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UNIGUAU
CURSO DE FARMCIA
ELAINE FERREIRA
UNIO DA VITRIA PR
2011
ELAINE FERREIRA
UNIO DA VITRIA PR
2011
Ferreira,
incondicional.
pelo
amor
apoio
AGRADECIMENTOS
LISTA DE TABELAS
Tabela 01 Diferenas bsicas entre medicamentos manipulados e industrializados........
19
33
43
46
46
47
51
51
LISTA DE FIGURAS
Figura 01 Relao entre frmaco e excipiente..................................................................
25
35
40
40
LISTA DE GRFICOS
Grfico 01 Curva obtida na titulao potenciomtrica do PA Colchicina..........................
53
53
54
54
55
56
56
58
58
59
59
LISTA DE SIGLAS
AINEs Antiinflamatrios No Esterides
ANFARMAG Associao Nacional de Farmacuticos Magistrais
ANVISA Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria
BPMF Boas Prticas de Manipulao em Farmcia
CAS Chemical Abstract Service
CLAE Cromatografia Lquida de Alta Eficincia
DCB Denominao Comum Brasileira
DCI Denominao Comum Internacional
DE Dose Efetiva
DL Dose Letal
FB Farmacopia Brasileira
Fc Fator de correo
f.e.m. fora eletro-motriz
IUPAC International Union of Pure and Applied Chemistry
M - Molar
N Normal
PA Princpio Ativo
pH potencial hidrogeninico
PM Peso Molecular
POP Procedimento Operacional Padro
R Reagente (concentrao mxima)
RDC Resoluo da Diretoria Colegiada
SCB Sistema de Classificao Biofarmacutica
TGI Trato Gastro- Intestinal
UV-VIS Ultravioleta Visvel
LISTA DE SMBOLOS
L - microlitro
KCl Cloreto de potssio
mesh Unidade de granulomtrica para tamisao
mg miligrama
mL mililitro
mV - milivolts
pka Potencial da constante de dissociao cida
- marca registrada
RESUMO
Esta pesquisa apresenta como tema central o doseamento de cpsulas de Colchicina diluda 1:10
pelo mtodo da potenciometria. Erros no processo de manipulao de Colchicina so suspeitos
por resultarem na morte de pelo menos dez pessoas em diferentes regies do pas. Por esta razo
se faz necessrio que o farmacutico acompanhe todo o processo de produo e utilize mtodos
analticos que garantam a qualidade do produto acabado. Em 2005, a ANVISA determinou a
incluso da Colchicina junto s substncias de baixo ndice teraputico, ou seja, substncias em
que a quantidade necessria para o tratamento mdico muito reduzido e qualquer erro na
dosagem pode levar morte. Nesse caso se faz necessrio a aplicao do mtodo da diluio
geomtrica, com o objetivo de facilitar e aumentar a segurana e a preciso da pesagem deste
frmaco com baixa dosagem, geralmente de 0,5mg a 1mg, difcil de pesar com exatido. A RDC
67/07 ainda determina que devam ser realizadas anlises de teor de cada diludo logo aps o
preparo e monitoramento trimestral. Desta forma este trabalho tem como objetivo verificar a
eficcia do processo de diluio geomtrica, bem como o processo de produo das cpsulas,
atravs do mtodo analtico da potenciometria. Quanto metodologia trata-se de uma pesquisa
experimental de natureza quantitativa. Como no existe metodologia farmacopica para o
doseamento das cpsulas de Colchicina, a anlise requereu de algumas adaptaes. As cpsulas
doseadas apresentaram teores satisfatrios, cujo esto dentro dos valores os quais preconiza a FB.
A potenciometria se mostrou um mtodo bastante eficaz para a realizao das anlises de teor,
alm disso, um mtodo acessvel e de baixo custo, desta forma, as farmcias de manipulao
podero adquirir esta metodologia como importante ferramenta de controle interno de qualidade.
Palavras-chaves: Colchicina baixo ndice teraputico - doseamento potenciometria
FERREIRA, Elaine Colchicine dosing capsules diluted 1:10 by potentiometric method. (85
sheets). Completion of course work presented to the Bachelor of Pharmacy course in Faculdades
Integradas do Vale do Iguau UNIGUAU, Unio da Vitria PR, 2011.
ABSTRACT
This study has as its central theme the assay of capsules of Colchicine diluted 1:10 by the
potentiometric method. Errors in the manipulation process are suspect in the deaths of at least ten
people in different regions of the country. For this reason it is necessary that the pharmacist
monitor the entire process of production and use analytical methods to ensure the quality of the
finished product. In 2005, ANVISA determined the inclusion of Colchicine in the group of
substances with low therapeutic index, in other words, substances in which the amount required
for medical treatment is very small and any error in dosage can lead to death. In this case it is
necessary to apply the geometric dilution method, in order to facilitate and enhance the safety and
accuracy of weighing this drug with low-dose, usually 0.5 mg to 1 mg, difficult to weigh
accurately. The RDC 67/07 determines that must be performed to analyze content of each diluted
immediately after preparation and quarterly monitoring. Therefore, this study aims to verify the
effectiveness of the geometric dilution as well as the production process of the capsules through
the analytical method of potentiometry. As for the methodology it is an experimental research of
a quantitative nature. Since there is no pharmacopoeial methodology for determination
of capsules of Colchicine, the analysis required some adjustments. The capsules dosed showed
satisfactory levels, which are within the values which advocate the FB. Potentiometry proved a
very effective method to perform the content analysis, in addition, a method is accessible and
affordable, this way, the pharmacies can purchase this methodology as an important tool for
internal quality control.
Keywords: Colchicine - low therapeutic index assay - potentiometry
SUMRIO
INTRODUO.......................................................................................................
16
1.1
Justificativa..............................................................................................................
17
1.2
Objetivos................................................................................................................... 17
1.2.1
Objetivo Geral...........................................................................................................
17
1.2.2
Objetivos Especficos................................................................................................
17
FUNDAMENTAO TERICA.........................................................................
18
2.1
Farmcias Magistrais.............................................................................................. 18
2.1.1.
2.1.2
Formas Farmacuticas............................................................................................... 20
2.1.2.1
Ps.............................................................................................................................
2.1.2.2.
Solues..................................................................................................................... 21
2.1.2.3.
Suspenses Orais....................................................................................................... 21
2.2
Diluies Geomtricas............................................................................................. 22
2.2.1
Excipientes................................................................................................................
23
2.2.1.1
25
2.2.2
26
2.2.2.1
27
2.2.3
27
2.2.3.1
2.3
2.4
2.4.1
Caracterizao Organolptica.................................................................................... 32
2.4.2
32
2.4.2.1
Determinao da Solubilidade..................................................................................
32
2.4.2.2
33
2.5
Patologia: Gota........................................................................................................
33
2.5.1
2.6
20
35
2.6.1
2.6.2
Anlises Titrimtricas................................................................................................ 37
2.6.2.1
Princpio da Titrimetria.............................................................................................
37
2.6.2.2
37
2.6.3
2.6.4
2.6.4.1
2.7
METODOLOGIA...................................................................................................
43
3.1
Tipo de pesquisa......................................................................................................
43
3.2
Amostra....................................................................................................................
43
3.3
Coleta de dados........................................................................................................ 44
3.4
Aspectos ticos.........................................................................................................
3.5
Materiais................................................................................................................... 44
3.6
Mtodos....................................................................................................................
45
3.6.1
45
3.6.1.1
Caracterizao Organolptica.................................................................................... 45
35
39
44
3.6.1.1.1 Aparncia................................................................................................................... 45
3.6.1.1.2 Cor.............................................................................................................................
45
Solubilidade............................................................................................................... 45
3.6.1.3
Ponto de fuso...........................................................................................................
3.6.2
3.6.2.1
Preparo do excipiente................................................................................................
46
3.6.2.2
47
3.6.2.3
Pesagem e encapsulao............................................................................................ 47
46
48
3.6.3
48
3.6.4
3.6.4.1
48
3.6.4.2
49
3.6.4.3
3.6.4.4
Calibrao do potencimetro..................................................................................... 49
3.6.5
Titulaes Potenciomtricas...................................................................................... 49
3.6.5.1
Doseamento do PA Colchicina.................................................................................. 50
3.6.5.2
3.6.5.3
3.6.5.4
50
RESULTADOS E DISCUSSO............................................................................
51
4.1
51
4.2
Caracterizao Organolptica................................................................................ 51
4.3
4.4
4.4.1
Doseamento do PA Colchicina.................................................................................. 52
4.4.2
54
4.4.3
55
4.4.4
57
60
REFERNCIAS......................................................................................................
61
ANEXOS..................................................................................................................
63
APNDICES...........................................................................................................
66
50
52
16
1.
INTRODUO
A farmcia magistral brasileira passou nos ltimos anos por profundas transformaes,
adequando-se novos parmetros de qualidade mais exigentes, e novas legislaes mais
rigorosas. Ela representa hoje um nicho de mercado para o profissional farmacutico. Possibilita
ao farmacutico a ascenso social e econmica com completa realizao profissional,
encontrando na farmcia a possibilidade de exercer com amplitude todas as atividades inerentes
ao verdadeiro profissional do medicamento (FERREIRA, 2002).
Contudo, o maior obstculo para o crescimento deste setor, a falta de credibilidade do
produto manipulado pela suposta ausncia de um controle de qualidade rgido das matriasprimas e produtos acabados, ausncia de controle do processo de produo e sua
reprodutibilidade (FERREIRA, 2002).
Um dos processos o qual visa melhorar o monitoramento dos produtos manipulados e
garantir produtos de melhor qualidade para os consumidores o procedimento de diluio
geomtrica. A diluio geomtrica um mtodo utilizado para assegurar que pequenas
quantidades de ps, geralmente frmacos potentes, estejam distribudos uniformemente em uma
mistura (ANFARMAG).
Em agosto de 2005, a ANVISA determinou que a substncia Colchicina passasse a fazer
parte da lista das substncias de baixo ndice teraputico, ou seja, so substncias em que a
quantidade necessria para o tratamento mdico muito reduzido e qualquer erro na dosagem
pode levar morte (ANVISA, 2005).
Nesse caso, se faz necessrio a aplicao do mtodo de diluio geomtrica, com o
objetivo de facilitar e aumentar a segurana e a preciso da pesagem destes frmacos com baixa
dosagem e difceis de pesar com exatido.
Entretanto, formulaes com baixa dosagem podem representar um grande desafio para o
manipulador, uma vez que essencial a garantia da homogeneidade das preparaes. Assim, a
17
1.1
Justificativa
1.2
Objetivos
18
2.1
FUNDAMENTAO TERICA
Farmcias Magistrais
19
20
2.1.2.1. Ps
Como preparao farmacutica, um p (do latim, pulvis) uma mistura de frmacos e ou
substncias qumicas finamente divididas e na forma seca. Um p pode ser uma preparao
finamente subdividida, de um produto com partculas grandes ou de tamanho intermedirio. Pode
ser preparado a partir de um frmaco que ocorre naturalmente como vegetal seco ou pode ser
uma mistura fsica de duas ou mais substncias qumicas puras em p, em propores definidas
(ANSEL; POPOVICH; ALLEN, 2000).
21
2.1.2.2. Solues
Em termos fsico-qumicos, as solues podem ser preparadas a partir de qualquer
combinao de slidos, lquidos e gases, os trs estados da matria. Em termos farmacuticos,
solues so preparaes lquidas que contm uma ou mais substncias qumicas dissolvidas num
solvente adequado ou numa mistura de solventes mutuamente miscveis. Considerando-se os
usos especficos das solues farmacuticas, elas podem ser classificadas como solues orais,
solues auriculares, solues oftlmicas ou solues tpicas. Outras solues ainda,
considerados os usos e as composies, podem ser classificadas como outras formas
farmacuticas (ANSEL; POPOVICH; ALLEN, 2000).
O termo elixir usado para descrever uma soluo hidroalcolica edulcorada para uso
oral. O termo loo usado para preparaes lquidas tpicas, mas a loo pode ser tanto uma
soluo quanto uma disperso. Solues oftlmicas so solues estreis e isentas de partculas,
formuladas para instilao no olho (THOMPSON, 2006).
Outras solues ainda, considerados os usos e as composies, podem ser classificadas
como outras formas farmacuticas. Por exemplo, as solues aquosas que contm um acar so
classificadas como xaropes, as solues de substncias aromticas so chamadas de espritos (se
o solvente for alcolico) ou guas aromticas (se o solvente for aquoso) (ANSEL; POPOVICH;
ALLEN, 2000).
22
As suspenses podem ser definidas como formas farmacuticas que contm partculas
finas da substncia ativa em disperso (conhecidas como suspenside) relativamente uniforme
num veculo no qual esse frmaco apresente uma solubilidade mnima. (THOMPSON, 2006).
2.2
Diluies geomtricas
23
Operacional
Padro:
Elaborar
POP
sobre
Diluio
Geomtrica
(ANFARMAG, 2008).
O exemplo de ficha de registro de diluio encontra-se no anexo 1.
2.2.1 Excipientes
O termo excipiente tem origem no latim, excipere, que significa receber (o excipiente
recebe o ingrediente ativo). O conceito de excipiente tem se modificado ao longo do tempo. No
passado, excipiente era definido como substncia usada como meio para um dado
medicamento, estando restrito simples funo de suporte inerte para um ou mais princpio
ativo (MORTONS apud FERREIRA, 2008.p. 43). Mais recentemente, tem sido descrito como
uma substncia mais ou menos inerte adicionada a uma prescrio para conferir uma
consistncia adequada ou uma forma ao medicamento: um veculo (DORLANDS apud
FERREIRA, 2008).
A maioria das formas farmacuticas est includa nas categorias de slidos, semi- slidos
e sistemas lquidos dispersos, nas quais os ingredientes ativos esto consideravelmente diludos.
Para preparar um frmaco em uma forma farmacutica final necessria a utilizao de
excipientes. Alm das funes tradicionais de suporte e veculo, esperado que o excipiente
24
exera tambm a funo de adjuvante. A palavra adjuvante tambm tem origem no latim
adjuvare (ajudar, auxiliar, assistir). A funo adjuvante do excipiente consiste em auxiliar o
ingrediente ativo a promover sua atividade atravs da influncia na liberao a partir da forma
farmacutica (FERREIRA, 2008).
Por exemplo, na preparao de solues, so utilizados um ou mais solventes, podem ser
adicionados conservantes para evitar crescimento microbiano, estabilizantes para evitar
crescimento microbiano, estabilizantes para evitar a decomposio do frmaco e corantes e
flavorizantes para ampliar a atratividade do produto. Na preparao dos comprimidos,
normalmente so acrescentados diluentes ou espessantes para aumentar o volume da formulao,
aglutinantes para promover a aderncia dos frmacos e outros materiais como ps antiaderentes,
deslizantes e lubrificantes para facilitar o fluxo e evitar adeso, agentes desintegrantes para
promover sua desagregao depois da administrao e revestimentos para melhorar a
estabilidade, o controle de desintegrao ou a aparncia (ANSEL; POPOVICH; ALLEN. 2000).
Nestas circunstncias, os excipientes no podem ser considerados um mero suporte para
os ingredientes ativos, mas sim componentes funcionais da formulao farmacutica.
Relacionamos a seguir algumas das principais funes dos excipientes (PIFFERI, SANTORO,
PEDRANI apud FERREIRA, 2008):
Conferir peso, volume e consistncia ao frmaco;
Melhorar das propriedades organolpticas (ex. odor, sabor, cor);
Aumentar ou preservar a estabilidade dos ingredientes ativos (estabilidade fsica, qumica,
microbiolgica e toxicolgica);
Proporcionar preciso e acurcia da dose;
Reduzir ou prevenir a ocorrncia de efeitos adversos;
Modular a solubilidade e a biodisponibilidade dos ingredientes ativos atravs da sua
influncia na desagregao, dissoluo e absoro;
Manter o pH e/ou osmolaridade de formulaes lquidas;
Promover a liberao controlada do frmaco;
Facilitar a adeso do tratamento pelo paciente;
Conferir processabilidade durante a preparao ou fabricao (ex.: uso de lubrificante
durante o processo de compresso de comprimidos).
25
FRMACO
EFICCIA
FUNCIONALIDADE
EXCIPIENTE
SEGURANA
Figura 01: Relao entre frmaco e excipiente.
Fonte: PIFFERI; RESTANI apud FERREIRA, 2008. p.45.
2.2.1.1 Diluentes e Outros Adjuvantes Empregados como Excipientes
a) Lactose: dissacardeo obtido a partir do leite, formado por uma molcula de glicose e outra
de galactose, unidas por uma ligao glicosdica. A lactose est disponvel comercialmente
sob diversas formas, incluindo a - lactose monohidratada, a - lactose anidra e em menor
extenso a - lactose. A forma disponvel mais comum a monohidratada. Usada,
primariamente, como diluente (65- 85%) para comprimidos e cpsulas (at 100%). A
lactose tambm utilizada na preparao de diluies de frmacos potentes empregados em
baixas doses, para facilitar os processos de mistura (ANSEL; STOKLOSA apud
FERREIRA, 2008.p. 128). Solubilidade em gua a
lactose constitui-se em uma opo adequada para diluente de cpsulas contendo frmacos
de baixa solubilidade (FERREIRA, 2008).
b) Celulose Microcristalina (Avicel, Microcel, Emocel): empregada como excipiente
farmacutico desde os anos 1950, quando o Solka-flock foi colocado no mercado.
Apresenta-se como um p fino que pode ser usado como diluente e desagregante. Contudo,
possui caractersticas pobres de fluxo e compactao, sendo pouco indicada para o processo
de compresso direta. Na tentativa de melhorar as caractersticas da celulose, vrias
26
Para Ferreira (2008) o Sistema elaborado em 1995 por Amidon e colaboradores tem como
objetivo classificar os frmacos destinados administrao por via oral baseado nas suas
propriedades de solubilidade em meio aquoso e permeabilidade intestinal. Com base nestas
caractersticas, os frmacos foram divididos em quatro classes: Classe I (alta solubilidade/ alta
permeabilidade); Classe II (baixa solubilidade/ alta permeabilidade), Classe III (alta solubilidade/
baixa permeabilidade) e Classe IV (baixa solubilidade/ baixa permeabilidade). O SCB relaciona a
solubilidade e a permeabilidade atravs das membranas biolgicas biodisponibilidade do
27
frmaco. A partir de tais requisitos, a Colchicina pertence classe III, segundo a sua
Classificao Biofarmacutica.
2 sugesto:
Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200).....................................................0,5 1 % (deslizante)
Amido pr-gelatinizado 75% / Celulose microcristalina 25%....................... qsp 100%
3 sugesto:
Estearato de magnsio.....................................................................................0,5%
Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200).....................................................0,5- 1 %(deslizante)
Manitol 75%/ Celulose microcristalina 25% ..................................................qsp 100%
4 sugesto:
Estearato de magnsio.....................................................................................0,5% (lubrificante)
Lactose monohidratada malha 200 75%/ Celulose microcristalina 25% .......qsp 100%
28
prximas. A margem de segurana de uma droga pode ser definida com preciso do seguinte
modo: zona entre a dose seguramente eficaz (DE99) e a dose letal mnima (DL1) (SILVA, 2002).
A farmcia que pretenda manipular substncias de baixo ndice teraputico, em qualquer
uma das formas farmacuticas de uso interno, deve solicitar inspeo Vigilncia Sanitria local.
A manipulao destas substncias somente poder ser iniciada aps aprovao da Vigilncia
Sanitria local. Os excipientes devem ser padronizados de acordo com a compatibilidade das
formulaes descrita em compndios oficiais/ farmacopias/ publicaes cientficas indexadas
(ANVISA, 2007).
Devem ser adotados e registrados os procedimentos operacionais relativos s etapas a
seguir:
A aquisio deve ser precedida da qualificao de fornecedores baseada em critrios prdefinidos.
A farmcia deve fixar uma identificao especial na rotulagem das matrias-primas no
momento do recebimento, alertando de que se trata de substncia de baixo ndice
teraputico.
O armazenamento deve ser realizado em local distinto, de acesso restrito, sob guarda do
farmacutico, com especificao de cuidados especiais de armazenamento que garantam a
manuteno das suas especificaes e integridade.
Na pesagem para manipulao deve haver dupla checagem, sendo uma realizada pelo
farmacutico, com registro dessa operao.
Na homogeneizao do produto em processo de manipulao devem ser empregados os
mesmos excipientes e a mesma metodologia utilizada para obteno do produto objeto do
perfil de dissoluo.
No processo de encapsulamento devem ser utilizadas cpsulas com o menor tamanho, de
acordo com a dosagem.
Dispensao mediante ateno farmacutica com acompanhamento do paciente, que
consiste na avaliao e monitorizao do uso correto do medicamento; acompanhamento
este realizado pelo farmacutico e por outros profissionais da sade.
Na pesagem para diluio deve haver dupla checagem- operador e farmacutico, com
registro dessa operao.
29
30
31
2.4
Para Ferreira (2008, p.363) testes qualitativos ou quantitativos simples, nas matriasprimas, podem ser de grande valia para detectar alteraes, adulteraes ou erros grosseiros dos
fornecedores na separao da matria- prima, podendo ser efetuados na prpria farmcia.
32
(FERREIRA, 2008).
Segundo a FB, as solubilidades aproximadas constantes nas monografias farmacopicas
so designadas por termo descritivo, cujo significado est relacionado na tabela abaixo:
33
2.5.
Patologia: Gota
A gota uma doena familiar e quase exclusiva de homens, caracterizada por episdios
inflamatrios de articulaes perifricas, geralmente nicas, de carter recorrente. A doena pode
tornar-se crnica e deformante e ocorre devido a um distrbio metablico das purinas, havendo
deposio de cristais monossdicos de urato nas articulaes e tendes devido a uma
hiperuricemia com supersaturao de lquidos orgnicos (LIMA, 1993).
O processo desencadeia uma resposta inflamatria, envolvendo ativao dos sistemas de
cininas, do complemento e da plasmina, gerao de produtos da lipoxigenase, como o leucotrieno
34
B4, e acmulo local de granulcitos neutrfilos. Estes englobam os cristais por fagocitose,
liberando metablitos txicos do oxignio que lesam os tecidos e, subsequentemente, causam lise
das clulas com liberao de enzimas proteolticas. Os cristais de urato tambm induzem a
produo de IL-1 e, possivelmente, de outras citocinas tambm (HANG et al, 2007).
Os frmacos usados no tratamento da gota podem atuar das seguintes maneiras:
Inibindo a sntese de cido rico: alopurinol (este o principal frmaco profiltico)
Aumentando a eliminao de cido rico (agentes uricosricos: probenecida,
sulfimpirazona)
Inibindo a migrao de leuccitos para a articulao (colchicina)
Por um efeito antiinflamatrio e analgsico geral (AINEs) (HANG et al. 2007).
Desde a antiguidade a humanidade procura encontrar meios para aliviar a dor decorrente
do reumatismo, da gota de outros distrbios similares. A colchicina foi muito provavelmente uma
das primeiras drogas usadas para tal finalidade. Este alcalide existe numa planta conhecida
como Colchicum autumnale. Preparaes com base nesta planta so usadas desde o sexto sculo
da nossa era. Foi chamada de hermodactilo (dedos de Hermes) e articulorum (alma das juntas ,
devido ao seu efeito no alvio de dores de origem articular. Em
35
O
CH3
H3C
N
H
H3C
O
O
O
H3C
O
H3C
2.6.
36
Ca =
/ Ap x Cp
37
N = ne / V
portanto, ne = N.V
neA = neB
E, a partir da, tiramos a equao fundamental da titulometria:
NA.VA = NB.VB
Segundo Ferreira (2008.p. 422), as solues reagem entre si, sendo seus volumes
inversamente proporcionais s suas normalidades.
38
Volume terico:
39
40
geral, necessrio adotar um tratamento geomtrico para fixar, com exatido, o ponto final. Para
isto, pode ser adotado o mtodo das tangentes paralelas (bissetriz). (UTFPR).
41
42
xi = pi x A/P
pi = pesos individuais das unidades ou dos contedos das unidades testadas;
A = quantidade de componente ativo, expressa em porcentagem da quantidade declarada,
determinada no doseamento;
P = peso mdio das unidades utilizadas no doseamento.
A uniformidade de contedo aplicvel para comprimidos ou cpsulas cujo teor de
substncia ativa inferior a 50 mg por unidade, ou quando compreender menos de 50% do peso
da unidade e para todos os comprimidos revestidos. Esse mtodo especialmente recomendvel a
formas farmacuticas cujo frmaco apresenta alta potncia e/ou toxicidade elevada ou baixo
ndice teraputico, quando no so permissveis grandes variaes na dose administrada. Nesse
mtodo o ensaio analtico realizado de forma individual em cada unidade do lote analisado,
avaliando a disperso ou variao dos teores por unidade (FERREIRA, 2008).
Para determinar a uniformidade de doses unitrias pelo mtodo de uniformidade de
contedo separar, no mnimo, 30 unidades e proceder conforme descrito para as formas
farmacuticas indicadas. Quando a quantidade de componente ativo de uma dose unitria for
diferente do especificado no doseamento, fazer os ajustes de diluio das solues e/ou o volume
das alquotas de modo a obter a concentrao do componente ativo na soluo final semelhante
do doseamento. No caso de doseamento por titulao, utilizar titulante com concentrao
diferente, se necessrio, para consumo de volume adequado de titulante. Quando houver
procedimento especial para o teste de uniformidade de contedo na monografia individual, fazer
a correo necessria dos resultados obtidos (FARMACOPIA Brasileira, 2010).
43
METODOLOGIA
O presente trabalho classifica-se quanto a sua natureza por uma pesquisa Quantitativa
Experimental.
Para Righes (2007, p. 02) a pesquisa quantitativa considera que tudo pode ser traduzido
em nmeros, opinies e informaes para classific-las e analis-las. A pesquisa quantitativa
trabalha com nmeros e requer o uso de recursos e de tcnicas estatsticas como percentagem,
mdia, mediana, desvio- padro, coeficiente de correlao, anlise de regresso.
Segundo Gil apud Righes (2007, p. 03) a pesquisa experimental realiza-se a partir de
experincias, quando se determina um objeto de estudo, selecionam-se as variveis que seriam
capazes de influenci-lo, definem as formas de controle e de observao dos efeitos que a
varivel produz.
3.2
Amostra
Validade
05/ 2015
26/ 08/ 2012
01/ 10/ 2013
09/ 03/ 2013
30/11/2015
44
3.3
Coleta de dados
Os dados foram obtidos atravs das anlises realizadas pelo autor desta pesquisa e os
resultados finais foram obtidos atravs da utilizao do software Microsoft Office Excel
Professional Plus 2010 e Origin ProLab 8 onde os resultados das anlises foram dispostos nos
grficos e interpretados.
3.5
Materiais
Acetona
cido perclrico
Aerosil
Agitador magntico
gua destilada
Anidrido actico
Aparelho ponto de fuso
Balana semi-analtica
Balo Volumtrico
Biftalato potssio
Bureta
Capela de exausto
Cpsulas gelatinosas
Celulose
Colchicina
Copo Becker
Encapsuladeira acrlico
Esptula
Estante para tubos de ensaio
Estearato de Magnsio
Estufa
Gral porcelana
Processador estatstico
Lactose
Micropipetas
Peagmetro digital
Pisseta
Pistilo
Provetas
Soluo tampo pH 4,0
Soluo tampo pH 7,0
Tamiz
Tolueno
Tubo capilar
Tubos de ensaio
Vidro relgio
Violeta cristal
45
3.6
Mtodos
3.6.1.1.1. Aparncia
Retirou-se da amostra uma alquota e espalhou-se sobre um papel branco; onde foi
verificada a possvel presena de pontos pretos, material estranho, etc. Os termos empregados na
descrio variam com o estado fsico da amostra, neste caso, a amostra se encontra no estado
slido.
3.6.1.1.2. Cor
A anlise da cor realizou-se visualmente utilizando os termos descritivos:
branco ou quase branco
amarelo
amarelo plido.
3.6.1.1.3. Odor:
A amostra foi exposta ao ar por 15 minutos, as expresses utilizadas foram:
inodora
praticamente inodora
leve odor caracterstico.
3.6.1.2. Solubilidade
Os testes de solubilidade foram realizados seguindo a FB 5ed e classificadas conforme
tabela 02 do item 2.4.2.1. Os testes foram realizados em duplicata temperatura de
C da
seguinte maneira:
Pesou-se uma determinada quantidade da amostra vertendo-a em tubos de ensaio
previamente identificados para a bateria de solventes relacionados na FB 5ed.
Tubo 1: gua
Tubo 2: Clorofrmio
Tubo 3: Etanol
46
Quantidade utilizada
7,5g
2,5g
Posteriormente, preparou-se 10g do excipiente para Classe III segundo Ferreira, 2008, de
acordo com a seguinte formulao:
Quantidade utilizada
0,1g
0,05g
9,85g
47
3.6.2.3.1 Pesagem
Foram manipuladas 20 cpsulas de Colchicina 0,5mg, de acordo com o seguinte
procedimento:
a) Conectou-se a balana a rede eltrica e aguardou-se 30 minutos para o aquecimento do
aparelho;
b) Aferiu-se a balana com o peso padro de 200g;
c) Pesaram-se as matrias primas de acordo com a ordem de manipulao seguindo a
formulao:
Tabela 06: Formulao das cpsulas de Colchicina
Produto
Quantidade por cps
Colchicina (dil 1:10)
0,5mg
Excipiente classe III
Qsp 140g
Fonte: FERREIRA, 2011.
Quantidade pesada
0,1g
2,7g
48
3.6.2.3.2 Encapsulao
a) Selecionou-se a bandeja de encapsulao correspondente ao tamanho da cpsula n4;
b) Encaixou-se a bandeja sobre a base do encapsulador, colocando uma haste para
regulagem da altura, de acordo com o tamanho de cpsula selecionado;
c) Foram preenchidos os orifcios da bandeja do encapsulador com as cpsulas vazias.,
tamanho 4 de cor branca/branca. Removeram-se as tampas manualmente;
d) Verteu-se a mistura de p (frmula), previamente pesada e homogeneizada, gradualmente
sobre a bandeja com as cpsulas vazias abertas;
e) Espalhou-se o p cuidadosamente, com a ajuda de uma esptula, at que o contedo
estivesse distribudo uniformemente entre as cpsulas. Bateu-se a bandeja sobre a bancada
de maneira ritmada, para que os ps se acomodassem uniformemente;
f) Aps o preenchimento das cpsulas, recolocaram-se as tampas das cpsulas, travando-as
manualmente;
g) As cpsulas prontas foram devidamente envasadas.
49
0 C por
duas horas, dissolveu-se em 10 ml de cido actico. Foi realizada a titulao com a soluo de
cido perclrico, utilizando cristal violeta actico como indicador. Fez-se uma prova em branco
para as correes necessrias. Cada ml de cido actico corresponde a 20,42 mg de biftalato de
potssio. O ensaio foi feito em triplicata. Calculou-se o fator de correo atravs da frmula:
50
51
RESULTADOS E DISCUSSO
4.1
Praticamente inodoro
Solubilidade
Ponto de fuso
Fonte: FERREIRA, 2011.
4.2
0,176g
(2,3%)
Desvio padro
0,003g
(1,6%)
52
1,5
(2,9%)
O peso mdio encontra-se dentro dos valores que determina a FB 4ed, a qual aceita um
limite de variao de 10%. Os valores para o desvio padro tambm foram satisfatrios, sendo
que segundo a literatura tcnica farmacutica, recomenda-se adotar uma tolerncia para o desvio
padro de 5%. As cpsulas obtiveram uma distribuio uniforme, pois o valor do coeficiente de
variao ficou abaixo de 2%, portanto est de acordo com as especificaes da FB 4ed, que
determina que o coeficiente de variao seja inferior a 6%.
4.3
4.4
53
Potencial (mV)
Curva Potenciomtrica
725
700
675
650
625
600
575
550
525
500
475
450
425
400
375
350
Curva
5
6
7
8
Volume HClO4 (mL)
10
11
Potencial (mV)
725
700
675
650
625
600
575
550
530
525
500
475
450
425
400
375
350
Curva
6,02
4 Volume
5
6
7(mL) 8
HClO4
10
11
54
350
Potencial (mV)
325
300
275
250
225
Curva
200
175
150
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6 6,5 7 7,5 8 8,5 9 9,5 1010,5
V HClO4 (mL)
55
A reta ascendente do potencial indica um declnio nos valores de pH, uma vez que
indiretamente proporcional, constatando no h nenhuma interao do excipiente, pois o grfico
nos mostra a ausncia do ponto de equivalncia ao acrscimo de cido perclrico.
Observa-se pequenas variaes na reta ascendente da anlise potenciomtrica do
excipiente classe III devido baixa solubilidade do excipiente em anidrido actico e tolueno,
observado pela aglomerao sob o eletrodo de vidro do potencimetro, impedindo uma anlise
mais precisa.
4.4.3. Doseamento da Colchicina diluda 1:10
Potencial (mV)
625
600
575
550
525
Curva
500
475
450
425
400
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,1
56
Potencial (mV)
625
600
575
550,5
550
525
Curva
500
475
450
425
400
0,626
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,1
Grfico 07: Resultado da 1 derivada da curva potenciomtrica para a Colchicina diluda 1:10.
57
Os valores encontrados para o doseamento de 250mg de Colchicina diluda 1:10 foi 25,52
mg, obtendo-se um teor de 102%. Segundo o laboratrio Ortofarma, considera-se uma mistura
homognea do diludo, se a determinao do teor estiver dentro dos limites de 90 a 110%.
apud
58
Massa em g
520
550
519,57
510,3
502,9
500
490,7
485,2
480
460
440
Teor de Colchicina
475,1
450
450
Limite Mximo
Admitido
420
400
1
A FB preconiza uma variao de peso para as diferentes formas farmacuticas, sendo que
para cpsulas com peso mdio de at 300mg, ela estabelece um limite de variao de 10%.
Portanto, observa-se que as 06 cpsulas doseadas encontram-se dentro dos valores estipulados na
metodologia farmacopica.
Dentre as cpsulas analisadas, a que apresentou maior teor de Colchicina foi 519,57 g,
ou seja, uma concentrao de 103,91%, variao esta que no oferece mnimo risco de
intoxicao, conforme representado no grfico 09.
Potencial (mV)
480
475
470
465
460
Curva
455
450
445
0
100
200
V HClO4 (L)
300
400
59
Potencial (mV)
480
475
470
463,5
465
Curva
460
455
450
445
0
50
100 127,44
150
200
250
300
350
V HClO4 (L)
60
A partir dos resultados obtidos ao trmino desta pesquisa concluiu-se que, quando
utilizado a potenciometria para dosear certa quantidade do p diludo da Colchicina, obteve-se
um teor final esperado para este ensaio, comprovando assim sua homogeneidade (grfico 05), e
qualidade no processo de diluio, o que de grande importncia, j que uma diluio bem
sucedida ter influncia na qualidade do produto acabado.
Tambm se obteve resultados bastante satisfatrios para o doseamento das cpsulas de
Colchicina 0,5mg a partir da potenciometria (grfico 08), uma vez que no existe metodologia
farmacopica para o doseamento das cpsulas de Colchicina, entretanto, obteve-se bons
resultados a partir de uma adaptao na metodologia descrita para o PA Colchicina. Os resultados
esto dentro dos valores mnimos e mximos de teor, os quais preconizam a FB no que diz
respeito variao de peso em cpsulas.
O mtodo da potenciometria se mostrou eficaz e apresentou-se um mtodo de fcil acesso
s farmcias de manipulao, j que um mtodo que no necessita de aparelhos com alto custo
como a CLAE, por exemplo, acessvel apenas para laboratrios de controle de qualidade de
grande porte. Faz-se de grande importncia a validao destes mtodos analticos, dessa forma a
farmcia ter nas mos uma importante ferramenta para a garantia do controle de qualidade, onde
o farmacutico poder monitorar a qualidade da produo, apontando possveis ajustes no
processo. Os variados casos de intoxicao pela Colchicina descritos neste trabalho representam a
falta de responsabilidade e competncia por parte das farmcias de manipulao e dos
farmacuticos responsveis. Para garantir a qualidade em todo o processo de produo, so
necessrios treinamentos contnuos e auditorias internas e fiscalizao mais severa por parte das
Vigilncias Sanitrias.
Dentro do mbito das farmcias magistrais, em nenhum momento pode-se permitir que os
medicamentos manipulados sejam colocados em dvida quanto sua eficcia, ou qualidade final,
dessa forma, mtodos analticos como a potenciometria, expressam resultados de um processo de
manipulao bem sucedido, proporcionando uma maior confiana para o farmacutico que
dispensa o medicamento e para o paciente que o administra.
61
6.
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
62
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ANEXOS
ANEXO 1
ANEXO 2
APNDICES
APNDICE 1
APNDICE 2
APNDICE 3