ACTUALIZACIN

Patologa neurolgica en
metabolopatas hereditarias
y adquiridas
A. Domingo Santosa, A. Mndez Guerreroa, D. Gata Mayaa y J. Hernndez Gallegoa,b
a

Servicio de Neurologa. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. Espaa.

Departamento de Medicina. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid. Madrid. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- Metabolopata

El adecuado funcionamiento de la compleja red neuronal que constituye el sistema nervioso precisa del mantenimiento tanto de su integridad estructural como funcional en todo momento. Por ello,
puede verse afectada en diversos trastornos genticos que condicionan deficiencias en rutas metablicas, as como secundariamente a la disfuncin de otros rganos por alteracin de la homeostasis interna. La expresin neurolgica de las metabolopatas es muy amplia y complicada,
pero su reconocimiento precoz resulta clave para realizar una orientacin diagnstica acertada e
instaurar el mejor tratamiento disponible en orden a minimizar el dao neurolgico sobrevenido.

- Error congnito
del metabolismo
- Enfermedad sistmica
- Encefalopata

Keywords:

Abstract

- Metabolopathy

Neurological disease in hereditary and acquired metabolic diseases

- Inborn error of metabolism

- Systemic disease
- Encephalopathy

The proper functioning of the complex neural network constituting the nervous system requires the
maintenance of both the structural integrity and functional at all times. Therefore, it can be affected in
various genetic disorders that affect deficiencies in metabolic pathways and secondarily to dysfunction
of other organs by altering the internal homeostasis. Neurological expression of metabolic disorders is
vast and complicated, but its early recognition is key for accurate diagnostic approach and establish the
best treatment available in order to minimize neurological damage occurred.

Concepto
El concepto de metabolopata incluye un grupo muy amplio
de enfermedades en las que existe una disfuncin en los procesos bioqumicos que constituyen el metabolismo del organismo, originando frecuentemente afectacin neurolgica
directa o secundaria por fallo de otros rganos. Dentro de las
metabolopatas es cardinal realizar una primera clasificacin
diferenciando las hereditarias, consideradas todas ellas raras,
aunque las estimaciones de forma global arrojan una incidencia de 1 caso por cada 784 a 2.500 recin nacidos vivos1,2,
y las adquiridas, mucho ms frecuentes y que podemos encontrar a diario en cualquier mbito de la asistencia sanitaria.

Dada la disparidad fisiopatolgica, epidemiolgica, clnica,

diagnstica y teraputica entre ambos grupos, se tratarn de
forma independiente en esta actualizacin.

Metabolopatas hereditarias
Las metabolopatas hereditarias (MH), tambin conocidas
como errores congnitos o innatos del metabolismo, son el
resultado de anomalas en la sntesis, transporte o recambio de
diferentes molculas debidas a un trastorno gentico. Se trata
de un conjunto heterogneo y complejo de enfermedades
dentro del cual se han identificado ms de 500. La forma de
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (VII)

herencia de la mayora de estas enfermedades es autosmica

recesiva; si bien, cabe destacar algunos ejemplos con otro patrn de transmisibilidad como son: la porfiria aguda intermitente que es autosmica dominante, la enfermedad de Fabry y
el sndrome de Lesch-Nyhan cuya herencia est ligada a X, o
los defectos de DNA mitocondrial de herencia materna.

Clasificacin
Existen mltiples clasificaciones de las MH en funcin de
criterios diversos: edad de presentacin, tipo de herencia,
presentacin clnica, etc. Sin embargo, creemos que la ms
til para comprender dichas enfermedades es la clasificacin
desde el punto de vista fisiopatolgico, pudiendo identificar
3 grupos3,4 (tabla 1):
1. Enfermedades por defecto en la sntesis o catabolismo
de molculas complejas, o enfermedades por depsito, que
incluyen: enfermedades lisosomales, peroxisomales, defectos
congnitos de la glicosilacin y defectos de la sntesis de colesterol.
2. Enfermedades por acumulacin de sustancias txicas,
esto es, aminoacidopatas, acidurias orgnicas, trastornos del
ciclo de la urea, intolerancia a azcares, trastornos del metabolismo de metales y porfirias.
3. Enfermedades por dficit energtico: defectos del metabolismo de carbohidratos, trastornos de la oxidacin de
cidos grasos y enfermedades mitocondriales.

Manifestaciones clnicas
La edad en la que aparecen los primeros sntomas de las MH
es muy variable, pudiendo comprender desde el perodo fetal
hasta la edad adulta (tabla 2). Incluso una misma enfermedad
puede desarrollarse a diferentes edades o tener distinta gravedad en su expresividad clnica en funcin del grado de
afectacin de la ruta metablica implicada (por ejemplo, dficit enzimtico parcial frente a total). Desde un punto de
vista global, lo ms frecuente es que las MH comiencen en
los primeros aos de vida y, por tanto, son esencialmente
enfermedades del mbito de la Pediatra. Sin embargo, como
decimos, no hay que olvidar que formas ms leves o atpicas
pueden presentarse con una primera descompensacin metablica en la adolescencia o la edad adulta. El parto es una
situacin de especial riesgo en mujeres no diagnosticadas
previamente.
Las MH habitualmente provocan una afectacin multisistmica, siendo muy frecuente la del sistema nervioso debido a la gran cantidad de genes implicados en su desarrollo (se
ha estimado que participa en l un tercio del genoma humano). A grandes rasgos podemos distinguir dos formas de presentacin neurolgica. Por un lado, las enfermedades por
depsito se caracterizan por su curso progresivo, sin relacin
directa con el consumo de alimentos o procesos intercurrentes. Clnicamente se expresan en forma de retraso madurativo, retraso mental, alteraciones del comportamiento, dficit

TABLA 1

Clasificacin fisiopatolgica de las metabolopatas hereditarias con algunas de las deficiencias ms destacadas
I. Enfermedades por defecto en la sntesis
o catabolismo de molculas complejas
a. Enfermedades lisosomales
Esfingolipidosis: gangliosidosis GM1 y GM2 (Tay-Sachs),
Gaucher, Niemann-Pick, Krabbe, Farber, Fabry
Mucopolisacaridosis (MPS): Hurler, Hunter, Sanfilippo
b. Enfermedades peroxisomales
Zellweger
Refsum
Adrenoleucodistrofia ligada al X
Condrodisplasia punctata rizomilica
c. Defectos congnitos de la glicosilacin
Dficit de fosfomanomutasa (CDG-Ia)
d. Defectos de la sntesis de colesterol
Sndrome de Smith-Lemli-Opitz
Sndrome CHILD (congenital hemidysplasia with
ichthyosiform erithroderma and limb defects)

II. Enfermedades por acumulacin

de sustancias txicas
a. Aminoacidopatas*

a. Defectos del metabolismo de carbohidratos

Fenilcetonuria

Glucogenosis (Pompe, Danon, McArdle)

Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce

Defectos en la gluconeognesis: dficit de piruvato

descarboxilasa, dficit de fosfoenolpiruvato
descarboxilasa

Homocistinuria
Tirosinemia tipo I
Enfermedad de Hartnup
b. Acidurias orgnicas*

Deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa (CPT)

Deficiencia de carnitina-acilcarnitina translocasa (CAT)
Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena corta

Acidemia propinica

Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena

media

Acidemia metilmalnica
Acidemia isovalrica
Aciduria 3-hidroxi-3-metilglutrica
Dficit de 2-metil-3-hidroxibutiril-CoA deshidrogenasa
(MHBD)
Cetoacidosis por deficiencia de beta-cetotiolasa

Deficiencia de 3-hidroxi-acil-CoA deshidrogenasa

de cadena larga
Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena
muy larga
c. Enfermedades mitocondriales
MELAS (Mitochondrial encephalopathy lactic acidosis
and stroke-like episodes)

Dficit de ornitina transcarbamilasa (OTC)

MERRF (Myoclonic epilepsy with ragged red fibers)

Hiperornitinemia-hiperamonemia-homocitrulinuria
Dficit de arginasa

MNGIE (Mitochondrial neurogastrointestinal

encephalopathy)

d. Intolerancia a azcares

Sndromes de deplecin de ADN mitocondrial

Galactosemia

Sndrome de Leigh

Fructosemia

LHON (Leber hereditary optic neuropathy)

e. Trastorno del metabolismo de metales

Enfermedad de Menkes
Enfermedad de Wilson
f. Porfirias
*Metabolopatas hereditarias incluidas en la tcnica de espectrometra de masas en tndem.
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b. Trastornos de la oxidacin de cidos grasos*

Acidemia glutrica tipo I

c. Trastornos del ciclo de la urea

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III. Enfermedades por dficit

energtico

PATOLOGA NEUROLGICA EN METABOLOPATAS HEREDITARIAS Y ADQUIRIDAS

TABLA 2

Aproximacin diagnstica en las metabolopatas hereditarias segn

su edad de presentacin ms frecuente

globinuria recurrente, miopata progresiva), trastornos hematolgicos (citopenias, hemorragias), etc.

Periodo neonatal
Algunas aminoacidopatas

Criterios de sospecha

Acidurias orgnicas
Trastornos del ciclo de la urea
Hiperglicinemia no cetsica
Galactosemia
Epilepsia dependiente de piridoxina
Dficit de biopterina
Dficit de sulfito oxidasa
Lactancia
Enfermedades lisosomales
Enfermedades peroxisomales
Enfermedades mitocondriales
Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media
Enfermedad de Menkes
Infancia
Aminoacidopatas
Enfermedades lisosomales
Enfermedades peroxisomales

Los criterios principales para considerar la posibilidad de

una MH son cualquiera de los siguientes6:
1. Episodios recurrentes no epilpticos de alteracin de
la conciencia.
2. Enfermedad neurolgica progresiva.
3. Presencia de debilidad espstica generalizada, ataxia
cerebelosa, extrapiramidalismo, sordera o ceguera de causa
no aclarada.
4. Retraso mental en ausencia de anomalas morfolgicas
congnitas.
5. Epilepsia intratable.
6. Espasmos infantiles y crisis mioclnicas progresivas
con microcefalia en ausencia de enfermedad hipxico-isqumica.
7. Enfermedad neurolgica similar o retraso mental en
un pariente cercano.

Defectos congnitos de la glicosilacin

Trastornos de la oxidacin de cidos grasos
Enfermedades mitocondriales

Diagnstico

Adolescencia/juventud
Porfirias
Glucogenosis
Enfermedades lisosomales
Trastornos de la oxidacin de cidos grasos

sensorial o motor, demencia o sntomas extrapiramidales.

Por otro lado, las enfermedades por acumulacin de txicos
y por dficit energtico suelen comenzar con alteracin del
estado mental (encefalopata) de forma aguda y relacionarse
temporalmente con la ingesta, el ayuno, intervenciones quirrgicas, infecciones u otras situaciones estresantes. Muchos
de ellos cursan con acidosis metablica (como las acidurias
lcticas), con hipoglucemia (por ejemplo, trastornos de la
oxidacin de cidos grasos) y/o con hiperamonemia (predominantemente trastornos del ciclo de la urea). Adems suelen
asociar otros sntomas como hipotona, crisis epilpticas, vmitos y disfuncin heptica o renal. En estos casos es imprescindible realizar un diagnstico diferencial con otros procesos ms frecuentes que cursan con deterioro neurolgico
agudo como infecciones, intoxicaciones agudas, trastornos
metablicos adquiridos, etc.
Adems de la afectacin neurolgica, las MH suelen producir disfuncin a otros niveles, lo cual resulta muy til para
orientar el proceso diagnstico (tabla 3)5. Entre ellos cabe
destacar la posible afectacin heptica (hepatoesplenomegalia, colestasis, cirrosis) o renal (litiasis, quistes renales). Las
enfermedades que eliminan metabolitos voltiles en la orina
van a presentar un olor caracterstico de la misma. Con frecuencia se asocian alteraciones oftalmolgicas, rasgos dismrficos, hipoacusia, afectacin cardaca (cardiomiopata,
arritmias), alteraciones seas (disostosis mltiple, crisis de
dolor seo), musculares (intolerancia al ejercicio con mio-

El diagnstico precoz de las MH es esencial, no slo para

proporcionar al paciente y a su familia un adecuado apoyo
teraputico multidisciplinar en orden a minimizar el grado
de discapacidad potencial, sino tambin para realizar el conveniente consejo gentico para futuros embarazos.
En primer lugar, dicho diagnstico precoz es posible realizarlo en pacientes asintomticos en el caso de algunas MH
para las cuales se han desarrollado programas de cribado en
recin nacidos. La ms estudiada de forma sistemtica en el
perodo neonatal desde hace dcadas en nuestro medio es la
fenilcetonuria, por ser la ms frecuente (incidencia de 1 de
cada 10.000 recin nacidos). Ms recientemente se han incorporado en el cribado neonatal otras determinaciones gracias a la tcnica de espectrometra de masas en tndem para
detectar otras MH cuya aplicacin puede variar en funcin
del protocolo acordado por comunidades autnomas7. De
esta manera es posible introducir medidas dietticas y otras
terapias necesarias para prevenir el desarrollo de dao neurolgico.
En el caso de individuos sintomticos, se requiere una
historia clnica detallada del problema neurolgico, la edad
de inicio y la evolucin de los sntomas, la asociacin con
disfuncin de otros sistemas, la presencia de antecedentes
familiares de enfermedad neurolgica o consanguinidad, etc.
En la exploracin fsica buscaremos signos de afectacin
multisistmica acompaante, y realizaremos una exploracin
neurolgica completa adaptada a la edad del paciente. La integracin de los datos obtenidos en la anamnesis junto con
los hallazgos exploratorios permitir establecer un diagnstico sindrmico, as como la eleccin de un sntoma gua
inicial para dirigir el proceso diagnstico etiolgico. El estudio complementario bsico de un paciente con afectacin
neurolgica sugerente de MH debe incluir siempre muestra
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (VII)

TABLA 3

Aproximacin diagnstica en las metabolopatas hereditarias segn algunas manifestaciones clnicas ms prominentes en estas enfermedades
Encefalopata con acidosis metablica

Patologa oftalmolgica

1. Acidurias orgnicas

1. Opacidades corneales: MPS

2. Defectos en la oxidacin de cidos grasos

2. Queratitis: tirosinemia tipo II

3. Acidosis lcticas congnitas

3. Cataratas: galactosemia, manosidosis, enfermedades peroxisomales, xantomatosis

cerebrotendinosa

Dficit de piruvato deshidrogenasa

Dficit de piruvato carboxilasa
Enfermedades mitocondriales

4. Luxacin del cristalino: homocistinuria, dficit del cofactor del molibdeno

5. Mancha rojo cereza: gangliosidosis GM 1 y GM2, Niemann-Pick, sialidosis

Defectos de la gluconeognesis

6. Retinitis pigmentosa/degeneracin retiniana: aceruloplasminemia, lipofuscinosis

neuronal ceroide, sndrome de Sjgren-Larsson

Dficit de fosfoenolpiruvato carboxiquinasa

7. Atrofia nervio ptico: acidemia propinica

Dficit de fructosa-1,6 difosfatasa

8. Movimientos oculares anormales, oftalmoplejia externa: Niemann-Pick, Gaucher

Encefalopata sin acidosis metablica

9. Anillo de Kayser-Fleischer: Wilson

1. Con hiperamonemia

Alteraciones de la orina

Trastornos del ciclo de la urea

A. Orina con olor anormal

Lisinuria con intolerancia a protenas

1. Fenilcetonuria: moho, ratn

Sndrome de hiperinsulinismo-hiperamonemia

2. Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce: jarabe de arce

2. Sin hiperamonemia
Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce
Aciduria mevalnica
3. Con rasgos dismrficos

3. Aciduria isovalrica y glutrica tipo II: pies sudados

4. Dficit de 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa y deficiencia mltiple de carboxilasas:
orina de gato
5. Tirosinemia tipo I: col cocida, mantequilla rancia

Enfermedades peroxisomales

6. Acidemia metilmalnica: cido

Defectos congnitos de la glicosilacin

7. Cistinuria: sulfuro

4. Encefalopata con crisis epilpticas sin metabolitos patolgicos en cribados habituales

Hiperglicinemia no cetsica

8. Trimetilaminuria: pescado
B. Orina con color anormal

Dficit del cofactor del molibdeno

1. Hartnup: azul

Epilepsia dependiente de piridoxina

2. Alcaptonuria: azul/marrn

Convulsiones sensibles al cido folnico

3. Mioglobinuria: marrn

Dficit del transportador de glucosa tipo 1 (GLUT-1)

4. Hemoglobinuria: rojo/marrn

Deficiencia de GABA transaminasa

5. Hiperuricosuria: rojo claro

Deficiencia de guanidinoacetato metiltransferasa

6. Porfiria: rojo

Patologa heptica

Cardiomiopata

1. Hepatoesplenomegalia

Hurler, Hunter, acidemia propinica, aciduria 3-metilglutacnica, dficit de MHBD,

dficit de coenzima Q10

Niemann-Pick, Gaucher, manosidosis, MPS, tirosinemia, galactosemia, fructosemia,

glucogenosis
2. Insuficiencia heptica
Galactosemia, fructosemia, tirosinemia, glucogenosis, Niemann-Pick, MPS,
dficit de OTC, aciduria arginosuccnica, Wilson
3. Colestasis
Dficit de arginasa, xantomatosis cerebrotendinosa, Niemann-Pick, sndrome
de Smith-Lemli-Opitz

Macrocefalia
Aciduria glutrica I y II, Canavan, Tay Sachs, Sandhoff, Krabbe, Hurler
Trastornos dermatolgicos
Angioqueratomas: Fabry, aspartilglucosaminuria
Hiperlaxitud: homocistinuria, Menkes
Fotosensibilidad: tirosinemia tipo II, Hartnup, Smith-Lemli-Opitz, porfirias

Alteraciones seas

Pelo grueso: Hurler, Hunter

1. Osteoporosis: homocistinuria, xantomatosis cerebrotendinosa, aspartilglucosaminuria

Pelo quebradizo o alopecia: acidurias orgnicas

2. Disostosis: MPS, manosidosis

Pilli torti: Menkes

Rasgos dismrficos

Hipoglucemia recurrente

MPS, enfermedades peroxisomales, sndrome de Smith-Lemli-Opitz, Menkes,

acidemia glutrica II, aspartilglucosaminuria, aciduria mevalnica, dficit de piruvato
deshidrogenasa

Galactosemia, fructosemia, glucogenosis, trastornos de la oxidacin de cidos grasos

Hipoacusia o sordera
Galactosialidosis, Fabry, Gaucher, Pompe, leucodistrofia metacromtica, MPS,
manosidosis, enfermedades peroxisomales, deficiencia de biotinidasa
MHBD: 2-metil-3-hidroxibutiril-CoA deshidrogenasa; MPS: mucopolisacaridosis; OTC: ornitina transcarbamilasa.

de sangre y orina y resonancia magntica (RM) cerebral. En

el estudio analtico buscaremos datos de acidosis, cetosis, hipoglucemia o hiperamonemia, especialmente en casos de
instauracin aguda, adems de otras alteraciones, para lo que
se solicitar adems hemograma, coagulacin, perfil heptico
y renal, iones, cido rico y perfil lipdico. En funcin de los
hallazgos encontrados se proceder al estudio de otros par4566

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metros ms especficos en sangre y orina (aminocidos, carnitina, etc.). En algunos casos es preciso estudiar el lquido cefalorraqudeo (LCR), como puede ser en las alteraciones del
metabolismo de neurotransmisores, la hiperglicinemia no
cetsica o la deficiencia del transportador de glucosa tipo 1.
La realizacin de RM cerebral resulta necesaria para descartar otros procesos intracraneales (tumorales, vasculares,

PATOLOGA NEUROLGICA EN METABOLOPATAS HEREDITARIAS Y ADQUIRIDAS

desmielinizantes), as como demostrar alteraciones relacionadas con ciertas MH como pueden ser las leucodistrofias
(enfermedad de Krabbe, leucodistrofia metacromtica, adrenoleucodistrofia), el aumento de espacios perivasculares que
puede observarse en varias mucopolisacaridosis (MPS), trastornos de la migracin neuronal, afectacin de ganglios basales o del cuerpo calloso, etc.8. Adems, la secuencia potenciada en difusin y la utilizacin de la espectometra por RM
pueden aportar informacin clave para sospechar un dficit
concreto, como ocurre en los sndromes con deficiencia de
creatina o la enfermedad de Canavan (aumento del N-acetilaspartato).
Otros estudios tiles en determinados casos son la biopsia de piel, principalmente para enfermedades lisosomales,
incluyendo el estudio ultraestructural y el cultivo de fibroblastos, o la biopsia muscular en enfermedades mitocondriales. En funcin de la sospecha clnica y los resultados del
estudio complementario se proceder a la realizacin del estudio gentico confirmatorio si est disponible.

Actitudes teraputicas
El manejo de las MH debe estar dirigido por centros especializados habitualmente de Neurologa o Neuropediatra
que, tras realizar un estudio individualizado del paciente, establecern una serie de recomendaciones de estilo de vida
(por ejemplo, evitar la exposicin solar en la enfermedad de
Hartnup) junto con medidas dietticas y farmacolgicas ms
convenientes para cada MH en concreto.
En muchos casos es preciso realizar restricciones dietticas como en las aminoacidopatas o en trastornos del ciclo de
la urea, por lo que se adaptar la dieta del individuo siguiendo sus necesidades nutricionales y calricas, pero evitando el
aporte de sustratos acumulables que resulten txicos. En
otras ocasiones es necesario suplementar la dieta con determinadas sustancias como es el caso de las deficiencias de acilCoA deshidrogenasa de cadena larga y muy larga en las que
el aporte calrico de triglicridos de cadena media ayuda a
prevenir la aparicin de hipoglucemia al evitar la ruta metablica deficiente. En los casos de deficiencia de un cofactor
necesario para una correcta actividad enzimtica, se administrarn suplementos de dicha sustancia (por ejemplo, biotina,
carnitina, piridoxina, etc.).
Cuando las medidas dietticas fallan y se produce una
descompensacin metablica, es necesario instaurar un tratamiento de inmediato. Una vez identificado el sndrome
bioqumico, se iniciarn terapias encaminadas a la depuracin exgena de los metabolitos txicos como benzoato de
sodio en las hiperamonemias o glicina en la acidemia isovalrica; sin embargo en algunos casos es preciso realizar dilisis o hemofiltracin para conseguir una eliminacin rpida
del txico.
Otras estrategias teraputicas incluyen las terapias de sustitucin de la enzima deficiente mediante infusin intravenosa
de una enzima recombinante, con eficacia diversa, como ocurre en las enfermedades de Gaucher, Fabry, Hurler, Hunter,
Pompe, entre otras, o frmacos capaces de bloquear la produccin de metabolitos txicos al interferir en la ruta metablica

unos pasos antes del dficit enzimtico genticamente determinado, como por ejemplo nitisinona en la tirosinemia tipo I
o miglustat en la enfermedad de Gaucher tipo I. Tambin se
han utilizado el trasplante de mdula sea o de clulas madre
hematopoyticas en enfermedades lisosomales3.
No debemos olvidar un correcto tratamiento sintomtico asociado si es preciso: analgsicos, antiepilpticos, etc.

Metabolopatas adquiridas
Los sndromes neurolgicos causados por metabolopatas
adquiridas (MA) son muy frecuentes. Se producen como
consecuencia de la disfuncin de otro sistema o aparato del
organismo. No vamos a tratar por tanto en esta actualizacin
la afectacin neurolgica secundaria a carencias nutricionales o a txicos exgenos.
El conocimiento de la patologa neurolgica derivada de
trastornos metablicos adquiridos resulta de gran inters
dada su alta frecuencia, adems de ser, en muchos casos, mucho ms expresiva que el desorden sistmico que lo provoca.
De esta manera nos va a poner sobre la pista para investigar
el problema primario que origina todo el cuadro. Como rasgos generales de la afectacin neurolgica por MA diremos
que:
1. La forma de presentacin va a depender en gran medida de la velocidad con la que se instaure el trastorno metablico. Normalmente, si se trata de una alteracin progresiva
en semanas o meses, provocar una sintomatologa ms larvada hasta que el trastorno sea importante por un fenmeno
de adaptacin gradual del organismo, mientras que si la alteracin metablica se produce bruscamente o en un corto
espacio de tiempo, el grado de afectacin neurolgica ser
mayor.
2. Su evolucin y pronstico dependern del tipo de trastorno metablico, su gravedad y la rapidez con la que sea
corregido. Por norma general, y exceptuando la anoxia cerebral, las encefalopatas metablicas tienden a revertir completamente una vez restablecido el funcionamiento adecuado
del rgano implicado, por ello procuraremos una correccin
rpida del mismo (inmediata en situaciones de riesgo vital),
salvo en casos de desrdenes de la osmolaridad plasmtica,
cuya correccin debe ser paulatina como posteriormente veremos.

Clasificacin
En funcin de la forma de presentacin neurolgica de las
MA, podemos clasificarlas segn se muestra en la tabla 4.

Manifestaciones clnicas
La expresin neurolgica ms frecuente de las MA consiste
en diferentes grados de alteracin de la conciencia (encefalopata), desde el sndrome confusional agudo o delirium, caracterizado por trastornos de la atencin, la percepcin y de
las funciones cognitivas, hasta la situacin de coma, depenMedicine. 2015;11(76):4563-71

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (VII)

TABLA 4

Clasificacin de las metabolopatas adquiridas

Encefalopata
Trastornos gasomtricos: encefalopata hipxico-isqumica, hipercpnica
Trastornos de la glucemia
Insuficiencia heptica aguda y crnica
Insuficiencia renal y dilisis
Trastornos hidroelectrolticos: Na, Ca, Mg
Otros: trastornos de la temperatura corporal, encefalopata de Hashimoto,
crisis addisoniana, etc.
Sndrome extrapiramidal progresivo
Degeneracin hepatocerebral crnica
Hiperbilirrubinemia y kernicterus
Hipoparatiroidismo
Ataxia cerebelosa
Hipotiroidismo
Hipertermia
Enfermedad celaca
Psicosis o demencia
Enfermedad de Cushing
Trastornos tiroideos
Hipercalcemia
Encefalopata pancretica
Neuropata
Diabetes mellitus

conocimiento, hasta situaciones de coma profundo y muerte

tras parada cardiorrespiratoria (PCR) prolongada. Se estima
que tras 5 minutos de PCR, el dao neurolgico es la norma9; sin embargo, la disminucin de la temperatura corporal
como ocurre en los ahogados ejerce un efecto neuroprotector y ha demostrado prolongar la tolerancia del sistema nervioso a la hipoxia, por lo que en estas condiciones el pronstico neurolgico puede ser ms favorable. En trminos
generales, la rapidez con la que el individuo recobre la conciencia tras la hipoxia o la isquemia orientar hacia una mejor recuperacin funcional. Son datos de mal pronstico la
ausencia de reflejos pupilares, la ausencia de respuesta motora o la respuesta de descerebracin a las 72 horas del evento
(sin aplicacin de hipotermia)10. Las secuelas neurolgicas
pueden ser mltiples: estado vegetativo persistente, demencia, sndrome del hombre en barril, afasia transcortical,
trastornos visuoespaciales, sndrome extrapiramidal (parkinsonismo, coreoatetosis), ataxia cerebelosa, mioclonas de accin, sndrome de Korsakoff, etc.
En el caso de enfermedades ventilatorias crnicas, la hipoxia puede ser extremadamente bien tolerada, mientras que
es la hipercapnia la que origina manifestaciones neurolgicas, habitualmente cefalea, confusin, somnolencia, temblor
y asterixis que pueden evolucionar hasta estupor y coma. Un
hallazgo frecuente es la presencia de papiledema.

Uremia
Enfermedad heptica
Hipotiroidismo
Acromegalia
Enfermedad pulmonar obstructiva crnica

diendo de la gravedad del disturbio metablico, en ausencia

de signos de disfuncin neurolgica focal. Las fluctuaciones
clnicas y la alteracin del ciclo sueo-vigilia son muy frecuentes en estos pacientes. Adems, la edad superior a los
60 aos, el dao cerebral previo, la comorbilidad o la hospitalizacin son factores que suelen condicionar una expresividad clnica ms severa. Por otro lado, cuando la instauracin
de la MA es lentamente progresiva por una enfermedad crnica, los dficits neurolgicos se manifiestan de forma ms
insidiosa, por lo que debe tenerse un alto ndice de sospecha
en individuos con patologa sistmica predisponente.
La encefalopata se acompaa con frecuencia de asterixis,
temblor, espasmos musculares y leve aumento generalizado
del tono muscular. En algunos trastornos pueden asociarse
crisis epilpticas, habitualmente generalizadas. Las mioclonas multifocales son frecuentes en la uremia, la encefalopata de Hashimoto y la encefalopata hipxico-isqumica; en
esta ltima, el estatus mioclnico constituye un signo de mal
pronstico.
Encefalopata hipxico/anxico-isqumica
Es el resultado de la falta de oxgeno y flujo sanguneo en el
cerebro. En funcin de la rapidez de instauracin, la magnitud del dficit y el tiempo hasta su restitucin van a producirse distintos grados de dao cerebral: desde una mnima
afectacin de la atencin, cognicin y coordinacin, reversibles, observadas tras grados leves de hipoxia sin prdida de
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Trastornos hidroelectrolticos
Los trastornos del sodio, calcio y magnesio se manifiestan
caractersticamente con diferentes grados de alteracin de la
conciencia y crisis epilpticas. Adems, la hipocalcemia y la
hipomagnesemia cursan con parestesias y sntomas y signos
de tetania, como el signo de Trousseau que aparece hasta en
el 94% de los casos de hipocalcemia, siendo ms frecuente
y especfico que el signo de Chvostek11. La hipocalcemia crnica puede producir tambin sntomas extrapiramidales (parkinsonismo, corea, etc.) y la hipercalcemia mantenida es causa
de demencia. La hipokalemia se manifiesta neurolgicamente
como debilidad muscular generalizada.
Insuficiencia heptica
La afectacin neurolgica por enfermedad heptica crnica
es muy habitual. Se estima que el 30-45% de los pacientes
cirrticos presentan al menos un episodio de encefalopata
heptica (EH) clnica a lo largo de su enfermedad; adems se
ha descrito un estadio subclnico previo denominado EH mnima, detectado nicamente por pruebas psicomtricas, que
puede afectar hasta al 80% de los pacientes cirrticos y
que constituye un factor de riesgo de EH clnica12. La gravedad de la EH puede medirse segn diferentes escalas; la ms
usada identifica cuatro grados (tabla 5). Otros sntomas asociados a la EH son el aumento del tono muscular, hiperreflexia, aparicin de reflejos patolgicos como reflejos de liberacin frontal o signo de Babinski y posibles crisis epilpticas.
Adems, la patologa heptica crnica puede conducir a un
cuadro de demencia leve irreversible asociada a trastornos
del movimiento (parkinsonismo, coreoatetosis, ataxia de la marcha, temblor) conocido como degeneracin hepatocerebral
adquirida crnica.

PATOLOGA NEUROLGICA EN METABOLOPATAS HEREDITARIAS Y ADQUIRIDAS

TABLA 5

Gravedad de la encefalopata heptica

Estadios de la encefalopata heptica

Presencia de asterixis

Subclnica

Mnima

Diagnstico por test psicomtricos: dficit de atencin,

concentracin y percepcin visuoespacial principalmente

No

Evidente

Grado I

Confusin leve, cambios de comportamiento, disartria,

alteraciones del sueo

Leve o ausente

Grado II

Letargia, apata, confusin moderada

Grado III

Confusin marcada, lenguaje incoherente, somnolencia

Grado IV

Coma, ausencia de respuesta a estmulos, posturas

de descerebracin o decorticacin

No

Por otro lado, en el fallo heptico agudo coexisten varios trastornos metablicos; cursa con diversos grados de encefalopata y con frecuencia el edema cerebral conduce a la muerte
del paciente.
Encefalopata urmica
Ocurre tanto en el fallo renal agudo como en la insuficiencia
renal crnica, aunque en esta ltima las manifestaciones neurolgicas no guardan relacin directa con la gravedad de la
uremia. La encefalopata urmica (EU) puede presentar crisis epilpticas hasta en un tercio de los casos; sin embargo, la
combinacin de encefalopata con crisis, cefalea, hipertensin arterial y/o alteraciones visuales en un paciente con trastorno de la funcin renal debe hacernos sospechar un sndrome de encefalopata posterior reversible (PRES).
Tratamiento con dilisis
La dilisis tambin muestra potenciales complicaciones neurolgicas. Por un lado, el sndrome de desequilibrio por dilisis, de instauracin aguda al final de la dilisis o inmediatamente despus de ella (hasta en las siguientes 48 horas), se
debe a la eliminacin rpida de solutos con descenso brusco
de la osmolaridad plasmtica, conduciendo a edema cerebral;
se manifiesta por cefalea, nuseas, calambres musculares,
temblor, mioclonas y diversos grados de encefalopata y crisis epilpticas. Por otro lado, la demencia dialtica es un sndrome progresivo de alteracin del habla y el lenguaje, asterixis, mioclonas, crisis epilpticas y deterioro cognitivo,
relacionado con el depsito cerebral de aluminio contenido
en soluciones dializantes usadas en el pasado.
Trastornos de la glucemia
Dentro de la patologa endocrina, los trastornos de la glucemia,
especialmente la hipoglucemia, son los que con mayor frecuencia provocan manifestaciones neurolgicas. El umbral por debajo del cual se define la hipoglucemia es de 55 mg/dl (en pacientes diabticos 70 mg/dl)14 aunque, en la prctica, la hipoglucemia
se clasifica por sus consecuencias clnicas. La hipoglucemia sintomtica combina manifestaciones neurolgicas (dificultad de
concentracin, debilidad generalizada, temblor, somnolencia)
con manifestaciones inespecficas como inquietud, nerviosismo,
hambre, sudoracin, hipotermia, etc. Ocasionalmente la hipoglucemia puede cursar con signos de disfuncin cerebral focal.
La hipoglucemia grave se define por convulsiones o coma, conllevando riesgo de dao cerebral permanente.
La hiperglucemia tambin es una causa frecuente de encefalopata de diversa gravedad y crisis epilpticas, debiendo

sospecharse en individuos diabticos (cetoacidosis diabtica y coma

hiperosmolar), as como en pacientes con nutricin parenteral. Aunque infrecuente, la hiperglucemia
hiperosmolar no cetsica es la segunda causa de hemibalismo o hemicorea de inicio agudo producido
por lesin del estriado contralateral.

Otras endocrinopatas
Otras alteraciones endocrinas pueden cursar con manifestaciones psiquitricas (alucinaciones, euforia, mana, depresin, etc.)
junto con el cuadro confusional, como en la tirotoxicosis, la encefalopata de Hashimoto y la enfermedad de Cushing. En el
caso del hipotiroidismo, son frecuentes los sntomas depresivos
junto con datos de deterioro cognitivo. El hipotiroidismo congnito cursa con diversos grados de retraso madurativo y puede
asociar otras manifestaciones: sordera, microcefalia, etc. en funcin del trastorno primario; su deteccin precoz est disponible
dentro del cribado neonatal.
Otra manifestacin neurolgica de las MA es la ataxia cerebelosa, descrita en casos aislados de hipotiroidismo, que mejora
con tratamiento sustitutivo, as como en la enfermedad celaca o
secuelar a hipertermia grave.
El sistema nervioso perifrico tambin es susceptible de verse afectado por MA, destacando la diabetes mellitus por su prevalencia y su capacidad para producir neuropata a cualquier nivel. Otras entidades son la uremia, la insuficiencia heptica, el
hipotiroidismo, la acromegalia y la enfermedad pulmonar obstructiva crnica. La presentacin ms frecuente de forma global
es la polineuropata de predominio sensitivo.

Criterios de sospecha
Son los siguientes:
1. Alteracin de la conciencia aguda o progresiva en individuos con patologa sistmica predisponente conocida o sugerida
por los hallazgos exploratorios: diabetes mellitus, patologa renal
o heptica, insuficiencia respiratoria, cncer, etc.
2. Alteracin de la conciencia tras PCR recuperada, situacin
de shock de cualquier tipo, anestesia general, asfixia, dilisis, etc.
3. Alteracin de la conciencia aguda o progresiva bajo tratamiento con frmacos favorecedores de disturbios hidroelectrolticos.
4. Deterioro cognitivo, ataxia, sndrome extrapiramidal o
sntomas de neuropata en paciente con enfermedad sistmica
conocida.

Diagnstico
La aproximacin diagnstica de un paciente con alteracin de
conciencia incluye etiologas muy diversas, por lo que es clave la
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (VII)

sospecha clnica de metabolopata derivada de la historia clnica y la exploracin para dirigir el estudio en este sentido;
sin embargo, en ocasiones (comienzo de enfermedad sistmica, comorbilidades, polimedicacin, etc.) va a ser necesario
realizar un estudio paralelo para descartar otras posibles
etiologas (txica, infecciosa, comicial, vascular, etc.).
En primer lugar, debe realizarse una historia clnica detallada prestando especial inters a los antecedentes personales de enfermedad mdica sistmica, medicacin activa y
cambios recientes en la misma, situacin basal, forma de instauracin del cuadro en estudio, desencadenantes si existen y
sntomas acompaantes. En la exploracin: registraremos las
constantes vitales y realizaremos un examen fsico general,
todo ello buscando signos de afectacin sistmica (trastornos
respiratorios, fetor, megalias, alteraciones de la coloracin
cutnea, etc.); evaluaremos la severidad del trastorno del estado mental e indagaremos en el resto de la exploracin neurolgica para descartar datos de disfuncin cerebral focal; y
examinaremos signos tpicos de encefalopata metablica
como temblor, asterixis, mioclonas, etc.
El estudio de laboratorio inicial de un individuo con sospecha de encefalopata metablica debe incluir: glucosa, sodio, potasio, calcio, albmina, creatinina, urea, amonio y gases arteriales incluido pH, pO2 y pCO2. No debemos olvidar
que cuando evaluamos al paciente el trastorno metablico
puede haberse corregido, como la hipoxemia en una PCR
recuperada. En el caso de que todos estos resultados sean
normales y se mantenga la sospecha de encefalopata metablica por exclusin de otras causas (txica, infecciosa) se
realizar un estudio hormonal.
Si se realiza estudio de LCR y/o neuroimagen, stos resultan habitualmente normales. Las excepciones ms importantes son:
1. Edema cerebral observado en trastornos en los que se
produce una rpida e importante reduccin de la osmolaridad plasmtica, en fallo heptico fulminante o en encefalopatas hipxico-isqumicas.
2. Encefalopata hipxico-isqumica: pueden verse diferentes patrones de afectacin cerebral: infartos en territorio
frontera de la circulacin de las arterias cerebrales anterior,
media y posterior; afectacin cerebelosa, cortical, etc.
El estudio electroencefalogrfico mostrar un enlentecimiento global de la actividad cerebral (en rango theta o delta) con disminucin de la reactividad a estmulos fisiolgicos,
reflejando la gravedad de la encefalopata, pero no determina
la etiologa de sta. Slo en algunos casos puede orientar
hacia el rgano disfuncionante como es la presencia de ondas
de morfologa trifsica tpicas de la EH, aunque stas pueden
observarse en otras MA. En la encefalopata postanxica
constituye una herramienta pronstica. Adems en cualquier
paciente con alteracin de la conciencia permite descartar la
existencia de estatus no convulsivo.

Actitudes teraputicas
El manejo de las complicaciones neurolgicas derivadas de
las MA se centrar fundamentalmente en el tratamiento del
disturbio metablico de base y de sus desencadenantes si
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existieran. Los sndromes encefalopticos requieren atencin

hospitalaria urgente, dado que la falta de correccin de los
mismos puede agravar la situacin clnica del paciente hasta
el coma y potencialmente producir dao cerebral irreversible
o la muerte.
En la encefalopata hipxico-isqumica se asegurar un
adecuado aporte de oxgeno y se valorar la hipotermia teraputica segn la edad y otras caractersticas del paciente,
dado que ha demostrado reducir la mortalidad y la morbilidad neurolgica en recin nacidos (evidencia Ia) y en adultos
tras PCR por fibrilacin ventricular/taquicardia ventricular
sin pulso (evidencia Ia) u otro ritmo (evidencia IIb)15,16.
En la encefalopata hipercpnica la terapia de eleccin es
la ventilacin mecnica, y la administracin de oxgeno debe
hacerse con precaucin para no inhibir el impulso respiratorio central.
En caso de demostrarse hipoglucemia o en cuadros altamente sugerentes de la misma, debe corregirse inmediatamente mediante la administracin de glucosa parenteral; la
mejora sintomtica tras la aplicacin de dicha terapia apoya
el diagnstico de hipoglucemia (trada de Whipple). La hiperglucemia, sin embargo, as como otros trastornos que
cursan con hiperosmolaridad plasmtica, deben ser corregidas progresivamente evitando descensos bruscos17.
La correccin de la hiponatremia debe calcularse estrictamente para no superar los 10 mmol/l de ascenso cada 24 horas
dado que correcciones mayores conllevan riesgo de mielinolisis central. La hipocalcemia e hipomagnesemia sintomticas
deben ser corregidas cuanto antes con gluconato clcico y sulfato o gluconato de magnesio, respectivamente. La disfuncin
heptica o renal, as como los trastornos hormonales sern
abordados con el tratamiento especfico que precisen.
Las crisis epilpticas agudas sintomticas aisladas no precisan tratamiento anticomicial si el trastorno metablico se
resuelve, dado que el riesgo de recurrencia a largo plazo es
bajo. Sin embargo, en el caso de crisis agudas sintomticas en
el seno de un trastorno que precisa un periodo largo de tratamiento, con tendencia a reaparecer en el futuro o irreversible, el riesgo de recurrencia de crisis es mayor, por lo que
se recomienda iniciar tratamiento antiepilptico18. ste podr ser mantenido a corto/medio plazo o indefinidamente
segn la evolucin del trastorno metablico.

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa

t Importante tt Muy importante

Metaanlisis
Artculo de revisin
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