ESTUDIOS DE ESTABILIDAD

CONTEXTO GLOBAL

Luis Jos Len Q.F.U.N.

Director Tcnico - QUASFAR
Febrero 6, 2015

OBJETIVO

Revisar las diferentes condiciones para llevar

a cabo estudios de estabilidad en el contexto
mundial, teniendo en cuenta las
recomendaciones de las principales agencias
regulatorias

ESTABILIDAD DE
MEDICAMENTOS
Propiedad que tiene un medicamento de mantener
sus especificaciones durante el tiempo de
almacenamiento y uso.
Tecnologa

Excipientes

API

METODOLOGIA
ANALITICA

ESTABILIDAD API

EXCIPIENTES
Interacciones

ESTABILIDAD

AMBIENTE Y
FACTORES DE LA
FORMULACION

MECANISMOS DE
DEGRADACIN

ENSAYOS DE
DEGRADACION
FORZADA
ENVASE

TIPOS DE ESTABILIDAD

TIPO DE ESTABILIDAD
FISICA
QUIMICA
MICROBIOLOGICA
TOXICOLOGICA
TERAPEUTICA

PROPIEDADES
Aparienciaorganolptica,palatabilidad,uniformidad,
disolucin,suspendibilidad
Elingredienteactivomantienesuintegridadqumicay
valoracindentrodeespecificaciones
Laesterilidadocaractersticasmicrobiolgicasdelproducto
semantienendeacuerdoaloslmitesestablecidos
Noseevidenciaincrementoentoxicidad
Compuestosdedegradacinbajolmites
Elefectoteraputicosemantiene

TIPOS DE ESTUDIOS DE
ESTABILIDAD

ACELERADA
LARGO PLAZO
EN USO (Diluida/reconstituida)
SEGUIMIENTO ANUAL (on-going)

ESTABILIDAD ACELERADA

Condiciones
TiemposdeMuestreo

40C+/2/75%HR+/5%
01236meses
036meses

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
ACELERADA

kT k (T ) Ae

Ea

RT

FACTOR DE PREDICCION
F= e-Ea/RT / e-Ea/RT
Ea= 19860 cal/ml
R= 1,987 cal/K mol
T1= 25C (298,15 K)
T2=40C (313,15 K)
F=5
Vida til estimada a 30C = 6m x 5 = 30 meses

F= e-Ea/RT / e-Ea/RT
Ea= 19860 cal/ml
R= 1,987 cal/K mol
T1= 30C (303,15 K)
T2= 40C (313,15 K)
F=3
Vida til estimada a 30C = 6m x 3 = 18 meses

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD NATURAL

ZONA CLIMATICA I

CLIMA TEMPLADO
MKT 20C 42% HR

ICH

ZONA CLIMATICA II

SUBTROPICAL/MEDITERRANEO
TMK 22c 56%

ICH

ZONA CLIMATICA III

CALIDO/SECO
27.9C 35% HR

ZONA CLIMATICA IVa IVb

CALIENTE HUMEDO/ MUY HUMEDO

MTK 27.4C 76%

WHO-ASEAN

ICH
La ICH (International Conference on Harmonisation of
Technical Requirements for the Registration of
Pharmaceuticals for Human Use) se estableci formalmente en
1990 como un proyecto conjunto de los organismos
reguladores y la industria
Su objetivo es mejorar, a travs de la armonizacin de sus
reglamentos, el proceso de desarrollo y registro de nuevos
medicamentos en Europa, Japn y Estados Unidos

Define las condiciones para las zonas climticas I y II

ICH
Los seis componentes de la ICH corresponden a los organismos
reguladores de los medicamentos en EU, Japn y USA y a las
principales asociaciones de industrias farmacuticas de estas
mismas zonas:
1.European Commission - European Union (EU)
2.European Federation of Pharmaceutical Industries and
Associations (EFPIA)
3.Ministry of Health, Labor and Welfare, Japan (MHLW)
4.Japan Pharmaceutical Manufacturers Association (JPMA)
5.US Food and Drug Administration (FDA)
6.Pharmaceutical Research and Manufacturers of America
(PhRMA)

ICH Serie Calidad (Q)

Q1 = Estabilidad

Q1A-R(2)
Stability Testing of New Drug Substances and Products
Step 5 (2003)

EU: Adopted by CPMP, March 2003, issued as CPMP/ICH/2736/99

MHLW: Adopted 3 June 2003, PFSB/ELD Notification No. 0603001
FDA: Published in the Federal Register, 21 November 2003, Vol. 68,
No. 225, p. 65717-18

ICH Serie Calidad (Q)

Q1 = Estabilidad
Q1B
Photostability Testing of New Drug Substances and
Products
Step 5

EU:Adopted by CPMP, December 1996, issued as CPMP/ICH/279/95

MHLW:Adopted May 1997, PAB/PCD Notification No. 422
FDA:Published in the Federal Register, 16 May 1997, Vol. 62, No. 95,
p. 27115-27122

ICH Serie Calidad (Q)

Q1 = Estabilidad

Q1C
Stability Testing of New Dosage Forms
Step 5

EU:Adopted by CPMP, December 1996, issued as

CPMP/ICH/280/95
MHLW:Adopted May 1997, PAB/PCD Notification No. 425
FDA:Published in the Federal Register, 9 May 1997, Vol. 62,
No. 90, p. 25634-5

ICH Serie Calidad (Q)

Q1 = Estabilidad

Q1D
Bracketing and Matrixing Designs
Step 5

EU:Adopted by CPMP, February 2002, issued as CPMP/ICH/4104/00

MHLW:Adopted 31 July 2002 as PFSB/ELD Notification No. 0731004
FDA:Published in the Federal Register, Vol. 68, No. 11, p. 2339-2340,
16 January 2003

ICH Serie Calidad (Q)

Q1 = Estabilidad

Q1E
Evaluation of Stability Data
Step 5

EU:Adopted by CPMP, March 2003, issued as CPMP/ICH/420/02

MHLW:Adopted 3 June 2003, PFSB/ELD Notification No. 0603004
FDA:Published in the Federal Register, 8 June 2004, Vol. 69, No.
110, p. 32010-11

Withdrawal

CONDICIONES ICH
25C+/2/HR60%+/5%
General
30C+/2/HR65%+/5%
Refrigeracin

5,0C+/3

Congelacin

20C+/5

ENVASESSEMIPERMEABLES
25C+/2C/40%HR+/5%
General
30C+/2/35%HR+/5%

NmerodeLotes
TiemposdeMuestreo

TresLotes
036912meses

ICH

NmerodeLotes
TiemposdeMuestreo

TresLotes
036912meses

WHO

World Health Organization WHO Technical Report Series,

No. 953, 2009 Annex 2 Stability testing of active
pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical
products

193 Estados Miembros

WHO

ZONA

CONDICIONES

PAISES

ZonaclimaticaIII

30C/35%HR

Iraq,Jordania

ZonaClimaticaIVa

30C/65%HR

CostaRica,Guatemala

ZonaClimaticaIVb

30C/75%HR

Colombia,Per

ASEAN
Asociacin de Naciones del Sudeste Asitico
http://www.asean.org/
ASEAN Guideline on Stability Study of Drug Product
VERSION 6 2013

Indonesia (8 de agosto de 1967)

Malasia (8 de agosto de 1967) a
Filipinas (8 de agosto de 1967)
Singapur (8 de agosto de 1967)
Tailandia (8 de agosto de 1967)
Bruni (8 de enero de 1984)
Vietnam (28 de julio de 1995)
Laos (23 de julio de 1997)
Myanmar (23 de julio de 1997)
Camboya (30 de abril de 1999)

ASEAN

General
EnvasesImpermeables
EnvasesSemipermeables

30C+/2/75%HR+/5%
30C+/2
30C+/2/35%HR+/5%

COFEPRIS (Mxico)

NORMA Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2005

Estabilidad de frmacos y medicamentos
(modifica a la NOM-073-SSA1-1993, Estabilidad de
medicamentos, publicada el 3 de agosto de 1996)

www.cofepris.gob.mx

COFEPRIS

TIPODE
ESTUDIO

CONDICIONES

PERIODO
MNIMO

FRECUENCIADE
ANLISIS

Estabilidad
acelerada

40C2C/75%5%HR

6meses

0,3y6meses

Estabilidada
condicin
intermedia

30C2C/65%5%HR

6meses

0,3y6meses

Estabilidada
largoplazo*

25C2C/60%5%HR
12meses
30C2C/65%5%HR

0,3,6,9y12meses

*Es decisin del fabricante llevar a cabo los estudios de estabilidad a largo plazo a 25C 2C / 60%
5% HR o a 30C 2C / 65% 5% HR

COFEPRIS

Parenterales,Solucionesoftlmicas,ticas,NasalesenEnvases
Plsticos:
TIPODE
ESTUDIO

CONDICIONES

PERIODO
MNIMO

FRECUENCIADE
ANLISIS

Estabilidad
acelerada

40C2C/nomsde25%HR

6meses

0,3y6meses

Estabilidada
condicin
intermedia

30C2C/65%5%HR

6meses

0,3y6meses

Estabilidada
largoplazo*

25C2C/40%5%HR
30C2C/35%5%HR

12meses

0,3,6,9y12meses

COFEPRIS

LquidosenFrascodeVidrio,Ampollas

TIPODE
ESTUDIO

CONDICIONES

PERIODO
MNIMO

FRECUENCIADE
ANLISIS

Estabilidad
acelerada

40C2C/humedadambiente
75%5%HR

6meses

0,3y6meses

Estabilidada
condicin
intermedia

30C2C/humedadambiente
65%5%HR

6meses

0,3y6meses

Estabilidada
largoplazo*

25C2C/humedadambiente
60%5%HR
30C2C/humedadambiente
65%5%HR

12meses

0,3,6,9y12meses

ANVISA

Resolucin - RE n 1, de 29 de Julio de 2005

http://portal.anvisa.gov.br/wps/portal/anvisa/home

ANVISA
SENF

TIPO ENVASE

ESTABILIDAD
ACELERADA

ESTABILIDAD
NATURAL

Slidos

Semipermeable

40C+/275%HR+/5 30C+/275%HR+/5

Slidos

Impermeable

Semislidos

Semipermeable

Semislidos

Impermeable

Lquidos

Semipermeable

Lquidos

Impermeable

40C+/2

30C+/2C

Gases

Impermeable

40C+/2

30C+/2C

40C+/2

30C+/2C

40C+/275%HR+/5 30C+/275%HR+/5
40C+/2

30C+/2C

40C+/275%HR+/5 30C+/275%HR+/5

PRODUCTOSQUEREQUIERENREFRIGERACIN
ESTUDIOSACELERADOS:25C+/260%HR+/5
LARGOPLAZO5C+/3

REGLAMENTO TECNICO
CENTROAMERICANO
REGLAMENTO TCNICO CENTROAMERICANO
RTCA 11.01.04:09
Primera Actualizacin
PRODUCTOS FARMACEUTICOS
Estudios de Estabilidad de Medicamentos para Uso Humano

Guatemala
El Salvador
Honduras
Costa Rica
Nicaragua
Zona Climtica IV

MERCOSUR

MERCOSUR/GMC/RES N 53/96
Estabilidad de productos farmacuticos

Zona IV
Estudios de Estabilidad Acelerados:
50 C - 90% HR - 3 meses

Argentina
Paraguay
Uruguay

ISP (Chile)

INSTITUTO DE SALUD PBLICA

Resolucin 1773-2003
Gua para la realizacin y presentacin de estudios de estabilidad de
productos farmacuticos en Chile

25C+/-2 - 60%HR +/-5% (ICH)

DIGEMID (Per)
DIGEMID
Resolucin ministerial 805-2009
Directiva Sanitaria31 Min salud/DIGEMID

General
EnvasesImpermeables
EnvasesSemipermeables

30C+/265%HR+/5%
30C+/265%HR+/5%
30C+/2/HRambiente
30C+/235%HR+/5%

ARCSA (Ecuador)

Agencia Nacional de Regulacin, Control y Vigilancia Sanitaria

(ARCSA)
Feb 2013

REGLAMENTO SUSTITUTIVO DE REGISTRO SANITARIO

PARA MEDICAMENTOS EN GENERAL

Zona Climtica IV

REPUBLICA DE PANAMA

DECRETO EJECUTIVO No.197

Por el cual se reglamentan las normas para los estudios de
estabilidad, sealados en la Ley 1 de 10 de enero de 2001, se
dictan y derogan otras disposiciones

Zona Climtica IVb

PROTOCOLO GLOBAL

TIPODE
ESTUDIO

CONDICION

ZONA
TIEMPOSMUESTREO
CLIMATICA

LargoPlazo 25C60%HR

III

036912182436m

Intermedio 30C65%HR

III

036912182436m

LargoPlazo 30C65%HR

IIIIVa

036912182436m

LargoPlazo 30C75%HR

IVb

036912182436m

TODAS

01236m/036m

Acelerado

40C75%HR

TEMPERATURA CINETICA
MEDIA

TCM
Es un parmetro internacionalmente aceptado para definir las
condiciones de temperatura en los estudios de estabilidad a
largo plazo y las condiciones a las cuales se deben almacenar
los medicamentos

La temperatura derivada, que si se mantiene en un perodo

de tiempo definido, produce los mismos cambios trmicos en
un principio activo o producto farmacutico, que los que
experimentara al someterlo a un rango de temperaturas altas
y bajas, por un perodo de tiempo equivalente
(ICH)

 TCM Colombia: 33C

k = Ae-Ea/RT
dk/k= H(dt/T)/RT
dk/k = 0,32
Error en la determinacin de la vida til: 28%

MODELOS REDUCIDOS
Diseo por Extremos (Bracketing):
FDA 1998

MODELOS REDUCIDOS
Diseo por Matriz (Matrixing):
FDA 1998

ANALISIS ESTADISTICO

yijk i B j Tijk ijk

Donde:

yijk = valoracin de lote iesimo a temperatura jesima y tiempo

de muestreo kesimo

= media del proceso a tiempo 0 (intercepto)

i = efecto aleatorio debido al lote iesimo en tiempo 0
Bj = velocidad de degradacin promedio

Tijk = tiempo de muestreo para el lote i a temperatura jesima

ijk = error residual

MODELOS
(FDA- ICH Q1E)

MODELOI
MODELOII
MODELOIII
MODELOIV

Pendientese
Interceptosiguales
Pendientesiguales
Interceptosdiferentes
Pendientesdiferentes
Interceptosiguales
Pendientesdiferentes
Interceptosdiferentes

Vidatilunica
Vidatilmenor
Vidatilmenor
Vidatilmenor

BACK UPS

PRAVASTATINA

GRUPOFUNCIONAL

REACCIONDEDEGRADACIN

ALCOHOL

OxidacinEsterificacin

ACIDOCARBOXILICO

DescarboxilacinEsterificacin

ESTER

HidrlisisTransesterificacin

DOBLEENLACE

Oxidacin

CENTROQUIRAL

Racemizacin

EXCIPIENTES -GRUPOS FUNCIONALES- IMPUREZAS

6 EPIPRAVASTATINA

PRAVASTATINA LACTONA

IMPUREZA F (BP)
REGRESAR

IMPUREZA DE OXIDACION

PRUEBAS POR SENF

PRODUCTOSSOLIDOS

ENSAYO

TABLETAS
GRAGEAS

CAPSULAS

POLVOS
RECONSTITUIR
ORAL

POLVOS
RECONSTITUIR
PARENTERAL

POLVOS
TOPICOS

POLVO
INHALACION

Aspecto

Olor

Color

N.A

N.A

Dureza

N.A

N.A

N.A

N.A

N.A

Disolucin

N.A

N.A

Humedad

Valoracin

Impurezas

Resuspendibilidad

N.A

N.A

N.A

N.A

TiempoReconstitucin

N.A

N.A

N.A

N.A

Preservantes

N.A

N.A

N.A

N.A

N.A

N.A

N.A

N.A

N.A

N.A

pH

LmiteMicrobiologico
Esterilidad

PRUEBAS POR SENF

PRODUCTOSSEMISOLIDOS

Supositorios
Ovulos

Gel
Crema
Ungentotopico

Gel
Crema
UngentoOftalmico

Aspecto/Consistencia

Olor

Color

N.A

Valoracin

Impurezas

N.A

N.A

N.A

N.A

N.A

N.A

ENSAYO

pH

Materialpartculado
Perdidadepeso
Viscosidad
LmiteMicrobiologico
Esterilidad

PRUEBAS POR SENF

PRODUCTOSLIQUIDOS

SOLUCIONORAL,
TOPICA,NASAL

SOLUCION
OFTALMICA,
OTICAY
PARENTERAL

EMULSIONORALY
TOPICA

EMULSION
PARENTERAL

SUSPENSION
ORAL,TOPICA,
NASAL

SUSPENSION
OFTALMICAY
PARENTERAL

Aspecto

Olor

Color

Calridaddelasln

N.A

N.A

N.A

N.A

pH

Valoracin

Impurezas

Preservantes

LmiteMicrobiologico

N.A

N.A

N.A

N.A

N.A

N.A

Resuspendibilidad

N.A

N.A

N.A

N.A

Volumendesedimentacin

N.A

N.A

N.A

N.A

ENSAYO

Esterilidad
Perdidadepeso

PRUEBAS POR SENF

OTRASFORMASFARMACEUTICAS

ENSAYO

Aspecto

AEROSOL
INHALACION

SPRAYNASALSLN
AEROSOLTOPICO
OSUSPENSION

TRANSDERMICOS

IMPLANTES

DISPOSITIVOS

N.A

N.A

N.A

N.A

N.A

Valoracin

Impurezas

Humedad

N.A

N.A

N.A

N.A

Preservantes

N.A

N.A

N.A

Adhesividad

N.A

N.A

N.A

N.A

N.A

Velocidaddeliberacin

N.A

N.A

N.A

Cosolventes

N.A

N.A

N.A

N.A

N.A

Perdidadepeso

N.A

N.A

Tamaodepartcula

N.A

N.A

N.A

Lmitemicrobiano

N.A

N.A

N.A

N.A

N.A

pH

Esterilidad