PONENCIA

Actualizacin teraputica en el complejo esclerosis

tuberosa: el papel de los inhibidores de la va mTOR
M. Luz Ruiz-Falc Rojas

Resumen. El complejo esclerosis tuberosa es una enfermedad autosmica dominante, de expresividad variable y afectacin multisistmica, caracterizada por el crecimiento de tumores benignos denominados hamartomas. Los rganos
principalmente afectados son el cerebro, la piel, el rin, el ojo, el corazn y el pulmn. El 85% de los nios con esta
enfermedad presenta manifestaciones neurolgicas que, por su gravedad, constituyen la principal causa de morbimortalidad. Las principales manifestaciones neurolgicas son la epilepsia, los trastornos del espectro autista y el retraso mental.
Se ha demostrado que en el complejo esclerosis tuberosa los genes TSC1 y TSC2 alteran la cascada enzimtica mTOR, lo
que pone en marcha la desinhibicin de esta va. En la actualidad, se valora la posibilidad de recurrir a tratamientos en
origen, inhibiendo esta va.
Palabras clave. Astrocitoma de clulas gigantes. Ciruga de epilepsia. Complejo esclerosis tuberosa. Dieta cetognica. Es
timulacin del nervio vago. Inhibidores mTOR.

Introduccin
El complejo esclerosis tuberosa (CET) es una enfermedad autosmica dominante, de expresividad variable y afectacin multisistmica, caracterizada
por el crecimiento de tumores benignos denominados hamartomas [1]. Aunque se puede afectar cualquier rgano, los implicados principalmente son el
cerebro, la piel, el rin, el ojo, el corazn y el pulmn [2,3]. El 85% de los nios con esta enfermedad
presenta manifestaciones neurolgicas que, por su
gravedad, constituyen la principal causa de morbimortalidad [1]. Dentro de las afectaciones del sistema nervioso, las ms relevantes son: epilepsia, dficit cognitivo, trastorno de conducta y autismo [4-6].
Existe una gran heterogeneidad en la gravedad de
los sntomas y el espectro es amplio, desde nios
sin epilepsia y con inteligencia normal a nios con
epilepsia de difcil control y retraso mental grave.
Estos problemas neurolgicos son reflejo de las
anomalas neuropatolgicas caractersticas del CET,
como los tberes corticales, los ndulos subependimarios, los astrocitomas de clulas gigantes, los quistes subcorticales y las anomalas de la sustancia blanca, que incluyen las reas de displasia cortical y las
lneas de migracin de la sustancia blanca [1,4,7].

Gentica
La herencia de la enfermedad es autosmica dominante con penetrancia variable. El 65-75% de los ca-

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sos no tiene historia familiar, y la enfermedad se produce como consecuencia de mutaciones espontneas (de novo) [4,5].
Se han encontrado mutaciones en dos genes diferentes, el TSC1 (gen de la hamartina, localizado
en el cromosoma 9q34) y el TSC2 (gen de la tuberina, localizado en el cromosoma 16p13.3), actuando
ambos como genes supresores tumorales [8]. En el
15-25% de los casos no se encuentra mutacin en
ninguno de ellos [1,2,9], y se desconoce si es porque
existen otros genes implicados, porque se trata de
mosaicismos [1] o por la existencia de mutaciones
en regiones intrnicas que afecten a la expresin de
los genes, pero que no sean detectadas por los estudios mutacionales. TSC1 codifica una protena de
130 kDa denominada hamartina. A esta protena no
se le reconoce homologa con la tuberina ni con ninguna otra protena [10]. TSC2 codifica una protena
de 200 kDa denominada tuberina, que tiene homologa con las protenas activadoras de la GTP-asa. El
complejo que forman ambas protenas (tuberina y
hamartina) interviene modificando seales del ciclo
celular, regulando el crecimiento, la migracin y la
proliferacin celular [11]. Se han identificado mltiples mutaciones en cada uno de los dos genes [4].
En TSC1 se han descrito ms de 200 mutaciones, y
TSC2, aproximadamente 700 [9].
La mayora de las mutaciones identificadas son
pequeas; en el 38% de los casos son pequeas deleciones o inserciones, y en el 50% mutaciones puntuales (nonsense, splice-site o missense) [12]. Pero tambin se han identificado mutaciones ms largas y

Seccin de Neuropediatra.
Hospital Infantil Universitario
Nio Jess. Madrid, Espaa.
Correspondencia:
Dra. Mara Luz Ruiz-Falc Rojas.
Seccin de Neuropediatra.
Hospital Infantil Universitario
Nio Jess. Avda. Menndez
Pelayo, 65. E-28009 Madrid.
E-mail:
mruiz.hnjs@salud.madrid.org
Declaracin de intereses:
La autora manifiesta la inexistencia
de conflictos de inters en relacin
con este artculo.
Aceptado:
13.04.12.
Cmo citar este artculo:
Ruiz-Falc Rojas ML. Actualizacin
teraputica en el complejo
esclerosis tuberosa: el papel de
los inhibidores de la va mTOR.
Rev Neurol 2012; 54 (Supl 3):
S19-24.
2012 Revista de Neurologa

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Figura 1. Esquema de la patofisiologa del complejo esclerosis tuberosa.

cin de freno. La desaparicin del freno de la va mTOR

produce una proliferacin celular descontrolada, dando lugar a la formacin de tberes corticales. La
presencia de estos tberes aumenta la excitabilidad
de las neuronas de alrededor. Por otro lado, la desaparicin del freno mTOR modifica la plasticidad
sinptica y la expresin de los canales y receptores
neuronales, lo que conlleva un incremento de la
epileptognesis por un desequilibrio entre mecanismos excitatorios e inhibitorios neuronales.
Los inhibidores de mTOR forman un complejo
que evita la fosforilizacin por mTOR de dos sustratos posteriores: S6K1 (una protena ribosmica
normalmente activada por mTOR) y 4E-PB1 (un represor de la transcripcin del ARN mensajero, normalmente inactivado por mTOR) (Fig. 2).

Anomalas neuropatolgicas
reordenamientos genmicos hasta en un 12%. En
general, en TSC2 se han encontrado deleciones amplias y mutaciones missense, y en TSC1 es frecuente
hallar pequeas deleciones que dan lugar a protenas truncadas no funcionales [12,13].
El CET causado por alteracin en el gen TSC1
suele ser menos grave y con ms frecuencia tiene incidencia familiar [2,10,11]. La proporcin de CET
causados por TSC2 vara del 55 al 90% segn las series. Este tipo se asocia a formas ms graves de enfermedad [12], inicio precoz de epilepsia, mayor incidencia de espasmos infantiles y epilepsia refractaria, menor cociente intelectual, mayor nmero de
tberes, y puede asociarse a enfermedad renal poliqustica tipo 1, ya que el gen PKD1 se encuentra adyacente al TSC2 (sndrome de genes contiguos TSC2PKD1). Sin embargo, las investigaciones sobre la
correlacin genotipo-fenotipo no hallan diferencias
significativas en pacientes con mutaciones en TSC1
o TSC2, por lo que no se puede establecer un pronstico slo con los datos del estudio gentico [1,2].

Relacin de la va mTOR con la epileptognesis

Las protenas codificadas por TSC1 y TSC2, hamartina y tuberina, respectivamente, se unen formando
un complejo que acta inhibiendo la actividad en la
va mTOR (mammalian target of rapamycin), que
regula mltiples funciones, como la sntesis proteica, la proliferacin, crecimiento, metabolismo y supervivencia de las clulas, y la plasticidad sinptica
(Fig. 1). En caso de mutaciones en estos genes, el
complejo resultante es anmalo y no ejerce esta fun-

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Tuberomas corticales
Pueden verse en el 80% de los pacientes. Se caracterizan por la proliferacin descontrolada de clulas
gliales y neuronas [1,3], y se localizan en la unin de
la sustancia blanca y la sustancia gris [7,14]. La mayora son supratentoriales, aunque un 8-15% de los
pacientes desarrolla tuberomas en el cerebelo [3,7].
Son variables en tamao y suelen ser numerosos.
Pueden llegar a ocupar un hemisferio por completo,
dando lugar a formas tipo hemimegalencefalia. Histolgicamente, las clulas predominantes son neuronas displsicas grandes, clulas gigantes y astro
citos dismrficos. Estas neuronas displsicas interrumpen la orientacin normal de la corteza cerebral, perdiendo la estructuracin normal en seis capas y la arborizacin dendrtica. En los tuberomas
hay un aumento de la excitabilidad ligada a NMDA
y una disminucin de la inhibicin ligada al cido
g-aminobutrico (GABA) [1]. Se pueden diagnosticar intratero por resonancia magntica (RM) fetal,
ya que proliferan desde la sptima a la duodcima
semana de edad gestacional. En la RM craneal en
neonatos y nios pequeos, muestran aumento de
seal en secuencias T1 y disminucin de seal en secuencias T2. En nios mayores y adultos, se observa
hipointensidad en T1 e hiperintensidad en T2 y secuencias FLAIR [3]. Con la edad pueden tener una
degeneracin qustica y calcificarse [3,9].

Ndulos subependimarios
Los ndulos subependimarios aparecen en el 80-90%
de los pacientes con CET [3,15]. Se desarrollan desde

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Actualizacin teraputica en el complejo esclerosis tuberosa

la vida fetal, normalmente son asintomticos y a menudo se calcifican a lo largo de la vida. Son hamartomas que se localizan en la pared de los ventrculos
laterales y del tercer ventrculo, estn compuestos
por clulas gigantes y clulas gliales, y a veces estn
completamente calcificados. En la RM son ndulos
irregulares con seal variable, normalmente hipointensos en T2 por la calcificacin. Los ndulos mayores de 5 mm que se localizan cerca del agujero de
Monro, que no estn calcificados y que realzan con
gadolinio en la RM craneal tienen alta probabilidad
de evolucionar hacia un astrocitoma de clulas gigantes (SEGA). La transformacin a SEGA es un proceso gradual, con mayor probabilidad de que ocurra
en las dos primeras dcadas de la vida [1].

Figura 2. Nivel de actuacin de los inhibidores de la va mTOR.

Astrocitoma de clulas gigantes

Son tumores benignos de crecimiento lento, formados por clulas gliales y neuronales. Son lesiones tumorales de la estirpe glioneural, no son autnticos
astrocitomas. Es el tumor cerebral ms frecuente en
pacientes con CET [1,16]. La prevalencia oscila entre el 6-18% de los pacientes con CET [1,6,16, 17].
Histolgicamente, tienen gruesas fibrillas y grandes
ncleos redondos u ovalados, son tumores muy vascularizados y a menudo contienen numerosas calcificaciones. Los SEGA se diagnostican tpicamente
entre los 5 y 10 aos de vida, y la mayora de los pacientes que presentan este tumor muestra la sintomatologa clinicopatolgica entre los 8 y los 19 aos
[7,17]. Se sitan en las inmediaciones de los agujeros de Monro, generalmente son unilaterales, pero
tambin pueden ser bilaterales [6]. Su crecimiento a
travs del agujero de Monro puede causar obstruccin en la circulacin del lquido cefalorraqudeo,
producir hidrocefalia, hipertensin intracraneal e
incluso la muerte [1,9,17]. Se considera que los criterios que debe reunir el SEGA asociado al CET
para su diagnstico preoperatorio son: lesin en la
zona de uno o los dos agujeros de Monro, tamao
mayor de 5 mm y que su calcificacin sea incompleta. Una vez constatados estos criterios diagnsticos,
debe tomarse una decisin teraputica [16,17].

Otras lesiones neuropatolgicas

Las lneas de migracin de la sustancia blanca se
pueden observar desde la superficie de un ndulo
subependimario hasta un tuberoma o hasta la corteza cerebral, y desde la superficie ventricular hasta
la corteza cerebral. Tambin se han descrito agenesia parcial del cuerpo calloso, reas de displasia cortical y aneurismas intracraneales [7].

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Manifestaciones neurolgicas
Epilepsia
La epilepsia es el sntoma neurolgico ms frecuente y una de las causas ms importantes de morbimortalidad en el CET [18,19]. La prevalencia difiere
segn las series, apareciendo entre el 60-90% de los
pacientes [2,17-19]. El 80% de los pacientes tiene su
primera crisis en los tres primeros aos de vida
[19], frecuentemente como espasmos infantiles o
como crisis parciales motoras. Tambin se han descrito casos de inicio prenatal, en la adolescencia o
en la edad adulta [2]. El riesgo tardo de epilepsia,
sin tener crisis en la infancia, es slo del 12% [19].
La probabilidad de desarrollar epilepsia despus de
haber tenido una primera crisis es cercana al 100%
[18,19]. La semiologa de las crisis puede cambiar
con la edad [2]. Puede haber cualquier tipo de crisis
durante la evolucin. La mayora tiene inicio parcial, con o sin generalizacin secundaria rpida. Sin
embargo, hay pacientes que tambin presentan crisis de inicio generalizado. Las crisis parciales preceden, coexisten o se mezclan con los espasmos
epilpticos en un gran nmero de casos. Prcticamente todos los pacientes con espasmos infantiles
desarrollan otro tipo de crisis, y ms de la mitad de
los pacientes presentan mltiples tipos de crisis
[18,19]. Los espasmos infantiles no forman parte de
un sndrome de West tpico, y as no encontramos
la tpica hipsarritmia y los espasmos son asimtricos en el electroencefalograma (EEG). En el EEG, se
pueden ver anomalas epileptiformes focales o multifocales. Durante la fase REM del sueo, estas ano-

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Tabla. Criterios clnicos y radiolgicos para el diagnstico diferencial entre ndulos subependimarios y
astrocitomas de clulas gigantes.
Ndulos subependimarios

Astrocitomas de clulas gigantes

85-95%

6-18%

Sntomas y signos clnicos

Asintomticos

Signos de hipertensin intracraneal.

Empeoramiento de la epilepsia.
Signos neurolgicos focales.
Alteraciones visuales. Acentuacin de
los problemas cognitivos y conductuales

Edad de manifestacin

Asintomticos

Excepcionales en > 21 aos

Hiperdensos

Isodensos/levemente hiperdensos

Seal variable. Hipointensos

en T2 si estn calcificados.
Leve captacin de contraste

Hipointenso en T1.
Marcada captacin de contraste

No crecen

3-4 mm/ao

< 5 mm

> 5 mm

Normales

Frecuente hidrocefalia

Cualquier parte de la pared de los

ventrculos laterales y III ventrculo

Foramen de Monro

Frecuencia

Tomografa computarizada

Resonancia magntica

Crecimiento
Dimetro
Ventrculos cerebrales
Localizacin

Autismo
Aproximadamente el 25% de los pacientes con CET
tiene criterios de autismo y entre un 40-50% presenta algn criterio del trastorno de espectro autista [6,14,18]. Sin embargo, la prevalencia de CET en
el autismo es del 1-4%. La presencia de tuberomas
en el lbulo frontal o temporal, principalmente en
el lado derecho, se ha relacionado con aumento del
riesgo de padecer trastorno del espectro autista [15].
Sin embargo, la existencia de tberes en hemisferio
izquierdo se correlaciona con menor cociente intelectual [22].

Problemas de conducta

malas tienden a generalizarse. El control precoz de

las crisis es crucial y previene el desarrollo de una
encefalopata epilptica [19].

Retraso mental
La mayora de los pacientes con CET (60-70%) tiene
una inteligencia normal, pero pueden presentar alteraciones especficas en la memoria, atencin o habilidades ejecutivas. Entre un 30-40% presenta retraso mental profundo (cociente intelectual 20)
[1,6,18]. Los principales factores de riesgo para el
desarrollo de retraso mental son: inicio de las crisis
en el primer ao de vida, epilepsia refractaria y desarrollo de espasmos infantiles. Tambin se han asociado a peor pronstico cognitivo las mutaciones en
el gen TSC2 y la presencia de tuberomas en determinadas regiones [1,20,21]. Las mutaciones en TSC1
se asocian a menor tasa de retraso mental. La edad
de inicio precoz de las crisis se correlaciona con el
peor desarrollo cognitivo independientemente de la
presencia de espasmos infantiles [19]. El nmero de
tuberomas se relaciona directamente con el rendimiento cognitivo, y tener ms de siete implica peor
pronstico, aunque recientemente se han publicado
varios trabajos que correlacionan el retraso mental

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con el volumen total de tejido tuberal ms que con

el nmero de tberes [22].

En el 50% de los nios con CET existe un trastorno

por dficit de atencin e hiperactividad [1,18,20].
Tambin son frecuentes los trastornos del sueo,
rabietas, depresin, ansiedad y conductas agresivas
[15,18]. Estos problemas son, sobre todo, ms frecuentes en nios con retraso mental.

Tratamiento de los problemas neurolgicos

Tratamiento farmacolgico tradicional de la epilepsia
El tratamiento de la epilepsia en el CET es similar al
que se emplea en la epilepsia de otras etiologas,
siendo los frmacos antiepilpticos (FAE) la base
principal. El hecho de que en el CET haya una disminucin de la inhibicin ligada al GABA se puede
comprobar con la eficacia demostrada por la vigabatrina como FAE en el tratamiento de los espasmos infantiles asociados con CET. Por ello, hoy da
se considera que la vigabatrina es el FAE de eleccin en esta enfermedad, dado que se ha observado
respuesta teraputica hasta en el 94% de los tratados. La respuesta es rpida, normalmente en el plazo de 1-2 semanas. Tambin se ha demostrado su
eficacia para crisis parciales. La dosis que se recomienda de inicio es de 50 mg/kg/da, por va oral,
dividida en dos dosis. Posteriormente, se debe incrementar hasta 100 mg/kg/da y, si en cinco das
no se ha conseguido el control de las crisis, se debe
aumentar la dosis hasta 150 mg/kg/da. Incluso se
puede llegar hasta 200 mg/kg/da [23].
La prednisona y la hormona adenocorticotropa
se consideran de segunda eleccin para el tratamiento de los espasmos infantiles en el CET. El cido

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valproico y el topiramato pueden ser eficaces si se

aaden al tratamiento con vigabatrina en casos refractarios. El clobazam y el clonacepam se utilizan
como frmacos de rescate. La lamotrigina puede
disminuir las crisis en ms del 50% [14].
El hecho de que el pronstico intelectual de los
enfermos con CET se correlacione con el control de
las crisis epilpticas conduce a ser agresivos en el
tratamiento de la epilepsia. En la actualidad, es frecuente diagnosticar el CET intratero, ya que los rabdomiomas cardacos son fcilmente identificables
mediante las tcnicas habituales de ecografa durante la gestacin. As, algunos autores insisten en la
utilidad de tratar con vigabatrina a los lactantes diagnosticados de CET que presentan anomalas en el
EEG antes de que aparezcan las crisis [24].

Ciruga de la epilepsia
En el CET, la epilepsia es refractaria al tratamiento
farmacolgico con FAE en las dos terceras partes
de los tratados, por lo cual estos pacientes deben
someterse precozmente a una valoracin de ciruga
de epilepsia. En algunos casos, el foco epileptgeno
coincide con un tuberoma cortical, en cuyo caso la
reseccin del tuberoma podra resolver la epilepsia.
Aun en casos de origen multifocal de las crisis, debe
valorarse la posibilidad de que exista un foco predominante, recurriendo siempre a resecar tber y
tejido perituberal, ya que es en el tejido adyacente
al tber donde se originan con ms probabilidad las
crisis [9,14,23].

Otros tratamientos no farmacolgicos de la epilepsia

El estimulador del nervio vago es otra opcin no
farmacolgica para el tratamiento de la epilepsia
refractaria. Con esta terapia se objetiva una reduccin de crisis del 50% en ms del 90% de los pacientes tratados [25].
La dieta cetognica es otra alternativa teraputica y actualmente se sugiere que la restriccin exclusiva de carbohidratos puede producir beneficios igual
que la clsica dieta cetognica [25]. Es importante
conocer, adems, que la restriccin de carbohidratos inhibe la va mTOR [14].

Tratamiento con inhibidores de la va mTOR

Los inhibidores de la va mTOR son un grupo farmacolgico que se utilizan en el tratamiento de
CET. Hay distintos frmacos inhibidores de mTOR:
rapamicina (sirolimus), RAD001 (everolimus) y CCI779 (tensirolimus) [14]. Algunas publicaciones de-

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muestran la eficacia de este grupo de frmacos en

la disminucin de los angiomiolipomas renales, los
SEGA y la linfangiomiomatosis pulmonar [1,3,14,20].
El tratamiento de los SEGA con inhibidores mTOR,
dada su actuacin al inicio de la cascada enzimtica, se podra considerar un tratamiento en el origen
del problema. Hoy da se postula la idea de que los
SEGA crecen en un ndulo subependimario debido
a la protena de activacin ERK (extracelular seal
reguladora cinasa) que sta hiperactiva en los SEGA.
No obstante, los datos actuales no nos permiten entender por qu los hamartomas del CET no aparecen al mismo tiempo en todos los rganos. As, por
ejemplo, los angiomiolipomas renales crecen rpidamente en la adolescencia y adultos jvenes, y los
rabdomiomas cardacos crecen intratero y, en ocasiones, desaparecen en los primeros meses de vida
[26]. Es muy raro que aparezcan SEGA despus de
los 21 aos, pero pueden crecer los ya existentes.
En el pasado, slo se intervenan los SEGA que
producan sintomatologa; en la actualidad, existe
el convencimiento de que, si se intervienen precozmente, la morbimortalidad es menor. El hecho de
intentar intervenir precozmente hace muy importante distinguir precozmente los SEGA de los ndulos subependimarios [27,28] (Tabla).
Est demostrado que los SEGA, al crecer, pueden empeorar el nmero y la intensidad las crisis
epilpticas, bien por aumento de presin intracraneal, bien por irritacin del septo intraventricular.
El crecimiento de los SEGA deforma el agujero de
Monro, con lo que la reseccin posteriormente es
ms complicada. Se recomienda la intervencin precoz cuando se comprueba su crecimiento en dos RM
cerebrales sucesivas [29-31]. En la actualidad, se incluye el uso de los inhibidores mTOR en los protocolos habituales de los SEGA, con la consideracin
de ser un tratamiento dirigido al origen del problema, pero del que todava faltan consensos para establecer duracin y pautas.
Se ha postulado que los inhibidores de mTOR
podran ser tambin tiles en el manejo de la epilepsia. La inhibicin de la va mTOR es en s anti
epileptognica, afecta a la sntesis y densidad de los
receptores de glutamato, a la morfologa de las dendritas y a los canales dependientes de potasio. La va
mTOR regula a largo plazo la excitacin e inhibicin sinptica, ambos procesos relacionados con la
epileptognesis. En un modelo de ratn con inactivacin del gen TSC1 en clulas gliales, la administracin de rapamicina antes del inicio de las crisis
previene su aparicin, mientras que su manifestacin una vez establecida la epilepsia disminuye la
frecuencia de las crisis. En otro modelo de CET ex-

S23

M.L. Ruiz-Falc Rojas

perimental, se ha demostrado que la rapamicina previene los problemas de aprendizaje.

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Therapeutic update in tuberous sclerosis complex: the role of mTOR pathway inhibitors
Summary. Tuberous sclerosis complex is an autosomal dominant disease, with variable expressivity and multisystemic
involvement, which is characterised by the growth of benign tumours called hamartomas. The organs that are most commonly
affected are the brain, skin, kidneys, eyes, heart and lungs. Of all the children with this disease, 85% present neurological
manifestations that, due to their severity, are the main cause of morbidity and mortality. The most significant neurological manifestations are epilepsy, autism spectrum disorders and mental retardation. It has been shown that in tuberous
sclerosis complex the genes TSC1 and TSC2 alter the mTOR enzyme cascade, which sets off inhibition of this pathway. The
possibility of resorting to treatments applied at the origin, thus inhibiting this pathway, is currently being evaluated.
Key words. Epilepsy surgery. Giant cell astrocytoma. Ketogenic diet. mTOR inhibitors. Tuberous sclerosis complex. Vagus
nerve stimulation.

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www.neurologia.com Rev Neurol 2012; 54 (Supl 3): S19-S24