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Resumen
1.
Departamento de Fisiologa y Neurociencia, Facultad de Medicina, Universidad de Nueva York. Presentado en la Academia Nacional de
Medicina, sesin especial del28 de noviembre de 2002. "Bases neuronales de la conciencia y sus modificaciones en neurologa y psiquiatra".
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madamente el mismo; es decir, la organizacin neuronal bsica no es secuencial sino paralela. Y iii), finalmente, la hiptesis de la neurona-abuela no explica
cmo tales neuronas comunicaran al resto del sistema
nervioso su "integracin perceptual" nica en la cima
(los elementos especficos de una categora dada). En
otras palabras, considerando su posicin nica en la
cima de la jerarqua, cmo comunicara la clula
abuela lo que sabe al resto de las neuronas?
Si por el contrario, las categoras se generan mediante un mapeo espacio/temporal en el sistema tlamocortical, una representacin dinmica basada en
la coherencia temporal tendra la rapidez necesaria
para sustentar las constantes de tiempo de la cognicin. As, es posible considerar que un mapeo simultneo aprovechara la organizacin paralela y sincrnica
de las redes cerebrales para generar la cognicin.
Las hiptesis que discutimos ahora derivan de dos
reas de investigacin: 1) registros electrofisiolgicos
de clulas nicas y de redes celulares realizados en
animales tanto in vivo como in vitro y 2) mediciones
de la funcin cerebral humana con imgenes obtenidas
con tcnicas no invasivas, particularmente
con la
magnetoencefalografa
(MEG). La discusin gira en
torno de la suposicin de que las propiedades elctricas intrnsecas de las neuronas y los eventos dinmicos derivados de su conectividad, resultan en estados
resonantes globales conocidos como consciencia.
A la luz de este enfoque, la literatura actual se
interesa por dos perspectivas relacionadas, referentes
al mecanismo real de esta condicin funcional. Una
de ellas postula que los eventos coherentes que
resultan en cognicin ocurren a nivel cortical, y que
tales eventos corticales son el sustrato primario de la
conjuncin
(binding).
Una segunda perspectiva
propone que el sustrato debe ser tlamo-cortical y no
puramente cortical (1, 7). Examinemos alguna de las
razones que apoyan la segunda propuesta. Pese a
que la corteza recibe un gran nmero de aferentes no
talmicos, el dao al tlamo es cognitivamente equivalente al dao a la corteza a la que proyecta. Resultados experimentales con tcnicas no invasivas como
la MEG en humanos y la investigacin con registros
extra e intracelulares en animales in vivo (8) indican
que la cognicin es sustentada por la actividad elctrica
resonante que recurre entre las estructuras talmicas
y corticales en la banda de frecuencia gamma (es decir,
en frecuencias de oscilacin de 20 a 50 Hz agrupadas
en torno a los 40 HZ). Tales hallazgos favorecen la
hiptesis de que los eventos cognitivos dependen de
un tipo de actividad que requiere columnas de actividad
recurrente tlamocorticales. De hecho, ya comienzan
a dilucidarse los mecanismo neuronales responsables
de las oscilaciones
talmicas de alta frecuencia
capaces de sustentar la sincronizacin y la coherencia
tlamo-cortical.
i)
Propiedades oscilatorias
de las clulas talrnicas
11 nA
-20 ITlS
() nA
~\;s:z
50 ms
-.43mv~,~~w~lA
...
I
56mV~
__
__
110mV
200 rns
de
de accin
conductancla
desencadenado
por la activacin
de la
cercano a los
sostenida
y directa
de corriente
saliente
evoca,
de alta frecuencia.
corresponde
El autocorrelograma
sub-
del recuadro
La importancia funcional de las oscilaciones dendriticas del tlamo radica en que la retroalimentacin
cortical al tlamo se establece sobre segmentos dendrticos distales, lo que permite una oportunidad nica
para que haya resonancia entre las oscilaciones intrnsecas dendrticas y las oscilaciones corticales. Este
punto tiene ulterior significacin porque los estados
de vigilia y de sueo REM se asocian con despolarizacin de las neuronas talmicas mientras que el
sueo de onda lenta lo hace con hiperpolarizacin
talmica (11). Cada uno de los dos niveles del potencial
de membrana genera en las clulas talmicas un tipo
diferente de propiedad oscilatoria intrnseca y de integracin neuronal. Considerando estos datos podemos
concluir que la coherencia de los ritmos rpidos en los
bucles talamocorticales depende tanto del patrn de
las entradas sinpticas como del estado de modulacin
de las propiedades intrnsecas de las neuronas involucradas.
Puesto que las entradas sensoriales generan una
representacin fragmentada de los universales, el
problema de la unidad perceptual tiene que ver con
los mecanismos que permiten que tales componentes
sensoriales se renan en una imagen global. Desde
hace unos aos esto se conoce como "reunificacin"
(binding) y uno de los mecanismos que la implementara se ha denominado conjuncin temporal.
La activacin neuronal sincrnica producida por
entradas sensoriales se ha estudiado en las clulas
corticales visuales de mamfero durante la presentacin de barras de luz con una orientacin y desplazamiento ptimos (4). Los componentes de un estmulo
visual que corresponden a un objeto cognitivo, por
ejemplo, una barra en un campo visual, generan oscilaciones gamma coherentes en regiones corticales separadas 7 mm o incluso con neuronas en la corteza
contralateral. Adems, en tales circunstancias, la actividad oscilatoria gamma muestra una alta correlacin
cruzada entre columnas corticales relacionadas.
Hace ms de diez aos que los registros MEG
mostraron en el humano despierto, oscilaciones tlamocorticales coherentes a 40 Hz (7). Este estudio demostr que la estimulacin sensorial poda producir
un realineamiento de fase de las oscilaciones que
exhiben un alto grado de organizacin espacial. Esta
peculiaridad geomtrica hace que tal frecuencia oscilatoria, a la que vez que conserva un alto grado de
diferenciacin espacial, sea particularmente apta para
engendrar la conjuncin temporal de la actividad neuronal rtmica sobre un rea cortical extensa.
La conclusin de que los circuitos tlamo-corticales son capaces de configurar una conjuncin espacio
temporal coherente se basa, entre otros datos, en imgenes de la distribucin espaciotemporal de la actividad aferente,
utilizando
la tcnica de tincin
voltaje-dependiente in vitro, en la corteza somatosensorial de roedores (12). De hecho, la repeticin de
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estmulos elctricos de baja frecuencia (10Hz o menos) a dos entradas corticales aferentes da origen a
dos ondas de excitacin (placa 1-A, cuadrante superior izquierdo) que se desplazan horizontalmente y se
suman sobre la superficie de un rea cortical muy amplia (Placa 1-A, cuadrante superior derecho), con una
duracin total de 10 mseg. Tal distribucin de la actividad elctrica carece de la granularidad espacial necesaria para una discriminacin cognitiva rica y no se
ajusta a la organizacin columnar observada en la
corteza somatosensorial (13) o visual (14). En cambio,
al estimular con frecuencias superiores (40 Hz) la
geometra de la activacin se restringe rpidamente a
reas de rdenes inferiores al milmetro, o sea, del
orden del tamao de una columna cortical (placa 1-A,
panel inferior derecho) en lugar de la geometra ms
amplia observada con la activacin a frecuencias
inferiores.
Estos resultados concuerdan con evidencia de
que ciertos ritmos cerebrales de baja frecuencia (menores de 15 Hz), como los que caracterizan el sueo de
ondas lentas (es decir, husos de sueo y oscilaciones
lentas) muestran una coherencia cortical de largo alcance, que en ocasiones puede abarcar toda la neocorteza (11). Por el contrario, durante los estados de
activacin tales como el estar despierto o durante el
sueo REM, las oscilaciones de alta frecuencia (2050 Hz) muestran un patrn de coherencia el cual, o
bien se restringe a las cercanas inmediatas o bien se
da entre reas distantes, pero su geometra es igualmente discreta. Sin embargo, ms importante an, al
examinar farmacolgicamente
el mecanismo que da
lugar a tal granularidad funcional, se observa que las
reas de silencio entre los parches de actividad a 40
Hz se generan por inhibicin activa. As, en presencia
de bloqueantes del GABA desaparece la fina granularidad que caracteriza la activacin gamma.
Lo anterior concuerda claramente con el hallazgo
que las neuronas corticales inhibitorias pueden oscilar
a altas frecuencias y con la propuesta de que, dado
que tales neuronas tienen un acoplamiento sinptico
electrotnico y disparan sincrnicamente, intervienen
en la generacin de la actividad cortical de banda
gamma.
Estos resultados in vivo sugieren que la inhibicin
coherente a nivel cortical tendra una funcin adicional,
consistente en generar "columnas resonantes tlamocorticales". De aqu se deduce que la columna resonante tlamo-cortical representara la unidad funcional
bsica para generar la conciencia. As, tales columnas
constituiran una red con las propiedades de filtro espacial, frecuencia-dependiente.
Segn lo anterior, la frecuencia forja la forma geomtrica de la activacin
cortical, aumentando el contraste de la codificacin mediante la oscilacin en banda gamma. En fin, el aumento de contraste entre la activacin y la inhibicin
subyace a la organizacin columnar (13) observada in
92
2.
i)
93
3.
Despierto
A~l
Dormido
Soando
"."
1__
300
._ .
1100
600 msec
Figura 2. Magnetoencefalografia
registrando
los campos
magnticos oscilantes que acompaan la actividad cerebral
humana en la banda gamma. A. Reiniciacin de las oscilaciones
en la banda gamma evocada por un estimulo (clic auditivo) en un
individuo despierto.
B) Durante el sueo delta, un estmulo
semejante no evoca dicha reiniciacin y no se observa actividad
espontnea en la banda gamma. e) Durante los ensueos (sueo
MOR), no hay reiniciacin en la banda gamma aunque s hay
actividad gamma espontnea. D) Ruido bsico instrumental en
femtoteslas (fT). (Modificado de [7].
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Como ya se mencion, diversas lneas de investigacin sugieren que el cerebro es, en esencia, un
sistema cerrado capaz de autogenerar actividad en
virtud de las propiedades elctricas intrnsecas de las
neuronas que lo componen y de su conectividad. Dicha
hiptesis considera que el SNC es un sistema emulador de la "realidad". La entrada sensorial determina
los parmetros que definen tal "realidad"; sin embargo,
es la actividad iterativa tlamo-cortical la que provee
el mecanismo para colocar tal entrada en un contexto
coherente que genere la cognicin. Esto est tambin
de acuerdo con la observacin de que las proyecciones
crtico-talmicas son ms numerosas que las del sistema sensorial perifrico.
Adems, las neuronas con capacidades oscilatorias intrnsecas que residen en el entramado sinptico
del complejo tlamo-cortical, permiten que el cerebro
genere estados dinmicos oscilatorios que configuran
los eventos funcionales desencadenados por la estimu-
4.
Hiperpolarizacin de las clulas talmicas de relevo y/o del ncleo reticular talmico (NRT) debida
a un exceso de inhibicin o a una disfacilitacin.
Este estado hiperpolarizado es la causa de la
deinactivacin de los canales T de calcio que produce salvas de espigas de calcio de bajo umbral
en neuronas talmicas (Fig. 1) y/o reticulares.
ii)
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96
Resumen y conclusiones
La hiptesis bsica en relacin con la gnesis de
este sndrome es que la DCT es una propiedad intrnseca del sistema nervioso central producida por cambios en las conductancias inicas intrnsecas dependientes de voltaje a nivel de las neuronas talmicas
de relevo, a saber, la deinactivacin de los canales de
calcio tipo T por la hiperpolarizacin de la membrana
celular. El resultado de tal deinactivacin es una oscilacin talmica continua debido a la produccin de las
salvas de espigas de calcio de bajo umbral que sintonizan la porcin afectada de los circuitos tlamo-corticales en un "attractor" de resonancia de baja frecuencia.
La continua recurrencia de frecllencias lentas disfacilita
la corteza a la que proyectan generando los sntomas
negativos de la DTC (parlisis en el Parkinson, sordera
en los acfenos, inatencin en la psicosis). Esta frecuencia baja, adems, desinhibe los circuitos corticales
anatmicamente relacionados dando lugar a una actividad de banda gamma, el "efecto borde", ya la generacin de sntomas positivos (temblor en el Parkinson,
acfenos, delirios y alucinaciones en la psicosis). Cuando la causa es talmica, el mecanismo disrtmico es
"ascendente" (bottom-up), del tlamo a la corteza. En
otras situaciones como la epilepsia o dolor neurognico
central, o en algunos trastornos neuropsiquitricos de
origen cortical, el mecanismo
de la disritmia es
"descendente" (top-down), y sera desencadenado por
una reduccin de la entrada crtico-talmica. Ambas
situaciones (ascendente o descendente) resultan en
un exceso de inhibicin a nivel talmico o disfacilitacin, generando hiperpolarizacin de membrana y
oscilacin de baja frecuencia. La propuesta es que el
mismo mecanismo que es responsable de la gnesis
de la consciencia puede generar trastornos neuropsiquitricos cuando se altera su organizacin y temporalidad. En ambos casos se genera un atractor de baja
frecuencia asociado a otro de alta frecuencia.
En conclusin, la cognicin, propiedad de los ritmos tlamo-corticales, funcionara en base a la coherencia temporal. Cambios en esta dinmica resultan
en estados neurolgicos y psiquitricos que pueden
entenderse y abordarse clnicamente mediante administracin de frmacos y en caso de estadios frmacorresistentes, mediante ciruga estereotxica, con el fin
de implantar electrodos para estimulacin elctrica
profunda o microlesiones de puntos especficos en el
circuito tlamocortical.
al
del
va
1'= ..".dc.
\2.1...
(no9)
capa
5 cap.
3%2... 4%2
( 1)
l"'lSl
Placa 1.8. Imagen voltaje sensitiva de la actividad tlamo-cortical en una tajada cerebral de roedor in vitro.
Promedio de una serie de estmulos elctricos aplicados sobre los
ncleos talmicos Cl (Centrolateral) [panel de la izquierda] y VB
(Ventrobasal) [panel de la derecha]. la imagen generada por la
conduccin de la actividad evocada por la estimulacin del Cl y
VB. Esta imagen fue luego superpuesta directamente sobre la tincin
de Nissl de la tajada cerebral una vez terminado el experimento
para relacionar la imagen elctrica con la anatoma de la tajada.
Tanto la estimulacin Cl como la VB activaban el ncleo reticular
(NRT) y despus el cuerpo estriado (ES). las dos diferentes
estimulaciones talmicas producen direntes activaciones corticales.
As, mientras que la estimulacin VB activaba las capas 4, 2/3 Y 5,
la estimulacin Cl activaba las capas 6, 5 Y 1. los recuadros de la
izquierda y derecha corresponden, respectivamente, a perfiles
individuales de pxeles que, tras la estimulacin Cl y VB, se activan
sobre el ncleo reticular (lineas negras), en el cuerpo estriado/putamen (lneas azules), y en las capas 5 (lneas verdes) y 1 (lneas
rojas), lo que ilustra las diferentes latencias de las respuestas a
cada nivel. El intervalo promedio entre el sitio de la estimulacin y
el punto del registro (medido como el intervalo entre el estmulo y el
comienzo de las respuestas individuales de pxeles) se ilustra en la
tabla adjunta bajo cada tajada (modificado de 17). Ntese la
geometra de la actividad tlamo-cortical en la cual Cl y VB activan
capas alternantes de la corteza, especialmente en su porcin
superior.
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Quinto Estimulo
+
11/111
Capas
Corticales
IV
--
+ Neurona
Piramidal
v
VI
(5)
(1)
...
5)11o*4DF/F
1 50 ms
0,002.
~!
'-
Placa 1,C, Imagen del voltaje de la unificacin temporal tlamocortical en una tajada de cerebro de roedor,
Esta imagen representa el mismo paradigma descrito en B. En este
caso la respuesta a diez estmulos elctricos repetidos a frecuencia
gamma sobre los ncleos talmicos Cl (panel superior), al VB (panel
del medio) y tanto al VB como al Cl (panel inferior), Ntese la marcada suma de las respuestas cuando se estimula simultneamente
los ncleos Cl y VB, A la derecha se muestran los perfiles de un
pxel aislado tomado de la capa 5 durante las tres condiciones de
estimulacin,
la suma es supralineal (modificado de 17).
98
Revista MEDICINA
A
Control
Pre~OUIl
Post-QuuUrgico
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Frecuncia
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Pre-Quirrgico
I
I
Post-Quirrgico
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