ACTUALIZACIN

Anemias hemolticas
congnitas
M.J. Garca Rodrgueza, M.G. Salvatierra Calderna,
M. Morado Ariasa y F. Hernndez Navarroa,b
a

Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Hospital Universitario

La Paz. Madrid. bUniversidad Autnoma de Madrid. Tres Cantos. Madrid.

Introduccin
Las anemias hemolticas congnitas se deben a la alteracin
hereditaria de la sntesis de las protenas que constituyen la
membrana del hemate (membranopatas), de las enzimas
que intervienen en su metabolismo energtico (enzimopatas) o de la hemoglobina (Hb), ya sea por su alteracin cualitativa (hemoglobinopatas estructurales), cuantitativa (talasemias) o ambas (hemoglobinopatas talasmicas). Son
muchas las patologas englobadas en este grupo de anemias,
con una importante variabilidad clnica, desde las formas
asintomticas, hasta las incompatibles con la vida, en funcin
del grado de expresin gentica. El diagnstico suele ser
complejo, siendo necesario un exhaustivo estudio del paciente y su familia, con el empleo de tcnicas bsicas como la observacin del frotis manual y otras, que en ocasiones slo estn disponibles en laboratorios especializados y que en
muchos casos resultan imprescindibles para establecer el
diagnstico definitivo.

Membranopatas
La principal caracterstica de los hemates en su funcin de
transporte de oxgeno es la deformabilidad1. A ello contribuyen las protenas del eritrocito (de membrana y del citoesqueleto), entre las que se producen dos tipos de interacciones (fig. 1):
1. Horizontales: entre las distintas protenas del citoesqueleto ( y espectrina, protena 4.1 y actina), proporcionando estabilidad global al eritrocito.
2. Verticales: entre la espectrina y las protenas que la
unen a la bicapa lipdica (anquirina, protena 4.2 y banda 3)2.
Las membranopatas son el conjunto de entidades clnicas caracterizado por la alteracin de la forma y/o deformabilidad del eritrocito debido al defecto proteico de su membrana1. A continuacin se describen las dos entidades ms
prevalentes y se resumen en la tabla 1 el resto de membranopatas.
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PUNTOS CLAVE
Concepto. Las anemias hemolticas congnitas se
caracterizan por una alteracin gentica de la
sntesis de los componentes del hemate que
condiciona la disminucin de su vida media.
Clasificacin. Se clasifican en membranopatas
(alteracin de la sntesis de las protenas de
membrana del hemate), enzimopatas (sntesis
anmala de las enzimas reguladoras de su
metabolismo energtico) y hemoglobinopatas
(alteracin de la sntesis de hemoglobina; de tipo
cualitativa, hemoglobinopatas estructurales;
cuantitativa, talasemias; o mixta,
hemoglobinopatas talasmicas).
Distribucin geogrfica. Son frecuentes en zonas
endmicas de malaria debido a la proteccin
natural que proporcionan frente a la infeccin por
Plasmodium falciparum. Los fenmenos
migratorios han condicionado el aumento de su
prevalencia en pases como Espaa, obligando a
considerarlas en el diagnstico diferencial de
cualquier cuadro hemoltico.
Clnica. Depende del grado de expresin
gentica. Las consecuencias inmediatas de la
hemlisis son anemia, ictericia y esplenomegalia.
Existen factores desencadenantes como las
infecciones y determinados frmacos. Es
frecuente la aparicin de complicaciones como
litiasis biliar y crisis aplsica.
Diagnstico. Cursan con anemia, generalmente
normoctica y normocrmica, reticulocitosis,
hiperbilirrubinemia y aumento de
lactatodeshidrogenasa (LDH). La prueba de
antiglobulina directa (Coombs directo) es negativa,
permitiendo establecer el diagnstico diferencial con
las anemias hemolticas de origen inmune. El estudio
familiar y la observacin de la morfologa eritrocitaria
son fundamentales. El diagnstico definitivo se basa
en las tcnicas de biologa molecular que permiten
demostrar la alteracin gentica causante.
Tratamiento. Los pacientes pueden permanecer
asintomticos durante aos sin necesidad de
tratamiento. ste se basa en soporte transfusional
peridico, con quelantes del hierro y suplementos de
cido flico. Es necesario prevenir la exposicin a
posibles factores desencadenantes, y en ocasiones
el nico tratamiento efectivo es la esplenectoma o el
alotrasplante de progenitores hematopoyticos.

ANEMIAS HEMOLTICAS CONGNITAS

Interacciones verticales

Banda 3

Glicoforina C

Banda 3

Prot 4.2

Aducina
Prot 4.9
Actina

Anquirina

Tropomiosina

espectrina
espectrina

Patogenia
La prdida de superficie de membrana se produce por el fallo en las
interacciones horizontales, como
consecuencia de la alteracin cualitativa o cuantitativa de las protenas de membrana. La deficiencia
de anquirina es el defecto ms frecuente (35-65%), seguido por la alteracin de la protena banda 3, espectrina y protena 4.25.

Tropomodulina

Interacciones horizontales
Fig. 1. Estructura de la membrana eritrocitaria.

Esferocitosis hereditaria
La esferocitosis hereditaria (EH) o enfermedad de Minkowski-Chauffard se caracteriza por la presencia de eritrocitos con fragilidad osmtica aumentada y forma esfrica (esferocitos) en el frotis de sangre perifrica, consecuencia de la
disminucin de la superficie de membrana del hemate y de
la alteracin de la permeabilidad inica3. La EH es la forma de
anemia hemoltica congnita ms frecuente en los individuos de
raza blanca, si bien existen casos descritos en todos los grupos raciales y tnicos. La incidencia en el rea mediterrnea
es de un caso por cada 2.000 nacidos vivos. El patrn de
transmisin es autosmico dominante hasta en el 80% de los
casos, mientras que en el resto ser variable, existiendo tambin mutaciones de novo4.

Clnica
La EH se caracteriza por su gran
variabilidad clnica que depende
fundamentalmente de la protena
alterada, del tipo y localizacin de
la mutacin y del patrn de transmisin. Existen formas graves que
aparecen durante la infancia y precisan soporte transfusional
continuo, as como casos de portadores asintomticos. Hasta en el 40-50% de los adultos existe antecedente de hemlisis neonatal en el segundo o tercer da de vida que puede ser
intensa, con ictericia que generalmente precisa fototerapia y
en ocasiones incluso exanguinotransfusin, debido al alto
riesgo de kernicterus.
En adultos el cuadro clnico tpico combina datos de hemlisis (anemia, ictericia y esplenomegalia), esferocitos en el
frotis manual, reticulocitosis, fragilidad osmtica aumentada
e historia familiar de hemlisis. La EH se clasifica en funcin
de las cifras de Hb, bilirrubina y recuento de reticulocitos5:
Forma leve (20-30% de los casos). La hemlisis suele estar
compensada y no aparece anemia ni esplenomegalia, slo re-

TABLA 1

Caractersticas de las membranopatas menos frecuentes

Estomatocitosis
hereditaria11

Acantocitosis
hereditaria

Equinocitosis
hereditaria

Codocitosis
hereditaria

Morfologa eritrocitaria

Estomatocitos (palidez central

con forma de perfil de boca)

Acantocitos (prolongaciones
citoplasmticas cortas de
distribucin irregular)

Equinocitos (espculas
cortas distribuidas
regularmente)

Codocitos (palidez central con

forma de diana)

Alteracin

De la permeabilidad de membrana
a cationes monovalentes

Del colesterol y fosfolpidos

de membrana

Dficit enzima piruvato

cinasa

Dficit de lecitn-colesterolacil-transferasa

Patrn de herencia

Autosmica dominante

Variable

Sndromes y clnica
no hematolgica

Rh nulo: ausencia expresin Ag Rh

de membrana

Abetalipoproteinemia: neuropata grave

progresiva, retinitis pigmentosa
con ceguera, malabsorcin intestinal
con esteatorrea, coagulopata

Hidrocitosis: hemate hiperhidratado

Corea-acantocitosis: neuropata
rpidamente progresiva

Xerocitosis: hemate deshidratado

Fenotipo McLeod: miopata o corea

Pseudohiperpotasemia familiar:
aumento de la difusin al potasio
con incremento de su concentracin
en plasma

Fenotipo Lutheran nulo: nico

sin hemlisis

Hemlisis crnica compensada

Hemlisis moderada

Clnica hematolgica

Ateroesclerosis precoz y
neuropata

Hemlisis leve

Hemlisis leve
Generalmente no precisa

Tratamiento

Generalmente no precisa12

Generalmente no precisa

Generalmente no precisa

Situaciones adquiridas

Alcoholismo agudo, insuficiencia

heptica grave, alcaloides
de la vincristina

Desnutricin grave, hipotiroidismo,

intoxicacin alcohlica

Corredores de largas
distancias,
hipomagnesemia,
hipopotasemia

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

ticulocitosis leve, lo que dificulta el diagnstico. Es caracterstica la presencia de ictericia subconjuntival, por lo que suele confundirse con la enfermedad de Gilbert, y la incidencia
de litiasis biliar es superior a la de la poblacin general.
Forma moderada. Es la forma clnica ms frecuente (6075%). Cursa con cifras de Hb de 10-12 g/dl, ligera esplenomegalia e ictericia intermitente.
Forma grave. Es la menos frecuente (5%). Se transmite con
patrn de herencia autosmico recesivo y se caracteriza por
anemia hemoltica intensa con necesidad de transfusiones,
ictericia y esplenomegalia palpable. Pueden aparecer alteraciones del desarrollo seo por hiperplasia eritroide compensatoria, litiasis biliar y crisis aplsica en relacin con infeccin por parvovirus B195.
Diagnstico
En el diagnstico es fundamental la historia clnica y los antecedentes familiares, presentes hasta en el 75% de los casos.
Los anlisis muestran anemia, generalmente microctica e hipercrmica, con un ndice de distribucin eritrocitaria elevado, aumento muy caracterstico de la CHCM (concentracin
de Hb corpuscular media) y reticulocitosis. Se detectan datos
de hemlisis, con aumento de bilirrubina y lactatodeshidrogenasa (LDH), con prueba de antiglobulina directa (Coombs
directo) negativa, lo cual permite establecer el diagnstico diferencial con las anemias hemolticas de origen inmunolgico, donde tambin es posible ver esferocitos en el frotis de
sangre perifrica. En la exploracin fsica destacan la ictericia
y la esplenomegalia en las formas moderadas y graves.
Las pruebas de fragilidad osmtica, generalmente usadas
como prueba de escrutinio, ponen de manifiesto la escasa resistencia de los esferocitos al paso de agua a su interior, de
modo que esta prueba constituye en la actualidad el mejor
procedimiento para el diagnstico de las membranopatas6,
aunque puede ser negativa en una pequea proporcin de casos. La electroforesis de protenas de membrana permite detectar la alteracin hasta en el 60% de los casos. La citometra de flujo mediante fluorocromos de eosina-5-maleimida
se ha empleado recientemente para el diagnstico, y el estudio gentico puede ser til en casos excepcionales.
Las medidas a tener en cuenta en estos pacientes son:
1. Control peridico en ausencia de sntomas, tanto en
nios como en adultos, de forma anual. Es conveniente realizar una ecografa de la va biliar cada cinco aos.
2. Suplementos de cido flico en caso de EH moderada
o grave y en embarazadas. Se administrar una dosis de 5 mg
al da hasta los cinco aos y 5 mg a la semana posteriormente para evitar la aparicin de una crisis megaloblstica7.
3. La esplenectoma constituye el nico tratamiento eficaz, estando indicada en nios con EH grave y considerada en
los casos de EH moderada que presenten litiasis biliar, en los
que se realizar una colecistectoma en el mismo acto quirrgico8. Estos pacientes deben ser vacunados frente a grmenes
encapsulados (Neumococcus, Haemophilus influenzae, Neisseria
meningitidis), recibir profilaxis antibitica ante cualquier procedimiento invasivo y tratamiento precoz ante cualquier
sndrome febril7.
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Eliptocitosis congnita
Fisiopatologa
La eliptocitosis congnita (EC) se caracteriza por la presencia de hemates con forma ovalada o elptica en la extensin
de sangre perifrica, como consecuencia de la inestabilidad
del esqueleto de membrana debida a la alteracin cualitativa
o cuantitativa de sus protenas, que impiden la formacin de
tetrmeros de espectrina. As, el eritrocito pierde la capacidad para recuperar su forma tras una deformacin longitudinal. La causa ms frecuente de EC es la deficiencia de -espectrina (60%), seguida de la deficiencia de protena 4.1
(20-30%), -espectrina y glucoforina C9.
Epidemiologa
La EC sigue un patrn de herencia autosmico dominante,
con mayor incidencia en reas de paludismo endmico
(30%) debido a la resistencia que ofrecen los eliptocitos a la
infeccin por Plasmodium falciparum; en Espaa la incidencia
es del 0,3%9.
Clnica
Al igual que la EH, presenta una importante variabilidad gentica y molecular, lo que se traduce en una gran variabilidad
clnica, aunque a diferencia de sta, los casos asintomticos y
las formas leves son ms frecuentes. Segn la expresin clnica podemos distinguir10:
Eliptocitosis congnita comn. Es la forma ms frecuente,
con manifestaciones de intensidad variable, desde las formas
asintomticas en portadores heterocigotos de la mutacin que
se observan principalmente en reas de paludismo endmico,
hasta la piropoiquilocitosis congnita, con clara predisposicin
por la raza negra, que cursa con anemia intensa de inicio neonatal, con marcada alteracin de la morfologa eritrocitaria,
descenso del volumen corpuscular medio (VCM) y aumento
de la curva de distribucin eritrocitaria. Existe una forma especial, la piropoiquilocitosis infantil, con una marcada ictericia
neonatal que mejora al ser la HbF sustituida por HbA, convirtindose entonces en EC comn asintomtica o moderada.
Eliptocitosis congnita esferoctica o eliptocitosis esferoctica. Es exclusiva de individuos de raza blanca. Cursa
con hemlisis leve a moderada, con eliptocitos y esferocitos
de diferente tamao. La esplenectoma puede mejorar parcialmente el cuadro.
Ovalocitosis del sudeste asitico o eliptocitosis estomatoctica. Exclusiva de esta rea geogrfica, se transmite con
patrn de herencia autosmico dominante y generalmente
carece de clnica.
Diagnstico
El diagnstico se basa en la historia familiar, en el examen
morfolgico de sangre perifrica, donde se observan eliptocitos de ncleo excntrico, y en ocasiones ovalocitos, y en la
prueba de estabilidad trmica de membrana, aunque el diagnstico definitivo lo proporciona el estudio molecular, ya

ANEMIAS HEMOLTICAS CONGNITAS

Glucosa

Alteracin de la gluclisis
anaerobia
ATP

Las alteraciones enzimticas a este

nivel impiden la obtencin de energa en forma de adenosintrifosfato
Fosfoglucosaisomerasa
Glucosa 6P
(ATP) por parte del eritrocito. Las
Fructosa 6P
enzimas fundamentales que interATP
NADP
NAD
Fosfofructocinasa
ADP
vienen en esta va son la hexocinasa,
Fructosa 1,6 difosfato
fosfofructocinasa y piruvatocinasa
Glutatin
(fig. 2), si bien por su frecuencia y
Aldolasa
relevancia clnica slo expondreDihidroxiacetonafosfato
mos en detalle la deficiencia de piTriosafosfato
GS
GSS
ruvatocinasa, enzimopata que se
Glucosa 3P
transmite con herencia autosmica
NAD
Gliceraldehdo
Glutatin
fostato
NADH
recesiva, con especial predileccin
1,3 Difosfoglicerato
por la raza caucsica. La heterociMutasa
gosis carece de expresin clnica,
H2
H20
salvo ictericia neonatal y episodios
2,3 Difosfoglicerato
ATP
de hemlisis leve en relacin con
Fosfoglicerato
infecciones o tratamiento con anti3P Glicerato
conceptivos orales. Los individuos
Mutasa
homocigotos presentan hemlisis
2P Glicerato
crnica de intensidad variable que
se manifiesta por primera vez en el
Enolasa
H20
perodo neonatal o durante los priFosfoenolpiruvato
meros aos de vida. Clnicamente
ADP
Piruvatocinasa
simula una esferocitosis hereditaria,
ATP
pero con ausencia de esferocitos,
Piruvato
NAD
fragilidad osmtica normal, mayor
Lactatodeshidrogenasa
NADH
intensidad del cuadro de hemlisis
Lactato
y mayor frecuencia de aparicin de
complicaciones, tales como la crisis
Fig. 2. Gluclisis anaerobia y metabolismo oxidorreductor del hemate. ADP: adenosindifosfato; ATP: adenode aplasia o la eritroblastopenia
sintrifosfato; NAD: nicotinamida adenindinucletido; NADP: nicotinamida adenindinucletido reducido.
aguda en el contexto de la infeccin
por parvovirus B19 y trombosis de
la arteria cartida13. En el examen
que al igual que los esferocitos, los eliptocitos no son patogmorfolgico podemos observar equinocitos, reticulocitosis,
nomnicos y pueden detectarse en talasemias, anemias camacrocitosis y trombocitosis.
renciales, sndromes mielodisplsicos e incluso en personas
El diagnstico se basa en la medicin de la actividad ensanas.
zimtica eritrocitaria. En la actualidad no existe tratamiento
especfico y la esplenectoma ofrece resultados limitados. Es
Tratamiento
recomendable la administracin profilctica de cido flico
El tratamiento es similar al de la EH, aunque necesario en
para la prevencin de crisis de anemia megaloblstica.
menos ocasiones. La esplenectoma es el nico tratamiento
eficaz, pero la respuesta es peor a la observada en la EH9.
Glucocinasa

ADP

Glucosa 6P

6P Gluconato

Alteracin del metabolismo oxidorreductor

Enzimopatas
Las enzimopatas son el conjunto de enfermedades que aparecen como consecuencia de la alteracin de cualquiera de
las enzimas que intervienen en el metabolismo energtico
del eritrocito. ste se compone de tres grandes vas: la gluclisis anaerobia o va de Embden-Meyerhof, el metabolismo xido-reductor y el metabolismo nucleotdico (fig. 2).
Las mutaciones genticas causantes de enzimopatas pueden
cursar como un sndrome hemoltico con anemia, cianosis
con metahemoglobinemia o eritrocitosis.

El principal objetivo del metabolismo oxidorreductor es

mantener el glutatin en estado reducido, mediante tres vas
metablicas: va de las pentosas-fosfato, va de la sntesis de
glutatin y va de la xido-reduccin del glutatin (fig. 2). La
consecuencia de estas enzimopatas va a ser la prdida de la
funcin reductora del hemate, de forma que no puede defenderse de la accin oxidativa de determinados agentes. Se
produce as la desnaturalizacin de la Hb, con la formacin
de cuerpos de Heinz y otras protenas eritrocitarias que conducen a la disminucin de la deformabilidad del hemate y a
su hemlisis inmediata.
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

TABLA 2

Agentes desencadenantes de hemlisis en la deficiencia de glucosa 6fosfato deshidrogenasa

Factor desencadenante

Mecanismo de hemlisis

Frmacos oxidantes

Formacin de H2O2 al interaccionar con

hemoglobina

Habas, berros y otros alimentos

Contienen divicina, isouramilo y convencina que

aumentan el glutatin oxidado

Infecciones (neumona
bacteriana, hepatitis aguda)

Estrs oxidativo, acidosis metablica

Cetoacidosis diabtica

Acidosis metablica

La enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH) cataliza la primera reaccin de la va de las pentosas-fosfato, de forma
que se obtiene NADPH que protege al eritrocito del estrs oxidativo, manteniendo al glutatin en estado reducido14. Su deficiencia
constituye la enzimopata congnita ms frecuente, afectando a
ms de 400 millones de personas en el mundo; hasta un tercio de los nios que nacen con ictericia tendrn una deficiencia de G6PDH15. Su distribucin geogrfica es similar a
la de la malaria, debido a la proteccin que ofrece frente a la
infeccin por Plasmodium falciparum13. Se transmite ligada al
cromosoma X, teniendo las portadoras heterocigotas menor
expresin clnica que los varones homocigotos, debido al fenmeno de Lyon. La prevalencia en Espaa es del 1%.
Existen ms de 400 variables moleculares y 140 mutaciones descritas que dan lugar a una enzima con distinto grado
de actividad y gran variabilidad clnica. Generalmente, estos
pacientes permanecen asintomticos durante aos, hasta la
exposicin a algn factor desencadenante (tabla 2), fundamentalmente frmacos oxidantes (tabla 3) e infecciones, con
aparicin de hemlisis aguda intravascular con hemoglobinuria16. La hemlisis inducida por habas constituye un sndrome especial, conocido como favismo, que fue descrito por
primera vez por Pitgoras en el siglo V17. Tambin se relaciona con la ingesta de otros alimentos que contengan divicina, isouramilo o convecina, como los berros. El cuadro es
similar al producido por frmacos e infecciones, pero con

TABLA 3

Relacin de frmacos con efecto oxidante

Asociacin definida
Antimalricos

Primaquina

Asociacin posible
Cloroquina

Pamaquina
Sulfonamidas

Sulfanilamida

Sulfadimidina

Sulfacetamida

Sulfasalazina

Sulfapiridina

Glibenclamida

Sulfametoxazol
Sulfonas

Dapsona

Nitrofurantona

Nitrofurantona

Antipirticos o analgsicos

Acetanilida

cido acetilsaliclico

Otros frmacos

cido nalixdico

Ciprofloxacino

Niridazol

Cloranfenicol

Metiltionino

Anlogos vitamina K

Fenazopiridina

cido ascrbico

Cotrimoxazol

Mesalazina

Otros qumicos

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Naftalina

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menor incremento de bilirrubina y mayor probabilidad de

fallo renal por precipitacin de la Hb. Tambin pueden aparecer datos de hemlisis extravascular como consecuencia de
la destruccin de hemates a nivel esplnico18.
La Organizacin Mundial de la salud (OMS) describe
tres variantes de la deficiencia de G6PDH: tipo 1, sndrome
hemoltico crnico de intensidad variable con 0% de actividad enzimtica; tipo 2, asintomtico hasta exposicin a agente oxidante, con una actividad enzimtica del 5-15%, y tipo
3, asintomtico con actividad enzimtica normal.
El diagnstico se basa en la observacin clnica y en la
demostracin de exposicin a un factor desencadenante. Se
observarn datos clnicos y analticos de hemlisis y los caractersticos cuerpos de Heinz junto con anisopoiquilocitosis
en el frotis de sangre perifrica14. El grado de actividad enzimtica puede determinarse, de forma indirecta, mediante la
medicin por espectofotometra de la sntesis de NADPH o
de la cantidad de glutatin reducido. El diagnstico definitivo requiere el estudio mutacional con anlisis molecular. La
medida teraputica ms importante es evitar la exposicin a
los agentes desencadenantes. En caso de crisis hemoltica es
necesario instaurar soporte transfusional, cobertura antibitica, hidratacin y suplementos con cido flico14.

Alteracin del metabolismo nucleotdico

Es la va encargada de mantener niveles adecuados de nucletidos adenlicos (adenosintrifosfato [ATP], adenosindifosfato
[ADP] y adenosinmonofosfato [AMP]) y pirimidnicos (uridinomonofosfato [UMP] y citidinmonofosfato [CMP]), catalizando su sntesis o evitando su degradacin. Las caractersticas de estas enzimopatas se resumen en la tabla 4.

Hemoglobinopatas
La Hb es el componente fundamental del eritrocito maduro
y su funcin principal es la oxigenacin de los tejidos. Est formada
por cuatro subunidades proteicas
(globinas) iguales dos a dos, con un
grupo hemo en cada una de ellas.
Asociacin dudosa
Existen seis tipos de cadenas globMepacrina
nicas: alfa (), beta (), gamma (),
Quinina
delta (), psilon () y zeta (). La
Aldesulfona
Hb humana adulta es una mezcla
Sulfadiazina
de tres subtipos: HbA1 (22), que
Sulfafurazol
representa ms del 90% del total,
HbA2 (22), y HbF (22), que representa menos del 1% del total.
Paracetamol
Las hemoglobinopatas se proFenacetina
ducen por la sntesis defectuosa de
cido aminosaliclico
la Hb, ya sea en su estructura (alteDoxorrubicina
racin cualitativa) dando lugar a las
Probenecid
hemoglobinopatas estructurales, o
Dimercaprol
en su cantidad (talasemias) o ambas
(hemoglobinopatas talasmicas).
Son ms frecuentes las que afectan

ANEMIAS HEMOLTICAS CONGNITAS

TABLA 4

Caractersticas de las enzimopatas del metabolismo nucleotdico

Enzimopata
Dficit pirimidina
5-nucleotidasa

Patrn de herencia
Autosmica recesiva

Aumento actividad adenosina Autosmica dominante

desaminasa

Patogenia

Clnica

Acumulacin
intraeritrocitaria
nucletidos
pirimidnicos

Hemlisis crnica
compensada

Disminucin reservas
nucletidos adenlicos

Hemlisis crnica
compensada

a las cadenas y, dependiendo de la situacin ms o menos

perifrica del aminocido sustituido, pueden producirse
cambios en la molcula de la Hb que alteren su movilidad
electrofortica, la afinidad por el oxgeno, la estabilidad qumica o la capacidad para mantener el hierro en estado reducido.

Hemoglobinopatas estructurales
Existen ms de 1.000 tipos de hemoglobinopatas estructurales descritas que afectan aproximadamente al 7% de la poblacin mundial. Su distribucin geogrfica es similar a la de
la malaria, debido a que proporcionan resistencia frente a la
infeccin por Plasmodium falciparium. La HbS y la HbC tienen especial predileccin por la raza negra, la HbE es tpica
del sudeste asitico, la HbD Punjab de India y la HbO-Arab
de Extremo Oriente. La HbS y HbC tambin pueden presentarse en individuos de raza blanca, sobre todo en pases
del rea mediterrnea, siendo especialmente frecuentes en
Andaluca y Extremadura. La electroforesis convencional a
pH alcalino constituye la mejor prueba diagnstica, pero a
veces es preciso realizar electroforesis a pH cido, isoelectroenfoque o tcnicas de HPLC o secuenciacin para una
correcta identificacin de las variantes.
Hemoglobinopatas con alteracin de la carga superficial:
HbS y HbC
Hemoglobinopata S. La HbS o anemia de clulas falciformes (anemia drepanoctica) es la hemoglobinopata ms frecuente (45% en determinadas zonas del frica tropical) y
tambin la de mayor impacto sanitario a nivel mundial, con
un aumento creciente de su importancia debido a la inmigracin. Se produce por una mutacin estructural, la sustitucin de la base timina por adenina en el codn 6 del gen
de la globina, con sustitucin de cido glutmico por valina
en la secuencia de aminocidos. Cuando la Hb se desoxigena, la Hb mutada sufre un proceso espontneo de polimerizacin y adopta la estructura de un gel paracristalino, conocido con el nombre de cuerpo tactoide, de forma cilndrica,
insoluble y rgido, que modifica la morfologa del eritrocito,
que adquiere forma de hoz (drepanocito). Adems, las alteraciones descritas condicionan un cambio en la carga elctrica del hemate, que puede ser identificada mediante electroforesis19. La hemlisis que se produce es de tipo mixto:
extravascular por eliminacin de los drepanocitos por el sistema mononuclear-fagoctico e intravascular por la alteracin de la membrana de estos drepanocitos, que favorece su

Caractersticas hemate
Punteado basfilo

Tratamiento
No precisa

No precisa

adherencia al endotelio vascular, provocando por un lado la

obstruccin al flujo sanguneo por agregacin plaquetaria, lo
que representa uno de los factores desencadenantes de las
crisis vasooclusivas propias de la enfermedad y, por otro
lado, la lisis intravascular como consecuencia de la mayor
sensibilidad al sistema del complemento y a la accin mecnica producida por las fuerzas de cizallamiento en relacin
con la disminucin del dimetro vascular. Todo esto se ve
agravado por la menor capacidad de deformarse de estos hemates20.
Clnica. Los sntomas varan dependiendo de la presencia de
moduladores clnicos o factores favorecedores, de los cuales
los ms importantes son el descenso de la presin parcial de
oxgeno, la deshidratacin y la interaccin de la HbS con
otros tipos de Hb. Si la interaccin es con la HbF en lugar
de con la HbA, la polimerizacin va a ser casi inexistente, lo
cual se aprovecha desde el punto de vista teraputico en el
manejo de estos pacientes. Es posible distinguir las siguientes variantes:
1. Rasgo falciforme en individuos heterocigotos (HbAS)
del gen S: los datos de laboratorio y la morfologa eritrocitaria son normales; permanecen asintomticos hasta que se
exponen a factores favorecedores, presentando clnica de crisis vasooclusiva ms que de anemia hemoltica.
2. Anemia falciforme o drepanocitosis en portadores homocigotos de HbS (HbSS): los sntomas clnicos dependen
de la edad del paciente, pues en el perodo neonatal la HbS
no produce sintomatologa, debido a la compensacin que
ejerce la HbF; en los primeros aos de vida (1-4 aos), la hemlisis es moderada o intensa, junto con hiperesplenismo
por secuestro eritrocitario, que puede complicarse con autoesplenectoma por infartos esplnicos de repeticin, y a partir de los cuatro aos (fase de expresividad aguda) el cuadro
anmico se agrava y las crisis vasooclusivas se hacen frecuentes, en relacin con factores desencadenantes. Durante la
adolescencia y la edad adulta (fase de expresividad crnica) se
observarn complicaciones hematolgicas y extrahematolgicas dependiendo de la gravedad y frecuencia de las crisis
acontecidas en etapas anteriores. Como consecuencia de la
anemia crnica aparecer un retraso del crecimiento y psicomotor con dificultad para el aprendizaje y destruccin progresiva de los huesos y las articulaciones por hiperplasia eritroide compensatoria. Las crisis vasooclusivas producen
infartos tisulares que explican la asplenia, la necrosis papilar,
la insuficiencia respiratoria crnica con hipertensin pulmonar, las lceras maleolares y el priapismo o la impotencia.
Pueden aparecer fenmenos trombticos venosos y arteriales. La sobrecarga frrica secundaria a la mala utilizacin del
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

Fig. 3. Frotis manual de paciente con drepanocitos.

Fig. 4. Electroforesis de
hemoglobinas (Hb): carril 1, Hb normal; carril
2, Hb C heterocigota
(HbAC); carril 3, control
AFSC; carril 4, HbS heterocigota (HbAS).

hierro y a las transfusiones peridicas produce hemocromatosis secundaria que cursa con insuficiencia cardaca, endocrina y gonadal. Estos pacientes son ms susceptibles a infecciones por bacterias encapsuladas (por la asplenia), as
como osteomielitis (especialmente debida a Salmonella).
3. Los genotipos mixtos, dobles heterocigotos para HbS
y otras hemoglobinopatas o talasemias, presentarn ocasionales crisis de hemlisis junto con dolor musculoesqueltico
moderado.
Diagnstico. En las pruebas de laboratorio destaca la anemia
intensa, generalmente normoctica y normocrmica, con reticulocitosis, leucocitosis con neutrofilia y trombocitosis. En
el frotis de sangre perifrica se observarn ms de un 10% de
drepanocitos (fig. 3) durante las crisis. La falciformacin de
los hemates puede inducirse exponindolos a la desoxigenacin (metabisulfito o ditioinito sdico al 2%). La prueba de
solubilidad consiste en observar la precipitacin de la HbS
cuando se expone a un agente reductor. Mediante electroforesis se pone de manifiesto la distribucin de los distintos tipos de Hb del hemate (fig. 4). La electroforesis a pH alcalino demuestra una banda de movilidad anormal situada entre
la HbA y HbA2 (nica si homocigosis). La confirmacin
diagnstica se basa en el anlisis del gen de la HbS mediante PCR.
1350

Medicine. 2008;10(20):1344-53

Tratamiento. Las medidas bsicas empleadas se clasifican

en:
1. Medidas preventivas. Incluye vacunacin frente a Streptococcus pneumoniae, administracin de antibiticos ante cualquier sndrome febril, suplementos con cido flico para
prevencin de las crisis megaloblsticas y administracin de
frmacos que aumentan la concentracin de HbF. La hidroxiurea produce un aumento de la HbF, impidiendo la formacin de polmeros de HbS, y previene la aparicin de crisis
vasooclusivas. La dosis ms ampliamente aceptada es de 500
mg/da. La decitabina tambin aumenta la HbF y puede emplearse de forma subcutnea en pacientes en los que el tratamiento con hidroxiurea no haya sido efectivo, en dosis de 0,2
mg/kg 1-3 veces a la semana21.
2. Tratamiento de la crisis vasooclusiva. Se instaurar analgesia con perfusin de cloruro mrfico. El soporte transfusional depender de la situacin clnica del paciente, aunque
est demostrado que puede espaciar el tiempo entre las crisis22. Se administrar cobertura antibitica de amplio espectro, puesto que las infecciones constituyen el factor desencadenante ms frecuente, oxigenoterapia para evitar el
estado de desoxigenacin de la HbS y la sueroterapia para
evitar la deshidratacin y la aparicin de complicaciones renales.
3. Trasplante de progenitores hematopoyticos. Est indicado
en nios menores de 16 aos con hermano HLA-idntico
que presenten complicaciones importantes en relacin con la
drepanocitosis.
Hemoglobinopata C. Se produce por la sustitucin del
cido glutmico de la posicin 6 por lisina en la cadena . Es
prcticamente exclusiva de la raza negra, correspondiendo
los pocos casos descritos en Espaa a las regiones de Andaluca y Extremadura. Al igual que la HbS, se acompaa de la
alteracin de la carga elctrica superficial del eritrocito y de
la disminucin de su solubilidad, por lo que la Hb tiende a
cristalizarse, sobre todo ante determinadas situaciones predisponentes, como la hipoxia. Su expresividad clnica es variable y depende de la alteracin gentica subyacente, pudiendo distinguirse los siguientes tipos:
1. HbC heterocigota (HbAC), que no presenta sntomas.
2. HbC homocigota (HbCC), la clnica vara desde los
individuos asintomticos a los que presentan anemia moderada normoctica e hipercrmica, con reticulocitosis leve. En
el frotis se observan cristales intraeritrocitarios de HbC, en
forma de lnea gruesa, as como dianocitos. En ocasiones,
puede cursar con esplenomegalia, litiasis biliar y crisis de
anemia aplsica en relacin con infeccin por parvovirus
B19.
3. Doble hemoglobinopata C y S (HbSC). Aparece falciformacin como consecuencia de la interaccin entre la
HbS y la HbC, pero menos grave que la drepanocitosis clsica. Son frecuentes la hematuria recurrente, la necrosis
asptica de la cabeza del fmur o del hmero y los episodios
de infarto pulmonar.
El diagnstico se realiza por estudio electrofortico. A
pH alcalino aparece una banda anormal en la posicin de la
HbA2 (a diferencia de la HbS) con falciformacin negativa.
El tratamiento es prcticamente superponible al de la HbS.

ANEMIAS HEMOLTICAS CONGNITAS

Hemoglobinopatas inestables
Conjunto de patologas caracterizado por la alteracin de un
aminocido de las cadenas globnicas que condiciona la disminucin de la solubilidad de la Hb, dando lugar a su precipitacin y desnaturalizacin, con la aparicin de cuerpos de
inclusin intraeritrocitarios o cuerpos de Heinz. stos, junto con la alteracin de la morfologa eritrocitaria que producen, son los responsables de la disminucin de la deformabilidad del hemate, que ser destruido a su paso por el bazo.
Existen ms de 150 tipos descritos que se transmiten con herencia autosmica dominante y se manifiestan en estado heterocigoto, siendo las formas homocigotas incompatibles
con la vida. Su clasificacin depende del lugar en el que se
produzca la alteracin del aminocido:
1. Alteracin a nivel de la cavidad del grupo hemo: Hb
Kln (hemoglobinopata inestable ms frecuente) y Hb
Hammersmith.
2. Alteracin de la estructura secundaria de la cadena
globnica: Hb Duarte, Santa Ana, Madrid, Gnova.
3. Alteracin de la estructura terciaria por sustitucin de
un residuo apolar interno por otro polar: Hb Bristol y Volga.
4. Alteracin de la superficie de contacto / con disociacin de las cadenas globnicas: Hb Philly, Tacoma, Khartoum.
La clnica hemoltica puede desencadenarse por determinados factores predisponentes tales como las infecciones o la
ingesta de frmacos oxidantes (tabla 3), sobre todo sulfamidas.
Adems de las crisis hemolticas, presentan anemia hemoltica
crnica de intensidad variable en funcin del grado de inestabilidad de la molcula de Hb, de la tendencia a formar metahemoglobina y de la afinidad por el oxgeno. Hay casos que
cursan con cianosis (HbM Saskatoon, HbM Hyde Park, HbM
Boston), con poliglobulia (HbM Bethesda) y otras asociadas a
fenotipo de -talasemia (Hb Suan Dok, Hb Ann Arbor) o talasemia (HbE, Hb Houston). El diagnstico se basa en la demostracin de la presencia de los cuerpos de Heinz intraeritrocitarios.
Tambin son tiles las pruebas de estabilidad al calor y a distintos compuestos qumicos de la Hb (isopropanol), as como
la electroforesis convencional de Hb.
La medida teraputica ms eficaz ser evitar el contacto
con los factores que precipitan las crisis, puesto que no existe ningn tratamiento efectivo y la esplenectoma es slo til
en el 50% de los casos con hemlisis grave.
Hemoglobinopatas con alteracin de la afinidad por el
oxgeno
Se producen como consecuencia de la sustitucin de un aminocido en el punto de contacto entre las cadenas y , donde se regula la fijacin reversible del oxgeno molecular y se
mantiene el equilibrio oxi-Hb/desoxi-Hb. Existen ms de 118
variantes descritas, muchas de las cuales corresponden a mutaciones espontneas, aunque el patrn de transmisin es autosmico dominante. La heterocigosis tiene expresividad clnica,
mientras que la homocigosis es incompatible con la vida.
Las ms frecuentes son las que presentan afinidad aumentada por el oxgeno, que presentan eritropoyetina elevada y
poliglobulia, como mecanismo compensador de la hipoxia perifrica, por lo que es necesario establecer el diagnstico diferencial con la policitemia vera. Las hemoglobinopatas con afinidad disminuida por el oxgeno son menos frecuentes y

suelen cursar con anemia y cianosis. Muchas de ellas se comportan como hemoglobinopatas inestables con hemlisis leve.
El diagnstico se basa en la electroforesis de Hb y en el
anlisis de la afinidad por el oxgeno. Dado que su curso clnico es benigno, no suelen precisar tratamiento, slo en el
caso de que la poliglobulia conlleve sndrome de hiperviscosidad o el paciente presente otros factores de riesgo cardiovascular, siendo entonces necesaria la realizacin de flebotomas de forma peridica.
Hemoglobinopata M
Se caracteriza por la presencia de hierro en estado frrico en
dos de los cuatro grupos hemo, por mutacin tanto de las cadenas como de las , dando lugar a un estado de oxigenacin
parcial continuo de la Hb. Reciben el nombre del rea geogrfica en el que aparecen y el patrn de herencia es autosmico dominante, siendo las formas homocigotas incompatibles con la vida. Las formas heterocigotas cursan con cianosis
aislada cuando la concentracin de Hb desoxigenada (metahemoglobina) supera los 50 g/l en sangre, sta es irreversible y no
cede con la administracin de sustancias reductoras, haciendo
que la sangre presente un color achocolatado tpico. Existen
casos que pueden manifestarse como hemoglobinopatas inestables, apareciendo entonces datos de hemlisis. El diagnstico se basa en la electroforesis a pH neutro y la confirmacin
diagnstica implica la demostracin del origen de la metahemoglobinemia, por lo que ser necesario analizar sus caractersticas espectroscpicas. Carecen de tratamiento especfico.
El dficit de NADH-diaforasa es otra causa congnita de
metahemoglobinemia no asociada a HbM, con la que es necesario establecer el diagnstico diferencial. A diferencia de
la HbM, se hereda con carcter autosmico recesivo y la cianosis desaparece con la administracin de sustancias reductoras como el azul de metileno. Existen causas adquiridas de
metahemoglobinemia que aparecen en individuos previamente sanos tras la exposicin a determinados frmacos o a
agentes medioambientales con accin oxidante.

Talasemias
Las talasemias constituyen un grupo heterogneo de defectos congnitos de la Hb con patrn de herencia autosmico
codominante23 que se caracteriza por la disminucin o ausencia en la sntesis de cadenas de globina, de forma que se rompe el equilibrio entre ellas, con la acumulacin intraeritrocitaria de la excedente. Se denominan de acuerdo a la cadena
globnica cuya sntesis est alterada y su expresividad clnica
es variable, debido a la gran variabilidad molecular.
La palabra es de origen griego (thalassa: mar) y hace referencia a la especial predileccin que tiene esta enfermedad
por las poblaciones que habitan junto al mar. En los pases
del rea mediterrnea la frecuencia oscila entre el 1 y el 30%,
con un predominio de la -talasemia. Tambin hay una elevada frecuencia en pases de Oriente Medio, sudeste asitico
y China, y en general en pases de paludismo endmico. La
-talasemia es la alteracin gentica ms frecuente en la poblacin mundial. Es frecuente la asociacin en un mismo individuo de talasemia y hemoglobinopata estructural23.
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1351

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

TABLA 5

Caractersticas clnicas de la
-talasemia

Rasgo talasmico
Rasgo silente

Hemoglobinopata H (HbH: 4)

-talasemia minor

Distribucin geogrfica

rea mediterrnea y sudeste asitico

Sndrome de hidropesa fetal

rea mediterrnea y sudeste asitico

Mutacin cadena

1 gen

2 genes

Clnica

Asintomtico

Anemia leve con patrn Anemia moderada/intensa, ictericia,

frrico normal
hepatoesplenomegalia
Sndrome ATR-X: asociado a retraso mental

Anemia intensa, insuficiencia cardaca con edema

generalizado y hepatoesplenomegalia. Incompatible
con la vida

Frotis manual

Normal

Microcitosis
e hipocroma

Cuerpos de inclusin de HbH, microcitosis e

hipocroma

Anisopoiquilocitosis, eritroblastos, macrocitosis

e hipercroma

Electroforesis alcalina

Normal

Normal

HbH

80%: HbH

3 genes

4 genes

20%: HbBart(4)

La deficiencia en la sntesis de las cadenas y tiene tres

consecuencias: microcitosis e hipocroma, debido a una menor concentracin de Hb intraeritrocitaria, eritropoyesis
ineficaz, por la precipitacin en el interior de los eritroblastos de la globina en exceso y su posterior hemlisis, y disminucin de la vida media eritrocitaria, por hemlisis de los hemates alterados. Se producir un estado de sobrecarga
frrica, agravado por las transfusiones y por el estado de hiperplasia eritroide permanente secundario al aumento de
eritropoyetina, como mecanismo compensador de la hemlisis perifrica24.
El diagnstico debe sospecharse ante la presencia de microcitosis y poliglobulia en varios miembros de una misma
familia. Los reticulocitos estarn menos aumentados de lo
que correspondera al grado de anemia, como consecuencia
de la eritropoyesis ineficaz. Apoya el diagnstico la cuantificacin de HbA2 y HbF y la electroforesis, pero el diagnstico definitivo lo proporciona el estudio molecular que permite identificar el punto y la naturaleza de la mutacin de la
cadena de ADN.
En el manejo teraputico de estos pacientes es comn a
los diferentes tipos de talasemias:
1. Soporte transfusional para mantener las cifras de Hb
por encima de 9-10 g/dl, asegurando as un correcto desarrollo ponderal y gonadal, as como la reduccin de la hepatoesplenomegalia secundaria a la hematopoyesis extramedular.
2. Tratamiento hormonal sustitutivo para paliar el retraso del crecimiento y del desarrollo gonadal.
3. Quelantes del hierro para disminuir la morbimortalidad que ocasiona la sobrecarga frrica secundaria al soporte
transfusional y a la eritropoyesis ineficaz. La deferoxamina
administrada por va parenteral contina siendo el quelante
ms empleado. Actualmente comienza a extenderse el uso de
formulaciones orales, como la deferiprona y el deferasirox.
4. Profilaxis de fenmenos trombticos, sobre todo en situaciones de riesgo, ya que en estos pacientes existe un estado de hipercoagulabilidad debido, entre otros factores, a la
alteracin de la membrana eritrocitaria, de los factores de la
coagulacin y sus inhibidores.
5. El trasplante de progenitores hematopoyticos es el
nico tratamiento curativo. Est indicado en pacientes con
enfermedad grave, definida por la presencia de hepatomegalia, biopsia con fibrosis portal y ausencia de respuesta a la terapia quelante.
1352

Medicine. 2008;10(20):1344-53

6. Frmacos que aumentan la HbF como hidroxiurea y 5azacitidina, aunque su eficacia es menor que en la drepanocitosis.

-talasemia
Se caracteriza por la disminucin de la sntesis de las cadenas
-globina debido a la mutacin (generalmente delecin)24 de
los genes que la codifican en el cromosoma 16. La expresividad clnica depende de los genes afectados y vara desde las
formas asintomticas (1 gen) hasta las incompatibles con la
vida (4 genes). Se distinguen tres cuadros clnicos cuyas caractersticas se describen en la tabla 5.
-talasemia
Se produce por la disminucin (+) o ausencia (0) de la sntesis de la globina, codificada por dos genes situados en el
cromosoma 11. La cantidad de expresin de los genes (+ o
0) da lugar a una gran variabilidad clnica, a lo cual contribuye la posible coexistencia de mutaciones del gen de la
globina y la cantidad de HbF25. Clnicamente podemos distinguir cuatro grupos:
Talasemia silente (disminucin leve de la sntesis de cadenas globina). Es asintomtica y slo ser detectada en
el contexto de un estudio familiar.
Talasemia minor o rasgo talasmico. Cursa con pseudopoliglobulia microctica, con anemia muy leve o cifras de Hb
normal que generalmente se detecta de forma casual. En la
prctica clnica suele confundirse con anemia de origen ferropnico. Los niveles de HbA2 estn aumentados y en la mitad
de los casos se detecta un discreto aumento de HbF con electroforesis normal.
Talasemia intermedia. Cursa con hemlisis crnica y anemia moderada que generalmente no precisa soporte transfusional. Dependiendo del grado de hemlisis y de anemia
podremos observar palidez, ictericia intermitente, esplenomegalia, alteraciones seas con desarrollo estatural y gonadal
normal, litiasis biliar y sobrecarga frrica. La HbA2 (y a veces la HbF) estar aumentada, con electroforesis normal.
Talasemia maior o anemia de Cooley. Es la forma ms
grave, caracterizada por la ausencia de sntesis de las cadenas

ANEMIAS HEMOLTICAS CONGNITAS

de -globina con predominio prcticamente absoluto de la

HbF y ausencia total de HbA. Cursa con anemia intensa desde los primeros meses de vida, con necesidad de soporte
transfusional peridico. Estos individuos presentarn hepatoesplenomegalia, alteraciones seas con retraso del crecimiento por hiperplasia eritroide, retraso pondoestatural por
hipoxia y hemocromatosis secundaria a las transfusiones.
  talasemia
Especialmente frecuente en el rea mediterrnea, se caracteriza por la disminucin o ausencia de la sntesis de las cadenas y , con gran heterogeneidad molecular que condiciona la importante variabilidad clnica. La forma heterocigota
es asintomtica, destacando nicamente microcitosis leve
y aumento de HbF (7-15%) de distribucin heterognea sin
aumento de HbA2 y electroforesis alcalina normal. Las formas homocigotas se comportan como una talasemia intermedia con microcitosis importante, ausencia de HbA y casi
el 100% de HbF. No suele precisar soporte transfusional.
Persistencia hereditaria de la hemoglobina fetal
La persistencia de la HbF durante la edad adulta, con valores en torno al 17-30%, carece de expresividad clnica debido a que el aumento de la sntesis de cadenas compensa el
desequilibrio producido por el aumento de cadenas , aunque puede acompaarse de una ligera microcitosis e hipocroma. Existen dos formas descritas, pancelular y heterocelular, dependiendo de la distribucin de la HbF en el total de
los eritrocitos.

Hemoglobinopatas talasmicas
Se caracterizan por la mutacin de los genes de la globina
que produce simultneamente la disminucin de la sntesis y
la alteracin estructural de las cadenas globnicas. Presentan
clnica superponible a la de la talasemia26. Se diferencian la
hemoglobinopata E, limitada a ciertas poblaciones del sudeste
asitico, y la hemoglobina Lepore, de cadena globnica con un
fragmento y un fragmento normales, pero de tamao reducido.

Bibliografa

Importante Muy importante

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica
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