REGULACIN

de la
AUTOINMUNIDAD
Las clulas T reguladoras evitan que las defensas del organismo ataquen al propio cuerpo.
La manipulacin de estas clulas dara lugar a nuevos tratamientos
el rechazo de rganos trasplantados

para la diabetes,

y otros trastornos autoinmunitarios

Zoltan Fehervari y Shimon Sakaguchi

"
"Horror aut ot oxicus

"

Hace un siglo, el bacterilogo Paul Ehrlich acu con acierto esa expresion
para describir un ataque del sistema inmunitario contra los propios tejidos del
sujeto. Ehrlich introdujo -y bautizel concepto de autoinmunidad; en su
opinin, se trataba de un mecanismo potencialmente activo que en condiciones
normales se mantena bajo control. Sin embargo, la comunidad mdica no acept
esa hiptesis de doble filo: la autoinmunidad tena que ser intrnsecamente imposible; despus de todo, qu oscura senda de la evolucin permitira siquiera
la posibilidad de hallarse sometido a una horrenda autodestruccin?
Pero, poco a poco, se fueron asociando diversas enfermedades misteriosas al
"horror autotoxicus": entre ellas, la esclerosis mltiple, la diabetes dependiente
de insulina (forma que ataca durante la juventud) y la artritis reumatoide. Se
descubri tambin que estas enfermedades derivaban del comportamiento rebelde
de los linfocitos T del tipo CD4+ (leucocitos que maduran en el timo y presentan
la molcula CD4). Las variantes normales de estas clulas operan como miembros del sistema inmunitario: son las responsables del despliegue armamentstico
contra los microorganismos patgenos. En ocasiones, sin embargo, las clulas se
vuelven contra el propio organismo.
A Ehrlich no le faltaba tampoco razn en otro punto. La investigacin reciente ha identificado unas clulas que bloquean el comportamiento aberrante del
sistema inmunitario. Se trata de las clulas T reguladoras, una subpoblacin de
las CD4+. Fundamentales para el mantenimiento de la armona entre el sistema
inmunitario y su hospedador, no se limitan a evitar la autoinmunidad: influyen
tambin en las respuestas del sistema inmunitario ante agentes infecciosos, el
cncer, el trasplante de rganos y el embarazo.
Nos proponemos averiguar el modo en que las clulas T reguladoras desempean sus funciones y por qu, a veces, yerran en su misin. Si descubriramos
vas de regular tales reguladores, se reducira o intensificara, segn conviniera,
la actividad inmunitaria; con ello, se abordaran en mejores condiciones los desafos mdicos presentados.
1. CU

DO EL SISTEMA

INMUNIT ARIO esgrime sus

armas de forma inapropiada,
las clulas T reguladoras
(T-reg) las doblegan.

INVESTIGACiN y CIENCIA, diciembre, 2006

Defensas defectuosas
Igual que aconteci con los inmunlogos contemporneos de Ehrlich, muchos se
quedaran hoy consternados si se enterasen de que su cuerpo sano alberga clulas
del sistema inmunitario potencialmente destructivas y con capacidad para desencadenar una enfermedad autoinmunitaria. La existencia de esta espada de Damocles
inmunitaria se demuestra fcilmente. Inyectemos en un ratn protenas de su

25

2. CELUlA TREG
aislada de un ratn.
propio sistema nervioso central junto con un adyuvante
(una sustancia que estimula al sistema inmunitario en
su integridad); le sobreviene una reaccin inmunitaria
destructiva. En un proceso que guarda semejanza con el
que se desarrolla en la esclerosis mltiple, las clulas T
lanzan un ataque sobre el cerebro y la mdula espinal
del animal.
El cambio del tipo de protena propia inyectada provoca otras enfermedades autoinmunitarias en animales
de laboratorio. De ello se infiere que hay clulas del
sistema inmunitario potencialmente dainas que organizan
ataques sobre un amplio repertorio de tejidos propios.
De ese riesgo no se exime el hombre; de la sangre de
una persona sana podemos aislar clulas del sistema
inmunitario autorreactivas que reaccionan con intensidad
ante muestras de sus tejidos.
Entonces, por qu la mayora de los animales y seres humanos no se ven afectados por las enfermedades
autoinmunitarias?
En otras palabras, cmo distingue
de una amenaza (tal un patgeno) un tejido propio el
sistema inmunitario? Las claves de la autotolerancia (la

Durante aos, los inmunlogos pusieron en duda

la existencia de clulas supresoras de la actividad
inmunitaria. Pero existen. Son las clulas T reguladoras, o T-reg.
Las T-reg luchan contra la autoinmunidad. Ayudan
al organismo a combatir las infecciones repetidas
de un invasor recurrente, protegen a las bacterias que nuestro intestino necesita y mantienen el
embarazo. Pero muestran su lado obscuro en su
relacin con las clulas cancerosas; posibilitan que
se libren de los ataques del sistema inmunitario.
Las investigaciones en curso prometen el desarrollo de terapias contra las enfermedades autoinmunitarias y el cncer. Los nuevos tratamientos
evitaran que los receptores de rganos trasplantados deban tomar de por vida frmacos inmunosupresores.

26

capacidad para abstenerse de atacar rganos del propio

individuo) se hallan en las numerosas salvaguardias de
que dispone el sistema inmunitario.
La primera defensa, al menos en lo que concierne a
las clulas T, se organiza en el timo, situado enfrente
del corazn. En el timo, las clulas T in maduras reciben una "educacin" estricta que las programa para
no reaccionar con intensidad -y, por tanto, de forma
perjudicialcontra ningn tejido del organismo. Las
clulas rebeldes son destruidas. Mas ningn sistema es
perfecto; hay clulas T auto agresivas que se salvan y
llegan al sistema circulatorio y los vasos linfticos. Crean,
en el sistema inmunitario, el potencial para desencadenar
una enfermedad autoinmunitaria.
En los vasos sanguneos y linfticos se alza una segunda
barrera protectora ante la autoinmunidad. Abarca varias
lnea de defensa. Ciertos tejidos (los del cerebro y la
mdula espinal) se mantienen ocultos ante los patrulleros del sistema inmunitario por su caracterstica escasez
de vasos sanguneos y linfticos. No se trata, empero, de
un aislamiento absoluto. En ocasiones, las clulas inmunitarias autorreactivas hallan una va de entrada; sucede
as cuando el tejido sufre una lesin.
Existen otros mecanismos de proteccin que ofrecen
mayor seguridad. Las clulas del sistema inmunitario
que muestran un inters inusual hacia los tejidos del
propio organismo se marcan para su destruccin o se
inactivan por medio de otros componentes del sistema
inmunitario.
De entre las clulas inmunitarias que desempean
estas funciones preventivas, las T reguladoras podra
muy bien ser que revistan importancia primersima. En
su mayora, si no todas, maduran en el timo, igual que
el resto de las clulas T; luego abandonan esa glndula
para extenderse por el cuerpo entero, donde operan como
una subpoblacin de clulas T especializadas.

El descubrimiento de los reguladores

Los hallazgos que apuntan hacia la existencia de las
clulas T reguladoras se remontan a tiempos lejanos.
En 1969, Yasuaki Nishizuka y Teruyo Sakakura, del
Instituto de Investigacin del Centro Aiclii contra el
Cncer en Nagoya, demostraron que la extirpacin del
timo en hembras de ratn recin nacidas provocaba un
efecto curioso: perdan los ovarios. Al principio se crey
que el timo segregaba alguna hormona necesaria para
la supervivencia de los ovarios en desarrollo. Ms tarde
se descubri, sin embargo, que las clulas del sistema
inmunitario invadan los ovarios. La destruccin de los
ovarios corresponda, por tanto, a una enfermedad autoinmunitaria que presumiblemente se haba desatado por
la disfuncin de algn proceso regulador y capaz de
contrarrestarla. Si en los mridos se inoculaban clulas
T normales, se inhiba el trastorno autoinmunitario. La
clulas T se controlaban a s mismas.
A principios de los aos setenta, John Penhale, de la
Universidad de Edimburgo, realiz observaciones anlogas en ratas adultas. Richard Gershon, de la Universidad
de Yale, propuso la existencia de una poblacin de clulas
T capaz de sofocar las respuestas inmunitarias, incluidas
las autoagresivas. A ese hipottico componente del sistema inmunitario se le denomin clula T supresora.

INVESTIGACiN

CIENCIA,

diciembre, 2 -:

MECANISMOS

DE TOLERANCIA

Las clulas T-reg aseguran que los componentes del sistema inmunitario (incluidas las clulas T que luchan contra
las infecciones) se abstengan de atacar a los tejidos
normales. El timo, donde maduran todas las variedades

Sin embargo, por aquel entonces ningn investigador

hall ni una de esas clulas, ni pudo sealar un mecanismo molecular mediante el 'cual una clula inmunitaria
refrenara a otra. En consecuencia, el concepto de clula T
supresora se difumin entre los mrgenes de la corriente
inmunolgica dominante.
A pesar del ambiente desfavorable, algunos expertos
persistieron en su empeo por identificar clulas T con
capacidad para prevenir la respuesta autoinmunitaria.
Esperaban encontrar alguna caracterstica molecular reveladora en la superficie de las clulas en cuestin,
un "marcador" que las distinguiera de otras clulas.
A mediados del decenio de los ochenta se empezaron
a investigar posibles marcadores.
En 1995, uno de los autores (Sakaguchi) identific por
fin un marcador de clula T supresora: la molcula CD25.
Cuando se eliminaban, en ratones, las clulas T CD4+
que presentaban esa molcula, el tiroides, el estmago,
las gnadas, el pncreas y las glndulas salivales eran
objeto de un ataque autoinmunitario caracterizado por
una inflamacin espectacular; los leucocitos se dirigan
en tropel hacia los rganos y los daaban.
En un importante experimento de confirmacin, se
eliminaron, de las poblaciones de clulas T obtenidas a
partir de ratones normales, las clulas T CD4+ y CD25+,
que representaban slo una pequea fraccin (el la por
ciento como mucho) del total de clulas T. Las clulas T
restantes se transfirieron a ratones transgnicos privados
de sistema inmunitario propio. Esta maniobra desenca-

INVESTIGACiN

y CIENCIA, diciembre,2006

de clulas T, elimina muchas clulas con fuerte carcter

autorreactivo (izquierda), pero su vigilancia no es perfecta;
por ello las T-reg patrullan por el organismo en busca de
rebeldes (derecha).

denaba una enfermedad autoinmunitaria.

Cuanto ms
exhaustiva era la eliminacin en los animales donantes,
ms amplio el espectro de enfermedades causadas en los
receptores; una eliminacin completa desencadenaba, con
frecuencia, resultados fatales.
La reintroduccin de clulas T CD4+ y CD25+, incluso
en cantidades reducidas, confera una inmunidad normal y
protega a los animales de estas enfermedades. La hiptesis
se confirm tambin mediante experimentos in vitro. Quiz
para despojar a las "clulas supresoras" de cualquier estigma, los inmunlogos comenzaron a denominarlas clulas
T reguladoras CD25+ o, sencillamente, T-reg.

As operan las T-reg

Los mecanismos mediante los cuales las T-reg suprimen la actividad autoinmunitaria siguen envueltos en el
misterio, pese a las numerosas investigaciones a ellos
consagradas. Las T-reg parecen reprimir a una amplia
gama de clulas del sistema inmunitario e impiden su
multiplicacin y la secrecin de seales qumicas intercelulares (citoquinas). Los expertos coinciden en que
las T-reg se activan por medio de contactos directos
clula-clula. No se sabe mucho ms.
Nuestro laboratorio de la Universidad de Kioto, el
grupo de Alexander Rudensky, de la Universidad de
Washington, y el equipo que dirige Fred Ramsdell, de
la empresa CellTech en Bothell, llegamos por vas independientes al descubrimiento reciente de una pista sobre
el modo en que se desarrollan y operan las T-reg. Las

27

COMO EVITAN LAS T-REG LA AUTOINMUNIDAD?

No se conoce todava de qu modo las T-reg bloquean los ataques
autoinmunitarios. Se barajan tres hiptesis, con un denominador comn:
la interferencia de una etapa crucial de la activacin de la respuesta
inmunitaria, mediante el envo de seales entre las clulas T y las clulas que presentan antgenos (CPA). Antes de que las clulas T coadyu-

clulas abundan en molcula intracelular Foxp3; concentracin que supera la de cualquier otra caracterstica
molecular de las T-reg.
Propio de los factores de transcripcin -categora
a la que pertenece la molcula Foxp3es regular la
actividad de determinados genes y controlar la sntesis
de las protenas por ellos codificadas. Habida cuenta de
que las protenas desempean diversas misiones celulares,
la alteracin de la sntesis de una o varias protenas
repercute en el funcionamiento de la clula. En el caso
de Foxp3, los cambios que provoca sobre la actividad
gnica parecen convertir en T-reg las clulas T en desarrollo. De hecho, la introduccin artificial de Foxp3
en clulas T anodinas provoca tal reprogramacin, que
las clulas adquieren la capacidad supresora de las T-reg
genuinas producidas por el timo. En fecha reciente se
ha descubierto que un tipo de ratn de la cepa Scurfy
posee slo una forma mutante, inactiva, de la protena
Foxp3, al tiempo que carece de T-reg. En razn de ello,
el sistema inmunitario se descontrola y se generaliza la
inflamacin de numerosos rganos, que desemboca en
la muerte precoz del animal.
Las T-reg se estudian en ratones para que el conocimiento adquirido pueda aplicarse a los seres humanos.
Pero, hay pruebas sobre el inters que las T-reg puedan
revestir para el hombre o siquiera de su existencia en
nuestro organismo?
Las caractersticas moleculares especficas de las T-reg
en roedores son peculiares tambin de cierto subconjunto de clulas T humanas. En ambos casos (humanos y
roedores), estas clulas exhiben la molcula CD25 y pre-

28

vantes recluten nuevas tropas y antes de que las clulas T "citotxicas"

ataquen el tejido reconocido como infectado, las ePA deben mostrar
los antgenos para que sean sometidos a escrutinio por parte de la
clula. Si el receptor de la clula T (RCT) de una clula coadyuvante o
citotxica reconoce uno de los antgenos expuestos y, al propio tiempo,

sentan un contenido elevado de Foxp3; adems, muestran

actividad inmunosupresora, al menos in vitro.
Quiz las pruebas ms convincentes de la importancia de las T-reg para la salud humana procedan de una
anomala gnica poco frecuente, la IPEX (sndrome de
inmunodisregulacin,
poliendocrinopata
y enteropata
ligado al cromosoma X). Originado por mutaciones en
un gen del cromosoma X, el IPEX afecta a nios varones que, a diferencia de las nias, heredan slo un
cromosoma X y, por tanto, carecen de la posibilidad de
heredar una segunda copia normal del gen que codificara
una versin sana de la protena afectada.
En los varones, la mutacin da lugar a una enfermedad
autoinmunitaria que afecta a varios rganos (incluidos
el tiroides y, como ocurre en la diabetes dependiente de
insulina, el pncreas); causa tambin una inflamacin
crnica del intestino (enfermedad inflamatoria intestinal)
y alergia incontrolada (alergia alimentaria y dermatitis).
Esos efectos constituyen manifestaciones de la hiperactividad de un sistema inmunitario que no est sometido
al control de las T-reg. La muerte tiene lugar durante la
infancia o poco despus, con intervencin de patologas
diversas, desde diabetes autoinmunitaria hasta la diarrea
grave. Se ha demostrado que la anomala gnica causante del IPEX corresponde a una mutacin en Foxp3. El
IPEX vendra a ser, por tanto, el homlogo humano de
la enfermedad que presentan los ratones Scurfy.

Ms all de la autotolerancia
Las pruebas indican que, en humanos, las T-reg previenen
las enfermedades autoinmunitarias. Pero esas clulas con-

INVESTIGACiN

y CIENCIA, diciembre, 2006

recibe otras seales de la CPA, las clulas T se tornarn activas contra

el portador de ese antgeno; y ello, aun cuando el antgeno procede del
propio organismo, en vez de pertenecer a un agente infeccioso. Los RCT
de Treg reconocen, asimismo, determinados antgenos; suprimen de forma
especfica a las clulas T dirigidas contra esos mismos antgenos.

tribuyen al mantenimiento de la salud tambin mediante

otros mecanismos; por citar uno, la participacin en las
respuestas ante microorganismos.
A lo largo de los aos noventa, Fiona Powrie y su
grupo del Instituto de Investigacin DNAX en Palo Alto
acometieron una tanda de experimentos en los que transferan poblaciones de clulas T privadas de T-reg a ratones transgnicos desprovistos de sistema inmunitario
propio. La transferencia produca una variante grave,
letal a menudo, de la enfermedad inflamatoria intestinal.
Sin embargo, la actividad inmunitaria aberrante no se
diriga con especial intensidad sobre el propio tejido
intestinal.
El intestino de los roedores, igual que el humano,
alberga una vasta poblacin bacteriana: ms de un billn
de bacterias por cada gramo de tejido intestinal. Aunque forneas, las bacterias no suelen resultar dainas,
ni mucho menos; de hecho, favorecen la digestin de
los alimentos e incluso desplazan a bacterias peligrosas
(la salmonela, por ejemplo) que, de natural, trataran
de colonizar el intestino. En condiciones normales, el
istema inmunitario tolera la presencia de la poblacin
, a teriana til. En los ratones de Powrie, en cambio,
.2: atacaba. Y al hacerlo, las clulas inmunitarias
tras-=:" radas provocaban daos colaterales en el intestino
.:~: .~ eptor. Sin embargo, la transferencia de T-reg no
problemas. De hecho, si se transferan junto con
- de clulas T, las T-reg evitaban la enfermedad
e. de otra forma, hubiese sobrevenido. El
".....,~!....c.. .- unitario pareca estar regulado por un me'- o o do de una sensibilidad exquisita, preparado

vssn 'c', y e E

CIA, diciembre, 2006

para atacar a las bacterias intestinales y controlado slo

por las T-reg.
Un mecanismo de pareja sensibilidad podra condicionar las respuestas del sistema inmunitario ante invasores
lesivos. Por un lado, las Tvreg podran responder con
contundencia desmesurada. Por otro, el control podra
evitar que el invasor fuera destruido del todo, perrnitindole persistir y brotar de nuevo. A este respecto se ha
sabido que el fracaso en la erradicacin de la bacteria
Helicobacter pylori (causante de la lcera de estmago)
podra guardar relacin con el bloqueo de la respuesta
celular inmunitaria por parte de las T-reg.
El trabajo del equipo que dirige David Sacks, del estadounidense Instituto Nacional de la Salud, ha sacado a
la luz una complejidad an mayor. Dejar que sobrevivan
unos cuantos organismos invasores no tiene por qu resultar arriesgado. Se infectaron ratones con un parsito
moderado. Aun cuando el sistema inmunitario persista
en su integridad cabal, se permita la permanencia de un
nmero reducido de parsitos; tras ello, la reinfeccin
desencadenaba una respuesta pronta y eficaz. En cambio,
si se despojaba al sistema inmunitario de sus T-reg, el
parsito se eliminaba por completo, pero la respuesta ante
una reinfeccin resultaba ineficaz, como si los ratones
jams hubiesen estado en contacto con el invasor. De ello
se infiere que las T-reg contribuyen al mantenimiento de
la memoria inmunitaria, un proceso crucial para la inmunidad ante infecciones repetidas, que, adems, constituye
el principio que subyace a la vacunacin.
La investigacin tambin aporta datos sobre la funcin de las T-reg en la proteccin de los embarazos. La
preez plantea un desafo a las defensas inmunitarias de
la madre. Dado que la mitad de los genes los hereda
del padre, el feto difiere la mitad de la madre, desde
el punto de vista gentico. En esencia viene a ser un
"rgano trasplantado".
Hay en el interior del trofoblasto -tejido
placentario
que adhiere el feto a la pared del terovarios mecanismos para dotar al feto de cierta seguridad ante lo
que podra equipararse a un rechazo a un trasplante. El
trofoblasto no constituye slo una barrera fsica frente a
posibles agresores agazapados en la sangre materna, sino
que produce tambin molculas inmunosupresoras.
El propio sistema inmunitario de la madre experimenta
ciertos cambios. Los casos de mujeres en las que una
enfermedad autoinmunitaria como la esclerosis mltiple
entra en recesin durante el embarazo ofrecen una prueba indirecta del aumento de actividad de las T-reg. La
investigacin reciente proporciona un apoyo ms slido.
En la Universidad de Cambridge, el grupo que dirige
Alexander Beltz ha demostrado que, en ratones, durante
el embarazo, las T-reg maternas aumentan en nmero.
Por el contrario, la ausencia de T-reg (inducida mediante
ingeniera gentica) provoca el rechazo del feto con la
infiltracin masiva de clulas inmunitarias a travs de
la barrera materno-fetal. En algunas mujeres, cabe especular, una actividad insuficiente de las T-reg podra
constituir la causa de abortos espontneos recurrentes.

Reclutamiento

de los reguladores

Est claro que con las T-reg, la naturaleza ha desarrollado un poderoso mtodo para controlar las respuestas

29

FUTURO DEL TRASPLANTE DE ORGANOS

Algn da, la terapia basada en T-reg se aplicar a la conservacin de los rganos trasplantados; al propio tiempo, reducir el
perodo de tiempo durante el cual un paciente debe tomar medicamentos inmunosupresores, que producen efectos secundarios
no deseados. Estas seran las etapas de un posible protocolo:

inmunitarias. Si pudiramos sumergimos en ese mecanismo de control, convertiramos a las T-reg en poderosos
aliados teraputicos ante una amplia gama de trastornos.
La administracin de las propias T-reg, o de frmacos
que aumenten o disminuyan su actividad, abrira nuevas
vas teraputicas para diversas enfermedades. De hecho,
ya se estn llevando a cabo algunos ensayos clnicos
en humanos.
La aplicacin ms obvia consistira en una intensificacin de la actividad de las T-reg para luchar contra
las enfermedades autoinmunitarias. Se est investigando
una terapia con frmacos en pacientes con esclerosis
mltiple y psoriasis, adems de otras enfermedades. El
incremento de la actividad de las T-reg podra aplicarse
tambin al tratamiento de alergias. La facilidad con que
la T-reg mantienen a raya las respuestas inmunitarias,
ugiere que el rechazo de rganos trasplantados se evitara mediante terapias basadas en T-reg. Lo ideal sera

30

que los receptores de trasplantes tolerasen los injertos

igual que si se tratara de sus propios tejidos, o lograr
una tolerancia que se mantuviese de forma permanente,
sin necesidad de administrar frmacos inmunosupresores, que conllevan efectos secundarios.
Un enfoque teraputico opuesto se fundara en una
eliminacin selectiva de las T-reg para contrarrestar
una inmunosupresin
no deseada y, por consiguiente,
reforzar las respuestas inmunitarias beneficiosas.
En
la prctica, se preferira una eliminacin
parcial a
una completa, pues el riesgo de inducir una enfermedad autoinmunitaria
sera menor. La mejor opcin se
fundara en la eliminacin de slo aquellas T-reg que
bloquearan
una respuesta inmunitaria
til, Tendramos as una estrategia ideal para el tratamiento de las
enfermedades infecciosas que el sistema inmunitario
tiende a combatir de forma inadecuada (tuberculosis,
sida, etctera).

INVESTIGACiN

y CIENCIA, diciembre, 2006

Vas teraputicas basadas en T-reg

Las terapias que se muestran en la tabla ya han entrado (o estn a punto de entrar) en la fase de ensayos
clnicos con humanos. En su mayora, los medicamentos
investigados tratan de reducir el nmero de clulas T-reg
o de inhibirlas, de suerte que se potencie la respues-

ta inmunitaria antitumoral amortiguada en condiciones

normales por tales clulas. Sin embargo, la introduccin
de los agentes en el organismo debera controlarse para
asegurar que la actividad reducida de las T-reg no provoca autoinmunidad.

EFECTO SOBRE
LAST-REG

EJEMPLOS
DE ENFERMEDADES
QUE SE INTENTA CURAR

ESTRATEGIAS

Reduccin del
nmero o inhibicin
(para potenciar la
inmunidad)

Cnceres de piel
(melanoma), ovario y rin

Una toxina unida a una sustancia (la interleuquina-2, por ejemplo) capaz
de introducir la toxina en las T-reg
Anticuerpos monoclonales (acoplados a molculas especfficas) que
inducen la muerte de las T-reg o bloquean la migracin de las clulas
hacia los tumores

Multiplicacin
dentro del paciente
(para amortiguar la
autoinmunidad)

Esclerosis mltiple, psoriasis,

enfermedad de Chron, diabetes
dependiente de insulina

Vacunas constituidas por componentes de los receptores de clulas T

que parecen estimular la proliferacin de T-reg
Un anticuerpo monoclonal que parece estimular las T-reg mediante
la unin a la molcula CD3

Multiplicacin en
el laboratorio, para
ser administradas al
paciente

Reaccin del injerto contra

el husped (las clulas
inmunitarias de la mdula sea
del donante atacan a los tejidos
del receptor)

Se cultivan las T-reg del donante con anticuerpos seleccionados

y con factores de crecimiento; luego, se administra la poblacin

de T-reg resultante antes o durante el trasplante de mdula sea
(con fines preventivos) o en caso de observar reaccin del injerto
contra el husped

Adems, la reduccin de T-reg resultara beneficiosa

para el tratamiento del cncer. Segn mltiples indicios,
las clulas inmunitarias que circulan por la sangre estn
al acecho para detectar las aberraciones moleculares
que se desarrollan en el trnsito de una clula normal a
cancerosa. En la medida en que las T-reg dificultan esta
vigilancia podran, de forma involuntaria, ayudar a que
un tumor maligno arraigue y crezca. De hecho, algunos
cnceres parecen fomentar este tipo de ayuda: secretan
seales moleculares que atraen a las T-reg y convierten
clulas que no son T-reg en clulas T-reg. Algunas observaciones inducen a pensar que los pacientes de cncer
presentan una cifra inusualmente elevada de T-reg activas
en la sangre as como en los tumores. En buena medida,
la investigacin actual sobre la manipulacin teraputica
de las T-reg se centra en el cncer.

Desafos tcnicos
El desarrollo de medicamentos que eliminen o amplen
la poblacin de T-reg en el cuerpo del paciente constituye un reto. Para que su eficacia sea mxima, estos
frmacos deberan operar sobre los subconjuntos de T-reg
que intervienen en una enfermedad concreta. Pero no es
frecuente que se sepa sobre qu tipos de T-reg actuar.
El diseo de estrategias basadas en la administracin de las propias T-reg entraa dificultades. Uno de
los principales obstculos reside en la obtencin de un
nmero suficiente de clulas. Si bien las T-reg operan
; luso en concentraciones limitadas (comparadas con
lulas que suprimen), el control de una enfermeoinmunitaria en humanos precisara decenas de
; o ~ de T-reg. Extraer del torrente circulatorio del
ieto
a antidad semejante de clulas reguladoras
re ul 'a impo ible. Por consiguiente, se impondra la
nece i d de de arrollar una tcnica que aumentara su
cuanta en el ex erior del organismo.

INVESTIGACiN y CIENCIA, diciembre, 2006

PARA EL TRATAMIENTO

Por fortuna, parece que podemos ganar esa guerra

de cifras. Varios grupos de investigacin han sealado
que pueden generarse clulas con actividad inmunosupresora en cuanta notable mediante el tratamiento
de clulas T normales con un "cctel" de seales bioqumicas. Todava no est claro si las clulas engendradas, las Trl, son idnticas a las T-reg, pero queda
fuera de toda duda que muestran una potente actividad
inmunosupresora.
Ahora que se sabe que Foxp3 constituye una molcula
bsica para el control del desarrollo y la funcin de las
T-reg, los expertos podran obtener, a voluntad, clulas
reguladoras mediante la transferencia del gen Foxp3 a
los tipos de clulas T ms frecuentes. Varios grupos
de investigacin (entre ellos el de los autores) trabajan
intensamente en esa direccin. Nos proponemos, adems, identificar los procesos moleculares que activan la
produccin de Foxp3 durante el desarrollo de las T-reg.
Este conocimiento abrira nuevas vas para el diseo de
frmacos con ese fin especfico, de modo que no fueran
necesarios, ni el procesamiento de las clulas en el exterior del organismo ni su posterior inoculacin.
En el caso de. los pacientes con rganos trasplantados
se est considerando otra forma de obtencin de T-reg.
El proceso implica la extraccin de T-reg del futuro receptor del trasplante y su cultivo en presencia de clulas
procedentes del donante, de modo que se privilegie la
multiplicacin de las T-reg con mayor capacidad para
suprimir el rechazo. En roedores, las T-reg as generadas
han funcionado bien. Uno de los autores (Sakaguchi) ha
demostrado que basta la inyeccin de una dosis de este
tipo de T-reg durante un injerto de piel para aceptar sin
ms el injerto. (Sabido es que la piel trasplantada suele
provocar un fuerte rechazo.) El tratamiento deja intacto
al resto del sistema inmunitario, listo para repeler la
invasin de microorganismos.

31

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SCIENTIFIC
AMERICAN

Dos volmenes de 22 x 23,5 cm

con un total de 443 pginas,
profusa mente ilustradas en negro y en color.

LA CELULA VIVA
En La clula viva, Christian de Duve nos invita
a participar en una absorbente y magnficamente
ilustrada expedicin hacia un mundo tan importante
para nuestro organismo cuan apartado de nuestras
vivencias cotidianas. Se trata del reino de los billones
de clulas que componen el cuerpo humano.
Gua a la vez audaz y seguro, de Duve nos brinda
las experiencias y conocimientos de que ha hecho
acopio a lo largo de una vida entera dedicada
a la investigacin, y lo hace en un estilo que,
sin renunciar a la precisin que exige el tcnico,
resulta accesible y ameno para el profano.

Prensa Cientfica, S. A.
32

Existen numerosos proyectos de

investigacin centrados en las T-reg.
Algn da, esa estrategia teraputica ser una realidad. Protegera a
los receptores de nuevos trasplantes,
mientras llega el momento de poder
fabricar frmacos que produzcan, de
forma ms sencilla, los mismos efectos beneficiosos.
Durante el ltimo decenio, nuestra idea sobre el sistema inmunitario
y su autocontrol ha experimentado
un cambio profundo. Aunque el sistema permite la circulacin de clulas T potencialmente autodestructivas, dispone de clulas T capaces
de controlarlas. Saber de qu modo
se desarrollan y cmo desempean
su actividad inmunosupresora resultar crucial para incorporarlas en la
lucha contra enfermedades
debilitantes de muy diverso tipo, letales
incluso. Al permitir la destruccin
de lo forneo y, al propio tiempo,
evitar la destruccin de lo propio,
las T-reg puede que constituyan los
mximos guardianes de la paz del
sistema inmunitario.

Los autores
Zoltan Fehervari es investigador
del departamento de patologa de la
Universidad de Cambridge. Shimon
Sakaguchi es catedrtico y director
del departamento de patologa experimental en el Instituto de Medicina
Avanzada de la Universidad de Kioto.

Bibliografa complementaria
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INVESTIGACiN

CIENCIA,

diciembre, 2006