Clase 22.

Estrs
A travs del sistema hormonal el
hipotlamo va a liberar en el lbulo
intermedio la malanocito estimulante
y a travs de la hipfisis anterior va a
condicionar la liberacin de hormonas
trficas de las que tenemos la
hormona del crecimiento que va a
modificar a travs de su accin.
Adems estas hormonas trficas van a
mantener y estimular los rganos
blanco que son la tiroides, las
suprarrenales, las gnadas y las
glndulas mamarias para liberar las
correspondientes
hormonas.
El
hipotlamo tiene conexiones y a
travs de la neurohipfisis va a liberar
este par de hormonas que son la
oxitocina y la hormona antidiurtica
que participan en el balance
hidrosalino, la vasopresina y la oxitocina en parto y produccin de leche, pero adems es capaz de activar a las
neuronas del sistema simptico y entonces es capaz de modificar la actividad del sistema nervioso simptico
que a su vez modifica e inerva a la mdula suprarrenal que a travs de la activacin del sistema simptico y de
la mdula se va a tener la liberacin de adrenalina y noradrenalina.
Si nos fijamos, el hipotlamo, a travs de la
liberacin de distintas hormonas, est
abarcando
prcticamente
todas
las
funciones del organismo, es fundamental
para coordinar estas acciones por eso el
hipotlamo es un punto central en el
manejo de lo que se llama el estrs. El
estrs es una condicin o palabra que fue
acuada por Seyle en los aos 30 y que lo
defini como el sndrome de sentirse mal,
malestar vago, poco identificado. En el ao
36 Reichten describe la corticosterona,
en los 50 aparece el cortisol, entre los 50
y los 60 aparecen ACTH, vasopresina,
oxitocina, en el 81 se aclara como es el
CRH y ya en el 2001 aparece la urocortina que tambin es una hormona importante en trminos del
manejo del estrs.
El premio Nobel se les dio en el 50 a Reichten, Kendall y Hench por entender como se orquestaban estos
mecanismos que nos permitan responder a situaciones que provenan tanto del medio externo como del
interno y que daban cuenta de esta sensacin de sentirse mal, enfermo.

Hoy en da el estrs es un tema

que cruza muchos campos y
vamos a tratar de resumir y
sintetizar los aspectos ms
importantes.
En esta respuesta al estrs y en
las hormonas del estrs aparece
claramente el eje hipotlamohipfisis-suprarrenal (HPA) es
fundamental porque este eje
est dado por CRH que activa a
ACTH que activa al cortisol y el
HPA es fundamental en esta
respuesta al estrs y funciona
con un ritmo que es diario que
permite coordinar la actividad del
organismo en vigilia y en sueo,
pero por otro lado permite
responder a situaciones de estrs, o sea, el eje est funcionando con un cierto ritmo durante el da que tiene
que ver con el ritmo circadiano sin embargo, es capaz de modificar esto con la liberacin de sus hormonas en
respuesta a situaciones de estrs. El estrs desde el punto de vista fisiolgico puede ser fsico o psicolgico.
Cuando hay un estrs fsico o psicolgico agudo, es decir, una situacin de peligro, por ejemplo, se va a activar
el eje HPA siempre, y esto va a generar el alza de ACTH y cortisol normal y ese es un marcador de situaciones
de estrs, pero cules son los tipos de estrs que van a generar la activacin de este eje? Puede ser un
trauma severo, una quemadura, enfermedad, ciruga mayor, etc. estos son potentes activadores. En el caso de
la ciruga mayor se activa extraordinariamente este eje HPA. La hipoglicemia es un buen activador de eje, la
fiebre, en respuesta a una infeccin, a la presencia de pirgenos, la hipotensin, ejercicio, exposicin al fro y
fumar, entre otros, son condiciones que activan el eje HPA.
Lo interesante de este eje
es que tambin es posible
que
se
active
en
anticipacin de situaciones
que pudiesen provocar
estrs, anticipacin de una
competencia, el atleta que
va a correr la maratn
antes tiene activado el eje,
un caballo que va a correr
una carrera tambin tiene
una activacin importante,
un alumno con un examen
tambin quiz tenga un
estrs suave (porque es
absolutamente manejable,
no debera producir estrs
en
alguien
que
ha
estudiado).
Tambin
situaciones de depresin

son capaces de activar este eje HPA.

Finalmente se puede agrupar en esta condicin de estrs cualquier situacin del medio externo o interno que
modifican el funcionamiento del eje HPA. Cmo funciona esto? Funciona porque en situaciones de estrs, la
informacin es traducida en seales que son capaces de activar distintos tipos neuronales en el SNC y en
particular en el hipotlamo donde existen neuronas que liberan CRH, noradrenalina y que conversan entre si,
es decir, hay inervacin cruzada entre las neuronas que secretan CRH y las neuronas latero-colinrgicas y
tambin entre las neuronas CRH y el sistema simptico. Entonces cuando hay situaciones de estrs se activan
por una parte el sistema simptico que lo que va a llevar es a un aumento de la liberacin de adrenalina desde
la mdula suprarrenal (en situaciones de estrs hay una gran liberacin de adrenalina desde la medula
suprarrenal). Esto y la liberacin de noradrenalina va a generar cambios a nivel cardiovascular que van a
permitir redistribuir el flujo sanguneo en distintos territorios y que tambin van a producir cambios en la
movilizacin de fuentes de energa que van a permitir responder a esa situacin de estrs, y por otro lado
esta activacin del simptico va a bloquear varias de las funciones viscerales de manera de poner el nfasis en
otros sistemas que nos permitan enfrentar esa situacin de estrs.
Las neuronas hipotalmicas CRH a travs de
la liberacin de CRH en la hipfisis y esta
Darth van a activar la corteza suprarrenal
aumentando la liberacin de cortisol, y este
cortisol va a modificar parmetros
cardiovasculares, van a permitir un mayor y
mejor uso de la movilizacin de las fuentes
de energa y por otra parte el cortisol lo que
va a ser ser disminuir respuestas
inflamatorias e inmunes. Tambin el cortisol
va a actuar negativamente en la funcin
reproductiva y en el crecimiento. Si yo estoy
enfrentando un peligro serio no estoy
pensado en la reproduccin sino en
salvarme antes que dejar descendencia,
entonces de alguna manera estas funciones
estn ms bien cohibidas, lo mismo que la funcin de alimentacin y la actividad sexual no son situaciones de
gran estrs, la actividad de alimentacin y sexual estn bastante inhibidas. Por otro lado la activacin de estas
neuronas noradrenrgicas son responsables del estado de activacin, del estado de alerta y los estmulos
estresantes que son capaces de, indirectamente, a travs de informacin que viene desde el sistema lmbico,
la corteza, activar estas neuronas y as cambiar el estado de alerta y la activacin conductual de manera que,
en resumen vamos a estar mucho ms atentos, activos, listos para reaccionar, vamos a redistribuir las fuentes
de energa y la respuesta cardiovascular de manera de poder enfrentar este peligro, este estrs, y las
situaciones que no son tan vitales en ese momento van a estar ms bien inhibidas.
Vamos a tener dos maneras de responder frente al estrs, ciertamente este es un estrs severo y agudo
entonces lo primero que ocurre es que uno estima el peligro uno puede estimar que tan peligroso es, y de
acuerdo a esto uno va a reaccionar de distinta manera, y no, yo no tengo posibilidad de arrancar por lo que
busco el medio de alejarme de ese peligro rpidamente y esa estimacin del grado de peligro, de estrs del
estimulo, la informacin es procesada en el hipotlamo y este va a activar el sistema simptico que va a
generar la activacin de la mdula suprarrenal y se secretan catecolaminas. Las catecolaminas harn que se
aumente la respiracin, la frecuencia cardiaca, la presin sangunea y que aumente el flujo de sangre hacia los
msculos, entonces se producir una redistribucin del flujo de sangre y la sangre ir a los msculos para que
estn con bastante aporte sanguneo de manera que yo pueda correr rpido para arrancar de ese peligro. Esa
es una manera en como el sistema responde frente a una situacin de estrs agudo que provoca una

respuesta rpida que se debe principalmente a la liberacin de catecolaminas de parte de la mdula

suprarrenal.
La catecolaminas que se liberan de la mdula
se secretan de la paerte central de la glndula
suprarrenal
que
sintetiza
distintas
catecolaminas, norepinefrina y en particular
adrenalina, a travs de una serie de
reacciones que convierten la tirosina en
adrenalina y usando distintas enzimas van
convirtiendo estos precursores en adrenalina,
tambin se libera un poco de noradrenalina.
Cules son las respuestas tpicas a los
aumentos de adrenalina? En el sistema
cardiovascular aumenta la frecuencia
cardiaca, aumenta la conduccin entre el
nodo sinoauricular y el resto del corazn,
aumenta el flujo sanguneo (hay mayor
irrigacin hacia el corazn de manera que tiene energa suficiente) aumenta la degradacin de glicgeno en el
corazn para tener ATP, esto es a nivel de corazn pero a nivel de las arteriolas que son las que son
susceptibles de modificar ampliamente su dimetro se produce vasoconstriccin pero se produce solo en
algunas partes y en otras se produce vasodilatacin porque, por ejemplo, se produce vasoconstriccin en la
piel y yo frente a esa situacin a parte de acelerar el corazn pasa que me pongo plido, blanco de susto, y eso
es porque hay vasoconstriccin perifrica, en la piel hay vasoconstriccin en las mucosas tambin pero sin
embargo, a nivel de los msculos hay vasodilatacin que permiten que llegue mas sangre a esos territorios. No
solo es el sistema cardiovascular, tambin a nivel del metabolismo se movilizan las fuentes de energa,
efectivamente la adrenalina va a modificar el metabolismo de manera que yo movilice todas las fuentes de
energa que tengo guardadas, degrado glicgeno, lpidos, triglicridos, protenas para generar fuentes de
energa. A nivel bronquial hay relajacin que permite aumentar la ventilacin para poder llevarle oxigeno a
esos msculos que van a correr, y hay
contraccin de esfnter en el interior del
intestino, hay contraccin de los
esfnteres en la vescula urinaria, hay
sudoracin por efecto de la descarga,
hay cambios en los ojos, la contraccin
del iris, aumento de la secrecin de
saliva, renina, aumento de la tensin
que se genera en los msculos. Entonces
los efectos de la adrenalina van a
provocar todas estas reacciones que
permiten redistribuir el flujo sanguneo y
las fuentes de energa para poder
responder en forma aguda a esa
situacin de estrs, por ejemplo, en la
activacin del sistema simptico el
efecto del estrs va a generar cambios,
va a modificar corazn, venas, riones,
arteriolas de manera de finalmente aumentan la presin arterial cmo? A nivel de las arteriolas va a
aumentar vasocontraccin en general, excepto en el msculo, para aumentar la resistencia perifrica porque
la presin arterial depende de la resistencia perifrica y el gasto cardiaco, por lo tanto, si aumento la

resistencia perifrica se aumentara la presin.

Se puede aumentar la resistencia perifrica
haciendo vasocontraccin pero tambin la
puedo aumentar por activacin de
angiotensina 2 que proviene de la renina y
tambin a travs de aldosterona que genera
un aumento en la reabsorcin de sodio, esto
hace que aumente el volumen circulante y
aumente el retorno venoso que es la cantidad
de sangre que le llega al corazn, si al corazn
le llega ms sangre es capaz de impulsar ms
sangre a lo que se refiere el gasto cardiaco. A
nivel del corazn lo que vamos a tener es
aumento de la contractibilidad y tambin de
la frecuencia.
Entonces esta activacin del sistema
simptico lleva a que yo cambie parmetros como la presin arterial y me permite entonces responder a una
situacin de estrs.
Las acciones de estas catecolaminas van a estar mediadas por receptores beta o alfa y dependiendo del
territorio del que estamos hablando van a predominar los efectos beta o alfa y por eso es un poco
contradictorio porque el receptor beta aumenta la secrecin de insulina pero la activacin del receptor alfa
diminuye la secrecin de insulina entonces no podemos decir que las catecolaminas producen esto en la
secrecin de insulina sino que depende del receptor que est predominando, si es beta o alfa voy a tener
distintos efectos. Lo mismo ocurre en la contricin de las arteriolas a nivel del msculo, aumenta por
receptores beta pero a nivel del rin estn activados los receptores alfa. Esto por qu es interesante, porque
uno puede, usando antagonistas especficos beta o alfa dentro de los grupos de beta y de alfa, bloquear
algunos efectos de las catecolaminas que sean interesantes de bloquear en algn momento y no bloquearlos
todos entonces yo puedo separar aguas e intervenir farmacolgicamente en alguno de estos efectos y no en
todos.
Adems las catecolaminas no solo
producen estos efectos agudos
sino que tambin son capaces de
modificar la secrecin de una serie
de otras hormonas por ejemplo la
secrecin de renina, glucagn e
insulina, tirosina, calcitonina,
cortisol,
progesterona,
etc.
muchos de los efectos de las
catecolaminas
pueden
ser
indirectos va la modificacin de la
secrecin de otras hormonas en
distintos sistemas

Ahora hay una segunda manera de activar en eje HPA y tiene que ver con
la secrecin de los corticoides y en particular del cortisol, si ustedes se
fijan en este caso las situaciones de estrs crnico van a activar esta
rama de la respuesta. La informacin llega al hipotlamo se libera CRH,
ACTH y cortisol, este acta modificando las reservas de energa
movilizndolas, reduce la inflamacin y reduce el sistema inmune y por
eso los corticoides se utilizan como un inmunosupresor, un
antiinflamatorio, son los frmacos ms recetados y ms usados como
antiinflamatorios.

Este eje HPA depende de la liberacin de CRH y

vasopresina desde el hipotlamo que va a liberar
ACTH desde la hipfisis y esta va a generar a nivel
de la corteza la liberacin de cortisol que es
capaz de inhibir tanto a nivel de la hipfisis como
a nivel del hipotlamo pero adems el cortisol es
capaz de interactuar a nivel de otros centros
como el hipocampo donde ejerce un efecto
estimulante y el hipocampo ejerce una influencia
negativa sobre la liberacin de CRH y vasopresina
hipotalmica pero esa liberacin depende
tambin del ritmo circadiano, o sea, en que
etapa de da estoy, est funcionando a un
cierto ritmo y yo sobre ese ritmo estoy
poniendo las situaciones de estrs y el
hipotlamo entonces va a integrar esa
informacin y tambin los niveles de cortisol
que provienen de la periferia.
La CRH, la hormona que libera la
corticotropina, se sintetiza en los ncleos
paraventriculares (PVN), acta en varios tipos
de receptores, hay por lo menos dos tipos: los
CRH aumentan el cAMP y la activacin de estos
receptores provoca un aumento de la
liberacin de ACTH. La CRH tiene efectos no

solo a nivel de la liberacin de ACTH, o sea, tiene efectos que son extrahipofisiarios que a nivel del sistema
gastrointestinal produce vasodilatacin mesentrica pero tambin tiene efectos importantes a nivel del centro
generador de la respiracin. CRH es una hormona que modifica la respiracin actuando a ese nivel, es capaz
de activar el sistema nervioso autonmico, el sistema simptico y eso significa aumento de catecolaminas,
glucagn, glucosa en el plasma, presin arterial, frecuencia cardiaca y disminucin de la secrecin hacia el
estmago y en la funcin reproductora disminuye la receptividad sexual en ratas y tambin los niveles de LH
estimulados por LH-RH
Entonces una de las cosas ms importantes de la CRH es aumentar los niveles de ACTH sin embargo tiene
otros efectos, por ejemplo a nivel extrahipofisiario.

La expresin del gen CRH va a modificar varios

actores y eso es importante porque cuando uno
piensa en CRH cules son los factores? La
informacin del estrs se podra manifestar o
traducir en seales tales como un aumento del
cAMP producido por un pptido que se llama
pptido que activa cAMP el PACAP y este
aumento de cAMP va la activacin de la
protena quinasa A es capaz de aumentar el
CRH, pero este cAMP tambin aumenta la
vasopresina y la activacin del receptor
interleucina interleuquina 6 tambin es capaz de
activar vasopresina y CRH.
Los estrgenos tambin modifican las 2 cosas, la
secrecin de interleuquina 6 como tambin
directamente la liberacin de CRH entonces a
nivel del hipotlamo la informacin para saber
cuanto CRH se libera va a depender de cuanta interleuquina 6 hay. La interleucina se libera en situaciones de
inflamacin, va a depender de los niveles de estrgenos que hay circulando y va a depender de la presencia de
cuanto ser el aumento de cAMP que yo encuentre en el hipotlamo. Entonces hay varios factores que
influyen en la secrecin de este pptido que estara al inicio de esta cascada HPA (hipotlamo-hipfisissuprarrenal)
CRH lo que hace principalmente es aumentar la
ACTH y la ACTH proviene del gen que se llama
proopiomelanocortina (POMC) pro, porque es un
gen que codifica para un precursor, opio porque
codifica para endorfinas, melano porque codifica
para hormona melanocito estimulante y cortina
porque codifica para la ACTH. Entonces este
precursor en una protena grande que dependiendo de sus modificaciones postraduccionales va a ser cortado
en pedacitos y dependiendo de en que clula ocurre este procesamiento va a dar origen a ACTH, endorfinas y
ribotropinas. Entonces lo importante de la ACTH es que cada vez que yo la libero estoy liberando tambin
endorfinas porque ese procesamiento ocurre en los grnulos de secrecin y ah este precursor es cortado en
estos pedazos, entonces cuando se genera la liberacin se liberan todos los pedazos juntos, entonces se libera
ACTH y al mismo tiempo se liberan endorfinas.

La secrecin de ACTH depende no solo de la CRH

aunque este rch tenga hartos alios y los alios son
todas estas que estn en esta lista, vasopresina es
tremendamente fuerte en la liberacin de ACTH
tambin, pero adems de la vasopresina est la
oxitocina la que probablemente lo hace metindose
en los receptores de vasopresina porque in vivo la
oxitocina casi o no tiene efectos o inhibe la
secrecin de ACTH. Si hay mucha oxitocina
probablemente por la activacin de los receptores
de vasopresina potencia la secrecin.
Hormonas
como
la
angiotensina
2
o
colecistoquinina son capaces de aumentar la
liberacin de CRH, como aumenta CRH aumenta la
ACTH. El polipptido vaso intestinal, el VIP, es otro
pptido que tambin aumenta la ACTH y el factor natriurtico de la aurcula (ANP) es capaz de disminuir la
secrecin de ACTH y de alguna manera podra modular la respuesta de ACTH frente al estrs.
La CRH-ACTH-cortisol, el cortisol entre lo que hace bloquea la respuesta inmune y hay varias interacciones
entre el sistema inmune y la liberacin de ACTH, hay varias situaciones, el aumento de la liberacin de
interleucina 6 o 1 aumentan la secrecin de ACTH. Cuando los monocitos son desafiados por un antgeno, o
sea, cuando se ven frente a un bicho raro, algo que no reconocen como propio se produce un aumento de la
interleucina 2 que es secretada por linfocitos t y que hace que se diferencien para orquestar mejor la
respuesta inmune, tambin aumenta la liberacin de ACTH y el factor de necrosis tumoral que se libera por
macrfagos en respuesta a una infeccin tambin aumenta los niveles de ACTH
ACTH tambin va a estar aumentada en todas las situaciones en que est activado el sistema inmune y la
respuesta inflamatoria y lo que va a producir es un compuesto, una hormona, el cortisol que lo que hace es
disminuir la respuesta inmune e
inflamatoria, hace sentido que si hay
mucha inflamacin hago sistema de
retroalimentacin y libero una
sustancia en este caso cortisol que
bloquea la inflamacin y la respuesta
inmune. La inflamacin es buena pero
no tanto, tiene una respuesta
adaptativa que es tremendamente
importante pero si a la inflamacin se
le pasa la mano empieza a ser un
problema ms que una solucin
entonces por eso el sistema que
controla los sistemas de inflamacin
esta bien coordinado.
Resumiendo, vasopresina y CRH
aumentan
ACTH,
tambin
angiotensina y las interleucina
aumentan el ACTH y el cortisol, el que
a su vez es capaz de disminuir tanto la CRH como a la vasopresina y sobre esto que es informacin estimulante
que son las situaciones de estrs, aumento de las catecolaminas, angiotensina 2 y seales que bloquean el eje
que est dado por opioides o por el natriurtico de la aurcula.

Veamos ms en detalle como es este

cortisol que se produce en la corteza
suprarrenal, esta tiene 3 zonas bien
delimitadas. Es una glndula que est por
sobre los riones y la corteza es como el
80% de la glndula. Las 3 zonas son
fcilmente
distinguibles
la
zona
glomerulosa que es la ms externa y que
sintetiza corticoides (aldosterona) la
fascicular cortisol y la reticular
andrgenos, entonces especficamente no
se encontrar sntesis de cortisol en la
glomerulosa o en la reticular sino que solo
en la fascicular, y la aldosterona responde
especficamente al sistema reninaangiotensina y el cortisol a la ACTH lo
mismo que los andrgenos, como
fuente principal de estimulo
Ahora centrmonos en como acta el
cortisol, este acta sobre un receptor
(el cortisol es un esteroide) que es
citoslico que con la unin del cortisol
es capaz de migrar al ncleo y una vez
que migra al ncleo interacta con
otras protenas para formar e iniciar la
transduccin de algunos genes unindose a sitios especficos del DNA, promotores de ciertos genes
provocando que se aumente la expresin de los mismos. El receptor puede sufrir modificaciones como
fosforilacin que hacen que forme un complejo con otros factores de transcripcin y por lo tanto promueva la
expresin de un gen distinto. En este caso seria con el cofactor 1 y ac con el cofactor 2 y la respuesta es 1 o
respuesta 2 distintas. Lo que pasa es que casi el 20% de los genes tiene elementos de respuesta
glucocorticoides, uno de cada 5
responde a glucocorticoides, es bien
promiscuo y todas las clulas tienen
receptores para glucocorticoides
entonces es bastante complejo
entender el efecto de estas hormonas
porque pueden dar origen a distintas
respuestas. Lo que es interesante es
que
estas
fosforilaciones
en
receptores de glucocorticoides se han
mapeado, hay un sector del receptor
que est mapeando especficamente
cual es la serina que se fosforila y cual
es la quinasa responsable de la
fosforilacin de cada una de ellas, lo
interesante
es
que
estas
fosforilaciones dependiendo de qu

sitio estn fosforilados hacen que este receptor pueda

formar complejos con cofactores y por ejemplo, producir
la expresin de un gen en particular o dependiendo en
otros casos, eso va a producir la formacin de complejos
con otros cofactores que va a provocar el aumento de la
expresin de un gen en particular entonces los estados
de fosforilacin del receptor son muy relevantes a la
hora de ver cual es la respuesta de esa clula en
particular a los glucocorticoides porque va a depender
como estn esas quinasas, que sitios son capaces de
fosforilar y si esa fosforilacin lleva a facilitar o inhibir la
expresin de un gen en particular, entonces los
receptores de glucocorticoides adems de modificarse
por fosforilacin (hay varios tipos) tambin se pueden
modificar por otros factores. Si se fijan el receptor tiene
que migrar desde el citosol al ncleo entonces es bien
importante donde est, hay modificaciones o la unin a
ciertas protenas como las protenas de shock trmico
que facilitan la migracin al ncleo entonces depende de
la clula y depende si se forman o no estos complejos,
estos facilitaran o no la migracin al ncleo. La
activacin de ciertas cascadas produce acetilacin que hace que se facilite la unin del recetor a ciertos sitios
promotores dependiendo de otras vas, esta es la va del SMRT, la va del SMRT que modifica a los receptores y
la interaccin que tienen con los sitios promotores. Tambin para que se produzcan estos complejos que son
capaces de interactuar en los sitios promotores hay algunas protenas como el complejo beta-gamma que
proviene de la activacin de
un receptor unido a protena
G junto con factores que se
producen por activacin de
receptores de factores de
transcripcin, la co-migracin
de esos hace que sea ms
fcil generar la regulacin de
la
transcripcin,
estos
factores ayudan a regular los
complejos que se forman en
estos sitios promotores.
Adems los receptores se
pueden dimerizar y si estn
como dmeros o no va a
generar que la interaccin
con estos cofactores se
facilite
o
se
dificulte,
entonces no solo tenemos
que muchos genes tienen
sitios de regulacin por
glucocorticoides, para el
receptor de glucocorticoides.

Hay varios tipos de

receptores
de
glucocorticoides,
hay varios tipos de
modificaciones
postraduccionales
que cambian la
actividad de los
receptores y hay
muchos cofactores
que van a generar
estos complejos que
van
a
permitir
finalmente que el
receptor se una a los
sitios promotores y
cambie la actividad
de un gen. Tendremos entonces que dependiendo de todos estos factores vamos a tener que distintos
indistintos tipos de clulas, habr un patrn de expresin gnica que va a ser diferente y que va a depender de
cual tipo de quinasa est siendo activada y por lo tanto que sitios estn siendo fosforilados y por lo tanto
tendremos un patrn diferente de expresin de genes. Y como muchos genes tienen estos sitios de unin de
glucocorticoides se van a encontrar con que los efectos de los glucocorticoides es una lista infinita,
interminable, compleja, depende del sistema, del estado de la clula.
Despus de este breve parntesis del
cortisol vamos a ver como en
situaciones de estrs agudo el eje va a
funcionar modificando la liberacin de
CRH para, a travs de la liberacin de
ACTH modificar el cortisol a travs de
las neuronas noradrenrgicas. La
liberacin de catecolaminas e
interleucina 6 se generan entonces
seales de retroalimentacin porque
este hipotlamo recibe informacin
desde el sistema meso-lmbico que
participa en los circuitos de
recompensa,
recibe
informacin
desde el hipocampo circuito que tiene
que ver en parte con aprendizaje y
memoria con la amgdala que tiene
que ver con los estados de animo.
En situaciones de estrs crnico lo que
tengo es que las relaciones van
cambiando, tengo exceso de cortisol y
exceso de catecolaminas, y estos excesos son porque el eje est siendo activado constantemente van a llevar a
consecuencias complicadas desde el punto de vista de conducta hay desordenes de ansiedad que estn
gatillados por situaciones de estrs crnico hay problemas de aprendizaje, hay problemas de sueo, hay
problemas con abuso de drogas, depresiones que tambin son consecuencias de situaciones de estrs crnico.
Por otro lado tenemos alteraciones complejas en el crecimiento, como el sndrome metablico donde hay una

serie de alteraciones, enfermedades cardiovasculares, osteoporosis, hipogonadismo. La estimulacin o sobreestimulacin del eje HPA va a generar a la larga alteraciones bastante complejas a nivel de ciertos rganos.
El sistema entonces, dependiendo de variaciones genticas, de la historia (es distinto cuando una persona
desde chico estuvo sometido a situaciones de estrs a un nio feliz que corra por las praderas y que nunca
tuvo ningn problema)
Estrs real o sensacin de
estrs: hay situaciones que a
algunas personas le producen
estrs pero que no son
necesariamente consideradas
estrs por la mayora de las
personas, uno puede percibir
algunas situaciones como ms
estresantes y eso por su
condicin gentica, su historia
la edad es otro factor, la
nutricin, que van a estar
condicionando como funciona
este eje, y como funciona este
eje va a la larga dependiendo
de la integracin de todos
estos factores generales, varias
situaciones que tienen que ver
mucho con las enfermedades
que son tpicas de la vida
actual, resistencia a la insulina
obesidad visceral, perdida de
masa muscular, sndrome
metablico y funciones endoteliales, arterosclerosis, enfermedades cardiovasculares, fatiga, osteoporosis,
insomnio, tpicas cosas que el mundo actual se queja y que son patologas.
Y esto que encontr que es la visin de este sistema que supuestamente est diseado para permitirnos lidiar
con estas situaciones que podran ser situaciones de peligro o complicadas hoy da la activacin se convierte
en un problema. Para combatir la hambruna el sistema genera un mecanismo que permite conservar la
energa pero en el mundo actual eso se convierte en obesidad guardamos mucho, ms de lo que necesitamos.
Combatir la deshidratacin que podra ser un aspecto vital en organismos primitivos, la ventaja es que
podemos conservar los electrolitos y los fluidos y tener un balance hidrosalino adecuado, hoy se nos convierte
en abundancia de hipertensin porque hay un aumento enorme de los niveles de sodio.
Combatir las enfermedades infecciosas genial, tener una respuesta inmune potente en el mundo de hoy
abundan lo sistemas de autoinmunidad en que ya empezamos a conocer lo propio como ajeno es anticiparnos
a los adversarios a situaciones que podran ser complicadas, por su puesto que es muy importante y ah
participan los sistemas que tienen que ver con la atencin, la alerta el miedo pero si se nos pasa la mano
vivimos ansiosos y no dormimos, estamos muertos de susto la cosa se convierte en una reaccin que en vez de
ser un mecanismo de lidiar contra algo que sea ventajoso, termina siendo complicado, minimizamos la
exposicin al peligro.
Los mecanismos que permiten prevenir el dao tisular y las injurias, es obvio que tienen que sanar las heridas
etc. pero en la vida contempornea eso se traduce en enfermedades como los sndromes de fatiga, la fatiga
crnica, etc. entonces es interesante esta visin que logra darle un poco de luz a eso de por qu tenemos
todos estos sistemas de estrs, por qu necesitamos responder y por qu cuando el sistema responde
demasiado se convierte en un peligro, un problema.

Hay otra cosa que es complicada de los

glucocorticoides, en el ncleo del rafe y en el
PVN la respuesta a medida que yo aumento la
concentracin de corticosterona tengo una
disminucin de esa respuesta. En cambio en el
hipocampo hay una respuesta rarsima (va para
abajo y luego hacia arriba) y eso se puede
explicar por un aspecto que es complicado.
Existen receptores de glucocorticoides pero
tambin hay otras sustancia llamadas
mineralocorticoides (aldosterona) que son
sper parecidos a los glucocorticoides, los son
capaces de unirse a los receptores de
mineralocorticoides y parte de estas respuestas
se puede explicar porque los glucocorticoides
se estn uniendo tanto a los receptores de
mineralocorticoides
como
a
los
de
glucocorticoides en estas reas. En esta rea no
tenemos receptores de mineralocorticoides y
solo tenemos receptores de glucocorticoides
entonces parte de estas respuestas complejas,
en u por ejemplo, tienen que ver con la
ocupacin de los receptores mineralocorticoides
y la subida con la ocupacin de los receptores de
glucocorticoides y en la medida que aumenta el
estrs aumentan los glucocorticoides. Entonces
tenemos tambin esta complicacin adicional y
esto explica por qu los efectos de los
glucocorticoides a nivel del hipocampo van a
estar fuertemente influidos por varios factores,
por el ritmo circadiano, pero tambin por la
presencia de receptores de mineralocorticoides y
de glucocorticoides, entonces parte de las
respuestas van a estar mediadas por qu receptor
de glucocorticoides se mete en uno de
mineralocorticoides y ejerce efecto es ciertos
genes que no son los mismos que estn bajo
control de glucococrticoides y entonces la
respuesta va a depender de la carga de uno u otro receptor en un territorio determinado en particular en el
hipocampo es muy importante porque ah se generan algunas situaciones en que los corticoides tienen un
papel interesante, en las situaciones de aprendizaje hay varias etapas uno tiene una etapa de facilitacin y
despus hay una etapa en la que uno selecciona la informacin interesante y la que no lo es se borra entonces
un poco de estrs ayuda al aprendizaje porque va a haber liberacin de noradrenalina, cortisol, CRH y esto
genera cambios que facilitan la consolidacin del aprendizaje y en una etapa ms posterior corticosterona
(roedores) en humanos es cortisol vamos a tener aumentos de cortisol y este va a tener efectos genmicos
que son ms lentos y estos efectos genmicos van a permitir suprimir esa informacin. Sin embargo si el
estrs es crnico y antes del proceso de aprendizaje nos vamos a encontrar con los niveles altos de cortisol en
la etapa de facilitacin entonces no vamos a poder aprender. Un poco de estrs junto con el aprendizaje es

bueno pero el estrs crnico

bloquea los procesos de
aprendizaje, no es solo de que
haya mucho o poco sino de
cuando hay mucho y cuando hay
poco
porque
los
glucococrticoides tambin tienen
respuesta no genmicas que no
estn
mediadas
por
la
modificacin de la expresin
gnica que son efectos mucho
ms rpidos. Estos efectos no
genmicos,
cuando
hay
situaciones de estrs hay una
rpida liberacin o efectos
rpidos de los corticoides que
son no genmicos que lo que
hacen
es
aumentar
la
excitabilidad,
es
decir,
mantienen el sistema ms disponible para reaccionar que facilita el aprendizaje y eso si los niveles estn
suficientemente altos de manera de superar el umbral de los receptores de mineralocorticoides, o sea, ya no
se estn uniendo a los mineralocorticoides sino que hay suficiente como para unirse al receptores de
glucocorticoides van a generar respuestas genmicas que van a permitir el proceso de recuperacin y
adaptacin que van a logar que yo vuelva a los niveles de antes de la situacin de estrs que van a condicionar
esta vuelta a la normalidad y esto esta mediado por efectos genmicos que son ms tardos de los
glucocorticoides entonces entre las cosas que ocurren durante la adaptacin es que se atena la transferencia
de informacin excitatoria, se disminuye el LTP y la excitabilidad vuelve a condiciones normales, esto en
particular referido al hipocampo donde hay receptores de mineralocorticoides y glucocorticoides. Entonces
esta respuesta del estrs es una respuesta muy compleja porque depende de, si bien es cierto, 2 actores
principales catecolaminas y glucocorticoides resulta que cada uno de los 2 tiene muchas particularidades que
hacen que no sea fcil estudiar sus efectos.

Para terminar el estrs es una cosa complicada en que hay una interaccin entre varios sistemas, el HPA y el
sistema simptico que son capaces de orquestar la liberacin de hormonas importantes de la reaccin de
estrs que nos van a permitir la adaptacin perifrica frente a ese estrs, pero esto est bajo este sombrero
que son los ritmos circadianos de la liberacin de la actividad de este eje y adems porque la activacin
permanente tanto del HPA como del simptico va a generar adaptacin conductuales que van a cambiar
nuestra manera de reaccin frente a un estrs. Se pueden generar conductas que me permitan enfrentar
ciertas situaciones de estrs de manera diferente, uno requiere que nuestro organismo este sujeto a este
desafo de reaccionar frente a situaciones tanto externas como internas para ir adaptndonos al medio en que
vivimos.