Dado que ninguno de los frmacos destruye los esporozotos, no es posible evitar la infeccin, y solamente se podr evitar la aparicin de paludismo sintomtico causado por las formas eritrocticas asexuales. Ninguno de los antipaldicos es eficaz contra las etapas del ciclo vital en hgado y en eritrocitos, que pueden coexistir en el mismo paciente, por lo que, para obtener curacin completa, se necesita a veces ms de un medicamento. Los perfiles de actividad clnicamente tiles pertenecen a tres clases generales: 1) los agentes de la clase I (cloroquina, mefloquina, quinina o quinidina, pirimetamina, sulfadoxina y tetraciclinas) no son seguros contra las etapas primarias o hepticas latentes ni contra los gametocitos de P. falciparum; su accin se dirige contra las formas eritrocticas asexuales; estos frmacos tratan o evitan el paludismo sintomtico clnico; cuando se les utiliza con fin profilctico deben ser administrados durante varias semanas despus de la exposicin, hasta que los parsitos terminen su fase heptica y se tornen susceptibles al tratamiento. 2) los agentes de clase II (atovacuona y proguanililo) amplan el espectro, ya que actan no slo contra las formas eritrocticas asexuales, sino tambin contra las etapas hepticas primarias de P. falciparum; dicha actividad adicional disminuye en varios das el perodo necesario para la profilaxia despus de la exposicin. 3) por ltimo, la primaquina (de clase II) tienen la singularidad de su espectro de actividad que incluye eficacia fiable contra las etapas primaria y latente en hgado y tambin contra los gametocitos; el frmaco en cuestin no tiene cabida en el tratamiento del paludismo sintomtico sino ms bien se utiliza muy a menudo para erradicar a los hipnozotos de P. vivax y P. ovale, que son los que causan las infecciones recidivantes. En resumen, los profilcticos causales actan en las primeras etapas hepticas; los frmacos de la segunda categora se usan para la profilaxia terminal y la cura radical cuya accin se orienta contra los hipnozotos, y en tercer lugar estn los agentes para profilaxia o cura supresora, que se orientan hacia las formas asexuales de eritrocitos. ARTEMISINA Y DERIVADOS -Actividad Antiparasitaria: los compuestos de esta categora actan rpidamente contra las etapas eritrocticas asexuales de P. vivax y P. falciparum. La sensibilidad a las artemisinas puede aumentar en la infeccin por parsitos resistentes a cloroquina; las artemisinas se vinculan con un nivel alto de recrudescencia de la parasitosis; tienen actividad gametocida, pero no modifican la etapa primaria ni la fase latente en el hgado. El modelo de accin de la artemisina comprende dos etapas: en primer lugar el hierro del hemo dentro del parsito cataliza la separacin del puente endoperxido, que sigue con la redisposicin para reducir un radical cuyo centro sea el carbono, que alquila y daa las macromolculas del parsito, y posiblemente incluye la variante ortolgica de la ATPasa de calcio del retculo sarco/endoplsmico. -Absorcin, Biotransformacin y Excrecin: las artemisinas semisintticas han sido preparadas para uso por varias vas que incluyen la oral (dihidroartemisina, artesunato y artemeter), la IM (artesunato y artemeter), la IV (artesunato) y la rectal (artesunato). Surgen niveles
plasmticos mximos en trminos de minutos de haber administrado
artesunato y de 2 a 6 h despus de la administracin de artemeter; el artesunato y el artemeter son convertidos extensamente hasta la forma de dihidroartemisina que genera gran parte de su actividad antipaldica y tiene una semivida plasmtica de 1 a 2 h solamente. -Usos Teraputicos: dada su actividad potente y rpida incluso contra parsitos resistentes a mltiples frmacos, las artemisinas son tiles para el tratamiento inicial de infecciones por P. falciparum graves; no debe utilizarse en profilaxia, dada su semivida breve, por la definicin incompleta de su inocuidad en personas sanas y por su poca fiabilidad teraputica cuando se utilizan solos. Las artemisinas se han ganado la reputacin de inocuas; sin embargo, los rganos que pueden presentar toxicidad son el encfalo, hgado, mdula sea y el feto. ATOVACUONA -Efectos Antiparasitarios, Mecanismo de Accin y Resistencia: la atovacuona es un anlogo fuertemente lipfilo de la ubiquinona; posee potente actividad contra las fases hemticas de los plasmodios, los taquizotos y quistes de T. gondii, el hongo P. carinii y especies de Babesia; muestra actividad contra las etapas hepticas de P. falciparum, pero no contra los hipnozotos de P. vivax. La atovacuona interfiere en las funciones de las mitocondrias, como la biosntesis de ATP y pirimidinas en parsitos del paludismo susceptibles; el frmaco acta selectivamente en el complejo bc1 citocrmico de las mitocondrias del plasmodio para inhibir el transporte electrnico, y colapsa el potencial de membrana mitocndrico. La resistencia se da por mutaciones del gen que dentro de las mitocondrias codifica el citocromo b en particular en la regin que codifica el dominio cataltico de oxidacin de ubiquinol. -Absorcin, Biotransformacin y Excrecin: la absorcin despus de ingestin de una dosis es lenta, irregular y variable; aumenta dos o tres veces con la presencia de alimentos grasos en el estmago y por arriba de 750 mg. Los perfiles de nivel/tiempo plasmticos suelen mostrar un doble pico; el primer pico aparece entre 1 y 8 h, en tanto que el segundo lo hace 1 a 4 das despus de una sola dosis; este perfil sugiere la intervencin de circulacin enteroheptica y tambin de la semivida larga que es de 1.5 a 3 das. El frmaco se excreta en la bilis y ms del 94% se recupera en su estado original en las heces. Usos Teraputicos y Efectos Txicos: la atovacuona se usa con una biguanida para profilaxia y tratamiento del paludismo, para obtener resultados clnicos ptimos y evitar que surjan cepas de plasmodios farmacorresistentes; despus de ingerir un comprimido que contiene una dosis fija de 250 mg de atovacuona y 100 mg de clorhidrato de proguanililo se logra notable eficacia e inocuidad en un rgimen de tres das para tratar ataques leves o moderados de paludismo por P. falciparum farmacorresistente; el mismo rgimen seguido por la primaquina es bastante eficaz para tratar paludismo por P. vivax. Las reacciones adversas ms comunes son dolor abdominal, nuseas, vmitos, diarrea, cefalea y erupcin. No es conveniente utilizar la atovacuona en nios que pesan menos de 11 kg, embarazadas y madres que amamantan. DIAMINOPIRIMIDINAS
-Efectos Antiparasitarios: tiene propiedades antipaldicas similares a las
del proguanililo; sin embargo, tiene una mayor potencia antipaldica y su semivida es mucho ms larga. La eficacia de la pirimetamina contra las formas hepticas de P. falciparum es menor que la del proguanililo, y en dosis teraputicas la pirimetamina erradica las formas hsticas latentes de P. vivax o gametocitos de cualquier especie de plasmodios. -Mecanismo de Accin: las 2,4-diaminopirimidinas inhiben la reductasa de dihidrofolato de los plasmodios, lo que bloquea la reduccin de dihidrofolato a tetrahidrofolato. Entre los factores que afectan la respuesta teraputica a los antifolatos se incluyen la inmunidad del hospedador parsito (que intensifica la eficacia) y la presencia de cido p-aminobenzoico o folato en los alimentos, factores que pueden ser aportados por el parsito del paludismo y que disminuye sustancialmente la eficacia de los medicamentos; en regiones en que la pirimetamina se ha utilizado de manera prolongada o intensa, se ha desarrollado resistencia, atribuible del todo a mutaciones en la reductasa de dihidrofolato-sintasa de timidilato. -Absorcin, Biotransformacin y Distribucin: la pirimetamina, despus de ingerirla se absorbe en forma lenta pero completa; en trminos de 2 a 6 h alcanza sus niveles mximos en plasma; el compuestos se liga a protenas plasmticas y se acumula predominantemente en riones, pulmones, hgado y bazo; es eliminado lentamente, con una semivida en plasma de 80 a 95 h; adems de los riones, la pirimetamina tambin se excreta por la leche. -Usos Teraputicos y Efectos Txicos: casi siempre la pirimetamina se administra con una sulfonamida o sulfona para incrementar su actividad antifolato; el uso del frmaco debe limitarse al tratamiento del paludismo por P. falciparum resistente a cloroquina. Las dosis antipaldicas de pirimetamina sola originan pocos efectos txicos, excepto ocasionalmente erupciones cutneas y depresin de la hematopoyesis; las dosis excesivas ocasionan anemia megaloblstica similar a la originada por deficiencia de cido flico. PROGUANILILO -Acciones Antipaldicas: en el paludismo por P. falciparum sensible, el proguanililo acta contra las fases hepticas primarias y las eritrocticas asexuales, por ello controla de manera adecuada el ataque agudo y erradica la infeccin; tambin muestra una actividad contra el paludismo agudo por P. vivax, pero no modifica las etapas hsticas de latencia de P. vivax. El tratamiento con proguanililo no destruye los gametocitos, sino que impide el desarrollo normal de los gametos fecundados enquistados en el intestino del mosquito. -Mecanismo de Accin y Resistencia: el metabolito triaznico activo de proguanililo inhibe de manera selectiva la reductasa de dihidrofolato/sintetasa de timidilato bifuncional de plasmodios sensibles y con ello inhibe la sntesis de DNA y agota el nivel de cofactores folato. De manera especfica, la resistencia al proguanililo depende de mutaciones que culminan en sustituciones del par Val 16/Tre108 en la reductasa de dihidrofolato
del plasmodio, y la resistencia en cuestin se intensifica en particular con la
sustitucin adicional a nivel de Leu164. -Absorcin, Biotransformacin y Excrecin: el proguanililo se absorbe de las vas gastrointestinales en forma lenta pero adecuada; despus de ingerir una sola dosis, sus concentraciones mximas en plasma por lo comn se alcanzan en 5 h; la semivida de eliminacin es de 12 a 20 h ms; el propio proguanililo no se acumula en cantidades apreciables en los tejidos durante su administracin por largo tiempo, excepto en eritrocitos, en los que su concentracin es tres veces mayor de la observada en el plasma. El metabolito activo del proguanililo es el cicloguanililo. -Usos Teraputicos y Efectos Txicos: el proguanililo es eficaz y tolerado satisfactoriamente si se administra por va oral una vez al da durante tres das en combinacin con atovacuona para tratar ataques paldicos causados por cepas de P. falciparum y P. vivax resistentes a cloroquina y a mltiples frmacos. En dosis profilcticas, el proguanililo ocasiona pocos efectos adversos, salvo nuseas y diarreas espordicas; las dosis grandes llegan a causar vmitos, dolor abdominal, diarrea, hematuria y desprendimiento transitorio y aparicin de clulas epiteliales y cilindros en la orina. QUINOLINAS Y COMPUESTOS SIMILARES Las quinolinas han sido los frmacos fundamentales en la quimioterapia antipaldica. Estos frmacos incluyen la cloroquina e hidroxicloroquina, quinina y quinidina. -Cloroquina e Hidroxicloroquina: la cloroquina es muy eficaz contra las formas eritrocticas de P. vivax, P. ovale, P. malariae y las cepas de P. falciparum. Posee actividad contra gametocitos de las primeras tres especies de plasmodios, pero no contra los de P. falciparum; tampoco tiene actividad contra las formas hsticas latentes de P. vivax o P. ovale. Las quinolinas interfieren en el metabolismo del hemo; la cloroquina se concentra en las vacuolas alimentarias de plasmodios susceptibles, sitio en que se liga al hemo liberado durante la degradacin de la cloroquina e interrumpe el secuestro de dicha molcula frrica de los eritrocitos; la incapacidad de inactivar hemo destruye los parsitos por medio de dao oxidativo de la membrana, accin de proteasas digestivas y posiblemente intervencin de otras biomolculas de suma importancia. La semivida terminal vara de 30 a 60 das. Si la persona no mejora al segundo da de recibir cloroquina, hay que sospechar la presencia de cepas de P. falciparum resistentes y emprender la administracin de quinina u otro esquizonticida hemtico de accin rpida. La cloroquina en dosis apropiadas es un frmaco sobremanera inocuo; los efectos txicos agudos por dicho frmaco surgen con mayor frecuencia cuando se administra con demasiada rapidez por va parenteral a dosis teraputicas o grandes; estas manifestaciones aparecen primordialmente en el aparato cardiovascular y el SNC; las dosis de cloroquina por va parenteral que excedan de 5 g son letales. -Quinina y Quinidina: la quinina acta fundamentalmente contra las formas eritrocticas asexuales; es poco su defecto en las formas hepticas de los parsitos paldicos; tambin matan los gametos de P. vivax y P. malariae pero no los de P. falciparum; es ms txica y menos eficaz que la cloroquina; a pesar de ello, junto con la quinidina, que es un
estereoismero, es particularmente til para el tratamiento parenteral de la
enfermedad grave causada por las cepas farmacorresistentes de P. falciparum. El mecanismo de accin de la quinina y quinidina es el mismo que el de la cloroquina. La quinina y alcaloides de cinchona similares ejercen efectos en msculo de fibra estriada; la quinina intensifica la respuesta tensil a un solo estmulo mximo aplicado directamente al msculo o a travs de los nervios, pero tambin prolonga el perodo refractario del msculo, de manera que disminuye la respuesta a la estimulacin tetnica; disminuye la excitabilidad de la regin de la placa terminal motora, y con ello aminora las respuestas a los estmulos repetitivos en los nervios y a la acetilcolina; por lo tanto, la quinina antagonista las acciones de la fisostigmina en msculo de fibra estriada, con la misma eficacia que el curare; tambin puede originar un cuadro de disfuncin respiratoria y disfagia en sujetos con miastenia grave. Despus de ingerida o en aplicacin IM, la quinina se absorbe fcilmente; en el primer caso la absorcin se hace ms bien en el duodeno y el yeyuno; la semivida es de 11 h. La quinina constituye el frmaco ms indicado contra el paludismo por P. falciparum resistente a frmacos; adems, se ha sealado su utilizacin para el tratamiento de los calambres nocturnos de extremidades inferiores. La dosis letal de quinina ingerida en adultos va de 2 a 8 g; el frmaco originar tres efectos txicos propios de la posologa si se utilizan dosis teraputicas completas o incluso excesivas: quininismo (tinnitus, incapacidad de percibir sonidos de tono alto, perturbaciones visuales, cefalea, disforia, nuseas, vmitos e hipotensin postural), hipoglucemia e hipotensin. *Las sulfonamidas y sulfonas pueden utilizarse tambin para el tratamiento antipaldico; las sulfonamidas se usan junto con la pirimetamina, y a menudo adicionadas a la quinina para combatir el paludismo por P. falciparum resistente a cloroquina; las sulfonamidas y la sulfonas son esquizonticidas hemticos de accin lenta ms activos contra P. falciparum que contra P. vivax. Las tetraciclinas son esquizonticidas que se utilizan solas en la profilaxia en reas en que hay resistencia a cloroquina y mefloquina; son particularmente tiles para tratar el ataque agudo de paludismo causado por cepas de P. falciparum resistentes a mltiples frmacos que presentan resistencia parcial a la quinina; su lentitud relativa de accin las torna ineficaces como agentes nicos para tratar el paludismo; como complemento de la quinina o la quinidina son muy tiles; por lo regular se recomienda el uso de tetraciclina o doxiciclina. QUIMIOTERAPIA DE INFECCIONES POR PROTOZOOS FUROATO DE DILOXANIDA El ster furoato de diloxanida es un derivado de la dicloroacetamida; es un gente muy eficaz con accin luminal en el tratamiento de la infeccin por E. histolytica. 5' NITROIMIDAZOLES Aparte del metronidazol (ya descrito) existen otros 5' nitroimidazoles con estructura y actividad muy similares, que tambin son eficaces clnicamente; comprenden tinidazol, secnidazol y ornidazol; el
benznidazol es otro derivado que tiene como caracterstica poco comn su
eficacia en la enfermedad aguda de Chagas. BENZIMIDAZOLES (BZA) -Accin Antihelmntica: los benzimidazoles producen muchos cambios bioqumicos en nemtodos susceptibles, que incluyen la inhibicin de la reductasa de fumarato de mitocondrias, disminucin del transporte de glucosa y desacoplamiento de la fosforilacin oxidativa, pero es posible que su accin primaria sea inhibir la polimerizacin de microtbulos, al ligarse a la tubulina . Los dos mecanismos identificados de farmacorresistencia en los nemtodos comprenden la prdida progresiva de los isotipos del gen de tubulina susceptibles, junto con la aparicin de un isotipo resistente en que no se pierde la mutacin puntual que codifica una tirosina envs de una fenilalanina en la posicin 200 de la tubulina. Los BZA ejemplificados por el mebendazol y albendazol son antihelmnticos con mltiples usos, y en particular contra los nemtodos de vas gastrointestinales; las dosis apropiadas de mebendazol y albendazol son muy eficaces para tratar las principales infecciones por STH (ascariosis, enterobiosis, tricurosis y anquilostomosis) y tambin las infecciones menos frecuentes por nemtodos en humanos; los medicamentos son activos contra las etapas larvaria y adulta de los nemtodos que originan dichas infecciones y tienen capacidad de destruccin de huevos de Ascaris y Trichuris; el albendazol es mejor que el mebendazol para curar la anquilostomosis y la tricurosis en nios. -Absorcin, Biodistribucin y Excrecin: los benzimidazoles demuestran slo moderada solubilidad en agua. El tiabendazol es absorbido con rapidez una vez ingerido y despus de 1 h, alcanza concentraciones mximas en plasma; gran parte del frmaco se excreta por la orina en trmino de 24 h en la forma de 5-hidroxitiabendazol, conjugado con glucurnido o sulfato. A diferencia de ello, las presentaciones del mebendazol en comprimidos se absorben apenas y su absorcin es irregular, son pequeas las concentraciones del frmaco en plasma y no reflejan la dosis recibida; su baja biodisponibilidad sistmica es consecuencia de una combinacin de poca absorcin y metabolismo de primer paso en el hgado; la administracin conjunta de cimetidina incrementar los niveles plasmticos del mebendazol. El albendazol se absorbe de manera variable y errtica despus de su ingestin; la absorcin se intensifica por la presencia de comidas grasientas y posiblemente con sales biliares. -Usos Teraputicos: la introduccin del tiabendazol en medicina constituy un notable progreso en la terapia de la larva migratoria cutnea y de la infeccin por Strongyloides stercoralis; la mayora de los enfermos recibe extraordinario alivio de los sntomas de la erupcin migratoria y se alcanza un elevado porcentaje de curaciones despus de la aplicacin local (tpica) del tiabendazol al 15% en una base de crema hidrosoluble aplicada a la zona afecta dos o tres veces al da durante cinco das. Para tratar la enterobiosis, la persona ingiere un comprimido de mebendazol de 100 mg y despus de dos semanas ingiere otro. Para desterrar la ascariosis, tricurosis o la anquilostomosis, el rgimen recomendado es de 100 mg de mebendazol ingeridos por la maana y en la noche durante tres das consecutivos (o una sola tableta de 500 mg administrada una vez); si no hay cura tres semanas
despus de tratamiento, habr que emprender un segundo ciclo. El rgimen
de tres das a base de mebendazol es ms eficaz que la dosis nica de dicho frmaco (500 mg) o de albendazol (400 mg). Las infecciones por Capillaria philippinensis tambin son resistentes al mebendazol, y se considera que el frmaco ms indicado es el albendazol. El albendazol es el medicamento ms indicado para tratar la hidatidosis qustica por Echinococcus granulosus; tambin es el frmaco preferido para tratar la neurocisticercosis causada por las formas larvarias de Taenia solium. -Efectos Txicos: los benzimidazoles tienen un perfil excelente de inocuidad. Los efectos adversos que aparecen a menudo incluyen anorexia, nuseas, vmitos y mareo. El tiabendazol tiene capacidad hepatotxica; ello no ocurre con el mebendazol. La OMS recomienda reducir la dosis de albendazol a 200 mg en nios de 12 a 24 meses. PAMOATO DE PIRANTEL -Accin Antihelmntica: el pirantel y sus anlogos son agentes de bloqueo neuromuscular despolarizantes; abren en forma no selectiva los conductos catinicos e inducen una notable activacin persistente de los receptores de la acetilcolina nicotnicos, de lo cual surge una parlisis espstica del parsito; el pirantel tambin inhibe las colinesterasas. El pirantel es eficaz contra anquilostomas, oxiurios y nemtodos redondos; a diferencia de su anlogo oxantel no es eficaz contra Trichuris trichiura. -Absorcin, Biotransformacin y Excrecin: el pamoato de pirantel casi no se absorbe en las vas gastrointestinales, propiedad que contribuye a su accin selectiva en los nemtodos de tales vas. La proporcin mayor de una dosis administrada se recupera en las heces. -Usos Teraputicos: cabe recurrir al pamoato de pirantel envs del mebendazol en el tratamiento de la ascariosis y la enterobiosis; se han obtenido ndices grandes de cura despus de una sola dosis ingerida de 11 mg/kg hasta un mximo de 1 g. El pirantel tambin es eficaz contra infecciones por Ancylostoma duodenale y Necator americanus. Es importante combinar el frmaco con oxantel en caso de infecciones mixtas con T. trichiura. Como efectos adversos slo se observan sntomas transitorios y leves de vas gastrointestinales; tambin se identifican cefaleas, mareos, erupciones y fiebre. No se recomienda utilizar el pirantel en mujeres embarazadas ni en nios menores de dos aos. PRAZICUANTEL -Accin Antihelmntica: origina mayor actividad muscular, a la que siguen contraccin y parlisis espsticas; los vermes afectados se desprenden de las paredes de vasos sanguneos y como consecuencia hay un desplazamiento rpido desde las venas mesentricas hasta el hgado; en concentraciones teraputicas levemente mayores origina dao tegumentario; el tegumento de los esquistosomas es el sitio primario de accin del prazicuantel; el frmaco hace que penetre calcio a travs del tegumento. -Absorcin, Biotransformacin y Excrecin: el prazicuantel se absorbe fcilmente despus de ingerido, de tal forma que los niveles mximos en el
plasma aparecen en trmino de 1 a 2 h; su semivida plasmtica es de 0.8 a
3 h, en comparacin con 4 a 6 h en el caso de sus metabolitos. -Usos Teraputicos: el prazicuantel ha recibido aprobacin para tratamiento de la esquistosomosis e infecciones por duelas del hgado; es importante almacenarlo a temperaturas menores de 30C y deglutirlo con agua sin masticarlo, por su sabor amargo; el prazicuantel es el medicamento ms indicado para tratar la esquistosomosis causada por todas las especies de Schistosoma. -Efectos Txicos: poco despus de ingerir el prazicuantel surgen molestias abdominales, en particular dolor y nuseas, diarrea, as como cefaleas, mareos y somnolencia; dichos efectos directos son transitorios y dependen de la dosis. A veces surgen efectos indirectos como fiebre, prurito, urticaria, erupciones, artralgias y mialgias. NICLOZAMIDA Se considera como segunda opcin de despus de el prazicuantel para tratar infecciones intestinales por Taenia saginatta, Diphyllobothrium latum, Himenolepis nana y muchos cestodos ms; sin embargo, su administracin conlleva un riesgo para personas infectadas por T. solium, porque los huevos liberados de las vermes grvidas lesionadas por el medicamento se transforman en larvas que originan cisticercosis, infeccin peligrosa que casi no mejora con la farmacoterapia.