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Cátedra de Farmacología Aplicada 2008

Facultad de Ciencias Médicas. UNLP SEGUNDO CUATRIMESTRE

--------------------MATERIAL EXCLUSIVO PARA DOCENTES --------------------------------


PUNTOS CLAVE PARA CONSIDERAR EN LA DISCUSION FINAL

ACTIVIDAD 6
TABLA DE CRITERIOS DE SELECCION

DAINES
P.F.
Inhibición reversible de la ciclooxigenasa (COX), enzima encargada de la biosíntesis de
prostaglandinas(Pg) , prostaciclinas(Pc) y tromboxano(Tx).
COX 1: Constitutiva.
COX 2: Inducible por citoquinas y mediadores de la inflamación. Es constitutiva en riñón, endotelio
y cerebro.
AAS: Inhibición irreversible de la COX por acetilación.
Paracetamol: Solo inhibe COX 1. Antinflamatorio débil, sólo actúa en zonas con poco peróxido,
demostrado sólo in vitro
Meloxicam, Celecoxib, Valdecoxib y ¨Rofecoxib¨: Solo COX 2.
Otros efectos antiinflamatorios: Disminuyen la migración leucocitaria, la expresión de adhesinas e
interfieren en la función de los neutrófilos.

¿QUE OBJETIVOS TERAPEUTICOS HA DEMOSTRADO ALCANZAR?


Disminución de temperatura, dolor e inflamación.
Cierre del ductus arterioso persistente (Indometacina, hay algunos reportes con ibuprofeno)
Excepto indicaciones específicas, la selección en situaciones de dolor e inflamación se basa en el
perfil de seguridad.

Los modelos de investigación clínica donde se evalúan AINES son


a) eficacia analgésica: dismenorrea, dolor odontogénico, dolor agudo
postoperatorio, cólico renal, osteoartrosis
b) eficacia antinflamatoria: artritis reumatoidea naproxeno – ibuprofeno – diclofenac
c) eficacia antitermica: fiebre en niños (ibuprofeno – paracetamol)
d) eficacia antiagregante: angina estable – síndromes coronarios agudos (AAS)
e) eficacia para el cierre del ductal: persistencia del ductus ( indometacina

¿A QUE PACIENTES Y CUANDO?


La selección de AINES debe estar precedida por una precisa definición del OBJETIVO
TERAPEUTICO (efecto ANALGESICO; ANTITERMICO, o ANTINFLAMATORIO) y la debida
valoración de su SEGURIDAD y CONVENIENCIA en cada caso y en función de los antecedentes
del paciente.
Las indicaciones son:
Trastornos músculo-esqueléticos [analgésicos, antiinflamatorios(No paracetamol)]
Antipiréticos (Paracetamol 1ra línea)
Cierre del ductus persistente (Indometacina único con estudios)
Dismenorrea 1ria
Cólico renal
Cefaleas
Dolor postoperatorio
Dolor de origen odontológico
Antiplaquetarios (AAS) Prevención 1ria y 2ria de enf CV.
Otras:
⇓CA Colon (AAS): faltan estudios 
Mastocitosis sistemica
Síndrome de Bartter

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Tolerabilidad de acido nicotinico

¿QUE RIESGOS DEBEN CONSIDERARSE?


EFECTOS ADVERSOS MÁS FRECUENTES Y MÁS GRAVES
¿COMO PREVENIRLOS? ¿COMO MONITORIZARLOS?¿QUE HACER SI OCURREN?

Efectos adversos comunes a su PF:


-Gastrointestinales: Dispepsia leve, pirosis, gastropatía erosiva, úlceras y sus complicaciones:
HDA y perforación. NO dependen de la vía de administración!
Ulceras: Aines aumentan el Riesgo 3 veces. Aines en combinación con Glucocorticoides lo
aumentan 5 veces.
Factores de Riesgo:
1) edad: el incremento del riesgo es lineal con el aumento de la edad.
2) dosis: a mayor dosis mayor riesgo. Ibuprofeno en dosis mayores a 1.600mg/día, pierde
el bajo riesgo.
3) el tipo de AINE:
- Muy Bajo: Paracetamol
-Bajo: ibuprofeno , menor que diclofenac.
-Intermedio: AAS, naproxeno, indometacina, meloxicam y rofecoxib.
-Alto: piroxicam y ketorolac.
4)tiempo de utlización: más frecuente en el primer mes de uso.
5)antecedente de úlcera.
6)otros posibles factores de riesgo son infección por Helicobacter pylori, el consumo de
tabaco y la ingesta de alcohol.
Para pacientes con riesgo aumentado utilizar si no es posible retirar el AINE inhibidores de la
bomba de protones conjuntamente como profilaxis. Monitorizar la aparición de los efectos adversos
con la clínica (dolor epigástrico, melena, hematemesis, síntomas de abdomen agudo). En caso de
sospecha realizar endoscopia alta.
-Hipersensibilidad: Rinitis vasomotora, edema angioneurótico, urticaria, asma y
shock anafiláctico. Recordar que son los fármacos más utilizados en el mundo
- Renal: Disminución del Filtrado Glomerular y Flujo Sanguíneo Renal. Riesgo de IRA (en
pacientes con ICC, sme ascítico-edematoso, nefropatía crónica e hipovolemia) También producen
retención de agua y sodio. Edema y resistencia al tto anti-HTA. Necrosis papilar y nefritis intersticial
crónica.
- Embarazadas: Prolongación del trabajo de parto que conlleva a sufrimiento fetal agudo.
Cierre prematuro del ductus (3er trimestre).
- Función Plaquetaria: Aumentan el tiempo de sangrado.
- Fecundidad: en pacientes mujeres que utilizan cronicamente AINES se ha constatado una
disminución del indice de fecundidad, que posiblemente se deba a una inhibición de la ovulación
mediado por la disminución de prostaglandinas.

Efectos adversos específicos:


- Paracetamol: Con dosis de 10 a 15 gr/día produce hepatotoxicidad (Necrosis
centrolobulillar). No se recomienda el uso mayor a 4 gr/día. Se exacerba con alcohol y
hepatopatias. Antídoto: N-acetilcisteína.
- Dipirona: Aumenta la incidencia de agranulocitosis y anemia aplásica con amplia
variabilidad geográfica lo que sugiere otros factores involucrados. Considerar también que
Diclofenac e indometacina comparten la toxicidad hematológica.
- AAS: Sme Reye (Degeneración grasa hepática y encefalopatía). Asociado a infecciones
Virales en niños.
Intoxicación por salicilatos: la dosis de AAS para producir intoxicación es variable pero se
han reportado casos de muerte con la ingestión de 10 gramos/día. La intoxicación puede ser
crónica o aguda. La intoxicación crónica es denominada salicilismo y se debe a la saturación de los
mecanismos eliminadores de salicilatos. Se presenta con cefaleas, mareos, acúfenos, hipoacusia,
visión borrosa, confusión mental, sudoración, sed, hiperventilacion, nauseas , vómitos y diarrea. La
intoxicación aguda puede ser a dosis única (intento de suicidio o ingesta accidental principalmente

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en niños pequeños) o a dosis múltiples (por considerarlo inocuo). Los síntomas de una intoxicación
aguda son: convulsiones y coma, hipertermia por acción directa sobre el centro termorregulador y
desacople de la cadena oxidativa, que también conlleva a hipoglucemia y acidosis metabólica, que
se manifiesta por hiperventilación, deshidratación, síntomas digestivos y fenómenos hemorrágicos.
Ante sospecha de intoxicación, solicitar salicilemia, parámetros de medio interno y laboratorio. El
tratamiento se basa en la corrección del medio interno, pH, glucemia, plan de hidratación
parenteral, control de la hemostasia y en casos graves puede requerirse hemodiálisis.
- Indometacina: cefalea, vértigo, mareos, confusión, depresión.
- Rofecoxib (Vioxx): Se retiró del mercado en 2004 por producir ACV y IAM. Se deberia a la
inhibición de la COX 2 endotelial, disminuyendo así la síntesis de Prostaciclina pero no la de
Tromboxano, aumentando la agregación plaquetaria. Sería un efecto de grupo.
- Celecoxib: Triplica el riesgo cardiovascular y no es menos gastrolesivo que ibuprofeno o
diclofenac.

¿EN QUE SITUACIONES CLÍNICAS NO SE PUEDEN UTILIZAR?


Hipersensibilidad. Se puede utilizar paracetamol.
AAS en niños durante infecciones virales.
Embarazo desde semana 31 de gestación.
AINES en cirrosis por riesgo de síndrome hepatorrenal

PRECAUCIONES
¿Grupos de mayor riesgo? ¿Situaciones de riesgo? ¿Cuándo disminuir la dosis?
-Pacientes con riesgo aumentado para úlcera gástrica:
Factores de Riesgo:
1) edad: el incremento del riesgo es lineal con el aumento de la edad.
2) dosis: > dosis > riesgo. Ibuprofeno > 1.600mg, pierde el bajo riesgo.
3) el tipo de AINE:
- Muy Bajo: Paracetamol
-Bajo: ibuprofeno < diclofenac.
-Intermedio: AAS, naproxeno, indometacina, meloxicam y rofecoxib.
-Alto: piroxicam y ketorolac.
4)tiempo de utlización: más frec en el 1er mes de uso.
5)antecedente de úlcera.
6)otros posibles factores de riesgo son infección con Helicobacter pylori, el consumo de
tabaco y la ingesta de alcohol.

- en pacientes con ICC, sme ascítico-edematoso, nefropatía crónica e hipovolemia por el aumento
de riesgo de IRA.

Precauciones específicas de cada droga:


-AAS:
-debe tenerse suma precaución en pacientes con daño hepático severo, discrasias
sanguíneas como hemofilia, déficit de vitamina K e hipoprotrombinemia por el riesgo
aumentado de hemorragias, principalmente de la mucosa gástrica.
-en pacientes que van a someterse a una interveción quirúrgica se recomienda su
suspensión una semana antes de dicha intevención.

¿Cuándo reducir la dosis?


No hay indicaciones para reducir la dosis, evaluar costo/beneficio del tratamiento instituido.

¿CON QUÉ MEDICAMENTOS Y ALIMENTOS ES PROBLEMÁTICO COMBINARLOS?


¿POR QUE?
Warfarina (FC y FD)
Hipoglucemiantes orales (FC)
Antihipertensivos (FD): disminuyen la eficacia del tratamiento antihipertensivo

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DIFERENCIAS ENTRE LOS INTEGRANTES DEL GRUPO

Absorción rápida y completa por via oral


Biotransformación hepática y eliminación renal.
Amplia distribución. Alta unión a proteinas plasmaticas.
Diclofenac: acumulación sinovial.
Vida media: Todos entre 2 a 6, excepto Naproxeno (14hs) y Piroxicam (50hs).

DOSIFICACIÓN DEL O LOS MEDICAMENTOS-P

farmaco Dosis antipiretica analgesica antiinflamatoria


AAS 0,3 gr a 1gr/6 veces
al día
ibuprofeno 1200 mg/día 3 1200 mg/ día 3 1600 a 2400 mg/día
veces por día veces por día
Naproxeno
Diclofenaco 50 mg 75 mg
indometacina 75 mg
dipirona
paracetamol 500 a 1000gr/ 4
veces día

¿QUE PARAMETROS MONITORIZAR Y CUANDO?


EFICACIA
Disminución de temperatura, dolor Y/O inflamación
SEGURIDAD
En el caso de AAS y paracetamol monitorizar síntomas de intoxicación (salicilismo e insuficiencia
hepatica respectivamente)
Evaluar síntomas de posible HDA (dolor abdominal, melena, anemia)

¿QUE INSTRUCCIONES, ADVERTENCIAS Y EXPLICACIONES DEBEN DARSE AL


PACIENTE ANTE LA ADMINISTRACION DE AINES?
BENFICIOS ESPERADOS: Mejoría sintomática del dolor e inflamación. Disminución de la
temperatura
PAUTAS DE ALARMA
Explicar manifestaciones clínicas de los diferentes efectos adversos y ante la aparición de alguno
de ellos consultar.
ADVERTENCIAS

MONITORIZAR

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Consenso sobre Riesgo Cardiovascular de AINEs


Agencia Española de Medicamentos – Octubre 2006-
Adaptado por Cátedra de Farmacología Aplicada
• Evaluar los riesgos cardiovasculares de tipo aterotrombótico de los antiinflamatorios
no esteroideos tradicionales (AINE), en cada situación clínica particular ya que dichos
fármacos, en diversa medida, podrían asociarse a un incremento moderado del riesgo de
problemas aterotrombóticos (principalmente infarto de miocardio), en especial cuando se
utilizan con dosis altas y de forma continuada.

• Insiste en que los AINE tradicionales se deben utilizar a las dosis eficaces más bajas
y durante el menor tiempo posible para controlar los síntomas de acuerdo con el objetivo
terapéutico establecido.

• La prescripción de AINEs debe seguir realizándose sobre la base de los perfiles


globales de seguridad de cada uno de los medicamentos, y conveniencia en función de los
factores de riesgo cardiovascular y gastrointestinal de cada paciente. Asimismo, precisa
que no se recomiendan cambios de estos medicamentos sin que el médico prescriptor
considere detalladamente estos elementos, así como las preferencias del paciente.

• Respecto a los "coxibs" (rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib, celecoxib) los datos


actualizados continúan indicando un mayor riesgo aterotrombótico (principalmente de
infarto de miocardio, e incluyendo ictus y problemas vasculares arteriales periféricos en
algunos estudios) en comparación con pacientes no tratados. Este riesgo puede suponer,
para la mayoría de los pacientes, unos 3 casos extra de episodios aterotrombóticos por
cada 1.000 paciente/años en tratamiento.

• La administración de dosis de 150 mg/día de diclofenac, se ha asociado con un


aumento del riesgo de episodios aterotrombóticos equiparable al de algunos coxibs y al de
etoricoxib. Los datos definitivos de este estudio están aún pendientes de su publicación.

• Respecto al ibuprofeno, la administración de dosis de 2.400 mg/día (dosis máxima


autorizada actualmente) puede asociarse con un aumento del riesgo de episodios
aterotrombóticos, aunque los estudios epidemiológicos no han demostrado un incremento
de riesgo con dosis de 1.200 mg/día (las generalmente prescritas).

• La administración de naproxeno 1.000 mg/día implica menor riesgo de episodios


aterotrombóticos en comparación con los coxibs. Sin embargo, no puede deducirse un
efecto protector, ya que determinados estudios epidemiológicos han asociado a dicho
fármaco con un mayor riesgo gastrointestinal frente a diclofenaco e ibuprofeno.

• Para el resto de AINE comercializados en España ( vale para Argentina) los datos
son muy limitados o inexistentes debido a su menor utilización, por lo que no puede
excluirse en ningún caso un incremento de riesgo aterotrombótico.

La selección de AINES debe estar precedida por una precisa definición del OBJETIVO
TERAPEUTICO (efecto ANALGESICO; ANTITERMICO, o ANTINFLAMATORIO) y la debida

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valoración de su SEGURIDAD y CONVENIENCIA en cada caso y en función de los


antecedentes del paciente.

RIESGO CARDIOVASCULAR Y AINES


Las pruebas actuales indican que los inhibidores selectivos de la COX -2 poseen
importantes efectos indeseados cardiovasculares, y comparados con los AINE
convencionales se asocian a un mayor riesgo de infarto agudo de miocardio, ictus,
insuficiencia cardiaca e hipertensión. Este riesgo es máximo en pacientes cardiópatas o con
un riesgo cardiovascular elevado. Y por tanto, en estos casos, el uso de los AINE selectivos
sobre la COX-2 debe restringirse a los pacientes en los que no existe otra alternativa. En
estos casos los fármacos se utilizarán a las mínimas dosis posibles y durante el período
más corto posible (AMERICAN HEART ASSOCIATION – 2007)

SITUACIONES DE SALUD

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1-Artritis reumatoidea: tto AINES, ninguno de elección; elegir según EA e individualizar


según el paciente. Puedo comenzar con ibuprofeno, a dosis bajas (aumentar frente a falta
de respuesta, remarcando que su seguridad gastrointestinal esta en relación con la dosis),
sino es efectivo usar otro como naproxeno o diclofenac.

2-Mujer de 60 c/ obesa y artrosis: tto c/ paracetamol para el dolor. Plantear q a diferencia de


la artritis reumatoidea no hay en su fisiopatología un proceso inflamatorio, sino
degenerativo y por lo tanto se debe usar como tto sintomático un fármaco para en DOLOR.
Hablar de la obesidad como FR para la artrosis.

3-Hombre 65 (CAMBIAR LA EDAD) en tto c/GC y ATB, presenta dolor y tiene antecedentes
de ulcera: tto c/ paracetamol para el dolor; sino un AINE pero con protección IBP
(misoprostol, plantear la tasa de abandono por EA) ya que tiene FR (edad, GC y
antecedentes. De ulcera).

4-Niño, 6 años, IVAS c/ fiebre: NO AAS, R de S. Reye ( la edad limite para dar AAS en los
niños es controvertida, algunos plantean 16 y otros 19??) tto c/ paracetamol.

5-Embarazo de 38sem, c/esguince: tto GC, cualquier AINE tiene el R de cierre del ductus y
retraso del trabajo del parto (relajación del útero y principalmente la relación c/ la
maduración del cuello uterino)

6-Paciente c/dolor Lumbar y en tto c/ACO (acenocumarol): tto con GC, si uso AINE controlar
con el RIN x la interacción medicamentosa (fc, desplazamiento en UP).