PROGRAMA DE EDUCAO CONTINUADA A DISTNCIA

Portal Educao

CURSO DE

FRMACOS QUE ATUAM NO

SISTEMA NERVOSO CENTRAL

Aluno:
EaD - Educao a Distncia Portal Educao

AN02FREV001/REV 4.0

CURSO DE

FRMACOS QUE ATUAM NO

SISTEMA NERVOSO CENTRAL

Ateno: O material deste mdulo est disponvel apenas como parmetro de estudos para este
Programa de Educao Continuada. proibida qualquer forma de comercializao ou distribuio
do mesmo sem a autorizao expressa do Portal Educao. Os crditos do contedo aqui contido
so dados aos seus respectivos autores descritos nas Referncias Bibliogrficas.

AN02FREV001/REV 4.0

SUMRIO

1. FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL

1.1 FRMACOS SEDATIVOS E HIPNTICOS
1.1.1 Barbitricos
1.1.2 Benzodiazepnicos
1.1.3 Hipnticos No Benzodiazepnicos
1.1.4 Buspirona
1.2 FRMACOS ANTIDEPRESSIVOS
1.2.1 Antidepressivos Tricclicos
1.2.2 Antidepressivos de Segunda e Terceira Gerao (Heterocclicos)
1.2.3 Inibidores Seletivos da Recaptao de Serotonina
1.2.4 Inibidores da Monoamina Oxidase (IMAO)
1.3 SAIS DE LTIO
1.4 ANTICONVULSIVANTES
1.4.1 Frmacos que aumentam a inibio mediada pelos canais de sdio
1.4.2 Frmacos que inibem os canais de clcio
1.4.3 Frmacos que aumentam a inibio mediada pelo GABA
1.4.4 Frmacos que inibem os receptores de glutamato
1.5 ANTIPSICTICOS
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

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1. FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL

Os frmacos que atuam no sistema nervoso central (SNC) possuem grande

valor na teraputica, pois podem exercer efeitos psicolgicos e fisiolgicos
especficos, como alvio da dor, reduzir a temperatura corporal, suprimir o
movimento desordenado, induz o sono ou o despertar, reduz o apetite ou a
tendncia ao vmito. Os frmacos de ao seletiva podem ser usados para tratar a
ansiedade, mania, depresso ou esquizofrenia sem alterar o estado de conscincia
do indivduo. Muitos desses frmacos assemelham-se no sentido de levarem ao uso
compulsivo, a dependncia fsica e a efeitos colaterais txicos. Esses riscos para a
sade dos indivduos so impulsionados pelo uso indiscriminado, pela prescrio
irracional e automedicao. As principais classes de frmacos atuantes no SNC
utilizadas na teraputica sero abordadas neste curso.

1.1 FRMACOS SEDATIVOS E HIPNTICOS

Os agentes sedativo-hipnticos produzem sedao, sono, inconscincia,

anestesia cirrgica, coma e depresso respiratria e da funo cardiovascular,
dependendo da dose. Um frmaco sedativo definido como um agente capaz de
reduzir a excitao e exercer efeito calmante, sem induzir ao sono, embora produza
sonolncia. A sedao est relacionada diminuio da estimulao estando
associada a alguma reduo da atividade motora e do processo de pensamento. Um
agente hipntico induz ao e/ou mantm o sono, semelhante ao estado de sono
natural. Em altas doses, os hipnticos podem levar anestesia geral. Ambos os
frmacos deprimem o SNC com leves diferenas nas relaes de tempo e ao,
assim como dose e ao.
Esses agentes so classificados como:

Barbitricos;

Benzodiazepnicos;

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H
Hipnticos
no benzo
odiazepnic
cos.

B
os
1.1.1 Barbitrico
Os barbitricos foram
f
hipn
nticos e sedativos
s
p
populares
no sculo
o XX at a
dca
ada de 60, atualmen
nte no s
o utilizado
os de mod
do preferen
ncial. So derivadoss
subsstitudos do
o cido ba
arbitrico (malonilure
(
eia). A sub
bstituio d
do O pelo S em C2
2
prod
duz os tiob
barbitricos, molculas mais lipossolve
eis e maiss potentes
s, como o
tiope
ental.

AL DOS BARBITRICOS
FIGURA 1 FRMULA GERA

FONTE:: Goodman e Gilman, 2006.

Os barrbitricos so
s depresssores gera
ais de toda
as as clulas excitveis, sendo
o
o SN
NC o maiss sensvell a sua ao. Uma dose hipn
ntica de 100-200 mg
m de um
m
barb
bitrico de ao currta reduz o tempo de latncia para o sono e aumenta
a
a
dura
ao do so
ono. O indivduo pode
e desperta
ar do sono
o e se senttir confuso e instvell

AN02FREV
V001/REV 4.0

quando acordado precocemente. Pode ocorrer tontura, distores do humor,

irritabilidade e letargia pela manh, aps uma dose noturna. A dose sedativa de um
barbitrico de ao mais longa produz sonolncia, reduo da ansiedade e da
excitabilidade. Todavia, essa ao ansioltica no se mostra seletiva.
O aprendizado, a memria em curto prazo e o raciocnio, so influenciados
com tratamento com barbitricos. Em doses hipnticas os barbitricos levam a
ligeira reduo da presso arterial, da frequncia cardaca, reduo do tnus e da
motilidade do intestino. Em doses anestsicas, os barbitricos reduzem a contrao
muscular, ao deprimir a excitabilidade da juno neuromuscular. Em doses txicas,
a funo respiratria deprimida; queda acentuada da presso arterial com
depresso do centro vasomotor e bloqueio ganglionar; diminuio da contratilidade
cardaca; reduo do fluxo urinrio e oligria.
Os barbitricos atuam no receptor de GABA subtipo GABAA potencializando
a ao GABArgica, aumentando o tempo de abertura do canal de cloreto induzida
pelo GABA, exercendo ao alostrica. Dessa forma, inibem a liberao de
neurotransmissores dependentes do clcio, deprimem a despolarizao neuronal
induzida pelo glutamato por meio dos receptores AMPA. Em concentraes
elevadas, so capazes de deprimir os canais de sdio e de potssio.

Barbitrico
TIOPENTAL

Ao
ULTRACURTA

AMOBARBITAL

INTERMEDIRIA

FENOBARBITAL

PROLONGADA

PENTOBARBITAL PROLONGADA
SECOBARBITAL

PROLONGADA

O uso dos barbitricos bastante limitado j que apresenta estreito ndice

teraputico. O fenobarbital utilizado no tratamento da epilepsia na dose de 30-60
mg/3x dia por via oral e o tiopental empregado na anestesia. Como agentes
ansiolticos e hipnticos foram substitudos pelos benzodiazepnicos. O fenobarbital

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pode ainda ser utilizado para acelerar a resoluo da ictercia hemoltica por
melhorar o transporte heptico da bilirrubina nestes pacientes.
Em relao a sua farmacocintica, os barbitricos so bem absorvidos pelo
trato gastrintestinal e apresenta boa distribuio corporal. A penetrao no SNC
depende da lipossolubilidade da molcula, o tiopental altamente lipossolvel
penetrando quase que imediatamente no SNC. A ligao s protenas plasmticas
bastante varivel no grupo, o tiopental liga-se 75% enquanto o fenobarbital 20%.
importante destacar que a lipossolubilidade do tiopental, faz com que ocorra a
redistribuio do frmaco, ou seja, aps a administrao o frmaco se acumula nos
tecidos gordurosos prolongando seu efeito. Os barbitricos induzem ao metabolismo
de vrios frmacos, como varfarina, anticoncepcionais, griseofulvina e teofilina,
reduzindo a sua eficcia.
Alguns indivduos tratados com barbitricos apresentam excitao, sendo a
ocorrncia mais comum em pacientes idosos. A ocorrncia de precipitao de
porfiria em alguns indivduos constitui uma idiosincrasia. Um quadro de
hipersensibilidade, exantema, edema nas plpebras e nos lbios apresentado por
alguns pacientes. Verifica-se o desenvolvimento de tolerncia com doses repetidas
de barbitricos. Ocorre dependncia fsica e psicolgica, risco para o uso abusivo.
Os sintomas de abstinncia consistem em alucinao, convulso, delrio, excitao e
morte.

1.1.2 Benzodiazepnicos
O clordiazepxido e o diazepam foram introduzidos na dcada de 60 como
agentes ansiolticos. Desde ento essa classe adquiriu popularidade, substituindo os
barbitricos tanto como agentes hipnticos quanto como sedativos. Das diversas
razes que levaram os benzodiazepnicos a serem amplamente utilizados na clnica,
pode-se citar seu alto ndice teraputico, o risco de depresso respiratria e da
funo cardiovascular necessitar de doses mais elevadas que as doses hipnticas,
no alteram a eliminao de outros frmacos por induo das enzimas microssomais
e

desenvolvimento

de

um

antagonista

para

reverso

do

quadro

de

envenenamento.
O termo benzodiazepina refere-se poro da estrutura composta de um
anel benznico ligado a um anel diazepnico de 7 membros (Figura 6). Contudo, j

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que todos os BZDs contm um substituinte 5-aril e um anel 1,4-diazepina, o termo

significa 5-aril-1,4-benzodiazepinas.

FIGURA 2 ESTRUTURA DOS PRINCIPAIS BENZODIAZEPNICOS UTILIZADOS

NA CLNICA.

BENZODIAZEPNICOS
R2
O

R1

R3

N
R4

NHCH3

ESTRUTURA GERAL
Cl

Diazepam
Nitrazepam
Flurazepam
Flunitrazepam
Oxazepam
Temazepam
Clonazepam
Lorazepam
Clorazepato
Nordiazepam

R1
Cl
NO2
Cl
NO2
Cl
Cl
NO2
Cl
Cl
Cl

N
O

CLORDIAZEPXIDO

COMPOSTO

COOCH2CH3

CH3

FLUMAZENIL

R2

R3

R4

CH3
H
(CH2)2N(C2H5)2
H
H
CH3
H
H
H
H

H2
H2
H2
H2
OH
H2
H2
OH
COOH
H2

H
H
F
F
H
H
Cl
Cl
H
H

FONTE: Goodman e Gilman, 2006.

Os benzodiazepnicos atuam preferencialmente sobre a formao reticular

ascendente do mesencfalo (que mantm o estado de viglia) e sobre o sistema
lmbico (funes de pensamento e mental). O relaxamento muscular produzido
pela ao dos benzodiazepnicos sobre o cerebelo. Esses efeitos resultam da
ligao dos benzodiazepnicos no stio alostrico no receptor GABArgico GABAA
denominado receptor de benzodiazepnicos, aumentando a transmisso inibitria
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pr/ps-sinptica (Figura 7). O mecanismo de ao assemelha-se ao dos

barbitricos, sendo que diferente destes os benzodiazepnicos aumenta a frequncia
de abertura e no o tempo que o canal de cloreto fica aberto como faz o primeiro.
A ao dos benzodiazepnicos no SNC semelhante, diferindo em algumas
particularidades como seletividade e a sequncia temporal de ao. Os
benzodiazepnicos exercem efeitos hipnticos, ansiolticos, miorrelaxantes e
anticonvulsivantes

relativamente

seletivos.

Como

agentes

hipnticos,

os

benzodiazepnicos reduzem o tempo de latncia para o sono e aumenta a durao

do sono no estado natural, efeito observado naqueles indivduos com pelo menos 6
horas de sono, tais efeitos hipnticos declinam com a administrao aps 1-2
semanas.
O efeito ansioltico dos benzodiazepnicos indicado para alvio da
ansiedade e estado de agressividade, esse efeito obtido em doses menores que a
dose utilizada como hipntico.
Os benzodiazepnicos produzem relaxamento do musculoesqueltico
mediado

centralmente,

sem

comprometimento

da

atividade

voluntria.

clonazepam e o diazepam possuem atividade miorrelaxante mais pronunciada, e

doses muito altas deprimem a transmisso muscular.
A atividade anticonvulsivante exibida principalmente pelo clonazepam,
diazepam, nitrazepam e flurazepam, sendo utilizada no tratamento da epilepsia,
entretanto, sua utilizao por pacientes epilpticos limitada, pois h risco do
desenvolvimento de tolerncia. O alprazolam alm da ao hipntica e sedativa
exibe atividade antidepressiva.

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FIGURA

RECEPTOR

DE

GABAA

STIO

DE

LIGAO

DOS

BENZODIAZEPNICOS (BDZ)

FONTE: Katzung, 2003.

Os efeitos cardiovasculares dos benzodiazepnicos em indivduos normais

so mnimos, exceto em casos de intoxicao. A administrao intravenosa de
doses pr-anestsicas reduz a presso arterial e aumentam a frequncia cardaca.
O midazolam reduz a resistncia perifrica, e o diazepam reduz o trabalho
ventricular esquerdo e o dbito cardaco, assim como o aumento do fluxo coronrio.
Alguns gastroenterologistas relatam melhora de vrios distrbios gastrintestinais
relacionados com a ansiedade com o uso do diazepam, estudos indicam que o
diazepam reduz significativamente a secreo gstrica noturna em seres humanos.
Os benzodiazepnicos so bem absorvidos por via oral enquanto que a
absoro por via intramuscular lenta e irregular, com exceo do lorazepam. A
ligao s protenas plasmticas varia acentuadamente, de 10% para o flurazepam
e 99% para o diazepam. So amplamente distribudos por todo o corpo. Os
benzodiazepnicos com alta lipossolubilidade penetram rapidamente no SNC e sua
concentrao plasmtica declina em razo da fase de distribuio e posteriormente
pela sua eliminao. So metabolizados no fgado por reaes de desalquilao e
hidroxilao, formando inmeros metablitos, sendo que a maioria desses preserva

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as atividades farmacodinmicas e apresentam o tempo de meia-vida maior que o da

molcula original (Figura 8). Os frmacos com tempo de meia-vida longa ou que
apresentam metablitos ativos acumulam-se com o seu uso noite, estendendo sua
ao at o dia seguinte.
Os benzodiazepnicos podem ser divididos de acordo com o tempo de meiavida de eliminao:

Durao

ultracurta

(4-6

h)

TRIAZOLAM

(0,125-025

mg),

MIDAZOLAM (7,5 mg), TEMAZEPAM (10-20 mg);

Curta durao (12 - 18h) LORAZEPAM (2-4 mg) (metabolismo s por

conjugao), OXAZEPAM (15-30 mg, 3-4x/dia);

Mdia durao (12 - 24 h) ALPRAZOLAM (0,25-2 mg), NITRAZEPAM

(5-10 mg);

Longa durao (> 24 h) FLURAZEPAM (15-30 mg), CLONAZEPAM

(0,5-2 mg), FLUNITRAZEPAM (1-2 mg), DIAZEPAM (5-10 mg)

FIGURA 4 BIOTRANSFORMAO DOS BENZODIAZEPNICOS

FONTE: Katzung, 2003.

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Os benzodiazepnicos de curta durao so indicados para pacientes que

reagem desfavoravelmente a ambientes no familiares ou horrios incomuns de
sono e com dificuldade no incio do sono. J os de longa durao so indicados para
insnia crnica, insnia em curto prazo com ansiedade, despertar noturno frequente
e vspera de cirurgia.
Apesar de frmacos relativamente seguros nas doses teraputicas, os
benzodiazepnicos

podem

apresentam

como

efeitos

colaterais:

sonolncia,

coordenao motora prejudicada (as habilidades manuais so afetadas), amnsia

retrgrada (bloqueio da memria de eventos durante o tratamento), confuso
mental. Em doses excessivas causa sono prolongado sem prejuzo da funo
respiratria e cardiovascular, e quando associados com outros agentes depressores
do SNC (ex.: lcool, antidepressivos tricclicos e barbitricos) os benzodiazepnicos
podem causar depresso respiratria severa, para reverso deste quadro utiliza-se o
antagonista FLUMAZENIL por via intravenosa. O flumazenil atua como antagonista
competitivo dos receptores gabargicos, com durao de ao de 2h, tambm
utilizado para reverter os efeitos do midazolam em cirurgia.
Um dos inconvenientes da terapia com os benzodiazepnicos so os riscos
de: tolerncia e dependncia e o aparecimento de efeitos rebote (ansiedade,
insnia, tremor, distrbios de percepo, tonteira e convulses). A sndrome de
retirada bem mais marcante com os benzodiazepnicos de ao curta, como o
triazolam mesmo em dose nica aps a retirada observa-se insnia e ansiedade.
Deve-se proceder retirada gradual dos agentes benzodiazepnicos quando utilizados
por uma terapia em longo prazo.

1.1.3 Hipnticos No Benzodiazepnicos

Zolpidem e zaleplon so agentes hipnticos que atuam seletivamente no
receptor de benzodiazepnico subtipo mega-1 (BZ1), acredita-se que esta
seletividade esteja associada a um risco menor de dependncia em comparao
com os benzodiazepnicos. A ao ansioltica, anticonvulsivante e miorrelaxante so
pouco significativas clinicamente. Esses agentes no formam metablitos ativos,
sendo considerados hipnticos de curta durao.

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FIGURA 5 ESTRUTURA QUMICA DOS NOVOS AGENTES HIPNTICOS

FONTE: Katzung, 2003.

ZOLPIDEM (5-10 mg) - derivado do imidazopiridnico com ao

hipntica e ao curta; eficcia comprovada na induo e na manuteno do sono.

Possui tempo de meia-vida curto e relatos de sedao diurna mnima;

ZALEPLON (5-20 mg) derivado do pirazolopirimidima de ao curta;

administrado no meio da noite. Possui efeitos sedativos residuais mnimos aps 4

horas da administrao. Seu metabolismo inibido por cimetidina.
O tratamento de pacientes com disfuno heptica deve ser monitorado. Os
efeitos adversos destes frmacos hipnticos so semelhantes aos descritos com o
tratamento por benzodiazepnicos de ao curta, efeito amnsico e incoordenao
motora. Menor incidncia no desenvolvimento de tolerncia e dependncia.

1.1.4 Buspirona
Agente ansioltico no relacionado aos benzodiazepnicos da classe da
azapirona indicado no tratamento dos distrbios de ansiedade, como o transtorno de
ansiedade generalizada e no alvio em curto prazo dos sintomas de ansiedade,
acompanhados ou no de depresso. A BUSPIRONA (5-10 mg) atua como um
agonista parcial dos receptores serotoninrgicos subtipo 5HT1A localizados pssinapticamente no hipocampo, resultando na menor liberao de serotonina (5-HT) e
como agonista total dos receptores serotoninrgicos localizados nos corpos
celulares de neurnios do ncleo magna da rafe, inibe a atividade dos neurnios

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nora
adrenrgico
os do locu
us ceruleuss, interferin
ndo nas aes de d
despertar. Os
O efeitoss
farm
macodinmicos podem
m levar dia
as ou sema
anas para aparecer.

FIGURA 6 ESTRU
UTURA QU
UMICA DA
A BUSPIRO
ONA.

FONTE: O autor.

A busp
pirona rapidament
r
te absorvid
da por via
a oral, por
m aprese
enta baixa
a
biodisponibilida
ade (~5%)); alta ligao s prottenas plassmticas (9
95%). Sofrre extenso
o
abolismo de primeira passagem por meio de reaes de hidro
oxilao e
meta
desa
alquilao com form
mao de vrios metablitos
m
s ativos, ccomo 1-(2
2-pirimidil)-piperazina que
e possui aes bloqu
ueadoras dos
d recepto
ores alfa-2
2 adrenrgicos e que
e
pene
etra no SN
NC. O tem
mpo de me
eia-vida de 2 - 4h e a presena de disfuno
o
hep
tica reduzz a depurao do frmaco.
Em co
ontraste co
om os benzodiazep
pnicos e outros
o
age
entes ansiiolticos, a
busp
pirona alivvia a ansie
edade sem
m causar efeitos se
edativos, m
miorrelaxan
ntes ou o
comprometime
ento da viglia.
v
Em
m estudos
s clnicos controlad
dos e em
m estudoss
espe
eciais da fu
uno psiccomotora, no houve
e diferena
a significattiva na incidncia de
e
seda
ao (sono
olncia e//ou fadiga) ou de compromet
c
timento pssicomotor (incluindo
o
habilidade parra dirigir ve
eculos) en
ntre os pac
cientes que
e recebera
am a buspirona e oss
pacientes que receberam
m placebo.

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Os efeitos adversos mais comuns so tontura, cefaleia, nervosismo, delrio,

nusea, excitao e sudorese/pele viscosa; geralmente so observados no incio da
terapia e diminuem com a continuidade do tratamento ou com reduo da dose.
Os agentes sedativos e hipnticos usualmente prescritos so descritos no
quadro abaixo:

FONTE: Katzung, 2003.

1.2 FRMACOS ANTIDEPRESSIVOS

A depresso um dos distrbios psiquitricos mais comuns. Em qualquer

momento particular, 5-6% da populao apresenta depresso, e estima-se que 10%
das pessoas podem apresentar depresso durante toda vida. Os sintomas da
depresso so sutis e muitas vezes despercebidos tanto para o paciente quanto
para o mdico. A depresso foi caracterizada e classificada de diversas maneiras. A
depresso maior e a distimia (menor) so sndromes depressivas puras enquanto
que o distrbio bipolar est associado a manias. Uma classificao baseada na
origem est descrita no quadro baixo:

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FONTE: Katzung, 2003.

Os antidepressivos so frmacos que aumentam o tnus psquico

melhorando o humor e a psicomotricidade. Acredita-se que esse efeito seja
resultado do aumento da disponibilidade de neurotransmissores no SNC,
principalmente noradrenalina, dopamina e serotonina. Levando-se a crer que a
depresso seria uma patologia resultante da deficincia de neurotransmissores em
regies do encfalo. O aumento de neurotransmissores na fenda sinptica se d por
meio de diversos mecanismos nos quais dividem os antidepressivos nas seguintes
classes:

Antidepressivos Tricclicos;

Antidepressivos de Segunda e Terceira Gerao (Heterocclicos);

Inibidores Seletivos da Recaptao de Serotonina;

Inibidores da Monoamina Oxidase (IMAO).

1.2.1 Antidepressivos Tricclicos

So denominados tricclicos pelo fato de apresentarem na estrutura um
ncleo com trs anis, estreitamente semelhantes s fenotiazinas; podem ser do
tipo aminas secundria ou terciria. So representantes desta classe:

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FIGURA 7 ESTRUTURA QUMICA DOS ANTIDEPRESSIVOS TRICCLICOS

FONTE: Katzung, 2003.

Os antidepressivos tricclicos atuam no sistema lmbico aumentando a

noradrenalina e/ou serotonina na fenda sinptica por meio do bloqueio da
recaptao de aminas pelos terminais nervosos, por competir pelo stio ligante da
protena transportadora (figura 12). Tambm ocorre o efeito indireto de bloquear os
receptores alfa-2 pr-sinpticos, aumentando ainda mais a disponibilidade de
noradrenalina na fenda sinptica. A maioria dos antidepressivos tricclicos inibe a
recaptao de noradrenalina e serotonina, com poucos efeitos sobre a recaptao
de dopamina.
O efeito sobre a transmisso serotoninrgica reflete uma melhora dos
sintomas emocionais, enquanto o alvio dos sintomas biolgicos se d pela

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facilitao da transmisso noradrenrgica. Normalmente, esses resultados so

obtidos aps um perodo de 15 dias de tratamento, e no raro, podendo chegar at
30 dias.
Os antidepressivos tricclicos tambm afetam outros receptores, como os
receptores muscarnicos da acetilcolina, levando a efeitos adversos marcantes
conhecidos como anticolinrgicos, em que o paciente apresenta boca seca, viso
turva, constipao, reteno urinria e confuso mental, sendo muitas vezes motivo
da no adeso ao tratamento. Dessa forma, a orientao ao paciente torna
imprescindvel para o sucesso da terapia. Alm desses efeitos adversos, que no
exigem perodo de latncia para o aparecimento, esto relacionados sedao,
tremor, insnia, efeitos cardiovasculares (hipotenso ortosttica, defeitos de
conduo e arritmias), psiquitricos (agravamento psicose e sndrome de
abstinncia), ganho de peso e distrbios sexuais.

FIGURA 8 MECANISMO DE AO DOS ANTIDEPRESSIVOS TRICCLICOS

(ADT) (REMERON (MIRTAZAPINA) ORGANON).

FONTE: Disponvel em: <http://gballone.sites.uol.com.br/atlas/adt.htm>. Acesso em: 22.jan.2011

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Em relao farmacocintica, os antidepressivos tricclicos possuem

absoro incompleta por via oral, sofrem efeito de primeira passagem; so
extensamente ligados s protenas plasmticas; alto volume de distribuio; o
metabolismo se d por meio da transformao do ncleo tricclico por reaes de
hidroxilao do anel e conjugao com cido glicurnico, e da alterao da cadeia
lateral aliftica com desmetilao do tomo de nitrognio, so formados como
resultado da biotransformao de vrios metablitos ativos.
Os sinais de intoxicao comeam a aparecer quando a ingesto dos
antidepressivos tricclicos ultrapassa 500 mg/dia, porm, a dose letal maior que
isso: varia entre 1.800 e 2.500 mg. No quadro de intoxicao por antidepressivos
tricclicos

podemos

encontrar

agitao

ou

sedao,

midrase,

taquicardia,

convulses generalizadas, perda da conscincia, depresso respiratria, arritmia

cardaca, parada cardaca e morte. Para reverso do quadro de intoxicao est
indicado o uso de anticolenestersicos, como fisostigmina por via intramuscular ou
intravenosa.

1.2.2 Antidepressivos de Segunda e Terceira Gerao (Heterocclicos)

Entre 1980 e 1996, surgiram antidepressivos com estrutura heterocclica,
designados por segunda e terceira gerao. Do grupo da 2 gerao esto os
frmacos: AMOXAPINA e MAPROTILINA, estruturas semelhantes aos dos
tricclicos; TRAZODONA e BUPROPIONA de estruturas distintas. Do grupo da 3
gerao esto: MIRTAZAPINA, VENLAFAXINA e NEFAZODONA (figura 13).

AMOXAPINA forma metablito com a ao antipsictico loxapina til

para tratamento de pacientes deprimidos psicticos. Inibe a recaptao de

noradrenalina e de dopamina. Exerce antagonismo nos receptores dopamnicos.
Apresenta como efeitos adversos acatisia, parkinsonismo, amenorreia e galactorreia;

MAPROTILINA

seletivamente

recaptao

estrutura
de

semelhante

noradrenalina.

Menos

desipramina.
aes

Inibe

sedativas

anticolinrgicas que os antidepressivos tricclicos;

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FIGURA 9 ESTRUTURA QUMICA DE ALGUNS ANTIDEPRESSIVOS DE

SEGUNDA E TERCEIRA GERAO

FONTE: Katzung, 2003.

TRAZODONA inibe moderadamente a recaptao de serotonina.

Exerce efeito hipntico. No exibe efeitos anticolinrgicos. Efeitos adversos comuns:

sedao, hipotenso e arritmias cardacas;

NEFAZODONA ao semelhante trazodona, com menor sedao.

Aes anticolinrgicas. Potente inibidor das enzimas microssomais CYP3A4;

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VENLAFAXINA potente inibidor da recaptao da serotonina (em

dose baixa) e fraca inibio da recaptao da noradrenalina (em alta dose).

Observa-se aumento da frequncia cardaca e da presso arterial quando
administrado em altas doses;

MIRTAZAPINA bloqueio dos receptores alfa-2 adrenrgicos e

serotoninrgicos 5-HT2 e 5-HT3. Promove sedao intensa, boca seca e ganho de

peso.

1.2.3 Inibidores Seletivos da Recaptao de Serotonina

O primeiro agente desta classe foi a FLUOXETINA, um antidepressivo eficaz
com toxicidade autnoma mnima, com ao seletiva em inibir a recaptao de
serotonina. A partir da, muitos esforos foram feitos para se descobrir molculas
semelhantes. Atualmente, dispem-se dessa classe os seguintes antidepressivos:
CITALOPRAM, PAROXETINA, SERTRALINA e FLUVOXAMINA (Figura 14). Esto
indicados para o tratamento dos transtornos depressivos, transtorno obsessivocompulsivo, transtorno do pnico, transtorno fobia-ansiedade, neuropatia perifrica,
dor de cabea tensional crnica, transtornos alimentares e tenso pr-menstrual.

FIGURA 10 ESTRUTURA QUMICA DOS INIBIDORES SELETIVOS DA

RECAPTAO DE SEROTONINA

FONTE: Katzung, 2003.

AN02FREV001/REV 4.0

21

Os inibidores seletivos da recaptao de serotonina apresentam boa

absoro por via oral. A fluoxetina biotransformada em metablito ativo
norfluoxetina com tempo de meia-vida de 7-9 dias. A fluoxetina capaz de inibir
diversas enzimas microssomais estando este frmaco relacionado a diversas
interaes medicamentosas significativas. A fluoxetina e a paroxetina no deve ser
administrada em associao com antidepressivos tricclicos, por inibirem ao
metabolismo desses ltimos, aumentando o risco dos efeitos adversos e toxicidade
dos tricclicos.
O tratamento com os inibidores seletivos da recaptao de serotonina no
geral so mais bem tolerados do que os antidepressivos tricclicos. Os efeitos
adversos que podem aparecer com o tratamento so: nusea, reduo do apetite,
insnia, perda de libido e reduo do orgasmo. Quando associados com os
inibidores da monoamina oxidase provoca tremor, colapso cardiovascular,
hipertermia sndrome serotoninrgica que pode levar ao bito.

1.2.4 Inibidores da Monoamina Oxidase (IMAO)

Esses frmacos promovem o aumento da disponibilidade da noradrenalina e
da serotonina por meio da inibio dessa enzima responsvel pela degradao
desses neurotransmissores no meio intracelular. Os IMAO so anlogos da
feniletilamina e so classificados de acordo com sua seletividade, inibidores
seletivos da MAO-A (responsvel pelo metabolismo de noradrenalina e serotonina),
FENELZINA e TRANILCIPROMINA e inibidor seletivo da MAO-B (degradao
seletiva da dopamina), SELEGILINA. A inibio da enzima persiste mesmo aps no
ser mais detectvel no plasma. Na prtica clnica, importante lembrar que o efeito
ir persistir de sete dias (tranilcipromina) a 2-3 semanas (fenelzina) aps a
suspenso.
Os IMAO podem provocar como efeitos adversos, hipotenso postural (pelo
bloqueio da transmisso simptica), estimulao do SNC (tremor, excitao, insnia
e convulso), ganho de peso (aumento do apetite), ao anticolinrgica e rara
hepatotoxicidade (associada ao uso de fenelzina).
O tratamento com os IMAO esto sujeitos a interaes farmacolgicas e
alimentares significativas. A associao de IMAO com antidepressivos tricclicos
causa episdios de hipertenso, excitao e hiperatividade. A interao entre IMAO

AN02FREV001/REV 4.0

22

e aminas simpaticomimticas de ao indireta, como a anfetamina resulta em

hipertenso grave. A ingesto de alimentos ricos em tiramina (queijo, vinhos e
laticnios) em indivduo fazendo uso de IMAO provoca um quadro conhecido como
reao do queijo; a tiramina degradada pela monoamina oxidase no intestino e
no fgado, quando a atividade dessa enzima encontra-se inibida, os nveis de
tiramina

aumentam,

causando

efeitos

simpaticomimticos,

como

elevao

acentuada da presso arterial, cefaleia pulstil severa e hemorragia intracraniana.

Dessa forma, esses alimentos devem ser evitados em pacientes hipertensos
tratados com um IMAO.
Os agentes antidepressivos so usualmente prescritos e utilizados nas
doses descritas no quadro abaixo:

FONTE: Katzung, 2003.

AN02FREV001/REV 4.0

23

1.3 SAIS DE LTIO

O tratamento com ltio indicado para doena manaco-depressiva,

produzindo melhora em cerca de 70-80% dos pacientes. As taxas de resposta
variam em diferentes tipos de transtorno bipolar. O mecanismo de ao
antidepressivo do ltio ainda no est totalmente esclarecido, o bloqueio da via
inositolfosfaditil parece ser o mecanismo provvel (figura 10). O ltio causaria
depleo do inositol fosfato da membrana e acmulo intracelular, resultando na
inibio da formao de inositol trifosfato, que impediria a transmisso de circuitos
hiperativos.

FIGURA 10 MECANISMO DE AO PROVVEL DO LTIO

FONTE: Golan e cols., 2009.

AN02FREV001/REV 4.0

24

O ltio administrado por via oral na forma de carbonato de ltio na dose

usual de 300-600 mg/3-4x dia. Sofre absoro completa e amplamente distribudo
pelo organismo. Apresenta longo tempo de meia-vida e ndice teraputico estreito, o
que constitui uma limitao na teraputica, devido ao alto risco de toxicidade. A
terapia com carbonato de ltio leva a efeitos indesejveis como nusea, sede,
poliria, hipotireoidismo, tremor, fraqueza e confuso mental. Doses excessivas
causam confuso, convulses e disritmias cardacas. O ltio contraindicado na
gestao por ser teratognico e na disfuno renal. A associao de diurticos que
atuam na regio do tbulo proximal aumenta a reabsoro do ltio aumentando a
probabilidade de toxicidade.

1.4 ANTICONVULSIVANTES

A epilepsia um distrbio com ataque associado descarga temporria e

reversvel de alta frequncia dos impulsos de um grupo de neurnios cerebrais,
deixando o crebro sem funcionamento. A descarga anormal local pode ficar restrita,
a crise ser chamada parcial ou envolver os dois hemisfrios cerebrais,
generalizada. Pode ainda ser simples, onde o indivduo mantm a conscincia ou
complexa com perda da conscincia.
Os ataques podem ser do tipo tnico-clnico, conhecido como grande mal
em que o indivduo apresenta forte contrao de toda a musculatura com espasmos
extensores sincrnicos e violentos, respirao interrompida, defecao e mico e
salivao intensa ou do tipo ataques de ausncia, conhecidos de pequeno mal, mais
frequentes em crianas, ocorre parada abrupta da atividade com recuperao total.
A causa da epilepsia ainda desconhecida, mas pode originar de ferimentos
sofridos na cabea, traumas na hora do parto, abusos de lcool e drogas, tumores e
outras doenas neurolgicas.
Em geral, se a pessoa passa anos sem ter crises e sem medicao, pode
ser considerada curada. As drogas antiepilpticas so eficazes no controle da
epilepsia de 75% dos pacientes, permitindo que esses indivduos tenham uma vida

AN02FREV001/REV 4.0

25

normal, inclusive destacando-se na sua carreira profissional. Os frmacos

antiepilpticos disponveis podem ser divididos de acordo com seu mecanismo de
ao: frmacos que aumentam a inibio mediada pelos canais de sdio; frmacos
que inibem os canais de clcio; frmacos que aumentam a inibio mediada pelo
GABA e frmacos que inibem os receptores de glutamato. Embora os antiepilpticos
sejam divididos em classes, a eficcia teraputica decorre de muitos frmacos
atuarem no apenas nos mecanismos descritos anteriormente, todavia, atuarem de
modo pleiotrpico.

1.4.1 Frmacos que aumentam a inibio mediada pelos canais de sdio

Cada neurnio no crebro possui mecanismos necessrios para evitar uma
descarga rpida e repetitiva. A despolarizao da membrana neuronal resulta na
inativao dos canais de sdio, fornecendo um ponto de controle essencial para
preveno de descargas eltricas repetitivas que poderiam originar uma potencial
convulso. Os antiepilpticos FENITONA, CARBAMAZEPINA, LAMOTRIGINA e
CIDO VALPROICO aumentam a inibio em nvel de uma nica clula por meio de
sua ao direta sobre o canal de sdio (Figura 16). Esses agentes exibem uma
acentuada especificidade para o tratamento das convulses parciais e generalizadas
secundrias.

AN02FREV001/REV 4.0

26

FIGURA 12 ESQUEMA DO MECANISMO DE AO DOS PRINCIPAIS AGENTES

ANTIEPILPTICOS

FONTE: KD Tripathi, 2006.

FENITONA (200-500 mg/dia; 2-3 vezes) estrutura relacionada aos

barbitricos, alm de reduzir a velocidade de recuperao dos canais de sdio, este

frmaco interage com os lipdios de membrana, promovendo estabilizao da
membrana impedindo descargas repetitivas. O bloqueio dos canais de sdio se d
de forma dependente do uso, assim como a sua capacidade em prevenir descarga
sbita rpida, constituindo um frmaco de escolha para o tratamento das convulses
parciais e das convulses tnico-clnicas. Assim, como nas convulses secundrias
generalizadas.

farmacocintica

complexa

as

diversas

interaes

medicamentosas fazem com que a deciso do tratamento com a fenitona ou de

frmacos com ao semelhante, como a carbamazepina seja revista. Cerca de 95%
da fenitona ligam-se s protenas plasmticas, biotransformada no fgado em um
AN02FREV001/REV 4.0

27

metablito inativo; o tempo de meia-vida de 24h; seu metabolismo exibe

propriedade saturvel, pequenos aumentos na dose pode proporcionar aumentos
imprevisveis na concentrao plasmtica elevando o risco de efeitos adversos. Tais
efeitos incluem: ataxia, nistagmo, incoordenao, confuso, hiperplasia gengival,
anemia megaloblstica, hirsutismo, traos faciais mais grosseiros e exantema
cutneo sistmico. O uso crnico de fenitona leva a reduo dos reflexos
tendinosos nos membros inferiores. O uso durante a gestao leva a malformao
fetal com a ocorrncia de fenda palatina. A fenitona induz as enzimas
microssomais, afetando diversos frmacos (ex.: carbamazepina e fenobarbital), os
frmacos que inibem o metabolismo das enzimas do sistema P450, como isoniazida
e cloranfenicol, aumentam as concentraes plasmticas de fenitona;

CARBAMAZEPINA (400-1800mg/dia; 2-4 vezes) constitui o frmaco

de escolha para as convulses parciais simples e complexas, devido sua ao

supressora dos focos convulsivos e preventiva da propagao da atividade. Alm da
epilepsia, pode ser uma alternativa para o tratamento do distrbio bipolar por atuar
como estabilizante de humor. O tempo de meia-vida de 10-20h, porm ao longo do
tratamento esse tempo reduzido pelo fato da carbamazepina ser autoindutor do
metabolismo, necessitando de vrias doses ao longo do dia. A biotransformao da
carbamazepina resulta em um metablito com atividade anticonvulsivante, o 10,11epoxicarbamazepina. Os efeitos adversos esto relacionados com a dose, e
consistem em sonolncia, tonteira, ataxia, reteno hdrica, hiponatremia, distrbios
severos mentais e motores, distrbios gastrintestinais e cardiovasculares e
hipersensibilidade. observada severa depresso da medula ssea (neutropenia,
agranulocitose e discrasias sanguneas). A OXCARBAMAZEPINA (dose 300-1200
mg/dia) um pr-frmaco da carbamazepina com efeito semelhante, sendo que a
dose 50% maior para exercer o mesmo efeito, menor incidncia de induo
enzimtica e de interaes medicamentosas que a carbamazepina;

LAMOTRIGINA (50-100 mg/dia; 1-2 vezes) alm da capacidade de

inibir os canais de sdio, observada inativao moderada dos canais de clcio

ativados por voltagem. Constitui o terceiro frmaco de escolha para o tratamento das

AN02FREV001/REV 4.0

28

crises de ausncia. Os efeitos adversos mais comuns com o tratamento consistem

em nusea, tonteira, ataxia e erupes cutneas;

CIDO

VALPROICO

(1000-3000

mg/dia;

2-4

vezes)

ao

semelhante fenitona e a carbamazepina, capaz de diminuir a velocidade de

recuperao dos canais de sdio do estado inativado. Em altas concentraes,
observa-se inibio dos canais de clcio do tipo T, inibindo a descarga repetitiva.
Outro mecanismo o aumento da disponibilidade de GABA no crebro, por inibir
fracamente dois sistemas enzimticos que inativam o GABA: GABA transaminase e
semialdedo succnico desidrogenase; em altas concentraes o cido valproico
inibe o transportador do GABA (GAT-1), potencializando a ao inibitria do GABA.
A absoro do cido valproico por via oral boa, sendo afetada pela presena de
alimentos; altamente ligado s protenas plasmticas (90%) e tempo de meia-vida de
9-18h. Ocorre inibio do metabolismo heptico de frmacos antiepilticos
(fenobarbital, fenitona e carbamazepina). O tratamento pode acarretar como efeitos
indesejveis nusea, vmito e dor abdominal. Sedao raramente observado; um
pequeno nmero de pacientes relata ganho de peso (pelo aumento do apetite) e
alopecia (encrespamento do cabelo). Podem ocorrer reaes idiossincrticas, com
hepatotoxicidade severa e trombocitopenia. Na gestao uma contraindicao
absoluta, j que o frmaco extremamente teratognico, levando a espinha bfida e
defeitos no tubo neural.
O topiramato (dose 200 mg/dia) um antiepilptico mais novo com ao
complexa e em investigao. Sugere-se que o topiramato seja capaz de inibir os
canais de sdio; potencializa a transmisso gabargica e/ou antagoniza os
receptores AMPA de glutamato. indicado para o tratamento de convulses parciais
e tnico-clnicas, como terapia adjuvante. Os efeitos adversos mais comuns
consistem em sedao, retardo psicomotor, fadiga, problemas de fala ou de
linguagem, clculos renais e hipersensibilidade ao topiramato. Atualmente, tem-se
investigado a ao do topiramato em outras situaes clnicas, como dor
neuroptica e enxaqueca.

AN02FREV001/REV 4.0

29

1.4.2 Frmacos que inibem os canais de clcio

Os frmacos utilizados na epilepsia que atuam por meio da inibio dos
canais de clcio pertencem a duas classes principais: os que inibem os canais do
tipo T e aqueles que inibem o canal de clcio ativado por alta voltagem (Figura 16).
O canal de clcio tipo T despolarizado e inativo durante o estado de viglia. Nas
crises de ausncia, acredita-se que ocorra hiperpolarizao que ativa esses canais
durante o estado de viglia, iniciando descargas de ponta e onda que caracterizam
esse tipo de convulso. Consequentemente, os frmacos que atuam neste tipo de
canal so especficos para tratamento das crises de ausncia. O canal de clcio
ativado por alta voltagem desempenha papel importante no controle da entrada de
clcio na terminao pr-sinptica e, por conseguinte, auxiliam na regulao da
liberao de neurotransmissores. Os frmacos que inibem os canais de clcio
ativados por alta voltagem so utilizados no tratamento das concluses parciais com
ou sem generalizao secundria, podem ser tambm utilizados para as crises
generalizadas diferentes das crises de ausncia.
Nesta classe esto os frmacos antiepilpticos:

ETOSSUXIMIDA (250 mg/2 vezes dia; aumentar aps 4-7 dias at 1,5

g/dia) frmaco desenvolvido a partir de modificaes estruturais do anel do cido

barbitrico. Seu efeito seletivo nas crises de ausncia, devido seu mecanismo
inibitrio sobre os canais de clcio do tipo T. O tratamento com etossuximida pode
ocasionar como efeitos adversos nusea, anorexia, letargia, sonolncia, precipitao
de ataques tnico-clnicos e raramente reaes de hipersensibilidade;

GABAPENTINA

(iniciar

300

mg/3

vezes

ao

dia;

aumentar

gradativamente dose efetiva entre 900-1800 mg/dia) anlogo estrutural do

neurotransmissor GABA; aumenta a inibio mediada pelo GABA, mais o efeito
anticonvulsivante ocorre predominantemente pela inibio dos canais de clcio
ativados por voltagem, resultando na menor liberao de neurotransmissores.
Devido sua similaridade com os aminocidos endgenos, a gabapentina apresenta
poucas interaes medicamentosas. utilizada nas crises parciais e tnico-clnica
generalizada. A administrao isoladamente no se mostra eficaz para a maioria dos

AN02FREV001/REV 4.0

30

pacientes. Assim sendo, utilizada em associao com outros agentes

antiepilpticos.
1.4.3 Frmacos que aumentam a inibio mediada pelo GABA
Os frmacos potencializadores da inibio mediada pelo GABA so os
benzodiazepnicos (DIAZEPAM, LORAZEPAM, MIDAZOLAM, CLONAZEPAM) e os
barbitricos (FENOBARBITAL). Apesar do mecanismo de ao destes frmacos ser
semelhantes, eles diferem em relao afinidade pelo receptor de GABAA. Os
benzodiazepnicos atuam sobre um subtipo especfico de receptor de GABAA,
enquanto que os barbitricos atuam sobre todos os canais de GABAA.
A ao intensificadora da inibio pelo GABA permite suprimir o foco da
convulso elevando o limiar do potencial de ao e fortalece a inibio circundante
(Figura 12). O diazepam, o lorazepam e o midazolam so apropriados para o
tratamento das convulses parciais e tnico-clnicas. O clonazepam em particular
pode tambm inibir as correntes do canal de clcio do tipo T em circuitos tlamocorticais; atua em receptores GABAA no ncleo reticular, aumentando a inibio
destes neurnios e desativando essencialmente o ncleo. De tal modo, o
clonazepam til no tratamento das crises de ausncia. Entretanto, os
benzodiazepnicos podem levar a efeitos adversos proeminentes como tontura,
ataxia e sonolncia. Sendo indicados apenas para interrupo aguda das
convulses.
O fenobarbital (50-200 mg/dia; 1 vez) possui o mesmo efeito dos
benzodiazepnicos, sendo til no tratamento das convulses parciais e tnicoclnicas. Ao contrrio dos benzodiazepnicos, os barbitricos potencializam a
transmisso gabargica no ncleo reticular e nas clulas retransmissoras talmicas,
esse efeito intensifica as correntes de clcio do tipo T que so responsveis pela
crise de ausncia, onde na verdade deveria inibi-la. Assim, o fenobarbital no deve
ser utilizado nas crises de ausncia, pois leva a exacerbao esse tipo de
convulso.
Em razo dos efeitos sedativos pronunciados, o fenobarbital deve ser usado
terapeuticamente como alternativa nas convulses parciais e tnico-clnicas. Alm
da sedao como efeito indesejvel, o tratamento com fenobarbital prejudica a
cognio e o desempenho motor, a anemia megaloblstica, osteomalacia e

AN02FREV001/REV 4.0

31

hipersensibilidade moderada. No recomendvel em pacientes com porfiria. Doses

excessivas de fenobarbital causam coma e falncia respiratria.
O fenobarbital sofre boa absoro por via oral, liga-se em 50% s protenas
plasmticas, seu tempo de meia-vida varia de 50-140h e a eliminao
extremamente lenta. um potente indutor das enzimas microssomais hepticas,
levando a reduo da concentrao plasmtica de vrios frmacos, como
contraceptivos orais, varfarina e antidepressivos tricclicos.
A VIGABATRINA (dose inicial de 1g/2 vezes ao dia e dose de manuteno
de 2-3g/dia) e TIAGABINA (dose inicial de 7,5-15 mg/dia e dose de manuteno de
15-30 mg/dia) so antiepilpticos mais novos na prtica clnica anlogos do GABA.
A vigabatrina atua inibindo irreversivelmente a GABA transaminase, aumentando a
disponibilidade de GABA no crebro, logo potencializando a transmisso inibitria.
Seu efeito de longa durao proporcionando a administrao de uma dose 1x/dia.
Dentre os efeitos adversos incluem atrofia da retina, angioedema, ganho de peso;
ocorrncia de depresso, distrbios psicticos que acontecem numa pequena
parcela de pacientes. A tigabina inibe a recaptao de GABA pelos neurnios prsinpticos e pela glia; aumentando a concentrao cerebral de GABA. A sonolncia
e a confuso mental so efeitos adversos do tratamento com tiagabina.

AN02FREV001/REV 4.0

32

FIGUR
RA 12 F
RMACOS
S QUE ATU
UAM NO RECEPTO
R
R DE GAB
BA

FONT
TE: Leache e cols., 1996.

1.4.4
4 Frmac
cos que in
nibem os receptores
r
s de glutamato
Os recceptores de
e glutamatto ionotrp
picos mede
eiam os efe
eitos do glu
utamato, o
princcipal neuro
otransmisssor excitat
rio do SN
NC. A ativvao exce
essiva das
s sinapsess
excittatrias co
onstitui um compone
ente essencial da ma
aioria das formas de
e atividade
e
convvulsiva. Divversos esttudos indiccam que a inibio dos subtip
pos NMDA
A e AMPA
A
dos receptore
es glutama
atrgicos resultam na inibi
o da ge
erao da atividade
e
convvulsiva e protege os neurnios da leso induzida pe
ela convulsso.
maco FEL
LBAMATO possui uma
u
varie
edade de aes, in
nclusive a
O frm
inibio dos re
eceptores NMDA. um agente
e antiepilptico extre
emamente potente e
posssui o benefcio de no caussar seda
o como outros ag
gentes utilizados no
o
trata
amento da
a epilepsia
a. O felbam
mato indicado pa
ara epilepssia intratv
vel infantill

AN02FREV
V001/REV 4.0

33

(Sndrome Lennox-Gastaut). Apesar de sua eficcia, foi observada alta incidncia de

anemia aplsica fatal e insuficincia heptica, restringindo seu uso apenas para
aqueles pacientes com epilepsia extremamente refratria.
O quadro abaixo indica as doses peditricas de frmacos antiepilpticos,
usualmente utilizados na clnica:

Antiepilptico

Inicial
(mg/kg/dl)

Manuteno
(mg/kg/dl)

Intervalo de doses
(vezes/dia)

Carbamazepina

10 a 25

2a3

Fenobarbital

3a8

Fenitona

5a9

1a2

Valproato de
sdio

10

15 a 40

1 a2

1.5 ANTIPSICTICOS

Os frmacos antipsicticos ou neurolpticos so utilizados como sinnimos

para referir-se a frmacos prescritos principalmente para o tratamento da
esquizofrenia, mas eficazes tambm para outras psicoses e estados de agitao. Os
antipsicticos tm sido utilizados na clnica desde a dcada de 60, a reserpina e a
cloropromazina foram os primeiros frmacos a se mostrarem eficazes nas psicoses.
Posteriormente, foram substitudas por frmacos mais novos. Com a introduo de
uma farmacoteraputica para esses pacientes, reduziu os casos de internao e
conteno em casas de sade e hospcios, proporcionando aos pacientes e seus
familiares uma melhor qualidade de vida.
O termo psicose refere-se a distrbios mentais variados. A esquizofrenia
um tipo particular de psicose, em que o paciente apresenta conscincia lcida e
acentuado distrbio de percepo. A patognese da esquizofrenia desconhecida.
Primeiro episdio ocorre na adolescncia ou em adultos jovens, onde 25%
apresentam somente um episdio agudo, 25% estado permanente e 50% dos
indivduos apresentam episdios recorrentes ao longo da vida. A esquizofrenia tem
AN02FREV001/REV 4.0

34

prevalncia de 1% na populao geral. Acredita-se que esse tipo de psicose pode

decorrer

de

hereditariedade,

prevalncia

de

10%

entre

irmos

de

pais

esquizofrnicos e 40% de concordncia entre gmeos monozigticos. Os pacientes

apresentam os seguintes sintomas divididos em:

Sintomas positivos: delrios e alucinaes, fala e comportamento

desorganizados, afeto incongruente;

Sintomas negativos: isolamento social, reduo da produo e fluncia

de pensamento e da fala, embotamento afetivo.

Acrescentados de reduo da cognio (ateno e memria), ansiedade e
depresso, podendo evoluir para tentativa de suicdio.
Algumas teorias tentam explicar as psicoses, uma teoria neuroqumica que
constitui a mais minuciosa hiptese e a base racional da farmacoterapia a hiptese
da dopamina. Diversas observaes experimentais e clnicas evidenciaram que a
hiperatividade dopaminrgica precipita os sintomas positivos, a sntese excessiva de
dopamina, a liberao excessiva de dopamina DOPA leva a um aumento na
expresso de receptores dopaminrgicos; o abuso da anfetamina produz sintomas
positivos; a anlise post morten indicou aumento do nmero de receptores
dopaminrgicos e que os frmacos antipsicticos atuariam por antagonizar os
receptores D2. Esta teoria no est completa tendo em vista que se a esquizofrenia
envolvesse apenas desequilbrio da atividade dopaminrgica, os antipsicticos
seriam eficazes em todos os pacientes, todavia, so apenas parcialmente eficazes.
A transmisso dopaminrgica reconhecida no crebro em cinco vias ou
sistemas dopaminrgicos importantes:

As

vias

mesolmbica-mesocortical

esto

relacionadas

ao

comportamento que se projeta dos corpos celulares prximos da

substncia negra at o sistema lmbico e o neocrtex.

A via nigroestriatal consiste em neurnios que se projetam da

substncia negra at o ncleo caudal e o putmen, essa via est
relacionada na coordenao de movimentos voluntrios.

O sistema tuberoinfundibular liga os ncleos arqueados e neurnios

periventriculares ao hipotlamo e hipfise posterior. A dopamina
liberada nesse sistema inibe fisiologicamente a secreo de
prolactina.
AN02FREV001/REV 4.0

35

A via medular-periventricular consiste em neurnios no ncleo motor

do vago envolvido no comportamento da alimentao.

Acredita-se que os antipsicticos sejam capazes de bloquear a dopamina

nos sistemas mesolmbico e mesofrontal. O antagonismo da dopamina no sistema
nigroestriatal explica o efeito indesejvel conhecido como parkinsonismo induzido. A
hiperprolactinemia que acompanha o tratamento com antipsicticos causada pelo
bloqueio do efeito inibitrio da dopamina sobre a produo de prolactina.
O alvo dos antipsicticos so os receptores dopaminrgicos. Esses
receptores consistem de duas famlias distintas, os grupos de receptores
semelhantes a D1 e semelhantes a D2 como descrito abaixo:

RECEPTOR

EFETOR

2 MENSAGEIRO
INTRACELULAR

D1

protena Gs acoplada
adenilciclase

AMPc

D2

protena Gi acoplada
adenilciclase

AMPc;condutncia
K+; Ca++

Putmen/ ncleo accumbens/

tubrculo olfativo
Pr- e ps-sinptico em neurnios
no caudado-putmen/ ncleo
accumbens/ tubrculo olfativo

D3

protena Gi acoplada
adenilciclase

AMPc

Crtex frontal/ bulbo/ mesencfalo

D4

protena Gi acoplada
adenilciclase

AMPc

Pr- e ps-sinptico em neurnios

no caudado-putmen/ ncleo
accumbens/ tubrculo olfativo

D5

protena Gs acoplada
adenilciclase

AMPc

Hipocampo/ hipotlamo

LOCALIZAO

Os antipsicticos bloqueiam de modo estereosseletivo os receptores

dopaminrgicos subtipo D2, em sua maior parte, e sua afinidade est correlacionada
com sua potncia clnica.

AN02FREV001/REV 4.0

36

FIGURA 13 COR
RRELAO
O ENTRE A POTNC
CIA TERAP
PUTICA DOS
COS ANTIP
PSICTICO
OS E SUA
A AFINIDAD
DE PELA L
FRMAC
LIGAO AOS
R
RECEPTO
ORES DOP
PAMINRG
GICOS

FO
ONTE: Katzu
ung, 2003.

Os an
ntipsicticos podem ser dividid
dos em an
ntipsictico
os tpicos, frmacoss
com aes proeminen
p
ntes nos receptores
s D2; e antipsictticos atpicos, que
e
consstituem um
ma gerao
o nova de
e frmacos
s com anttagonismo nos receptores D2
2
men
nos marcan
nte, conseq
quentemen
nte menor ocorrncia
a de efeitoss extrapira
amidais.
Os anttipsicticoss tpicos de estrutura
as qumica
as derivada
as de feno
otiaznicos,
tioxa
antnicos e butirofen
nona (Figu
ura 14) blo
oqueiam os receptorres D2 em
m todas ass
vias dopamin
rgicas no SNC, principalmente
e na regio
o mesolm
mbica e me
esocortical.
Esse
e bloqueio
o reflete uma
u
melho
ora do pa
aciente essquizofrnicco em relao aoss
sinto
omas posittivos, j qu
ue estudos sustentam
m a ideia de que a hip
peratividad
de da rea
a
mesolmbica estaria
e
rela
acionada com
c
esses
s sintomass. Entretanto, os antipsicticoss
elativamentte menos eficazes no controlle dos sin
ntomas neg
gativos. A
tpicos so re
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hiptese de que os sintomas negativos relacionam-se com uma hipoatividade dos

neurnios mesocorticais, dessa forma, o antagonismo dos receptores D2 no seja
capaz de corrigir esses sintomas. Muitos dos efeitos adversos dos antipsicticos
tpicos refletem a ligao destes frmacos aos receptores D2 nos ncleos da base
(via nigroestriatal) e na hipfise.

FIGURA 14 ESTRUTURA QUMICA DOS FRMACOS ANTIPSICTICOS

FONTE: Adaptado Katzung, 2003.

Os efeitos adversos dos antipsicticos tpicos podem ser divididos em duas

categorias: aqueles relacionados com o antagonismo dos receptores D2 fora das
regies mesolmbica e mesocortical e aqueles causados pela ao antagonista
inespecfica em outros tipos de receptores. O efeito mais proeminente so os
chamados efeitos extrapiramidais, 15% dos pacientes comeam a apresentar sinais
de parkinsonismo (acinesia, rigidez muscular e marcha arrastada) do 5 ao 30 dia
aps a primeira administrao. Esses sintomas podem ser algumas vezes tratados
com frmacos no dopaminrgicos para a doena de Parkinson (ex.: amantadina) e
agentes anticolinrgicos, o ajuste da dose tambm se faz necessrio. A
administrao de altas doses de antipsicticos tpicos de alta potncia pode suprimir

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temporariamente os distrbios. Em geral, a interrupo do tratamento com

antipsicticos leva a reverso lenta dos distrbios de movimento. Os pacientes que
fazem uso de antipsicticos tpicos por longo tempo tendem a melhorar dos efeitos
parkinsonianos, acredita-se que os receptores D2 tornem-se supersensibilizados.
Entretanto, depois de meses ou anos de uso crnico verifica-se o desenvolvimento
de discinesia tardia em 20% dos pacientes. A discinesia caracteriza-se por
movimentos estereotipados involuntrios e repetitivos da musculatura facial, braos
e tronco.
O efeito mais grave dos antipsicticos tpicos a sndrome maligna
neurolptica, uma sndrome rara, mas potencialmente fatal caracterizada por
catatonia, estupor, febre e instabilidade autnoma, ocorre mioglobinemia e bito em
10% dos casos. Esta sndrome est estreitamente relacionada com os antipsicticos
tpicos, como o haloperidol. A suspenso do frmaco deve ser realizada, assim
como a administrao de bromocriptina e de dantrolene.
Alguns efeitos adversos so causados pela ao antagonista dos
antipsicticos nos receptores dopaminrgicos na hipfise, onde a dopamina inibe a
secreo de prolactina. O antagonismo pelos antipsicticos atpicos aumenta a
secreo de prolactina, resultando em amenorreia, galactorreia e teste falso-positivo
para gravidez em mulheres, resultando em ginecomastia e diminuio da libido em
homens. Outros efeitos esto relacionados ao antagonismo dos receptores
muscarnicos, levando perda da acomodao visual, boca seca, reteno urinria e
constipao e ao antagonismo dos receptores adrenrgicos, em decorrncia da
hipotenso ortosttica, impotncia e dificuldade de ejaculao. A sedao pode
ocorrer devido inibio das vias alfa adrenrgicas centrais no sistema de ativao
reticular no SNC. Quando a sedao interfere na funo normal do paciente constitui
um efeito adverso, entretanto, em alguns casos a sedao pode ser um objetivo
teraputico.
observado que os antipsicticos tpicos de potncia mais elevada e alta
afinidade pelos receptores D2 apresentam maior tendncia a causar efeitos
adversos mediados pelos receptores dopaminrgicos (efeitos extrapiramidais), e
mediados por receptores muscarnicos e alfa-adrenrgicos (efeitos anticolinrgicos,
hipotenso postural e sedao).

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Os antipsicticos mais novos no possuem estruturas relacionadas, so

denominados atpicos. Possuem eficcia e perfis de efeitos adversos que diferem
dos tpicos. A CLONAZINA, OLANZAPINA, QUETIAPINA, ZIPRASIDONA e
RISPERIDONA so os antipsicticos atpicos mais eficazes para o tratamento dos
sintomas negativos da esquizofrenia. A risperidona mostra-se mais eficaz no
combate dos sintomas positivos da esquizofrenia e na preveno da recidiva da fase
aguda da doena do que o haloperidol.

FIGURA 15 FRMULAS ESTRUTURAIS DE FRMACOS ANTIPSICTICOS

ATPICOS

FONTE: Katzung, 2008.

Os antipsicticos atpicos produzem sintomas de efeitos extrapiramidais

mais leves que os tpicos, e s aparecem quando administrados em altas doses. Em
relao afinidade pelos receptores dopaminrgicos D2, os atpicos apresentam
menor afinidade. Ainda no est claro o mecanismo de ao antipsictico dos
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frmacos atpicos, acredita-se que tal efeito decorra da ao antagonista dos

receptores serotoninrgicos 5-HT2 e dopaminrgicos D2. Outra hiptese que os
atpicos, alm de serem antagonistas dos receptores dopaminrgicos D2 tambm
antagonizam os receptores D4, localizados no crtex frontal e no mesencfalo, que
parece no estar envolvido na regulao do movimento. Portanto, justificaria a
menor ocorrncia de efeitos extrapiramidais por atpicos.
Em relao farmacocintica, os antipsicticos so altamente lipossolveis
o que facilita a sua absoro e penetrao no SNC. A absoro da maioria dos
antipsicticos rpida, porm incompleta. Muitos destes frmacos sofrem efeito de
primeira passagem. A ligao s protenas plasmticas extremamente elevada
(92-99%), apresenta elevado volume de distribuio. Em geral, a durao de ao
clnica maior do que se poderia esperar pelo tempo de meia-vida. Em sua maioria
os antipsicticos so biotransformados por reaes de oxidao e conjugao, os
metablitos na maioria no so ativos, com exceo da 7-hidroxiclorpromazina e o
haloperidol reduzido que preservam a atividade antipsictica.
Muitas formas farmacuticas esto disponveis de antipsicticos. Existem
formulaes orais de liberao prolongada, a formulao intramuscular na forma de
decanoato

(ex.:

decanoato

de

haloperidol).

Os

antipsicticos

podem

ser

administrados inicialmente em doses fracionadas dirias at encontrar um nvel de

dose eficaz. Uma vez definida a dose diria eficaz, a dose deve ser administrada em
menor frequncia, de preferncia noite. A simplificao do esquema posolgico
possibilita uma maior adeso ao tratamento. A associao de frmacos
antipsicticos deve ser criteriosa, pois complica a avaliao da eficcia dos frmacos
utilizados. Geralmente, os antidepressivos tricclicos, os inibidores seletivos da
recaptao de serotonina podem ser associados com antipsicticos para o alvio dos
sintomas de depresso de pacientes com esquizofrenia. A associao com ltio
proporciona algum resultado para aqueles pacientes refratrios a agentes
antipsicticos administrados isoladamente.
As relaes das doses teraputicas dos antipsicticos mais comuns
utilizados na prtica clnica esto descritos na tabela abaixo:

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FONTE: Katzung, 2003.

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