*FARMACOCINETICA (ADME y PARAMETROS

FARMACOCINETICOS)
+Objetivos:
-Luego de la administracin del medicamento se debe distribuir para que se
mueva por todo el organismo y asi llegue al sitio de accin.
-Conocer los proceso de absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin
(estas ultimas dos el organismo se trata de defender eliminando esatas
sustancias externas)de los frmacos en el organismo asi como los parmetros
fundamentalesque los carecterizan. (TODO ESTO VISTO DESDE LE PUNTO DE
VISTA DEL MEDICAMENTO ORAL)
-Conocer las propiedades de la cinetica de orden cero y primer orden. (segn
como se comportan los medicamentos)
-Identificar los diferentes modelos que describen la evolucin temporal d elos
niveles plasmticos de frmaco y/o sus metabolitos en los fluidos biolgicos. (el
frmaco luego de ser metabolizado por el organismo va producir un metabolito
resultado de una transformacin qumica)
.muchas veces el metabolito produce el mismo efecto que la droga inicial.
-Aplicar conceptos farmacuticos a diferentes situaciones fisiolgicas y/o
patolgicas.
.Ej en persona ocn isuficiencia renal se le vea afectado la eliminacin del
frmaco, produciendo una acumulacin en el organismo (dosis toxica), por
ende debe tener distintas dosis.

+Intro:
-Luego de administrado el medicamento, el frmaco llega al sitio de accin
segn algunos parmetros que caracterizan su entrada y permanencia en el
organismo vivo.

+Liberacin del P.A (principio actico) desde la

Forma farmacutica (F.F)
-Como ya sabemos para que se produzca la absorcin, los frmacos deben
estar disueltos en un liquido, para que pase por gadiente de ocncentracion a la
sangre
-A excepcin de los frmacos presentados en solucin (diluidos),en los solidos
podremos modular la liberacin para conseguir la velocidad que garantice un

efecto optimo. Siendo la liberacion el paso limitante, el perfil de cp

(concentracin plasmtica) vs tiempo depender de este factor (factor
liberacin).
-Este perfil se puede modular con:
.Modular la velocidad
.Lograr las liberacin del P.A en una zona determinada
.Evitar efectos secundarios
.Condicionar respuestas teraputica

+Disposicion
-Conjuntos de fenomenosque se producen luego de la administracin de una
F.F y que conduce a la absorcin del principio activo.
-Osea esta entre la administracin y la absorcin (obtencin del PA)
-EJ grafico (segn tecnologa ocupada) : curva de concentracin vs tiempo,
para cantidades iguales de frmaco y formulaciones distintas en administracin
oral.
.Donde formulacin A se disuelve ms rpido (1Hora) por ende alcanza su
peak antes, pero dura menos tiempo su concentracin plasmtica.
.Por otro lado la formulacion B se disuelve mas lento(4 Horas), alcanzando su
peak mximo mucho despues pero con mayor duracin en el tiempo de su
concentracin plasmtica.
.Estas diferencia por la tecnologa usada en la formulacion de cada
medicamento. Como por ejemplo los exipientes, la cubierta etc..
.luego en la curva se ve como se metaboliza y se elimina el frmaco.
.Esto podra ser un ejemplo de un frmaco comprimido (B) y otro de gragea (A),
ya que gragea permite que no se disuelva tan rpido el frmaco.
.Ademas se puede ver que un frmaco tiene un punto minimo (dosis minima) y
un punto mximo (dosis mxima), a esto se le llama RANGO TERAPEUTICO.
Entonce en la formulacion A se ve que tiene 5 horas de efecto, mientras que la
formulacion B tiene 8 horas de efecto (todo esto segn el rango teraputico).

++Disolucion de Formas farmacuticas solidas

-ocurre por:
humectacion de la F.F paredes externas del medicamento entran en
contacto con el liquido
Penetracion del medio de disolucin al contenido

desintegracion a granulos por la penetracin de la disolucion

desagregacion de granulos a partculas finas las que recin pueden
disolverse en la solucin
disolucion completa.
Luego pasa al torrente sanguneo hacia el hgado.
-Si la capsula es por dentro liquida, esta rpidamente pasa ala disolucin y a la
sangre, no como en la solida que debe pasar por todo estos pasos.

++ Factores que afectan la velocidad dela disolucin

A) Factores Tecnologicos:
-Equipos empleados en la formulacion (miden la velocidad de
disgregacin)
-condiciones ambientales durante la manufactura (si la forma de
comprimido esta en humedad puede formar una pasta que afecte a la
solubilidad del frmaco, o tambin a nivel de usuario)
-condiciones de duracin del almacenamiento a nivel de ususario (como
no dejarlo al sol)
-Granulacin ( segn que tan granulado es el frmaco, ser la facilidad
para comprimirlo y su calidad)
-fuerza de compresin
-Efecto del almacenamiento (humedad, temperatura, radiacin etc.)

B) Factores que dependen del medio de disolucin:

-PH (Segn como se comporta el frmaco ser el ph en el que el
comprimido se disuelva)
-Temperatura (un producto insolube en T ambiental es mas soluble si se
aumenta la t)
-Viscosidad del medio (si el jugo digestivo es muy saturado, ejemplo en
presencia de alimentos, va haber poco liquido para disolver el frmaco
administrado)
-Tension superficial : Que tipo de cargas polares y apolares estn en
contacto ocn el comprimido y el principio activos, esto segn el carcter
polar del frmaco.)
-Intensidad de agitacin : A nivel de laboratorio, donde el liquido que
disuelve hace una equivalencia a la motilidad del S. digestivo.

C) Factores que dependen del solido a disolver

-Naturaleza qumica (capacidad apolar o polar que posea)
-Tamao de partculas (cuando se asocian y forman cristales, lo cual
puede hacer mas difcil la disolucion)
-Polimorfismo : capacidad de una sustancia para cirstalizar en una o mas
formas (habito cristalino) con diferentes colores, dureza, solubilidad, y
punto de fusin. Esto puede hacer que una gran fraccin de este
principio activo sea muy soluble y otros menos soluble.
-Solvatos (agregados resultantes de la asociacin ionica)

+ I)Absorcion:
-Es el ingreso del frmaco al organismo, el cual puede ingresar de dos formas:
(estas dos formas depnde de la toxicidad del medicamento y si requiere se
ractivado enzimticamente o que se necesite como metabolito.)

A) directo:
-Generalmente la parenteral.
-Tambien puede ser en la que son de efecto local como las tpicas que no
llegan al torrente sanguneo (tipo 1 y 2 ).
-Intravascular (IV, IA): Donde no hay absorcin por lo que el 100% de la dosis
estar disponible para actuar (100%biodisponibilidad).
-segn el grafico : solo se espera que se metabolice y se elimine el farmaco

B)Indirecto:
-Extravascular (osea anea los vasos sanguneos) : si hay absorcin y esta pasa
desde el sitio de administracin a la circulacin general (Via oral, topica,
mucosal)
-Segn el grafico se ve distintas cineticas:
.Al ir subiendo la CP Vel abs es mayor a la de eliminacin
.Al alcanzar el peak de CP la vel abs es igual a la de leiminacion
.Al ir decayendo la CP la velocidad de abs es menor que la de eliminacion

++ Biodisponibilidad
-Fraccion del frmaco administrado que llega la circulacin.
-por la via intravascular la biodisponibilidad es de 100%
-por cualquier otra via el frmaco puede ser eliminado o destruido antes de
llgar a la circulacin sistmica (EJ: ingreeso del frmaco indirecto). En estos
casos se necesita aveces hasta tres veces mas la dosis necesaria. (casi nunca
hay un 100% de biodisponibilidad si se administra por via oral)
-La biodisponibilidad puede ser mediada por la tecnologa del medicamento, la
velocidades de absorcin, el individuo, caractersticas qumicas del frmaco,
etc.
-EJ:
.medicamento copia y medicamento innovador (con gran tecnologa), donde el
medicamento copia trata demostrar una bioequivalencia con el innovador, por
tanto facilita el poder decir que se de el mismo efecto con ambos, esto se basa
en estudiar la biodisponibilidad de ambos medicamentos.

++Factores que modifican la velocidad de Absorcin

A)propios del frmaco:
-Concentracion o dosis en el sitio de absorcin (desde la porcin medial del
estomago hasta la ultima porcin del intestino grueso (para agua y vitaminas))
-liposubilidad: es dependiente al frmaco, segn su capacidad de disolverse en
lpidos o en sustancias apolares
- constante de disociacin : en que valores de ph el frmaco estar en una
naturaleza integra o disociada (se transforma en iones)
-Forma farmacutica: En relacin si ya permite que el medicamento ya este
disuelto en el sitio de absorcin.

B)propios del sitio de absorcin

-Superficie de absorcin
-Irrigacion del tejido
-Ph en el sitio : media a las caractersticas qumicas del farmaco

++Anatomofisiologia de Aparato Digestivo para

comprender los factores que determinan la absorcin
de los medicamentos por via oral.
A)BOCA:
-Masticacion y mezcla de los alimentos con la saliva. (aunque comprimidos no
deben masticarce)
-Tambien hay absorcin si hablamos de los comprimidos sublinguales
( Administracion mucosal: sublingual). EJ: nitroglicerina

B)Esofago
-Via de pasaje de los alimentos hacia el estomago
-secrecion de mucus para modificar la viscosidad (parmetro para la
solubilidad del medicamento)

C)Estomago
c.1 Zona superior Estratificado epitelial y no secretiva
c.2Zona central secrecin de mucus
c.3 antepilorica Produccion de hcl y pepsinogeno (precursor de enzimas
digestivas)

c.4 Piloro Secrecion de mucus y pepsinogeno

-Funciones:
.Inicio de la digestin qumica y enzimtica del comprimido
.Absorcion segn la naturaleza del medicamento
.Proteccion (ph acido): se protege el frmaco a ph extremos, cuando este
entorno no es muy bueno para el frmaco, entonces se espera que se liber en
el intestino donde el entorno es mas amigable para el frmaco.

D)Intestinos
-Funciones:
.Proteccion (barrera biolgica)
.Regulacion de la progresin del quimo alimenario (peristalismo)
.Digestion
.Absorcion
.Excrecion producto de degradacin (cuando se eliminan metabolito por las
heces)
-El intestino es el principal sitio de absorcin
D.1) Intestino delgado
-Dividido en Duodeno yeyuno-ileon
-Es el principal sitio de absorcin , Esto por las vellosidades intestinales que
producen un aumento del rea de absorcin.
-Enzimas digestivas de origen pancretico (lipasa, y amilasa)
-Acccion de las sales biliares producidad en el higado
D.2)Intestino Grueso
-Ciego-Colon-Recto
-Absorcion de agua, sodio, potasio, cloruro, bicarbonato, acidos grasos de
cadena corta, vitaminas K y algunas del grupo B procedentes del metabolismo
de las bacterias colicas.
E) Glansulas anexas:
E.1) Pancreas
-Bicarbonato aumenta el ph del intestino delgado
-Enzimas:

.Tripsinogeno: activado en el int delgado por la enteroquinasa rompe uniones

terminales de las protenas
.Quimotripsinogeno: activado por la tripsina. Rompe las uniones peptdicas en
el medio de las protenas.
.Amilasa pancretica: degradacin de unione de azcar (PH optimo 6.5- 7.0)
.Lipasa pancretica: digestin de triglicridos. Necesita la bilis para su
activacin.
E.2 Higado y vesicula biliar:
-La bilis: producidas por el hgado, amacenada y secretada por la vesicula biliar
en el duodeno como las secreciones pancreticas.
.Tiene el rol de emulsion d elipidos y aumento de la solubilidad de los acidos
grasos.(esto importante en los frmacos liposolubles que se transformen en
solubles para que pase por la membrana intestinal para la absorcion)

++Medicamento en el sistema digestivo

-Factores que determinan las fraccin de la dosis que alcanzara la circulacin
sistmica y estar disponible para ejercer su efecto en el sitio de accin
(biodisponibilidad)
.Buena absorcin en el tracto digestivo (por ejemplo si hay antecedentes
patolgicos a nivel gastrointestinal)
.Resistente a la acciones enzimtica o bacteriana que pueden afectar a nivel
quimico al medicamento. (ej: cuando quiero que el medicamento llegue al
intestino grueso donde esta la infeccin, los exipientes traen desactivadores de
las enzimas de intestino delgado y estomacales)
.Que el frmaco sea Estable en pH gstrico
.Baja taza de inactivacin por efecto del primer paso
.no ser extensamente excretado (que exista un intervalo de tiempo en que el
medicamento se mantega en la circulacin)
-Ademas se deben estudiar las posibles interacciones entre el frmaco y los
alimento, formacin de complejos, y estados fisiopatolgicos. EJ: tomar leche
junto al frmaco, lo cual puede formar un complejo insoluble al combinarce el
frmaco con calcio, lo cual hace que el frmaco solo circule por el tracto
digestivo.
-Efecto del primer paso: Farmacos absorbidos oralmente son transportados ala
circulacin general a travs del hgado donde son extensamente
meteabolizados.
.EJ : walfarina administrada via oral, pasa por un complejo sistema de
modificacions enzimticas en el hgado, para luego ser llevado a la circulacin

sistmica. Las formas qumicas o pisibles modificaciones qumicas que

favorezcan o eviten una inactivacin temprano del medicamento a nivel
heptico.

++Absorcion membrana biolgica

-El desplazamiento de una molcula farmacolgica dentro del organismo exige
su paso a travs de las membranas biolgicas.
-La membrana plasmatica tiene dos caras polares (para que un frmaco pase
libre o no por la membrana o que necesite un mecanismo en especial)

+++ tipos de transporte en la membranas

A)Difusion pasiva o simple (sustancias lipofilicas)
-Es fcil que algo lipofilico pase por la membrana, ya que esta es apolar.
-A favor del gradiente. Donde tenemos a nivel intestinal una solucin con alta
concentracin de frmaco v/s una solucin con baja concentracin de frmaco
a nivel intracelular,entonces por paso de gradiente el frmaco ingresa
-Conduce a un estado de equilibrio entre los dos medios separados por la
membrana
-Sin gasto de energa
-No saturable
-no especifico
-no presenta fenmenos de inhibicin
-la velocidad necesaria para alcanzar el estado de equilibrio obedece la ley de
fick
-El frmaco se diluye al pasar a la circulacin lo que permite que su gradiente
se mantenga
-La velocidad de difusin depende de las propiedades fisicoqumicas del
frmaco
.Tamao molecular, ya que si es muy grande esta no podra pasar por la
membrana que esta ntimamente coecionada.
.Liposolubilidad
.Grado de ionizacin = una sustancia ionizada no cruza la membrana. (Cuando
tiene cargas se hace ms polar, entonces es menos liposoluble)
-Tabla de relacin de ocmo el ph afecta la solubilidad de los frmacos, segn
estos sean acidos o bases dbiles (esto segn Henderson y hasselbach)

.Los acidos o bases dbiles son ionizables en funcin del PH

.Si el ph de la sustancia es 2-4, esta estar disociada (polar) a nivel estomacal.
.Cuando el ph es igual al PK, el frmaco estar en un 50% disociado.
.Entonces si esta disociado, este tiene mayor hidrosolubilidad que
liposulibilidad, y no se podra esperar una difusin pasiva, entonces se requiere
otro tipo de transportadores para pasar la membrana.
-EJ: de la aspirina de PK= 3
.En ph 3 esta estar 50% disociada (ionizada)
.enPH 2 esta estar solo en 9% disociada (ionizada)
.entonces la absorcion se ve favorecida en ph acido 2

B) Difusin Facilitada (a travs de poros acuosos o protenas

transportadoras)
-Segn el gradiente de concentracin pero a travs de un canal proteico.
-Grandes protenas transmembranales se activan en condiciones fisioquimica,
abriendo un canal por el cual circula un liquido, en este caso con un frmaco ya
disuelto).
-A favor del gradiente de concentracin
-Sin gasto de energa
-por transportador
-Saturacion y posibilidad de inhibicion

C)Transporte activo
-Requiere de un transportador especifico, que se necesita activar con ATP,
donde la molecula se une a un sitio determinado de accin donde la protena
se transloca hacia el interior y permite el paso del frmaco al espacio
intracelular.
-En contra del gradiente
-Necesita un aporte energtico para activar la protena
-mecanismo saturable (por protenas saturadas por otros tipos de transporte
como de nutrientes)
-Posibilidad de inhibicion

D)Pares ionicos

-El frmaco con carga negativa se puede unir a una vitamina o nutriente
positivo formando un componente apolar para que pase por la membrana
- Formacion de complejos neutros entre dos compuestos ionicos. Dichos
complejos tienen la posibilidad de difundir a travs de la membrana
plasmtica.

E)Pinocitosis
-Internalizacion de compuestos por englobamiento de la membrana. (por
invaginacin de membrana que forma una vesicula que puede tener nutrientes
y tambin el frmaco disuelto)
+++Trasnportador membranal particulares
-Glucoproteina-P actua a nivel de membrana como una bomba ezpulsora de
drogas en contra del gradiente de ocnentracion, dependiente de energa,
presente en el hgado, pncreas, rion, colon. Yeyuno, y corteza adrenal.
Nota : el factor que determina que se absorva en el estomago o en el intestino,
es el ph. Donde con pka (ph de determinado frmaco) es bajo , el frmaco es
apolar, pero si sube el frmaco se disocia y se vuelve polar.
.PKA bajo 1-3 disociado en estomago y ocn esto el frmaco hidrosoluble
puede pasar al interticio.
.PKA alto 6.5 disociado en I.Delgado

+II) Distribucion
-Proceso de transporte del frmaco
-Se transfiere desde la sangre a los tejidos extravasculares, sea , la llegada y
disposicin de un frmaco en los diferentes tejidos del organismo.
-Ejemplo:
.Del 100% del frmaco, la merma dice que la absorcin se obtiene solo el 50%
del frmaco.
.Este frmaco pasa al liquido intersticial y desde este se distribuye a:
1 Depositos histicos
2 biofase (efecto) Blanco
3musculo donde se metaboliza, para finalmente ser excretado (pasa ala
sangre el metabolito)

.Estos tres pasos son cclicos.

++Caracteristicas:
-Es un proceso instantneo
-La concentracin del frmaco en la sangre es constante en todo punto del
cuerpo (como la concentracin de cloro en la piscina)
-solo el frmaco libre es capaz de salir de la circulacin sangunea, para actuar,
ser metabolizado y excretado. (entonces una vez de salir de la sangre, hace su
farmacocintica, para luego continuar ocn su farmacodinamia con la
metabolizacin y excrecin)
-el frmaco llegara al mismo tiempo a todos los sitios a los que pueda acceder
(tejido diana, rganos responsables del metabolismo y excrecin , otros
tejidos). Esto porque existe un equilibrio dinamico entre el frmaco libre y el
frmaco asociado a protenas o tejidos.
.Y va depender de la espicificidad si llegara en la msima cantidad a cada tejido.
EJ: antiflamatorio no llegan a acumularse mucho en el hueso, pero si en
estrato musculares, subcutneos, drmicos etc.
-La disponibilidad libre la determina la albumina. (cuando esta unido el frmaco
a protenas)
.Esta albumina ser aliada o enemigo segn el frmaco en el proceso de
distribucin, esto por que dada las caractersticas qumicas del frmacos ya
absorbido, se tendr una mayor o menor probabilidad de que el frmaco se
una a albumina (micro del frmaco para llegar al destino).
.Hay situaciones que la albumina no entrega al frmaco a la sangre (entonces
no esta disponible).Una vez suelto pasa del vaso sanguneo al tejido donde ara
su efecto, pero primero los 3 pasos).
-El frmaco al desunirse de la albumina, este pasa al tejido que sea a fin(segn
la especificidad del frmaco)

++Factores que influyen en la disrtibuciion de los

frmacos.(segn albumina)
-Flujo sanguneo de los tejidos
-union a protenas palsmaticas(albumina (F.acidos),o alfa protena acida
(F.basicos)
-Afinidad tisular: ya que prefiere estar depositada en tejidos que en el plasma.
Entonces es fcilmente liberable de la albumina
-Via de administracin
-Caracteristica del frmaco

-PH del medio, donde puede volver auna forma no disociada

-concentracion del frmaco en la sangre, esto xq la albumina es limitada.
-Patologicos ya que gente puede tener niveles basales de albuminas
inferiores de los parmetros normales. Es posible que este paciente tenga una
acumulacin toxica libre de frmaco en la sangre.
-farmacologicos
-Barreras: Grandes filtro, donde la BHE es mas sensible, solo muy pocas drogas
logran pasar.

A) Barrera hematoencefalica (BHE)

.Si el frmaco no es a su fin (segn grado de polaridad), este ser expulsado
nuevamente a la sangre, con la ayuda de las glucproteinas-P (contra
gradiente).
. .Glucoproteina-p bombean el frmaco hacia la sangre (en contra del gradiente
de concentracin con gasto de energia)
.Solo pasan frmacos de determinado grado de polaridad (en lo posible
liposolubleapolar), ya que solo pasan los frmacos por difusin pasiva,
trasnporte activo transcitosis.
.eminencia media, rea protema, glandula pineal todas estas carecen de
BHE
.Muy pocos frmacos pueden pasar (quizs 10% o menos), estos son 5 o 4
grupos que pueden pasarlo
.

B) Barrera placentaria:
.Es una barrera mas flexible
.Los frmacos pasan principalmente por difusin pasiva y su velocidad de paso
depende del gradiente de concentracin, de la liposolubilidad, del grado de
ionizacin y del ph de la sangre materna fetal.
.Es particularmente acentuada en el primer trimestre del embarazo y
disminuye en el tercer trimestre debido al progresivo aumento de la superficie
y la reduccin de su grosor.(por eso s eevita la aplicacin de frmaco sobre el
tercer mes, entonces pasa muy fcil la barrera hacia el bebe, el cual al no estar
maduro puede aumentar mas el deposito del frmaco, provocndole daos
celulares)
.Esto es para prevenir la influencia sobre las diferentes clulas del feto
(teratogenico frmacos prohibidos para la madre).

-ADD: Aparte de la albumina tambin existe las al-glucoproteinas acida, la cual

es para drogas bsicas.
.EJ amitriptilina que es la de maro afinidad en su grupo, diazepam con baja
afinidad

++Fracion libre y consecuencia

-Solo el frmaco libre estar dispuesto para actuar y podra ser metabolizado y
excretado.
-La fraccin libre tiene actividad farmacolgica, Entonces segn el grado de
fraccin libre que hay, tendremos una actividad farmacolgica.
-La fraccin libre tiene interacciones con los nutrientes, sustancias
estructurales, y con otros frmacos.
-Si desaparece el frmaco libre, el que est unido a protena se desdobla para
mantener la constante de disociacin (ley de conservacin de masas).
-El frmaco libre puede disminuir por estar unido a albumina, estar depositado
en tejidos, o metabolizado (toso esto a la misma vez )
-Unido a protena albumina alcanza una alta concentracin plasmtica y dura
mas en el tiempo, esto por que al estar unido, es como estar en un reservorio.
-la fijacin a albumina es la mas frecuente importante
-Segn el grafico cp vs t, se ve que el frmaco unido a protena alcanza una
alta [] y dura mas en el tiempo, esto por estar unida a protena (esta como en
un reservorio en sangre).
.El frmaco libre disminuye porque se une a albumina, pasa a tegido y es
metabolizado y excretado.

++Variabilidad en la unin de los frmacos a protenas

del plasma.
-Tabla
-Atenolol, litio no unida a protena (1oo% libre) (dosis cada 2 horas) tienen
menor durabilidad,
.este frmaco Modifica a nivel cardiovascular, el grado de contractibilidad de la
arteria para controlar la hipertensin.
-Penicilina G 52 unida a protena (dosis cada 12-24 h) mayor durabilidad
(mayor tiempo de distribucuon)
-Fenitoina 90 unida a protena (12-24 h) mayor durabilidad

-naproxeno 99,8 (dosis baja con duracin de 24 horas) dura mucho mas q
los ej anteriores

++Compartimientos del organismo

-Difernecia de glujo sanguneo generan diferencias de posibilidad de acceso de
una droga a determinado tejido. (cada grado de irrigacin de nuestro
organismo presenta caractersticas dinmicas distintas)
.Ej: es distinta la dinmica en arteria que vene y capilar.
-Difernecias en el flujo sanguneo y parmetros farmacocineticos.
-se asume que el organismo esta dividido en compartimentos.
-Segun la imagen se ve el volumen de concentracin de frmaco en distintos
compartimentos
.Plasma 5%
.Interticio
.Grasa 20%
.Intracelular 35%
.Transcelular 2%
. unin del frmaco depender del comartimento (eJ enla sangre unida a
albumina ; en la grasa, uida directamente a adipocitos; intracelular unida a
molculas de accin (blancos especficos) u otras molculas ocn afinidad)
-Se consideran el minimo de compartimentos posibles que permitan explicar
adecuadamente la farmacocintica propia de cada principio activo a dos tipos
de compartimentos:

A) C.Central:
-Se encuentra constituido por tejidos altamente irrgados:
.Pulmon, plasma, corazn, glndulas endocrinas, hgado, snc, rion
B) C. Perisferico:
-Esta constituido por tejidos menos irrigados, pero tienen mayor
durabilidad los frmacos.
-al ser mas perisferico Recibiran mas tardamente el frmaco desde la
sangre dependiendo de su afinidad por el mismo, pero estar por mas
tiempo en ese lugar
- EJ: piel, tejido adiposo, medula osea, depsitos tisulares.

++Modelo monocompartimental y bicompartimental

A)monocompartimental:
-No tiene mucha validez actual ya que no puede llegar a solo un tejido.
-El organismo esta constituido por un solo compartimento homogneo, es un
todo homogneo.
-el frmaco se distribuye instantneamente e uniformemente.(esta en todo el
indivuo presente)
-Las velocidades de intercambios entre las diferentes partes sern idnticas
-la eliminacin sigue una cintica de primer orden
-El frmaco se elimina de forma inalterada (no sufre biotrasnformacion)

B)Bicompartimental:
-EL modelo bicompartimental (mamilar) supone un compartimento central y
uno o mas compartimentos perisfericos.
-Laeliminacion se realizara siempre a partir del central.
-Este modelo es para cuando varia la especificidad
-Hay mayor partes libres que en un monocompartimental
NOTA: cada compartimento tiene una dist proporcin de sustancias a fines con
el frmaco o donde el frmaco es a fin.

+III) Metabolismo
++CAracteristicas
-Trasnformacion qumica de sustancias (habitualmente medida por enzimas
como los citocromos) que ocurre en el organismo (Biotransformacion) para
transformarla en sustancias que tengan mayor probabilidad de ser eliminadas
-Transofrmar los compuestos en metabolitos mas polares e hidrosolubles
facilitando su eliminacin ( En orina, sudor y heces). (se quiere lo contrario que
en la absorcion, en la cual se preferan liposolubles).
-EL rgano principal en metabolizar es el HIGADO
.En el hgado hay enzimas para metabolizar es el Citocromo P450 (encargada
del 99% del metabolizmo)
-Tambien puede ocurrir el metabolismo en otros niveles (plasma, estomago,
intestino, pulmn, cerebro, etc).

++Citocromo p450 (cyp o cip)

-Superfamilia de hemoproteina
-Asociadas a las membranas citoplasmtica, mitocondrial, y del retculo
endoplasmatico
-Estan presente en todas las clulas, pero en mayor concentracin en las
hepaticas
-Juegan un papel fundamental en la sntesis de compuestos endgenos como
hormonas, colesterol y vitamina D3. EJ puede sacar colesterol de la membrana
para luego formar una gran molecula como son las hormonas secxuales
(hombres- testosterona ; mujer- estrgeno)
-Transforman de mas simple a mas complejas
-Extension de especificidad de sutrato: capaces de metabolizar una gran
cantidad de molculas diferentes
-multiplicidad heptica: varias enzimas son capaces de metabolizar el mismo
sustrato
-polifuncionalidad: un sustrato puede ser sufrir diferentes reacciones.
-Estan presente en todas las clulas, pero mayormente en el hgado
-al encontrarse con un frmaco , estos citocromos se les unen
transformndolos.
-Para una molecula pueden haber muchos citocromo y un citocromo que puede
actuar sobre varios frmacos.(multiplicidad y polifuncionalidad)
-TAmbien tienen gran especificidad, donde cada molecula produce una
espcifica modificacin qumica que formara un producto desde un sustrato.

+++Arbol sistema del CYP450

-Hay mas de 25 isoenzimas humanas, cada una codificada por un gen
diferente, divididas en 4 familias (Ia IV) y seis subfamilias ( A a la F)
-Mientras mas desciende en el rbol, este citocromo disminuye la
especificidad.b
.EJ citocromo IIb8 es mas especifico que el citocromo II

+++Farmacos que son sustratos a CYP.

-Ejemplo de la tabla:
.Donde paracetamol ,puede ser modificado (metabolizado ) por dos citocromos
.La mayora de los medicamentos son metabolizados por varias CYP
simultneamente
.CYPIIIA4 metaboliza al 60% de los medicamentos

.CYPIID6 metaboliza a los Beta-Bloqueadores, opiode y codena (derivado

opioide). EJ propanolol
-CYPIIE1 metaboliza el alcohol y paracetamol.
.CYPIA2 metaboliza la cafena y el paracetamol.

++Biotransformacion
A)Reaccion de fase 1:
-Introducen grupos reactivos que le hacen mas polares (hidrosolubles) para que
sean eliminados por la orina
-Ej de grupos reactivos:
.OH (Hidroxilo)
.COOH (Carboxilo)
.NH2 (amino)
-Tipos de reacciones
.Oxidacion
.Hidrolisis
.Reduccion
.Flavin monoxigenasa
.Peroxidasas
.Reductasas
.Hidrolasas

B)Reaccion de fase 2
-Se le agregan grupos funcionales mas voluminosos. (quizs una molecula
entera)
-Transfieren grupos polares endgenos a los reactivos formados tras la fase I
-Suelen producir metabolitos inactivos
-Tipos de reacciones de fase II
.Glucuronidacion se le agrega glucosa
.sulfatacion se le agrega S-CH3
.Acetilacion se le agrega O-CH3
.con jugacion con glutatin (GSH) envolver el frmaco hidrofobico con algo
mas hidrofilico

.Conjugacion con aminocidos envolver el frmaco hidrofobico con algo mas

hidrofilico
-como resultado del metabolismo se procducen compuestos con mayor o
menor grado de actividad y/o toxicidad llamados METABOLITO.
-El grupo quimico que se une al frmaco (el complejo se llama metabolito)
puede activarlo o hacerlo mas toxico.
-EJ de toxicidad:
.paracetamol metabolizado por 3 citocromos generan un intermediario muy
toxico que lleva ala necrosis heptica y que se acumula mucho, por ende se
conjuga con Glutation (GSH) para poder eliminarlo por la orina. Y Asi el hgado
elimina la toxicidad del frmaco.
.Este intermediario muy toxico que conlleva a la necrosis heptica depende de
la dosis o capacidad de excrecin (propia del individuo).Ademas puede producir
su toxicidad como un dao irreversible en las clulas hepaticas.

++Factores que modifican el metabolismo

+++EDAD:
A) Nios:
-tinen diferentes dosis que en adulto( todo esto dependiendo de las
capacidades de los individuos)
-Los niveles de enzimas microsomales son bajos a causa de la inmadurez
del hgado. Su produccin de protenas es baja.
-Los nios de mayor edad pueden experimentar un aumento en su
metabolismo y requerir dosis mayores una vez que se produzacan las
enzimas hepticas.
-La farmacologa Geriatrica dice que con la edad disminuye la
biotranformacion heptica, el flujo heptico, y la funcin renal.
.Por otro lado aumenta la vida media de frmacos, y el riesgo de toxicidad
Vida media mitad de la dosis mxima alcanzada en un tiempo determinado.
Este parmetro es importante para una readministracion para no salirse de los
rangos teraputicos y no salirse a los rangos toxico.

B) Ancianos
-Elmetabolismo disminuye a medida que aumenta la edad

-El hgado pierde poco a poco su capacidad efectiva de metabolizar

frmacos ya que disminuye la formacin de enzimas microsomales
-disminucion del flujo sanguneo hacia el hgado a causa del gasto cardiaco
y de patologa como ateroescleoris (Grasa en los vasos sanguneos )
-Prolongacion de la vida media de los frmacos (osea necesitan menos
dosis)

+++Genero:
-Las mujeres tienen mayor oxidacin (alprazolam,Diazepam), igual reduccin
(lorazepam) y mejor cojugacion(ozxazepam). Esto por tener mayores niveles
de estrgeno.
-La falta de estrgenos influye en el metabolismo

+++Geneticos
A)Farmacogenetica: Estudia la influencia de la herencia en la respuesta a
los frmacos o agentes toxicos.
-Estudia la base genticas de las diferencias individuales en la respuesta a los
frmacos (de cada persona o individuo).
-Analiza si el individuo tiene el rbol de citocromo completo, la mitad, etc. Todo
esto influye en la capacidad de metabolizacin.
B)FArmacogenomica:
-Estudia el genoma para identificar ano,aloas sencillas o complejas que
perminten predecir la respuesta a lso frmacos.

C)Polimorfismo Genetico
-Puede habe runa batera de citocromos diferne, lo que puede hacer auna raza
mas rpida para metabolizar
-La variacin del alelo mutante es sobre el 1% de la poblacin.
-Existen polimorfismos farmacogeneticos que afectan a la enzimas de fase I y II
-Aumenta una via metabolica (desproporcion de una via metabolica en el rbol
geneologico). Osea se favorece una via por sobre la otras (hay mas del I que
del IV)
-Polimorfismo que reducen el metabolismo de los frmacos aumentan sus
concentraciones plasmticas
-Aumentar la eficacia
-Aumentar la toxicidad EJ: hemorragia por warfarina , CYP2c92 y CYP2c93
-En los polimorfismo farmacocineticos el metabolismo de los frmaco provoca:

.aumento de una via d metabolica

.aumento del metabolsimo que produce ineficacia.
.aumento del metabolismo que incrementa un metabolito toxico.
.Formacion de metabolitos reactivos que producen una reaccin idionsicratica.
.Disminucion del metabolismo de metabolitos reactivos.

D)metabolizadores rapidos y metabolizadores lentos.

+++Fisiologicos (EMBARAZO)
-Efectos sobre el feto de los frmacos administrados por la madre
-influencia del embarazo sobre la respuesta de la madre a lso frmacos
. El aumento de estradio y de la progesterona influyen en el metabolismo d
elos frmacos
-En el embarazo aumenta la expresin en precensia de:
CYP3a4 Gran metabolizador de farmacos (cortisol, metrnidazol, nifedip)
CYP2d6 (metoprolol, nortiptilina)
CYP2c9 (fenitoina)
-Por otro lado disminuye:
CYP1E1 (cafena), lo cual puede producir dosis toxica, o aumentar la
tetarogenia.
-aumenta la glucorinidacion (betametasona, morfina, oxazepam)
-No varia el flujo sanguineo sanguneo
-Mecanismos para proteger el feto disminuyendo la expresin del citocromo de
manera natural
-Tambien con frmacos EJ : cortisol que aumenta los niveles de citocromo,
cafena que disminuye la expresin de los citocromos

+++Patologicos
-Enfermo heptico:
.Disminucion del metabolismo, donde se afectan preferentemente los procesos
oxidativos
.Como efecto de un hidao enfermo, se podra ver alterada la semivida d elos
frmacos.

+++Dieta
-Dieta hiperproteica tiende a aumentar el metabolismo oxidativo (teofilina,
propanolol)
-Hidrato de carbono tiende a reducirlo
-Dieta hiperproteica e hipercalorica reduce el metabolismo de oxazepam, pero
no la del paracetamol
-Carnes a las brasa, verduras crucferas, metilzantinas, zumo de pomleo y d
enaranja, huierba de sanjua, pueden inhibir o inducir el CYP3A4, CYP1A2
,CYP2E
-El alcohol: ingesta aguda inhibe varios citocromos y aumenta las
concetraciones plasmtica de amitriptilina, diazepam, fenitoina o warfarina.
.El consumo crnico produce una accin inductora que reduce las
concentraciones plasmticas de fenitoina o warfarina
.Aumenta la hepatoxicidad del paracetamol y otros farmacos

+++Ambientales
-Tabaco tiene accin inductora enzimtica de los hidrocarburos aromticos
policiclicos
-Fumadores requieren dosis mayores de las benzodiacepinas, efecto
Bbloqueadores, efecto analgsico de opiodes
-Contaminantes en general experimentan transformacin metabolica en el
organismo (toxicas y cancergenas)

+++Farmacologicos
-Induccion enzimtica: Estimulacion especifica de la concentracin de enzimas
en respuesta a xenobioticos especficos (frmacos, productos ambientales,
agentes cancergenos, etc)
.Activacion de la trancripcion nuclear para generar mas citocromos
.Estabilizacion (modificacin postranduccional) de la protena por el agente
inductor.
.EJ: fenobarbital, alcohol etlico, esteroides
-Inhibicion enzimtica: provoca un incremento en la vidamedia del frmaco,
aumento de la actividad farmacolgica, toxicidad.
.EJ: CYP puede metabolizar varios frmacos al mismo tiempo. Aquellos que son
metabolizados mas eficientemente, estancaran la BT del frmaco menos afin,
produciendo un aumento de los niveles plasmticos de este ultimo (inhibicin
por competencia)

++Inhibidores e inductores
A) Inhibidor:
-Cimetidina para ulseras y gasrtitis, con capacidad de producir una
inhibicin de la maquinaria metabolica en el hgado. Entonces aumenta
la cantidad de frmaco no metabolizado.
-Competitiva o no competitiva con el frmaco. Donde el inhibidor se une
al citocromo cel farmaco

B) Inductor:
-Baribituricos, carbamazepina, coles de Bruselas, tabaco. Cuya funcin
es acortar la accin de los frmacos o aumentan los efectos de aquellos
biotransformadores a agentes activos.
-Entonces aumentan la velocidad de accin, entonces los frmacos
sufren trasnformacion mas rpidamente.
-Inductor auemnta el numero de citocromos para un frmaco.
-Entonces un inductor combiene si quiero detoxificar el organismo de
una dosis toxica.(EJ:antdoto)
-EJ:
.fenobarbital induce a CYPIIC9, el cual metaboliza la warfarina. Entonces
se debe aumentar la dosis de esta anticoagulante.
.EStrogeno son metabolizados por CYPIIC9, entonces puede no haber
proteccin anticonceptiva.
NOTA: alcohol afecta la:
.absorcion, el cual peude daar el tejido mucoso del lumen
.distribucion, el cual compite ocn las protenas plasmticas (se elimina mas
rpido)
.Afecta a nivel metablico activando o inactivar los citocromos. (segn cada
frmaco)

+IV) Excrecion:
-Eliminacion de un compuesto, metabolito o frmaco no biotransformado del
organismo mediante un proceso usualmente irrevrsible.
-Hay algunos frmacos que son excretados 100% por via renal.
-Puede haber para un mismo frmaco, diferentes vas de excrecin

++ Vias de excrecin
A)RENAL
-En esta via, el ph puede afectar el como se elimina el frmaco.

+++Filtracion glomerular

A travs de poros intercelulares pasan todas las molculas exepto las de

gran tamao o unidas a protenas (frmaco unido a albumina).
Depende de la presion arterial en la tasa de eliminacion
Depende de la integridad de la membrana y la presion de filtracin.
Elimina alrededor del 20% de la cantidad total del farmaco

+++Secrecion tubular activa

-

En contra del gradiente de concentracin, se excretan los metabolitos

hacia la orina
Puede eliminar el 80% del frmaco presente en la sangre
Sistema de transporte activo para elementos con carga (aniones y
cationes organicos)
Competencia entre molculas por el transportador. (entonces el sistema
se puede saturar con una alta dosis de frmaco por falta de
transportadores)

+++Reabsorcion tubular pasiva

- Difusion pasiva: a favor del gradiente de concentracin depende de la
liposolubilidad del frmaco y del grado de ionizacin.
-Los compuestos polares no se reabsorben (entonce el aspecto lipofilico
favorece la excrecin)
-Alcalinizar la orina para eliminar frmacos acidos dbiles como :
. Fenobarbital, aspirina, sulfamidas
.Esto con la administracin de ampollas de bicarbonato que ocn ph=8 favorece
la eliminacin de acido)
. Esto provoca que al alaclinizar a un ph=8, iguala el pka del frmaco
base.debil, por lo cual se disocia y queda en estado ionizable polar, por ende
no se reabsorbe y este se excreta.
-acidificar la orina para eliminar frmacos acidos dbiles:
. Anfetaminas, antidepresivos, tricclicos, atenolol, cocana.
.Esto con la administracin de ampollas de acido absorbico
.Esto provoca que al acidificar a un ph=3, iguala el pka del frmaco ac.debil,
por lo cual se disocia y queda en estado ionizable polar, por ende no se
reabsorbe y este se excreta

B)Biliar e intestinal
-Es la primera via de eliminacin (la mas rpida).
-LA excrecin biliar esta ntimamente relacionada con el metabolismo

-La excrecion intestinal es por difusin pasiva de sangre a luz intestinal, con
muy baja proporcin.
.Esto en un tiempo mayor, porque como es a favor del gradiente, debe ser
cuando ya en el intestino casi no queda frmaco.

+++Tipos de frmacos
-compuestos de alto peso molecular (conjugados)
-Compuestos con grupos polares
-compuesto no ionizables: digoxina, digitoxina, hormona.

+++Recirculacion enterohepatico
-

Farmacos eliminados a la luz intestinal de forma activa o conjugados,

donde la absorcion pasiva en el intestino es a favor del gradiente de
concentracin o por accin de la flora intestinal (via natural) donde
actan como esponja de los frmacos en exeso en el intestino.
Retrasa la cada de concetracion plasmticas y prolonga la duracin del
efecto
EJ: digoxina, morfina, cloranfenicol
Se puede Acelerar la eliminacin con carbn activo que actua como
esponja del exeso del frmaco en el lumen intestinal
En la recirculacin enterohepatica:
1 el frmaco eliminado via biliar pasa al intestino.
2 en el intestino la flora intestinal absorbe el frmaco y tambin hay
absorcion por difucion pasiva
3el frmaco absorbido retorna ala circulacin va vena porta al hgado
para volver a ser metabolizado

C)pulmonar
-Farmacos volatiles

D) excrecin a la leche materna

-Difusion pasiva y algunos transporte activos (esto es un gran problema para
saber que medicamentos administrarle a una mujer embarazada)
-depende de la liposolubilidad y unin a protena.
-El ph de la leche es acido lo que provoca que aumente la conentracion de
frmacos bsicos por secuestro.

E) excrecin salival
- Difusion pasiva = [frmaco libre] en plasma

-util para monitorizar niveles de frmaco libre ya que permiten una rpida toma
de muestra (para llevar un control del paciente mientras que los frmaco que
no tinen estas, deben hacerse con sacado de sangre).
-No todos los frmacos tinen excrecin salival
-Baja excrecin por piel y cabello pero til en anlisis toxicos y drogas de
abuso.

*PARMAETROS FARMACO CINETICOS

+Intro
-La elaboracin de modelos farmacocineticos permite definir algunos
parmetros a los cuales se le puede atribuir valores numricos.

+Volumen de distribucin aparente

-Parametro matemtico que relacina la cantidad de frmaco en el cuerpo con
la concentracin plasmatica.
-Volumen de liquido del cuerpo en el cual debiera disolverse la dosis
administrada para alcanzar la concentracin plasmatica observada.
-En pocas palabras es el volumen que requiere tener el cuerpo para disolver la
masa administrada en el cuerpo
-Sabemos que :
Concentracion plasmatica= masa dosis / volumen de liquido en el cuerpo
.No es un volumen real sino aparente, da una idea de como se distribuye el
frmaco en el organismo.
-El calculo de Vd para un frmaco Administrado via extravascular segn
modelo monocompartimental
.Vd = D / Cpo
Vd volumen de distribucion aparente
D cantidad de frmaco en el cuerpo (dosis)
Cpo Concentracion en el plasma a t=0
.El Vd se expresa en L o L/Kg
.EL Vd es proporcional con el peso del cuerpo
.Es importante conocerlo para saber cuanto demorara en excretarlo el paciente

++Alteraciones en algunas situaciones

-Edema y ascitis:
aumento de Vd frmacos hidrosolubles (por aumento de acumulacin de
liquido en tejidos)
Disminuye Vd frmacos liposolubles

-Obesidad
aumento Vd frmacos liposolubles (esto por que aumenta el volumen de
grasa en el cuerpo)
-Insuficiencia cardiaca
baja perfusin por lo que baja Vd tanto para lipo como hidrosolubles.

++factores que la determinan Vd

-Flujo de sangre en los tejidos
-Lipofilia o hidrofilia del frmaco (segn el estado patolgico, segn aumento
de liquido o grasa acumulada)
-Coeficiente de particin segn la dualidad del frmaco para ser lipofilico o
hidrofilico
-PK segn ph en donde el frmaco este disociado
-Afinidad por los diferentes tejidos (EJ: si en un cuadro patolgico de obesidad,
los liposolubles tendrn gran afinidad, por ende habr un aumento en el Vd del
frmaco, ya que se queda guardado como reserva, y el tiempo para eliminarse
ser mayor)

++Tabla de sitios de distribucin segn la

acumulacin del frmaco
-Si la Cp es muy baja, la Vd ser muy alto, indicndonos que esta acumulado
en algn tejido
.farmaco x con Vd de 3 litros frmaco en plasma
.12 litros frmaco en plasma + interticio
.40 litros Farmaco en plasma + interticio + celulas
.100-200 litros Almacenado en hueso o grasa

-En un adulto de peso normal (70KG), la sangre ocupa un volumen de 5L,

correspondiendo a 3L de ella en el plasma.

+Depuracin o clearance
-Volumen de fluido que es depurado o purificado de un frmaco por unidad de
tiempo.
-Por lo tanto es un valor estimado d ecuanto demora el frmaco en ser
eliminado desde un mtodo de excrecion
-No ocurre solo en el rion
-EJ: la ampicilina tiene un volumen de distribucin de 23 litros en un paciente
de 60KG y su depuracin total es de 16ml/min. Esto quiere decir que 16 ml de
esos 23 litros son depurados de este antibitico por minuto.
-Se expresa en unidades de volumen /tiempo
-Mientras mayor sea el valor del cl, mas rpida es la depuracin del frmaco.
-La depuracin es una propiedad aditiva: su valor total es la suma de la
depuracin de cada uno de lor rganos eliminadores
.CL (total) = CLrenal + CL heptico + CL pulmonar + Otros
.Donde el CLrenal es el mas importante, y los dems sus valores son muy
cercano a 0
.Si el clearance total tiene el mismo valor que el clearance renal, significa que
los otros rganos depuradores son despreciables
-No representa la cantidad de frmaco que se esta eliminado. (No es una
medida en gramos eliminados sino que de volumen )

+Tiempo de vida media

-Tiempo necesario para que la cantidad de frmaco presente en el cuerpo o la
concentracin de este se reduzca hasta la mitad. (Esto demuestra cuento
farmaoc a sido metabolizado y distribuido).
-Sionimos: vida media biologa, periodo de semieliminacion, tiempo medio de
eliminacin , T
-Depende solo de la eliminacin del frmaco, es independiente de la via de
administracin.
-En los procesos de orden cintico uno, el t es independiente de la dosis
-Si como resultado del aumento de ocncentracion sangunea de los frmacos,
se saturan los procesos de eliminacin, pasaraiamos a una cinetica de orden 0
lo que se denomina CINETICA DOSIS DEPENDIENTE.

-Segn el grafico: % frmaco que falta eliminar VS tiempo

.donde cinetica de orden 1 es la forma General, esta es independiente de la
dosis (quiere decir que se va eliminar la mitad del frmaco por unidad de
tiempo, independiente de los sitemas de eliminacin considerados para el
frmaco), los mecanismo se van saturando, siendo cada vez menos disponible,
hasta que sea mas difcil producir un cambio en la concentracin plasmatica
del frmaco. Por eso se ve que con el tiempo los cambios son menores.
.Cinetica 0 : Este es cuando se saturan los procesos de eliminacin por un
aumento de la conentracion sangunea del frmaco, pasando a dosis
dependiente. Osea si se tiene una dosis inicial de 100, lo mas probable es que
se elimine siempre la mitad de lo anterior.
-Segn tabla:
.segun tabla de vidas medias, el tiempo que demora el frmaco en irse
eliminando es cada vez menos variable. Entonces es importante saber cuantas
vidas medias esperar para administrar otra dosis del frmaco.
.Luego de transcurrido un tiempo equivalente a 10 vidas medias, el frmaco se
ha eliminado en mas del 99,9% (no se puede eliminar el 100% , entonces
queda un remanente).

+Constante de velocidad
-depende de lo absorbido y lo metabolizado
-Caracterizan la velocidad de cambio de la concentracin del frmaco en un
compartimiento determinado.
-Son generalmente de primer orden y se expresan en unidades de tiempo
reciproco (hr-1 o min-1)
-Constante de velocidad de absorcion (ka)
-Constante de velocidad e eliminacin (ke)
-Combiene que lo absorbido disminuya para que aumente la eliminacin y asi
equilibrar la dosis.
.KE = Ku + Km
KU Constante de eliminacion urinaria
Km Constante de eliminacin metabolica