produto farmacutico e o grau de
criticidade do polimorfismo no produto. O comit da ICH tambm
definiu, por meio da Guidance (1987), que se o fenmeno de polimorfismo for conhecido, uma instruo geral deve constar na monografia
farmacopeica da seguinte forma: a substncia exibe o fenmeno de
polimorfismo.2,40
O estudo de polimorfismo com a utilizao do DSC e TG para
elucidar as formas polimrficas relatado por alguns autores, como
Moneghini et al.; Hassan et al.; Roux et al.; Bergese et al.; Palacio et al.;
Caira et al.; Sacchetti; Leito; Swanepoel et al. e Marciniec et al..41-50
Moneghini et al. relataram atravs de anlises de DSC e DRX
que o frmaco atenolol, um anti-hipertensivo, se apresentou na forma

Quim. Nova

cristalina com os agentes dispersores povidona e polivinilpirrolidona/

vinil acetato, e na forma amorfa com os dispersores crospovidona e
eudragit E. Os resultados coincidem com aqueles de maiores taxas
de dissoluo do frmaco na fase amorfa.41
Hassan et al. caracterizaram trs formas polimrficas de famotidina utilizando DSC, IV e DRX, enquanto Roux et al. relataram
que existe alguma alterao no polimorfo B da famotidina quando
submetido a condies de presso, sendo avaliado por DSC.42,43
Bergese et al. caracterizaram duas formas polimrficas da nimesulida utilizando DSC, definindo a relao de monotropia entre os cristais e apresentando o cristal metaestvel (Forma II) e mais solvel.44
Palacio et al. relataram a caracterizao de duas formas polimrficas de albuterol por IV, DRX, microscopia ptica e DSC. Os
resultados de DSC comparam as temperaturas de decomposio das
formas polimrficas, diferenciando as duas formas.45
Caira et al. caracterizaram duas formas polimrficas do ambroxol utilizando DSC e DRX, apresentando a relao de enantiotropia
entre os cristais, sendo a Forma I, de maior ponto de fuso, a forma
metaestvel.46
Sacchetti caracterizou por DSC duas formas polimrficas do paracetamol, determinando ainda a temperatura de transio cristalina.47
Leito identificou quatro formas polimrficas da terfenadina,
utilizando condies de recristalizao diferentes para a obteno das
formas cristalinas, sendo usados solventes e temperaturas variadas
e empregando DSC e DRX para caracterizao dos polimorfos.48
Swanepoel et al. relataram a caracterizao de trs formas
polimrficas do mebendazol e demonstraram ainda que o mtodo
de dissoluo apresentado pela Farmacopeia Americana, USP 31,
no adequado para diferenciar estes polimorfos visto que as trs
formas cristalinas apresentaram perfis de dissoluo muito prximos. Os autores apresentaram um meio de dissoluo alternativo,
com a retirada do reagente laurilsulfato de sdio, que seria capaz de
distinguir as diferenas de solubilidade entre as formas cristalinas
do mebendazol.49
Marciniec et al. relataram os efeitos da irradiao gama sobre
hidrocortizona, acetato de hidrocortizona, prednisolona e acetato de
prednisolona. Os estudos foram conduzidos a partir de anlises por
DSC, DRX e microscopia ptica, e os resultados mostraram que no
houve alterao polimrfica em nenhum dos frmacos avaliados.50
O polimorfismo pode ser identificado por tcnicas analticas
diferentes de acordo com o cdigo oficial farmacutico utilizado. Na
Farmacopeia Americana, USP 31, no so descritos nas monografias
os dizeres referentes presena de polimorfismo para os frmacos,
como recomendado pelo ICH (Guidance, 1987). Seria impossvel
distinguir entre formas cristalinas distintas utilizando a tcnica de
infravermelho, pois o texto do captulo geral da USP 31 apresenta a
seguinte especificao para avaliao do frmaco: se os espectros
obtidos com a amostra e a substncia de referncia apresentarem
diferenas, dissolva as substncias num volume mnimo de solvente,
evapore secura e registre novos espectros a partir dos resduos. Na
mesma farmacopeia, a presena do polimorfismo pode ser observada
quando se exigem nas monografias anlises referentes DRX ou
microscopia ptica. A DRX exigida em monografia para 8 frmacos
distintos, como exemplo, carbamazepina, etilsuccinato de eritromicina, indometacina e ritonavir; enquanto a microscopia ptica exigida
para 18 frmacos, tais como, amoxicilina, ampicilina, azitromicina,
cloranfenicol, eritromicina, nistatina, tetraciclina e outros. Para a Farmacopeia Britnica, BP 2007, existe a informao clara da presena
de polimorfismo em 121 frmacos, com os dizeres recomendados
pelo ICH (Guidance, 1987): a substncia exibe polimorfismo; a
tcnica analtica recomendada a anlise por infravermelho, com
a descrio na monografia da seguinte forma: infravermelho sem
tratamento prvio do frmaco. Na Farmacopeia Brasileira, os di-

Vol. 34, No. 7

Anlise trmica aplicada a frmacos e formulaes farmacuticas na indstria farmacutica

zeres recomendados pelo ICH (Guidance, 1987) quanto presena

de polimorfismo esto presentes para dois frmacos, cloridrato de
ranitidina e zidovudina, e a tcnica analtica utilizada na distino
dos polimorfos a espectrometria de infravermelho.51,52
Alm disso, durante o processo de fabricao do medicamento,
algumas etapas de procedimento podem levar a alteraes polimrficas, tais como, processo de micronizao ou moagem; granulao
via mida, secagem, compresso e descontaminao microbiolgica
com irradiao gama. Desta forma, alm da caracterizao inicial
do frmaco ao chegar fbrica, importante avaliar se o processo
produtivo tambm pode alterar a forma polimorfa. Segundo Aulton,
no decorrer do prazo de validade de um medicamento pode haver a
reverso de formas metaestveis, se utilizadas, para a forma estvel.53
O DSC apresenta ainda a capacidade de distinguir entalpicamente
entre as formas cristalinas, e pode ser uma ferramenta fundamental na
identificao da forma estvel e das formas metaestveis do frmaco.

1227

de degradao isotrmica e os autores concluram que as formulaes

mais estveis tm melhor desempenho na dissoluo do frmaco.58
Souza et al. relataram a estabilidade e cintica de degradao dos
frmacos lovastatina e sinvastatina. Concluram que a lovastatina
mais estvel que a sinvastatina, apresentando os valores de Ea, com
valores superiores para a lovastatina. O estudo foi realizado tanto em
atmosfera inerte quanto oxidativa, e o modelo matemtico que foi
ajustado para os frmacos foi o modelo de degradao F1, que representa a degradao segundo o modelo cintico de primeira ordem.59
Nunes et al. relataram a compatibilidade do cloridrato de verapamil frente a alguns excipientes geralmente utilizados em formulao de comprimidos. Demonstraram no haver problemas de
incompatibilidade utilizando DSC em anlise de misturas binrias
(frmaco-excipientes) e determinaram a cintica de degradao pelo
mtodo no isotrmico de Ozawa.60
RELEVNCIA

Cintica de degradao trmica

A cintica de degradao trmica utilizada para avaliao de
estabilidade de frmacos e de formulaes farmacuticas e pode ser
determinada tanto por TG dinmica quanto por TG isotrmica. Tanto
a cintica de degradao no isotrmica quanto a cintica de degradao isotrmica so utilizadas na rea farmacutica, no entanto, em
estudos isotrmicos existe a possibilidade de se determinar o prazo
de validade por extrapolao, utilizando a Equao de Arrhenius.
Alguns autores relataram estudos de cintica na rea de frmacos,
como Barreto Gomes et al.; Macedo et al.; Macedo e Nascimento;
Rodrigues et al.; Souza et al.; Medeiros et al.; Souza et al.; Souza et
al. e Nunes et al..24,26,54-60
Barreto Gomes et al. correlacionaram a cintica de degradao
trmica com a cintica de dissoluo da ampicilina. Os estudos foram
conduzidos sob cintica de degradao isotrmica e a constante de
velocidade de degradao trmica (k) foi comparada com a velocidade
de dissoluo, observando-se uma relao entre as duas constantes.54
Macedo et al. relataram a existncia de interao entre lactose e
propranolol nas formulaes de comprimidos, utilizando as tcnicas
de TG e DSC fotovisual. Apresentaram dados cinticos comparativos
como a constante de velocidade de degradao, obtidos a partir de TG
isotrmicas, demonstrando uma menor estabilidade das formulaes
em relao ao frmaco.55
Macedo e Nascimento relataram a cintica de degradao trmica e estudos de compatibilidade de formulao do tiabendazol. O
estudo foi conduzido pelo mtodo isotrmico. Os autores relataram
que a degradao segue o modelo cintico de primeira ordem e que
a formulao tem maior velocidade de degradao em relao ao
frmaco, e justificam que isto pode ser devido presena de maior
quantidade de gua na formulao.24
Rodrigues et al. relataram a cintica de degradao isotrmica
do frmaco zidovudina, com prazo de validade de 427 dias calculado
por extrapolao utilizando a Equao de Arrhenius.26
Souza et al. relataram que existe alguma incompatibilidade nas
formulaes de metronidazol; utilizando cintica de degradao isotrmica demonstraram que as formulaes do mercado apresentam
maior velocidade de degradao e menor estabilidade, em relao
ao frmaco.56
Medeiros et al. relataram incompatibilidades nas formulaes de
prednisona do mercado brasileiro, demonstrando que as formulaes
apresentam menor estabilidade em relao ao frmaco. Os estudos
foram realizados por DSC e cintica de degradao isotrmica por
TG, onde foram comparadas as velocidades de degradao.57
Souza et al. relataram a correlao entre a estabilidade da formulao e a dissoluo para a cimetidina. O estudo foi realizado com cintica

A qualidade, a segurana e a eficcia dos produtos farmacuticos

so uma preocupao econmico-social constante dos rgos sanitrios de todos os pases. O setor pblico responsvel pela definio
dos parmetros de qualidade dos medicamentos, bem como pela
fiscalizao do seu cumprimento. obrigao da indstria farmacutica o cuidado rigoroso com a qualidade e segurana dos seus
processos e produtos. O fornecimento de especificaes mnimas de
qualidade para os produtos farmacuticos e para todos os insumos
utilizados na sua fabricao de competncia legal e exclusiva das
farmacopeias. As especificaes das farmacopeias regulam as relaes com o comrcio exterior (importao e exportao), como os
requisitos mnimos de qualidade de insumos e produtos farmacuticos
produzidos no pas, servindo, ainda, como parmetros para as aes
de vigilncia sanitria.61
Segundo as instrues da agncia americana FDA, para manter a
qualidade do produto farmacutico com a mesma segurana e eficcia
teraputica em relao ao medicamento referncia (o qual tem todos
os estudos clnicos evidenciados), o princpio ativo farmacutico deve
apresentar, alm dos testes exigidos nas farmacopeias, especificaes
internas da indstria, quanto existncia ou ausncia de polimorfismo,
tamanho de partcula e solubilidade. Dentre as tcnicas analticas
utilizadas para determinar o polimorfismo destaca-se em importncia
a anlise trmica, por meio de DSC, TG e DTA.62,63
Algumas substncias existem sob diferentes formas cristalinas,
o que chamado de polimorfismo, e que diferem em propriedades
fsico-qumicas. O polimorfismo tambm pode incluir produtos
solvatados ou hidratados (pseudopolimorfos) e a forma amorfa. Este
fenmeno pode levar a alteraes nos produtos farmacuticos no que
se refere a parmetros de pureza, estabilidade, qualidade ou eficincia e biodisponibilidade do produto farmacutico, o que acarreta o
comprometimento do efeito in vivo.63-66
Polimorfos diferentes variam quanto s suas propriedades fsicas
e qumicas, como a dissoluo e a estabilidade do estado slido,
assim como quanto ao seu comportamento tecnolgico no que diz
respeito, em alguns casos, ao fluxo do p e compatibilidade durante
a compresso. Sob condies de temperatura e presso definidas,
apenas uma das possveis formas polimrficas de uma substncia pura
estvel, sendo as outras formas denominadas metastveis, formas
que se transformam, a diferentes velocidades, na forma estvel. As
formas polimrficas metaestveis apresentam maior velocidade de
dissoluo e, consequentemente, maior biodisponibilidade.12,53
Alm do polimorfismo, outras questes de mbito farmacutico
demonstram a relevncia da anlise trmica para o futuro da indstria farmacutica, so elas: a caracterizao dos frmacos com seus
eventos trmicos definidos; estudos de pureza de frmacos realizados

1228

de Oliveira et al.

por TG e DSC; estudos de compatibilidade por DSC, que tm sido

largamente utilizados nas ltimas dcadas como uma ferramenta
para avaliao de pr-formulaes e, definio da estabilidade dos
frmacos e da formulao farmacutica, acarretando at mesmo em
definies sobre as condies de armazenamento do medicamento.
Giron, Brittain e Craig e Reading relataram aplicaes da anlise
trmica na rea farmacutica e apresentaram alguns exemplos.9,12,20,25
METODOLOGIA
Caracterizao
As curvas TG so usualmente obtidas com razo de aquecimento
de 10 C min-1, iniciando-se temperatura ambiente at 750 C, em
atmosfera dinmica de nitrognio e com vazo de 50 mL min-1, cadinho de alumina e massa de amostra de aproximadamente 5,0 mg.
As curvas DSC so usualmente obtidas sob atmosfera dinmica
de nitrognio com vazo de 50 mL min-1, razo de aquecimento de
10 C min-1, com aquecimento desde a temperatura ambiente at 400
C, cadinho de alumnio parcialmente fechado e massa de amostra
em torno de 0,5 mg. O equipamento deve ser previamente calibrado
com ndio (PF 156,6 C; Hfuso = 28,54 J g1) e chumbo (PF 327,0
C), ou outros padres recomendados pelo fabricante. A avaliao de
pureza por DSC realizada aplicando-se a Equao de vant Hoff ao
pico de fuso do frmaco.
Compatibilidade de formulao farmacutica
Os estudos de compatibilidade das formulaes farmacuticas
so realizados utilizando a tcnica de DSC. Os excipientes listados
para o desenvolvimento dos comprimidos, o frmaco, as misturas
binrias 1:1 do frmaco com cada excipiente, a formulao teste
(mistura multicomponente) e o placebo so submetidos a ensaios
por DSC para se avaliar o comportamento trmico dos frmacos e a
compatibilidade das formulaes farmacuticas.
Na avaliao de compatibilidade por DSC, uma interao pode
ser visualizada como uma mudana no ponto de fuso, na forma, na
rea de picos, no aparecimento de uma transio, aparecimento ou
desaparecimento de picos aps mistura de componentes. No entanto,
aps mistura binria de dois componentes h invariavelmente alguma
alterao na temperatura de transio, na forma e rea dos picos, e
isso pode no ser uma interao danosa e deve ser interpretado com
cautela. Se o excipiente reativo do ponto de vista qumico e incompatvel com o frmaco, este deve ser evitado. Quando se suspeita de
uma reao qumica e/ou interao, mas as mudanas trmicas forem
pequenas, a incompatibilidade deve ser confirmada por outras tcnicas
analticas, como a CLAE. A vantagem do DSC sobre os mtodos rotineiros de pesquisa de compatibilidade consiste em no ser necessrio
o armazenamento por longos perodos da mistura antes da avaliao,
sob condies extremas de temperatura e umidade para acelerar as
interaes, como recomendado pela legislao vigente.8,9,30,53
A pesquisa de interaes frmaco-excipiente em mistura binria
feita inicialmente com misturas binrias utilizando-se 5 mg de
frmaco em uma mistura de 50% com o adjuvante, para maximizar a
probabilidade de se observar uma interao; e, em seguida, avaliada
a mistura multicomponente.32,34,67
importante observar que existe uma alterao no valor da entalpia de fuso do frmaco quando associado aos excipientes (mistura
fsica). Este valor equivale a praticamente a metade do valor de H
do frmaco, visto que se trata de misturas fsicas na proporo 1:1.
Para que no seja caracterizada uma incompatibilidade, os eventos
trmicos mais significativos devem ocorrer nas mesmas faixas de
temperatura. Porm, pequenas alteraes podem estar relacionadas

Quim. Nova

presena dos excipientes na formulao, porm, podem no caracterizar a ocorrncia de interaes ou reao qumica.39,68
Em uma anlise por DSC de mistura binria, ou multicomponente,
pode ser que exista a solubilizao do frmaco durante o aquecimento
por um excipiente da mistura; isto acontece quando o excipiente
tem menor faixa de fuso e consegue solubilizar o frmaco presente
numa mistura. No entanto, se existem cristais do frmaco intactos,
este funde na faixa adequada e por isso no existe interferncia nas
anlises de compatibilidade propostas. Uma adequao da taxa de
aquecimento pode ser necessria para melhor visualizar a faixa de
fuso do frmaco nestas condies onde existe solubilizao do
frmaco, e uma alternativa seria um aquecimento com alto valor
de razo de aquecimento. Para visualizar melhor a solubilizao do
frmaco pelo excipiente, algumas alternativas so possveis, como a
anlise termo ptica (TOA) ou o uso de DSC fotovisual.
Para a avaliao mais minuciosa de uma interao de um frmaco
com um excipiente, j identificada na anlise por DSC, possvel executar um estudo por TG dinmico. realizada uma curva TG dinmica
para o frmaco, outra curva para o excipiente especfico, uma terceira
referente mistura binria. Se o resultado da curva TG dinmica da
mistura binria no for o somatrio das curvas TG individuais do frmaco mais o excipiente, existe incompatibilidade na mistura proposta.
Pesquisa de cristais
Quanto avaliao de presena de polimorfismo nos frmacos
por DSC, a dificuldade inicial medir o ponto de fuso da(s) forma(s)
metaestvel(is) (instveis); a velocidade de aquecimento crtica
neste ponto. Um aquecimento muito rpido pode ocultar uma curva
endotrmica, enquanto um aquecimento muito lento pode permitir
uma transio ou decomposio, dificultando a visualizao dos
eventos trmicos.
A pesquisa de cristais executada, inicialmente, por meio de
um estudo em duas razes de aquecimento, 2 e 20 C/min, com o
objetivo de identificar mltiplos picos de fuso e eventos de transio
cristalina para todos os lotes de cada frmaco.
Em seguida, o frmaco pode ser recristalizado sob condies variadas de solventes, tais como, diclorometano, metanol, etanol, gua,
acetona e hexano; temperatura: ambiente e resfriado a -10 C; e grau
de saturao: saturado e diludo. Os cristais obtidos so submetidos
a anlises por DSC, TOA (anlise termo-ptica), microscopia ptica
acoplada cmera fotogrfica e DRX.
A TOA um mtodo que permite o acompanhamento das alteraes produzidas numa amostra por variao de temperatura atravs
de observao microscpica com luz polarizada. Este mtodo de
grande utilidade e complementar ao DSC para informaes de
compatibilidade de formulaes e identificao de polimorfismo.65
No caso de um polimorfismo farmacutico, o resultado de uma
curva DSC o aparecimento de mltiplos picos de fuso relacionados
a cada forma cristalina. O polimorfismo pode ser identificado com o
somatrio de algumas tcnicas, ou seja, na anlise por DRX pode-se
observar a presena de picos de difrao em ngulos distintos para
cada forma cristalina; na curva DSC, com a presena de picos de fuso
caractersticos de cada forma; na microscopia ptica com a visualizao das diferentes formas espaciais dos cristais e, na anlise por
infravermelho (IV) pelo deslocamento de bandas caractersticas derivadas da interao intermolecular diferente de cada forma cristalina.
A DSC a nica tcnica analtica que apresenta correlao com
a estabilidade das formas cristalinas. Uma relao monotrpica entre
dois cristais estabelecida quando existe uma transio cristalina
(Tc) exotrmica, a forma cristalina de maior faixa de fuso apresenta
um maior calor de fuso (Hf), sendo esta a forma cristalina estvel.
Quando uma relao enantiotrpica entre dois cristais estabelecida,

Anlise trmica aplicada a frmacos e formulaes farmacuticas na indstria farmacutica

Vol. 34, No. 7

existe uma transio cristalina (Tc) endotrmica, a forma cristalina

de maior faixa de fuso apresenta um menor calor de fuso (Hf),
sendo esta a forma cristalina metaestvel.
Florence e Attwood e Brittain relataram que dois cristais podem se apresentar com morfologias diferentes e com a mesma cela
unitria; isto pode acontecer por influncia no eixo de crescimento
do ncleo, que dependente de concentrao, temperatura e tipo de
solventes utilizados.12,69
Desta forma, em alguns casos, o polimorfismo se encontra de
forma diferenciada. Ou seja, na anlise por microscopia ptica
possvel observar a presena do polimorfismo; em curvas DSC no
so identificados mltiplos picos de fuso, enquanto na anlise por
DRX no possvel observar diferenas cristalogrficas entre as
formas cristalinas. No entanto, no DRX se observam diferenas na
intensidade, em planos especficos de reflexo, o que sugere cristais
de mesma cela unitria com orientao preferencial para o desenvolvimento macroscpico dos cristalitos de formas diferentes.
Outra observao possvel com a anlise trmica, com o uso do
DSC junto ao equipameto de DRX, pode ser em processos de amorfisao de frmacos na presena de alguns excipientes, conforme
relatado por Moneghini et al. para o frmaco atenolol e na patente
do frmaco sinvastatina (Sundaram et al), onde os autores relataram
a amorfizao na presena de povidona.41,70

1229

onde: k = constante de velocidade; Ea = energia de ativao; A =

fator pr exponencial; T = temperatura em Kelvin e R = constante
universal dos gases (8,314 J mol-1 K-1).
O mtodo grfico da Equao de Arrhenius, 1/T versus log k
pode ser mais facilmente entendido. A inclinao da reta definida
por Ea/(R x 2,303), onde a energia de ativao pode ser calculada
multiplicando-se a inclinao pela constante universal dos gases R
(8,314 J mol-1 K-1) e por 2,303. A Ea (energia de ativao) tambm
expressa a estabilidade do frmaco ou da formulao farmacutica
em questo, sendo diretamente proporcional estabilidade.
CONCLUSES
A anlise trmica mostra-se como uma ferramenta poderosa
na rea farmacutica. O uso da tcnica no desenvolvimento das
formulaes farmacuticas, evidenciando possveis incompatibilidades; na avaliao da estabilidade dos frmacos e das formulaes
farmacuticas, prevendo prazos de validade e definindo estratgias
para acondicionamento dos frmacos e, na pesquisa de polimorfos,
caracterizando e identificando formas cristalinas, tudo isto demonstra
a importncia da tcnica no cotidiano de uma indstria farmacutica
para garantir a qualidade do produto final.
REFERNCIAS

Cintica de degradao do frmaco e da formulao

farmacutica
A avaliao da estabilidade do frmaco e da formulao farmacutica pode ser realizada por estudos de cintica de degradao isotrmica
com extrapolao do prazo de validade a 25 C por meio da Equao de
Arrhenius. Os estudos de cintica so realizados da seguinte maneira:
A. A partir das curvas TG dinmica do frmaco e da formulao farmacutica so obtidas curvas do tipo TG isotrmica nas temperaturas
de incio do processo de degradao, em atmosfera de nitrognio.
B. A ordem da reao de degradao estabelecida avaliando-se os
ajustes dos modelos de zero, primeira e segunda ordens atravs
do coeficiente de correlao linear (r). Com o recurso da Equao
de Arrhenius possvel calcular a constante de velocidade da
reao (k) a 25 C por extrapolao e, diante deste valor, calculase o prazo da validade, t90, na temperatura de 25 C. O prazo de
validade, t90, representa o tempo necessrio para a concentrao
do frmaco atingir 90% da concentrao inicial, e aceito como
determinao de prazo de validade.
As equaes utilizadas para descrever a cintica de degradao
isotrmica, e relatadas por vrios autores, podem ser visualizadas a
seguir.24,26,34,36,55-58,71
Quadro 1. Equaes utilizadas para descrever a cintica de degradao
isotrmica
Ordem zero

Primeira ordem

Segunda ordem

C = concentrao / %; k =constante de velocidade (s-1); Co = concentrao

inicial; t = tempo / s

Equao de Arrhenius (2):

(2)

1. Aulton, M. E.; Delineamento de formas farmacuticas, 2 ed.;

ARTMED: Porto Alegre, 2005.
2. Balestrieri, F.; Magri, A. D.; Magri, A. L.; Marini, D.; Sacchini, A.;
Thermochim. Acta 1996, 285, 337.
3. Barreto Gomes, A. P.; Souza, F. S.; Macedo, R. O.; J. Therm. Anal.
Calorim. 2006, 72, 545.
4. Bazzo, G. C.; Segatto Silva, G. C.; Braz. J. Pharm. Sci. 2005, 41, 315.
5. Bergese, P.; Bontempi, E.; Colombo, I.; Gervasoni, D.; Depero, L. E.;
Compos. Sci. Technol. 2003, 63, 1197.
6. Brasil, Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, Resoluo RDC n
150, 17/6/2003, Dirio Oficial da Unio, Poder Executivo, Braslia, DF,
20/06/2003.
7. Brasil, Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, Resoluo RDC n
199, 12/7/2002, Dirio Oficial da Unio, Poder Executivo, Braslia, DF,
17/07/2002.
8. Brasil, Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, Resoluo RE n 1,
29/7/2005, Dirio Oficial da Unio, Braslia, DF, 01/08/2005.
9. British Pharmacopeia 2007; version 11.0 [Cd-Rom], The Stationery
Office: London, 2007.
10. Brittain, H. G.; Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Marcel Dekker:
New York, 1999.
11. Brown, M. E.; Introduction to Thermal Analysis: Techniques and
Applications, 2 nd ed.; Kluwer Academic Publishers: New York,
2001.
12. Caira, M. R.; Foppoli, A.; Sangalli, M. E.; Zema, L.; Giordano, F.; J.
Therm. Anal. Calorim. 2004, 77, 653.
13. Carstensen, J. T.; Advanced Pharmaceutical Solids, Marcel Dekker: New
York, 2001.
14. Ceschel, G. C.; Badiello, R.; Ronchi, C.; Maffei, P.; J. Pharm. Biomed.
Anal. 2003, 32, 1067.
15. Cides, L. C. S.; Arajo, A. A. S.; Santos-Filho, M.; Matos, J. R.; J.
Therm. Anal. Calorim. 2006, 84, 441.
16. Craig, D. Q. M.; Reading, M.; Thermal Analysis of Pharmaceuticals,
CRC Press: New York, 2007.
17. Dorothee-Sophie, C.; Dalton, C. R.; Hancock, B. C.; PSTT Res. Focus
1999, 2, 311.
18. European Pharmacopoeia, 6th ed.; European Department for Quality of
Medicines: Strasbourg, 2007.

1230

de Oliveira et al.

19. Farmacopia Portuguesa, VII ed.; Imprensa Nacional Casa da Moeda:

Lisboa, 2002.
20. Ferguson, H. F.; Frurip, D. J.; Pastor, A. J.; Peerey, L. M.; Whiting, L.
F.; Thermochim. Acta 2000, 363, 1.
21. Florence, A. T.; Attwood, D.; Princpios fsico qumicos em Farmcia,
1 ed.; EDUSP: So Paulo, 2003.
22. Freitas, M. N.; Alves, R.; Matos, J. R.; Marchetti, J. M.; J. Therm. Anal.
Calorim. 2007, 87, 905.
23. Gabbott, P.; Principles and applications of thermal analysis, Blackwell
Publishing: Oxford, 2008.
24. Gasparotto, F. S.; Dissertao de Mestrado, Universidade Federal
do Rio Grande do Sul, Brasil, 2005, disponvel em http://servicos.
capes.gov.br/arquivos/avaliacao/estudos/ dados1/2005/42001013/019/
2005_019_42001013087P7_Teses.pdf, acessada em Agosto 2010.
25. Giordano, F.; Rossi, A.; Pasquali, I.; Bettini, R.; Frigo, E.; Gazzaniga,
A.; Sangalli, M. E.; Mileo, V.; Catinela, S.; J. Therm. Anal. Calorim.
2003, 73, 509.
26. Giron, D.; J. Therm. Anal. Calorim. 2002, 68, 335.
27. Giron, D.; J. Therm. Anal. Calorim. 1999, 56, 1285.
28. FDA, Department of Health and Human Services, Center for Veterinary
Medicine; Guidance for Industry Specifications: Test Procedures And
Acceptance Criteria For New Veterinary Drug Substances And New
Medicinal Products: Chemical Substances - Draft Guidance, May, 2005,
disponvel em http://www.fda.gov/cvm/default.html, acessada em Julho
2010.
29. Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research; Guidance for industry: ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism: Chemistry, Manufacturing, and Controls Information, July, 2007,
disponvel em http://www.fda.gov/downloads/Drugs/ GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm072866.pdf, acessada em
Julho 2010.
30. Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research; Guidance for industry: Waiver of in vivo bioavailability and
bioequivalence studies for immediate relase solid oral dosage forms
based on a biopharmaceutics classification system, August, 2000.
31. Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research; Guidance: Submitting Supporting Documentation in Drug
Applications for the Manufacture of Drug Substances, February, 1987,
disponvel em http://www.thecre.com/fedlaw/ legal17/guidance.htm,
acessada em Julho 2010.
32. Hassan, M. A.; Salem, M. S.; Sueliman, M. S.; Najib, N. M.; Int. J.
Pharm. 1997, 149, 227.
33. Hatakeyama, T.; Quinn, F. X.; Thermal analysis: Fundamentals and
applications to polymer science, 2nd ed.; John Wiley & Sons: New York,
1999.
34. ICH Q6A - International Conference on Harmonization of Technical Requirements for the Registration of Drugs for Human Use; Specifications:
test procedures and acceptance criteria for new drug substances and new
drug products: chemical substances Q6A, October, 1999, disponvel em
http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA430.pdf, acessada em Junho 2010.
35. Japanese Pharmacopeia, XIV ed.; 2001, disponvel em http://jpdb.nihs.
go.jp/jp14e/, acessada em Fevereiro 2010.
36. Kim, C.; Advanced pharmaceutics: physicochemical principles, CRC
Press: New York, 2004.
37. Laszcz, M.; Kosmacinska, B.; Korczak, K.; Smigielska, B.; Glice, M.;
Maruszak, W.; Groman, A.; Beczkowicz, H.; Zelazko, L.; J. Therm.
Anal. Calorim. 2007, 88, 305.
38. Leito, M. L. P.; Canotilho, J.; Cruz, M. S. C.; Pereira, J. C.; Souza, A.
T.; Redinha, J. S.; J. Therm. Anal. Calorim. 2002, 68, 397.
39. Macedo, R. O.; Nascimento, T. G.; Thermochim. Acta 2002, 392-393,
85.
40. Macedo, R. O.; Nascimento, T. G.; J. Therm. Anal. Calorim. 2001, 64,
751.

Quim. Nova

41. Macedo, R. O.; Nascimento, T. G.; Arago, C. F. S.; Barreto Gomes, A.

P.; J. Therm. Anal. Calorim. 2000, 59, 657.
42. Macedo, R. O.; Nascimento, T. G.; Veras, J. W. E.; J. Therm. Anal.
Calorim. 2001, 64, 757.
43. Macedo, R. O.; Nascimento, T. G.; Veras, J. W. E.; J. Therm. Anal.
Calorim. 2002, 67, 483.
44. Marciniec, B.; Kozak, M.; Wachowski, L.; Ogrodowczyk, M.; J. Therm.
Anal. Calorim. 2003, 73, 473.
45. Mcgregor, C.; Saunders, M. H.; Buckton, G. R. D.; Saklatvala, R. D.;
Thermochim. Acta 2004, 417, 231.
46. Medeiros, A. C. D.; Cervantes, N. A. B.; Gomes, A. P. B.; Macedo, R.
O.; J. Therm. Anal. Calorim. 2001, 64, 745.
47. Moneghini, M.; Carcano, A.; Zingone, G.; Perissutti, B.; Int. J. Pharm.
1998, 175, 177.
48. Mura, P.; Faucci, M. T.; Manderioli, A.; Bramanti, G.; Ceccarelli, L.; J.
Pharm. Biomed. Anal. 1998, 18, 151.
49. Nunes, R. S.; Semaan, F. S.; Riga, A. T.; Cavalheiro, E. T. G.; J. Therm.
Anal. Calorim. 2009, 97, 349.
50. Oliveira, G. G. G.; Ferraz, H. G.; Matos, J. S. R.; J. Therm. Anal.
Calorim. 2005, 79, 267.
51. Palacio, M. A.; Cuffini, S.; Bandini, R.; Karlsson, A.; Palacios, S. M.; J.
Pharm. Biomed. Anal. 2007, 43, 1531.
52. Porter III, W. W.; Elie, S. C.; Matzger, A. J.; Cryst. Growth Des. 2008,
8, 14.
53. Reis, A. M. M.; Resende, D. C.; Moreira-Campos, L. M.; Teste de
controle de qualidade de medicamentos. SBRAFH: Belo Horizonte,
1999.
54. Rodrigues, P. O.; Cardoso, T. F. M.; Silva, M. A. S.; Matos, J. R.; Acta
Farm. Bonaer. 2005, 24, 383.
55. Rodrigues-Spong, B.; Price, C. P.; Jayasankar, A.; Matzger, A. J.;
Rodrigues-Homedo, N. R.; Adv. Drug Delivery Rev. 2004, 56, 241.
56. Roux, M. V.; Davalos, J. Z.; Jimenez, P.; Thermochim. Acta 2002, 394, 19.
57. Rustichelli, C.; Gamberini, G.; Ferioli, V.; Gamberini, M. C.; Ficarra,
R.; Tommasini, S.; J. Pharm. Biomed. Anal. 2000, 23, 41.
58. Sacchetti, M.; J. Therm. Anal. Calorim. 2001, 63, 345.
59. Schnitzler, E.; Carvalho-Filho, M. A. S.; Stadler, C. C.; Volpato, A. M.;
Ionashiro, M.; Ecltica Qumica On-Line 2001, 26, 71.
60. Souza N. A. B.; Medeiros, A. C. D.; Santos, A. F. O.; Macedo, R. O.; J.
Therm. Anal. Calorim. 2003, 72, 535.
61. Souza, F. S.; Basilio Jr, I. D.; Oliveira, E. J.; Macedo, R. O.; J. Therm.
Anal. Calorim. 2003, 72, 549.
62. Souza, M. A. F.; Conceio, M. M.; Silva, M. C. D.; Soledade, L. E. B.;
Souza, A. G.; J. Therm. Anal. Calorim. 2007, 87, 859.
63. Stulzer, H. K.; Rodrigues, P. O.; Cardoso, T. M.; Matos, J. S. R.; Silva,
M. A. S.; J. Therm. Anal. Calorim. 2008, 91, 323.
64. Sundaram, V.; Kharkar, M. R.; Yarraguntla, S. R.; Gudipati, S.;
Mandava, V. N. B. R.; US pat 2006/0223882 A1, 2006.
65. Maria, T. M. R.; Nunes, R. M. D.; Pereira, M. M.; Eusbio, M. E. S.;
Quim. Nova 2009, 32, 2225.
66. Dias, A. G.; Soares, R. O.; Quim. Nova, 2009, 32, 2230.
67. Swanepoel, E.; Liebenberg, W.; Villiers, M. M.; Eur. J. Pharm. Biopharm. 2003, 55, 345.
68. The Merck Index; version 12:3 [Cd-Rom], Chapman & Hall: New York,
2000.
69. United States Pharmacopoeia, 31th ed.; United States Pharmacopeial
Convention: Rockville, 2008.
70. Wendlandt, W. W.; Thermal Analysis, 3rd ed.; John Wiley & Sons: New
York, 1986.
71. WHO - World Heath Organization; Quality of Active Pharmaceutical
Ingredients (APIs), Workshop on GMP and Quality Assurance of HIV
products, Mehmandoust, M.; PhD, consultant to WHO Agence Franaise
de Scurit Sanitaire des Produits de Sant (AFSSAPS), Shanghai,
China, March, 2005.