Odontologa Cuadernillo 2015:

Gentica
Por Francisca Aguilar Gutirrez y Lilian Daz Gmez

Clases dictadas por el Dr. Cristbal Passalacqua

INDICE
Introduccin 3
Genoma humano 8
Variacin gentica individual... 20
Epigentica I. 31
Epigentica II 36
Anomalas cromosmicas. 43
Herencia mendeliana I.. 54
Herencia mendeliana II. 61
Herencia mendeliana III 68
Herencia no tradicional I... 72
Herencia no tradicional II. 75
Herencia no tradicional III 79
Herencia multifactorial. 84
Mtodos de anlisis genticos I. 92
Mtodos de anlisis genticos II 96
Gentica del cncer... 99
Gentica de poblaciones I... 117
Gentica de poblaciones II.. 122
Anomalas congnitas I... 127
Anomalas congnitas II. 134
2

Introduccin
Qu es la gentica?
Es el estudio de los genes, de cmo se transmite la informacin (herencia), lo normal y lo
anormal (anomalas) y la variabilidad gentica, las cuales son diferencias innatas que se deben
a la variabilidad de genes y tambin es modulado por el ambiente.
En la naturaleza se puede ver la gentica en s, ya que es importante para comprender los
fenmenos vitales, vale decir, la biologa, la cual est en base a los conceptos genticos. Tambin
la gentica es importante para entender otras disciplinas como la botnica, la evolucin,
biologa celular, fisiologa, entre otras. Y finalmente, la variacin y la herencia biolgica estn
determinadas por la gentica.
La gentica tambin se puede ser en nivel micro, que son las estructuras intracelulares. La
gentica a nivel macro sera el estudio de la evolucin. La informacin gentica est alojada en
el ncleo y en la mitocondria, por lo que tambin hay gentica en el citoplasma en ese nivel. Los
procesos de replicacin, transcripcin y traduccin, entre otros, son determinados por factores
genticos. Tambin hay material gentico externo, como son el material de algunos
microorganismos que tambin puede interactuar.

Qu estudia la gentica?
1) LA VARIACIN: la gran variabilidad es explicada por los factores genticos
2) LA HERENCIA: se heredan rasgos faciales, as como condiciones genticas
3) DESARROLLO NORMAL . Por ejemplo, por qu lo dientes tienen una forma determinada,
por qu los incisivos son incisivos y no estn ubicados en el paladar, por qu los molares
son diferentes a los premolares. Todo esto est determinado genticamente.
4) DESARROLLO ALTERADO . Forma anormal de piezas dentales, ausencia de ellas

Cul es la relevancia de la Gentica en la Salud (Odontologa)?

Las enfermedades que afectan a la arcada dental o a estructuras faciales como la mandbula o
el maxilar, que pueden tener determinantes genticos, pero ellas son muy infrecuentes. En la
lnea de investigacin es importante el conocimiento de gentica, por ejemplo, en el desarrollo
del macizo facial o de las estructuras dentarias.
LA GENTICA SE PUEDE VER A NIVEL DE :
a) Doble hebra
b) Cromosoma
c) Individuo
d) Familia. Es sumamente importante tener los antecedentes familiares, ya que as se
pueden tener indicios de que algo se est transmitiendo o heredando y puede volver a
ocurrir en un familiar cercano (de primer grado).
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Entonces, la gentica desde el punto de vista de la salud puede servir desde distintos ngulos.
Lo importante es que la gentica no slo son enfermedades poco frecuentes, como las
enfermedades monognicas (que afectan a un solo gen) y las enfermedades cromosmicas, si
no que la mayora de las enfermedades tienen algn componente gentico y son las llamadas
enfermedades multifactoriales, y su diferencia con las enfermedades anteriores es que se
pueden prevenir, se pueden modular (por lo cual son de suma importancia para los agentes de
la salud).
SON ENFERMEDADES COMO :

a) Cncer. Se puede prevenir si es que se evitan ciertos factores de riego (conductas,

hbitos, posicin laboral o ambiental).
b) Enfermedades comunes del adulto (diabetes). Se puede prevenir o retrasar la
aparicin de la diabetes, aunque una persona tenga riesgo alto por factores genticos.
la diabetes genera problemas secundarios de salud.
c) Anomalas congnitas (malformaciones). La mayora de las malformaciones no son
genticas (ya sea por causa de un gen o un cromosoma), si no que pueden producirse
por la interaccin entre el ambiente y los genes. Mucho de esos factores pueden no ser
conocidos o pueden ser teratgenos, es decir, frmacos, radiacin o agentes biolgicos
como virus.
El foco ms importante en ste tipo de enfermedades, es que con un relativo acercamiento a los
conocimientos genticos uno tiene la facultad de tratar promover hbitos de vida saludable
a personas que tienen antecedentes familiares de riesgo, modificar conductas o
adelantar supervisiones de salud, por ejemplo, si hay una familia con muchos cncer
gstricos, uno debiera promover endoscopas precoces, antes de la edad para la edad en
general, para as evitar la enfermedad o por lo menos, detectarla en forma precoz. Lo mismo
con la diabetes, si hay muchos antecedentes de diabetes uno debiese ser ms estricto con
aquella persona llevando un estricto control del peso, hbitos saludables, la promocin del
ejercicio, entre otros, para evitar o retrasar la aparicin de la enfermedad.
La gentica no est confinada a una especialidad determinada, cualquier especialista de
cualquier rea debera saber trminos de gentica, ya que gran parte de las enfermedades son
multifactoriales, por lo que tienen un componente gentico que es importante conocer. Casi
todas las enfermedades tienen un grado de susceptibilidad gentica por lo que involucra a
toda el rea de la salud. Incluso las enfermedades infecciosas incluyen una explicacin gentica,
de por qu personas pese a que estn expuestas al mismo ambiente unas se enferman y otras
no, por ejemplo, no todas las personas que estn expuestas al Bacilo de la Tuberculosis
adquieren la tuberculosis.

Trastornos monognicos
Es cierto que gran parte de los estudios de la gentica se refiere a enfermedades raras, pero
nadie es capaz de conocer todas las condiciones genticas raras, ya que ellas suman alrededor
4

de 6 mil enfermedades diferentes. Por lo tanto existen catlogos de enfermedades, como por
ejemplo, OMIM que es el catlogo de enfermedades Mendelianas, donde existen alrededor de 4
mil condiciones con el fenotipo reconocido. No es importante saberse las enfermedades raras,
si no que saber buscar la informacin.
Desde el 2012 hasta el 2014, es decir, en 2 aos solamente, el nmero de fenotipos con base
molecular conocida ha aumentado de manera significativa. Cada vez va aumentando el
conocimiento de forma dramtica, por lo tanto para estar actualizado hay que saber cmo
buscar la informacin, ya que todos los das, a cada hora, se actualiza la base de datos.

Trastornos Monogenticos en Odontologa

1) Amelognesis imperfecta
2) Querubismo. Quistes mandibulares que pueden alterar la orientacin de algunos
dientes
3) Dentinognesis imperfecta. Alteracin ms general, que no solo afecta los dientes sino
que tambin otros sistemas, como la esclera azulada y fractura de los huesos (en el
contexto de osteognesis imperfecta)
4) Sndrome de Witkop. Relacin de la prdida de dientes con la prdida de uas. Ambos
tienen un origen embriolgico comn (ectodermo).
5) Displasias ectodrmicas. Afecta dientes, cabello, cejas, pestaas, glndulas sudorparas,
uas, etc.

Implicancias de la Informacin Gentica en la Salud

1) Prevencin y diagnstico
2) Conocer mejor la causa (etiognesis) y la patognesis.
3) Cuando uno ya tiene una informacin clara, se puede hacer asesora a la familia
(asesoramiento gentico) explicando por qu ocurri, cual es el riesgo de que se
vuelva a repetir, cual es el curso clnico (historia natural de la enfermedad), cual es la
sobrevida, cual es el riesgo de que se traspase o se repita en un hijo, entre otras causas.
4) Opciones teraputicas. Es algo que se est viviendo con el futuro, hay varias
enfermedades que cada vez tienen ms terapias enfocadas al trastorno molecular.
Terapias personalizadas tambin.
5) Aspectos ticos, legales y sociales (trasfondo). El majo gentico puede ser utilizado de
buena forma pero tambin de mala forma, discriminacin social, seguros mdicos.

Los transgnicos son perjudiciales para la salud y el ecosistema?

El tema es bien controvertido porque hay persona que tienen relacin con las alergias o que esa
informacin gentica que es artificial de alguna manera puede contaminar a otras especies.
Pero en realidad no hay ninguna evidencia de que por s solos sean alrgenos y no hay casi
ningn alimento no transgnico, en la historia de la agricultura humana, desde siempre se han
seleccionado las caractersticas ms importantes para el humano (tamao, sabor, color), ya que
las frutas silvestres son poco atractivas y casi ningn humano las comera, y con la
5

manipulacin gnica solo se ha adelantado el proceso. No hay ninguna evidencia seria o

algn estudio al respecto.
Siempre los genes tienen la posibilidad de cambiar de una especie a otra de forma natural, por
ejemplo, gran parte del genoma humano tiene secuencias virales y de bacterias, sea la
transferencia de genes es algo normal y por lo tanto inevitable.

Glosario
1) FENOTIPO: constituye los rasgos observables de un individuo, tales como la altura, el color
de ojos, y el grupo sanguneo. La contribucin gentica al fenotipo se llama genotipo.
Algunos rasgos son determinados en gran medida por el genotipo, mientras que otros
rasgos estn determinados en gran medida por factores ambientales.

2) GENOTIPO: coleccin de genes de un individuo. El trmino tambin puede referirse a los

dos alelos heredados de un gen en particular. El genotipo se expresa cuando la informacin
codificada en el ADN de los genes se utiliza para fabricar protenas y molculas de ARN. La
expresin del genotipo contribuye a los rasgos observables del individuo, lo que se
denomina el fenotipo.

3) CONGNITO: las condiciones congnitas son aquellas presentes desde el nacimiento. Los
defectos en el nacimiento se describen como congnitos. Son causados por una mutacin
gentica, un ambiente desfavorable en el tero, o una combinacin de ambos.

4) HEREDITARIO: un rasgo hereditario es aquel que est determinado genticamente. Los

rasgos heredados se transmiten de padres a hijos segn las reglas de la gentica
mendeliana. La mayora de los rasgos no estn estrictamente determinados por los genes,
sino ms bien se ven influidas tanto por los genes como por el ambiente.

5) ALELO: un alelo es cada una de las dos o ms versiones de un gen. Un individuo hereda
dos alelos para cada gen, uno del padre y el otro de la madre. Los alelos se encuentran en la
misma posicin dentro de los cromosomas homlogos. Si los dos alelos son idnticos, el
individuo es homocigoto para este gen. En cambio, si los alelos son diferentes, el individuo
es heterocigoto para este gen. Aunque el trmino alelo fue usado originariamente para
describir variaciones entre los genes, ahora tambin se refiere a las variaciones en
secuencias de ADN no codificante (es decir, que no se expresan).

6) LOCUS (LOCI): es el lugar especfico del

cromosoma donde est localizado un gen u
otra secuencia de ADN, como su direccin
gentica. El plural de locus es "loci".".

7) HETEROCIGOTO: se refiere a haber

heredado dos formas diferentes de un
gen en particular, una de cada
progenitor. Lo contrario es un genotipo
homocigoto, donde un individuo hereda
formas idnticas de un gen en concreto
del padre y de la madre.

8) HOMOCIGOTO: se refiere a la composicin gentica de una caracterstica especfica en un

organismo diploide. Cada alelo de un gen en particular se hereda de cada progenitor. Si
ambos alelos para ese gen en particular son iguales, entonces el organismo es
homocigoto.

9) DOMINANTE: se refiere a la relacin

entre dos versiones de un gen. Cada
individuo recibe dos versiones de
cada gen, conocidas como alelos,
una de cada padre. Si los alelos de un
gen son diferentes, el alelo que se
expresa es el gen dominante. El
efecto del otro alelo, denominado
recesivo, queda enmascarado.

10)

RECESIVO: se refiere a la relacin entre dos versiones de un gen. Los individuos reciben
una versin de un gen, llamada alelo,
de cada padre. Si los alelos son
diferentes, el alelo dominante se
expresa, mientras que el efecto del
otro alelo, denominado recesivo,
queda enmascarado. En el caso de
un trastorno gentico recesivo, un
individuo debe haber heredado las
dos copias del alelo mutado para que la enfermedad est presente.

Genoma Humano
Qu es un gen?
Los genes codifican para ARN, el cual es el que codifica definitivamente para una protena, pero
actualmente se ha visto que muchos ARN no codifican para protenas y el ms conocido es el
ARNr y ARNt, los cuales tienen funcin por s solos.
La diferencia principal entre un gen procarionte y uno eucarionte es que en ste ltimo hay
presencia de intrones, stos son una parte del gen que no codifica ningn aminocido.
UN TPICO GEN TIENE QUE TENER :

1) Una regin promotora o

regulatoria. Puede haber
un promotor al inicio de
este gen o a distancia de
ste.
2) Exones. Los que codifican
para un ARNm
3) Intrones
4) Seales de trmino de la
transcripcin
Sin embargo, los componentes anteriormente sealados son bien genricos y actualmente se
sabe que los genes son estructuras bastante ms complejas. Hay genes eucariontes que pueden
tener ms de un sitio de inicio de la transcripcin o de trmino de la transcripcin, existe el
splicing alternativo, en sntesis, formas de regulacin.

EL ESQUEMA ANTERIOR ES UNO MS COMPLETO DEL GEN, DONDE HAY:

a) Exones, que son la parte que codifica del gen

b) Intrones, entre medio de los exones, los cuales luego sern eliminados cuando se
procese el ARN para que madure
c) Sitio de inicio de la transcripcin

d) Secuencias regulatorias que pueden ser la caja TATA, entre otras, las que promueven
a que inicie el proceso de transcripcin
Hay mucha ms informacin de intrones que de
exones en cada gen.
El ADN como tal se tiene que transcribir a un
ARN, que se tiene que traducir a una protena
(el dogma de la biologa molecular), sin
embargo, no siempre se llega a una protena,
sino que se puede tener un ARN que por s solo
tenga una funcin.

Qu es un Genoma?
Imagen de un genoma del ncleo de una clula de una especie, que
es por lo tanto, representativo de toda la especie, ya que en todas
las clulas de todos los individuos de dicha especie poseern
dicho genoma.
UN GENOMA ES TODA LA INFORMACIN GENTICA CONTENIDA EN
UNA CLULA TANTO EN :

Ncleo. El genoma nuclear es heredado en pares

igualitarias por padre y madre
Citoplasma. El genoma mitocondrial es heredado por lnea materna.

Antes de que se secuenciara el genoma humano, se pensaba que tenamos 300 mil genes o 100
mil, pero con el avance del proyecto se dieron cuenta de que pese que hay harta informacin,
las secuencias que realmente codifican para algo conocido son alrededor de 20 mil o 22
mil genes, de las cuales de muchas secuencias no se les conoce la funcin.
No hay una relacin directa entre complejidad del individuo (especie) y el tamao del genoma,
ya que si fuese as el helecho (y las plantas y protistas en general) no tendran un genoma mayor
en tamao que el del humano.
La complejidad, por lo tanto, est dada no en el nmero ni en el tamao sino en cmo los genes
interactan entre ellos. Las redes que se forman entre genes hacen que unos organismos sean
ms complejos o menos complejos.
Lo que predomina en el genoma son secuencias de ADN de virus y bacterias que estn repetidas
muchsimas veces (miles) e insertados en el genoma humano y que no codifican para nada.
Alrededor del 1% del genoma codifica para alguna protena.

Cmo est organizado el genoma humano?

Tamao
Protenas asociadas

Genoma nuclear
3,1 Gb (3 mil millones de
pares de bases) x clula
Histonas y protenas
asociadas al ADN
ADN de estructura lineal
- Diploide
46cromosomas
- Haploide 23
cromosomas

Genoma mitocondria
16,6 Kb x clula

Nmero de genes de
protenas
Nmero de genes de ARN
(no codificantes)
Intrones

21 mil aproximadamente

No hay histonas ni protenas

asociadas al ADN
ADN de estructura circular
Por cada clula pueden
haber ms de mil copias del
ADN mitocondrial (ms
abundante en cuanto a
nmero)
13

Alrededor de 6 mil

24

Ms abundantes

% ADN codificante para

protenas
Codones de trmino
Recombinacin

1%

No hay (ya que tienen un

origen bacteriano). Ms
eficiente
66%

Tipo de molcula
Nmero de
molculas/clula

Herencia

3
1 por par cromosmico (slo
existe en el genoma nuclear)
Mendeliana (excepto Y)

4
No hay
Estrictamente materna

ES IMPORTANTE RECONOCER QUE, EN EL GENOMA HUMANO :

1) Es una mnima parte la que codifica para protenas, que es aproximadamente el 1%.
2) El 4% codifica para ARN no codificante o secuencias regulatorias (promotores), que no
tienen
que
ver
necesariamente en la
estructura del gen en
cuanto a intrones y
exones.
3) La gran mayora
(45% del genoma)
son
secuencias
repetitivas llamadas
tramposones y que
generalmente son de
origen
viral
o
bacteriano.

10

4) Un 44% son secuencias de copia

nica que se encuentran en solo una
parte del genoma y que no tienen
ninguna funcin conocida.
5) El 6% son secuencias que forman
parte de la estructura del
cromosoma, ya sean centrmeros,
telmeros, por lo que tampoco
codifican
para
protena.
Es
heterocromatina,
vale
decir,
cromatina
en
su
mxima
condensacin.
Mientras que el 66% del genoma mitocondrial codifica para protenas y un 32% sintetiza ARN
y promotores (secuencias regulatorias), por lo que prcticamente todo codifica para algo y es
sper eficiente la mitocondria en este aspecto.

Cmo est organizado el genoma humano?: Genoma Mitocondrial

CARACTERSTICAS:

Circular
Prcticamente todo codifica para algo
Posee 13 genes + ARNr

La mitocondria necesita mucho ms de 13 genes para funcionar, por ejemplo, durante la

fosforilacin oxidativa utiliza ms protenas, las cuales vienen del ncleo. Por lo tanto, una
mitocondria no puede vivir aislada, sino que necesita de la informacin del ncleo para cumplir
sus funciones de forma correcta.

Cmo est organizado el genoma humano?: Genoma Nuclear

1. Secuencias codificantes de protenas y relacionadas:
Del total de genes de las bacterias, habitualmente todas estn agrupadas dentro de familias,
es decir, que hay varios genes similares entre s por lo que pertenecen a una familia gnica.
Pero, tanto en plantas como humanos, hay un grupo de secuencias que no estn en familia,
sino que son secuencias para slo una funcin y no hay otro gen parecido a l.
ENTONCES , SE ENCONTRARN 3 TIPOS DE GENES EN EL NCLEO:

1) Copia nica: son aquellos que se encuentran solo una vez, por lo que tienen una
funcin muy especfica.

2) Familias gnicas: son aquellos que se agrupan ya que tienen una similitud en la
secuencia y en la funcin. Como ejemplo se tiene los factores de crecimiento del

11

fibroblasto,
genes
de
la
inmunoglobulina (es una sper
familia), genes de hemoglobina.

3) Pseudogenes y otros: no cumple la

funcin de un gen, es decir, no puede
transcribir o no puede cumplir la
funcin para la que est determinada
su presencia en cierto lugar.
a. FAMILIAS GNICAS
Unas de las familias gnicas clsicas son
los genes de las globinas para formar
hemoglobina. Se tiene la hemoglobina
del adulto, pero tambin se tiene la
hemoglobina embrionaria, una fetal, una
de la infancia y una del adulto mayor.
Para formar la hemoglobina son
necesarias subunidades, y para un
adulto, pero hay genes que estn cercanos a los anteriores para configurar otro tipo de
hemoglobinas, y las combinaciones surgen dependiendo si surgen del cromosoma 16 o
el cromosoma 11.
Aqu se habla de genes que tienen funciones relacionadas y cuya secuencia es muy
similar, como por ejemplo, la secuencia de la -globina se parece mucho a la de la delta,
la gamma globulina y la psilon globulina, aunque tienen diferencias sustanciales que
permiten que funcionen en distintas etapas de la vida de las personas, variaciones
mnimas que dan una ventaja a cada fase del desarrollo humano.
Por qu se da esta configuracin de que
estas secuencias estn muy cercanas,
una al lado de la otra? Probablemente
haba un nico gen globina, o sea una
copia nica, con el paso del tiempo y la
adaptacin
que
cada
especie
necesitaba al azar surgi la duplicacin
de ste gen, por lo que dicho individuo
adquiri una ventaja. Las globinas
duplicadas se fueron diferenciando con
el tiempo, sufriendo mutaciones
tambin al azar, por lo tanto se empez
a diferencias una de una globina.
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Dicho individuo adquiri una ventaja al tener ms de una globina, por ejemplo, si fallaba
una permaneca todava la otra. Luego se supone que los genes de y se separaron
por un evento de translocacin cromosmica quedando as en cromosomas diferentes,
la cual le dio una ventaja al individuo por la que persisti en el tiempo. Por lo que se
puede ver que de un gen nico surgieron variaciones que hicieron que genes muy
similares tuvieran variaciones en la secuencia y ahora estn ubicados en sectores
diferentes. Posteriormente la beta globina sufri cambios que la especializaron
(duplicaciones y mutaciones).

b. SPER FAMILIAS GNICAS

La mioglobina se parece un poco a las
globinas pero tiene otra funcin, porque la
separacin o divergencia fue anterior. La
mioglobina no tiene relacin con el
transporte de oxgeno sino con la funcin
del msculo, por lo que tienen secuencias
similares
pero
tienen
funciones
especializadas y diferentes. Por lo que
cuando uno habla se sper familias, la
similitud es primordialmente por la
secuencia.
Otra sper familia son las inmunoglobulinas.

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c. PSEUDOGENES
Tericamente haba un gen
ancestral nico que se duplic por
eventos al azar, uno de los genes
sigui funcionando, pero el otro
tuvo una desventaja gentica que lo
apag, por lo que ya no es
funcional. En el gen apagado es
probable
que
se
acumulen
mutaciones pero que no lo afecten y
se acente que no es funcional
simplemente, siendo la otra copia la
funcional. Es normal tener en el
genoma secuencias una al lado de la otra, una que sea funcional y la otra no, sta
ltima siendo el pseudogen.
Es comn encontrar genes fsiles (pseudogenes) similares a la copia funcional, pero que
con la evolucin fueron apagados y quedan como vestigios.
En la figura se muestran los genes de la familia de la globina en azul y pseudogenes,
vale decir, genes apagados sin ninguna funcionalidad en verde.
Lo anterior es el tpico ejemplo de pseudogen por la evolucin, que son los llamados
pseudogenes no procesados. Sin embargo, hay secuencias llamadas pseudogenes
procesados y que tienen un origen diferente. Los pseudogenes no procesados no se
duplican de un gen original, sino que ocurre un proceso raro:
1) Un gen se transcribe transformndose en ARNm
2) Al ARNm madura
3) En el ambiente hay una transcriptasa reversa (de algn virus, por ejemplo), la
cual hace que el ARN retroceda a ADN
4) ste ADN tiene la potencialidad de integrarse a un cromosoma y es diferente al
ADN original ya que perdi los intrones, por lo que es idntico a los exones del
gen original. Como no tiene secuencias regulatorias ni intrones se adherir a
cualquier parte del genoma y no tendr regulaciones, por lo que no se podr
transcribir y quedar as como fsil.
Por lo tanto los pseudogenes son similares al gen original pero ya no pueden ejecutar
su funcin ya sea porque:
Adquirieron mutaciones y se inactivaron
Son procesados a travs de una transcriptasa reversa.

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2. Secuencia de ARN no codificantes:

Son ARN que por s solos pueden tener funcin. Los ms conocidos son los ARN que tienen
que ver con la sntesis proteica como son:

SNTESIS Y EXPORTACIN DE PROTENAS:

1) ARNm, tiene por funcin la sntesis de protenas
2) ARNt, tiene por funcin el transporte de aminocidos
3) ARNr, forma parte de la estructura del ribosoma

MADURACIN DEL ARN:

1) Splicing ARNsn
2) Clivaje ARN pre-transferencia o pre-ribosomales clivaje
3) ARN que modifican las bases de ARNs

SNTESIS DE ADN
1) TERC
2) Y ARNA
3) ARNasa

REGULACIN GNICA
1) Regulacin de la transcripcin en general
2) ARN de interferencia, que degradan ARNm para que no se sinteticen
protenas haciendo un control negativo

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Lo anterior nos demuestra que el ARN tiene muchas ms funciones que la sntesis y
produccin de protenas, si no que tienen funciones tan importantes como regular la
funcin de otros ARN y la inactivacin del cromosoma X de la mujer, por lo que son
sumamente importantes por s solos.
stos ARN estn ubicados en cualquier parte del genoma. Se pueden tener genes que dentro
de ellos, por ejemplo, haya un ARNsn y que sea regulatorio del mismo ARN que se codificar.
Pueden transcribirse en el mismo sentido o en sentido contrario. Indican tambin donde se
tiene que hacer el corte (splicing) y luego ayudan al empalme.

3. Secuencias no codificantes de copia nica

1) Funciones regulatorias: promotores
2) Funciones no conocidas: conocidos antes como ADN basura
4. Secuencias repetitivas no codificantes:
Lo ms importante en el genoma humano son estas secuencias repetitivas que no codifican
para nada. Hay dos clases:

1) ALTAMENTE

REPETITIVAS :

son genes que forman parte de estructuras como el

centrmero. El centrmero est compuesto de una secuencia de 171 pares de
bases que estn repetidas unas detrs de otras cientos de veces, y al estar tan
repetidos hacen que se condensen en forma de heterocromatina, porque son
secuencias similares que logran que se formen estructuras permanentes.

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2) MEDIANAMENTE REPETITIVAS:
a) Repetidos Dispersos: o tramoposones
que estn ubicados en cualquier parte y
corresponden a secuencias virales y de
bacterias que se duplican y se
insertan en cualquier parte del
genoma. No tienen funcin, sino que son
vestigios evolutivos. Estn en muchos
locus.
SINEs
short
interpersed
elementos
LINEs: long interspersed elements

b) Repetidos en Tndem: las secuencias estn repetidas una al lado de la

otra, de forma seguida. Estn en un solo locus.
Minisatlites
Microsatlites
Genes de mltiples copias, como son por ejemplo, los ARNr

a. SECUENCIAS
ALTAMENTE
REPETITIVAS AGRUPADAS
Como el centrmero, el cual
tiene una secuencia de 171
pares de bases repetidas
cientos de veces, y como es
altamente repetitivo en una
zona hace que se condense
ms de la cuenta formando
una constriccin, por lo que se

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ve a forma de centrmero. Son zonas de heterocromatina.

b. SECUENCIAS MODERADAMENTE REPETITIVAS EN TNDEM
Dentro de stas estn los mini y microsatlites, los que tienen como nica funcin
determinar paternidad. La diferencia entre ellos 2 es que los microsatlites son
secuencias de mximo 2 5 nucletidos que se repiten en tndem, mientras que los
minisatlites son secuencias de 10 70 nucletidos que se repiten en tndem. Ambos
se pueden encontrar en cualquier parte de un cromosoma, pero siempre uno atrs de
otro.

Los telmeros tambin son secuencias moderadamente repetitivas en tndem y son 6

nucletidos que se repiten de 250 1500 veces uno atrs del otro en los extremos de los
cromosomas, y eso hace que sirva de anclaje para las membranas nucleares. Con cada
replicacin se van perdiendo o hasta llegar a un punto crtico donde la clula tiene que
entrar a apoptosis.
c. SECUENCIAS MODERADAMENTE REPETITIVAS DISPERSAS (TRAMPOSONES)
Secuencias virales largas que estn ubicadas en cualquier parte del cromosoma (no
una detrs de otra) y son muchsimo ms largas.

1) SINE: principalmente de origen bacteriano y que tienen de 100 500 pares de

bases repetidos. La familia Alu est 1 milln de veces repetida de forma
dispersa en el genoma humano

2) LINE: principalmente de origen bacteriano y que tienen varios miles de pares

de bases. Estn agrupados en familias y, por ejemplo el LINE-1 tiene
aproximadamente 600 mil copias en el genoma humano
No tienen funcin conocida, pero que si por error se reactivan pueden saltar de
secuencia y llegar a un gen importante y causar problemas
Tambin hay fsiles de retrovirus y de ADN.

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Cmo est organizado el Genoma Humano?: Resumen

Los genes son menos del 1% y pueden estar en cualquier parte del genoma. Est el ADN que no
tiene funcin conocida y es el que separa los genes entre s (los intrones muchas veces entran
tambin en esta categora)

CONCEPTOS IMPORTANTES DE LA CLASE :

1) El genoma humano para lo que menos informacin tiene es para protenas

2) El genoma codifica para ARN que no codifican, por lo que tienen funciones propias
diversas (splicing, maduracin de otros ARN, regulacin de genes, inactivacin del
cromosoma X)
3) Gran parte del genoma pertenece a secuencias repetitivas que no codifican y que son
de origen de microorganismos virales y bacterianos que no tienen funcin conocida,
pero que si por error se reactivan pueden saltar de secuencia y llegar a un gen
importante y causar problemas

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Variacin Gentica Individual

Qu son las mutaciones gnicas?
Cambios en la secuencia de ADN con respecto a una anterior.
UNA MUTACIN PUEDE INCLUIR :

1) Un cromosoma completo o un segmento grande de ste (genmica), como por ejemplo,

una prdida de 3 millones de pares de bases, lo que incluye a ms de un gen
2) Gen particular.
Cualquier cambio gentico puede considerarse como una mutacin.

Cules son las consecuencias de las mutaciones?

EFECTOS A NIVEL DE LA SECUENCIA DE :

1) ADN codificante: puede tener efectos claros a nivel de aminicidos, y obviamente as

en una protena
2) ADN regulatorio: afecta la expresin, por ejemplo, que una protena se exprese ms
de la cuenta o menos de la cuenta, lo que puede generar trastornos.

Tipos de mutaciones a nivel del fenotipo (apariencia y funcionalidad):

1) MUTACIN

EN LA CODIFICACIN DE PROTENAS ,

lo que tiene como consecuencia una

protena alterada
Cuando hay una mutacin en un exn,
ya que puede cambiar una base
Cuando se pierde una parte de un exn

2) MUTACIN TRANS-REGULATORIA , puede tener un efecto no necesariamente en el gen de

al lado, sino que a distancia, incluso en otro
cromosoma
Una mutacin en un factor regulatorio
Mutacin en una un ARN

20

3) MUTACIN

CIS-REGULATORIA ,

puede afectar la

regulacin de ese mismo gen

Mutacin en el promotor
Mutacin en elementos cis-regulatorios
Mutacin en un intrn
Mutacin en el sitio de inicio de la
trascripcin

4) DUPLICACIN Y DELECIN GENTICA, es obvio como afecta la delecin en la produccin

de una protena, pero una duplicacin, al tener doble producto puede ser txico para la
clula

1) Efectos a nivel de ADN codificante

Las mutaciones que pueden ocurrir a
nivel del ADN codificante, vale decir, a
nivel de las bases de los exones son:

a) SUSTITUCIN: es cuando se
intercambia una base por
otra. Puede tener como
consecuencias en un exn que
cuando
se
transcriba
produzca otro aminocido,
producto del cambio de un
codn.

b) DELECIN:

se pierde un
nucletido, por lo que toda la
lnea de nucletidos se
correr un espacio, ya que
desde la delecin en adelante
ser
una
protena
completamente diferente, ya que cambiarn todos los codones desde ese punto en
adelante

c) INSERCIN: se incorpora un nucletido, lo que produce que tambin cambien todos

los codones de ah en adelante y se produzca una protena totalmente diferente.

21

LOS EFECTOS DE ESTAS MUTACIONES PUEDEN SER:

a) Susticin:

SINONIMIA (SILENTE): el codn a pesar de haber cambiado en una base

sigue codificando para el mismo aminocido. Hay cambios a nivel
genmico pero no a nivel protico.
SENTIDO ERRNEO (MISSENS): la mutacin cambio el codn y por lo tanto
el aminocido producido.
SIN SENTIDO (NONSENSE): implica que cambia el codn por uno de trmino,
por lo que queda cortada la protena

b) Delecin/insercin:

CAMBIO EN EL MARCO DE LECTURA (FRAMESHIFT ) POR INSERCIN O

DELECIN : cambian todos los codones desde la insercin, y por lo tanto
tambin todos los aminocidos.
Si siempre implica cambio en el marco de lectura, ya que si se pierden 3
bases se estara perdiendo un codn completo.

Existen tambin las mutaciones dinmicas. Hay protenas que de forma normal tienen
secuencias repetitivas de codones, lo que no necesariamente tiene consecuencias. La
consecuencia que podra a ser problemtica es tener demasiadas repeticiones de dichos
codones lo que afecta la funcionalidad de la protena.

22

EJEMPLO DE APLICACIN:
Sustitucin silente, ya que se lee igual
Insercin que dio a lugar a un codn de trmino (sin sentido)
Insercin de Z (frameshift)
Delecin de 2 nucletidos (frameshift)
Insercin que no afecta el marco de lectura
Repeticin

2) Efectos en secuencias de ADN regulatorias: PROMOTORES

Esto sucede a nivel de exones en secuencias regulatorias, en ocasiones ocurren cambios en
esta secuencia del promotor y, estos cambios tan mnimos son tan importantes que
impiden que el factor de transcripcin se una a la caja regulatoria y por lo tanto no se
produzca la protena o puede disminuir la afinidad del factor de transcripcin por la caja
regulatoria y se produce un menor nivel de protenas, pero no se altera la misma ni se
produce otro tipo de protenas, ya que no se est alterando la secuencia codificante sino la
regulatoria.

23

3) Efectos en secuencias de ADN regulatorias: sitio de splicing

Las secuencias no se encuentran solo en los promotores, sino que tambin en los sitios de
splicing en el lmite exones e intrones para que se produzca el corte. Si muta justo ese sitio
que no puede cambiar, no se produce un splicing correcto o anormal.
PUEDE OCURRIR QUE:

El splicing se sale un exn completo, por lo que la protena resultante no contendra

toda la informacin de dicho exn.
Se pueden incorporar secuencias que no le corresponden a la protena,
incorporando exones y partes de intrones.

Las mutaciones a nivel de intrones son bastante complejas, ya que no son inocentes
muchas veces, si no que causan problemas importantes.

4) Efectos a nivel funcional

A) Prdida de funcin por escaso o nulo producto:
Cuando 2 alelos estn funcionando de manera correcta, se forma la cantidad de protena
suficiente para que el organismo funcione de manera correcta. Pero cuando se muta una
copia en ambos alelos, no se expresar el gen ni por parte materna ni paterna, por lo que
no se producir protena (puede ser que se produzcan niveles mnimos pero lo ms
comn es que no se genere nada) y se provocar una enfermedad.

24

Cuando ocurre este tipo de situaciones, en que un individuo porta dos alelos que no
expresan el producto esperado se habla de prdida de funcin completa o escasa por
una parte o la otra. Esto es tpico de las enfermedades autosmicas recesivas, como por
ejemplo, la fibrosis qustica que afecta las clulas epiteliales a nivel pulmonar e intestino
principalmente.
En resumen, para que se pierda la funcin totalmente o casi totalmente tienen que estar
ambos alelos mutados, ya que de esa forma la produccin de la protena encargada de
esa funcin es nula o muy cercana a ello.

B) Prdida de funcin por haploinsuficiencia:

Basta que solo uno de los alelos est alterado para que se produzca la enfermedad, ya que
los niveles de protenas expresadas por el gen no mutado no son suficientes para
mantener el fenotipo normal
Un ejemplo de enfermedad producida por esto es una mutacin en la elastina, la cual
forma parte de estructuras vasculares y tejidos como la piel. La elastina se produce en
forma de fibrilla por lo que necesita
polimerizarse, por lo que cuando est
mutado un alelo se generan productos
que son anormales e impiden que se
forme el polmero en forma adecuada,
sino que se forme uno alterado.
El efecto que un alelo est apagado por la mutacin, es decir, la produccin de productos
alterados, impide el correcto funcionamiento de los productos del alelo no alterado,
razn por la cual se produce la enfermedad. Estas enfermedades son comnmente
dominantes, ya que slo es necesario un alelo afectado para que se produzca la
enfermedad.

C) Prdida de funcin por dominancia negativa:

Aqu tambin se produce una mutacin en solo uno de los alelos y, la produccin del alelo
mutado no es alterado, sino que apaga la funcin del producto del alelo normal.
El colgeno puede estar afectado en una de sus subunidades, por lo que la subunidad
alterada impedir que las subunidades normales formen la estructura del colgeno.
D) Ganancia de funcin:
Por ejemplo, si la mutacin afecta al receptor del fibroblasto y es activante, funcionar
independientemente a la aparicin del factor de crecimiento, o sea que el receptor ya
no necesita de su ligando para activarse y est siempre sealizando, lo cual genera
enfermedad.
Un ejemplo es la acondroplasia, en donde los fibroblastos estn permanentemente activos
lo que impide el crecimiento de cartlago.

25

E) Ganancia de funcin por sobreexpresin:

Una mutacin en un alelo produce que ste se exprese de sobremanera generando
exceso de producto, lo que puede ser txico para la clula
Hay una enfermedad que tiene una neuropata donde hay 2 o 3 copias del gen, por lo que
hay una sobreexpresin, que provoca sensibilidad en las extremidades de dichos
individuos.

F) Ganancia de funcin por nueva funcin:

La alteracin produce una protena que no corresponde y por lo tanto la protena
adquiere nueva funcin que tampoco le corresponde, lo que genera alteracin y por lo
tanto enfermedad.

Mutacin no es sinnimo de enfermedad

No todas las mutaciones producen enfermedad ya que se encuentran:

En regiones no codificantes ni regulatorias

En regiones codificantes sin efecto patognico

Un ejemplo es la susceptibilidad gentica que se

tiene por el VIH, ya que si se tienen ciertos
receptores alterados la enfermedad no puede
entrar a la clula y por lo tanto se es inmune al
SIDA. Por lo tanto hay mutaciones que producen
ventajas respecto a otros individuos. Otro es la
metabolizacin diferente del alcohol gracias a que
la enzima es ms activa lo que produce cambios en
la metabolizacin (ms rpida o ms lenta).
Otro cambio gentico que tampoco significa
enfermedad son los grupos sanguneos, los cuales
son antgenos de superficie de los eritrocitos:

Grupo A, tienen antgenos de superficie A

Grupo B, tienen antgenos de superficie B
Grupo AB, tienen antgenos de superficie A
yB
Grupo O, no tienen antgenos de superficie

Las diferencias de pertenecer a un grupo u otro radican en solo un cambio, los que son alelo
cero (Grupo O) no tienen las enzimas para cambiar la estructura primaria de la protena H. Los
pertenecientes al grupo A poseen una enzima que aade a la estructura primaria un grupo de
n-acetilgalactosamina. Los del Grupo B tienen otra variante de la enzima que en vez de agregar
ese grupo aade galactosa. Por lo que los del grupo AB tienen ambas variantes de la enzima y
por lo tanto de los grupos que aaden.
26

Variabilidad Gentica
Mucha de la variabilidad gentica es producto de mutaciones que ocurrieron hace mucho
tiempo atrs y que, pese a que somos muy similares unos con otros, igual hay diferencias
producto de stas mutaciones entre 2 individuos. Se ha visto que de todo el genoma humano
que son 3Gb de informacin, 1 en cada 1000 nucletidos (pared de bases) son diferentes entre
individuos.

En qu consiste el trmino de Polimorfismo?

Son alelos o cambios que alguna vez fueron mutaciones y que estn presentes en ms de un
1% de la poblacin en general, como por ejemplo, los alelos de los grupos ABO.
Por el contrario, las variantes raras son alelos con una frecuencia menor al 1%.

Cules son los principales polimorfismos?

a) Protenas:
Grupos sanguneos: sirve para comprarar poblaciones (arcaico)
Alfa 1 antitripsina
b) ADN:

RFLP :
Microsatlites
Minisatlites
SNP (polimorfismos de un solo nucletido)

RFLP
Primera aproximacin para buscar cambios entre individuos polimrficos. Sirvi arcaicamente
para el reconocimiento de individuos por comparticin de alelos.
PROCEDIMIENTO:

1) Se tiene una parte o regin X de ADN con una variante de inters a analizar de una
2)
3)

4)
5)

poblacin y que est en un tndem

Se utilizan de restriccin especficas para el tndem, para que si est presente el cambio
corte y si no que no corte
En el individuo con el cambio se producir un corte por lo que habrn fragmentos ms
pequeos de ADN. Por el contrario, aquellos que no tienen la variante permanecern
con su ADN del mismo largo.
Se utiliza una sonda para reconocer los fragmentos y determinar que individuos tienen
la variante y cuales no.
Se pueden determinar y diferenciar heterocigotos de homocigotos

27

ADN SNP y repeticiones en tndem

Las tcnicas ms avanzadas son anlisis de
nucletidos repetitivos que son mini y microsatlites.
En el esquema se muestra la repeticin del nucletido
CA 3 veces, por lo que es un microsatlite de un
dinucletido.
Por otro lado, se ha visto que mucha de la variabilidad
es producto del cambio de un nucletido aislado. Un
individuo en una regin que no tiene nada que ver con
un gen puede tener una versin A, pero otro individuo
sano puede tener una C, por lo que aparentemente no tiene relacin con
ninguna enfermedad. Solo hay 2 alternativas para el nucletido de cambio.
Se pueden genotipificar los SNP de distintos individuos para hacer estudios.
Estos estudios se han realizado para buscar la causa de muchas
enfermedades analizando SNP en todo el genoma, lo que ha llevado a la
identificacin de que hay SNP que se asocian a una enfermedad. Por
ejemplo, las personas que tienen ms GS tienen ms riesgo de padecer esta
enfermedad.

Qu es un marcador gentico?
En definitiva los SNP y los mini y microsatlites son marcadores genticos que nos sirven para
estudiar distintos fenotipos. Para poder realizar un estudio gentico es necesario:

1) Poder visualizar la informacin gentica, es decir, el genotipo, y que sea idntico a lo

que se observa, es decir, el fenotipo. Tener certeza de que lo que se observa es el
fenotipo.
2) Tienen que ser codominantes, vale decir, que se expresen los dos al mismo tiempo, ya
que si uno de los dos es dominante no se pueden identificar los heterocigotos.
3) Variables y lo tenga mas del 1% de la poblacin (polimrfico)
4) Saber la ubicacin en el genoma

Cules son las aplicaciones en que se utilizan los polimorfismos del ADN?
a) Anlisis de ligamiento y asociacin: buscar enfermedades
b) Filiacin: pateridad
c) Identificacin forense

28

LO QUE SE HACE MEDIANTE:

1) Huella gentica (anlisis de VNTRs): utilizado antiguamente

2) Anlisis de microsatlites (STR): de uso actual.

Tcnicas de citogentica molecular

a) HIBRIDACIN

FLUORESCENTE (FISH): A sondas diseadas se le agrega

fluorocromo, diseadas para genes especficos, telmeros, etc
IN SITU

b) CARIOTIPO ESPECTRAL (SKY)/MLTIPLE FISH (M-FISH): variaciones en la tcnica,

mismo resultado, permite detectar anomalas de interlocacin entre cromosomas, para
determinar el origen de las anomalas. Se ocupan varios colores de fluorescencia

29

c) HIBRIDACIN GENMICA (CGH): se obtiene ADN de individuo control y se compara con

tumor, se tien diferencialmente ambas muestras. Se mezclan las sondas y se colocan
en una placa donde se hibridan con cromosomas en metafase. Si predomina un color,
significa que dicha muestra tiene ms genes, por lo que se puede determinar la ganancia
o prdida de genes en el tumor

d) HIBRIDACIN

GENMICA COMPARATIVA (CGH): se coloca muestra en microplaca con

todo el genoma. Si hay exceso de genes, se tie de un color, si hay ganancia, de otro.

30

Epigentica I
La epigentica tiene que ver con las modificaciones posteriores a la hebra de ADN, es decir,
son los distintos cambios que tiene la expresion en distintas proteinas y que van a dar
diferencias en la clula o en los organismos.
Un tema que est en boca, son los alimentos y como las modificaciones que tienen los alimentos
transgenicos, o los pesticidas que se utilizan en ellos, pueden tener modificaciones asociadas o
no a malformaciones.
El genoma posee 20 a 25 mil genes, pero tenemos ms de 1 millon de proteinas distintas. Cmo
se puede lograr esto con tan pocos genes? Se debe a modificaciones posteriores a traves de
splicing, vale decir, el procesamiento del ARN que nos da distintos transcriptores, y despus,
las modificaciones post-transcripcionales nos van a dar proteinas distintas.
Ahora el genoma se considera insuficiente, y se tiene que estudiar el proteoma, que es el
conocimiento de como funcionan e interactuan este millon aproximado de proteinas.
Esto sera entre comillas el siguiente paso del entendimiento en el humano.

Ac se tienen las proteinas que hacen una modificacion a traves del ncleo. Estas
modificaciones tienen clulas y tiempos determinados, por lo tanto una clula a lo largo de su
proceso puede sufrir diferencias y en un momento producir ms proteinas, o proteinas
diferentes.
La siguiente imagen ejemplifica las restricciones espaciales: Un mismo gen puede dar
funciones diferentes dependiendo del tejido del que estemos hablando. La ubicacin
incluso en la clula puede ser diferente, y estas etapas pueden ser distintas a la etapa del
desarrollo: por ejemolo hay clulas pluripotenciales que pueden dar origen a muchas celulas
especializadas, que teniendo el mismo ADN y el mismo genoma, van a producir proteinas
distintas.

31

Expresin gnica
Si hay un cambio en la expresion genica, no hay que atribuirlo directamente a la secuencia de
ADN y eso es lo ms importante. Todos tenemos la misma secuencia ms o menos en 99%,
incluso con distintos animales compartimos muchos genes. Lo que nos hace humanos en gran
medida son cambios epigeneticos (cambios por sobre el genoma).
Ahora como vimos al principio, tenemos 25 mil genes que no dan abasto para la cantidad de
proteinas que se necesitan, por lo que deben haber otras formas de manipular esta informacin
para producir todas estas proteinas. Las modificaciones epigeneticas son modificaciones que se
dan a un mismo segmento de ADN que dependiendo como sea, puede dar distintas funciones.

Cmo se logran estos cambios: mecanismos epigenticos

a) Modificadores de la cromatina
Las histonas (cadenas aminoacidicas plegadas) se diferencian por su formacin de
aminoacidos y su plegamiento. Cada una de estas histonas tiene residuos de aminoacidos, y
estas confirmaciones son lo que nos van a dar la funcin. O sea, los residuos de
aminoacidos son claves para su interaccin. Esto es como un mecanismo de llavecerradura un residuo de aminocido se va a unir a un componente especfico. Muchas de
las enfermedades geneticas tienen que ver con esto.

32

Cuatro caracterisitcas que interactan en la modificacion de la histona:

Acetilacin
Fosforilacin (generalmente activantes)
Metilacin
Ubiquitinizacin (generalmente represores).

La combinacin de estos cambios puede determinar la activacin o inactivacin de los

genes. Por ejemplo, cuando la histona est ms acetilada, se activa y por el contrario, en
general, la metilacin la reprime.
b) Metilacin del ADN Inactivante mayoritariamente
Ubicaciones de grupos
metilos, dependiendo
de donde estn, van a
dar fuciones distintas
(activantes
o
represoras). En uno va
abrir la madeja y en
otro a cerrarla. La
gran mayora van a
reprimir.
No todo est abierto
para que sea ledo,
porque a veces hay
partes del ADN que
no es necesario que
se lean. Hay lugares
que van a estar activos o no, dependiendo del tipo, momento etc de la clula. A la derecha
est el grupo metilo que se une a residuos de citosina, por lo tanto la metilacin es siempre
a este nivel. Esto funciona a travs de enzimas que harn el proceso, y se ha visto que hay
distintos subgrupos de enzimas de metilacin de ADN que ayudan a este metilo. Esto se da
solo por las cargas (la citosina permite que se adicione el grupo metilo). Segmentos que
estn metilados NO van a ser ledos. Estos procesos de metilacion tienen tiempos
especficos.
La clula primordial o stem cell en este grfico, se ve que tiene un grado de metilacin muy
bajo y esto es porque es totipotencial (todos los genes pueden expresarse para
diferenciarse en distintas clulas). El espermatozoide y el ovocito van a tener grados de
metilacin parcial, ya que estn metilados para sus propias caractersticas (femeninas y
masculinas). Cuando se unen para formar un nuevo ser, al punto de blastocisto, tenemos de
nuevo que vuelve a 0 la metilacin. Luego se dispara dependiendo de lo que vamos a tener.
(Por ejemplo, en clulas somticas, el patrn de metilacin es estable).

33

Todas estas interacciones son a nivel de nucleo y citoplasma. Por un tema de espacio, no
puede estar todo trabajando al mismo tiempo (maquinaria limitada) as que tienen que
haber lugares apagados y encendidos.

c) ARN Regulatorios
Antes se consideraba que lo que daba protenas serva y lo que no daba, no. Se supona que
los intrones eran ADN chatarra. Ahora se ha descubierto que tienen grandes funciones, y
una de estas es el ARN de interferencia, los que se encargan de la regulacion de segmentos
de ARN para bloquear o modular la expresion de genes. Son secuencias que se interponen
en la maquinaria y no permiten su transcripcin, por ejemplo, como si estuviera estudiando,
y que llegara alguien a molestar para no poder seguir con el proceso.
Hay distintipos tipos dependido de su longitud, largo o corto, y ubicacin, dentro del ncleo
o no.
El procesamiento del ADN, para llegar de 25 mil a 1 millon de protenas, tiene que ver con
estos procesos, en los cuales los ARN de transferencia van a modificar el splicing, su
edicin, y la estabilidad de los ARN mensajeros, si no se necesitan tantos ARN
mensajeros, se pueden producir ARN de interferencia que se van a unir a los ARNm, para
que no se transformen en proteinas, y luego van a ser enviados al proteosoma para ser
degradados.

34

Conclusiones
a) La epigentica es una rama de la gentica en evolucin
b) Entendiendo solo el genoma no podiamos explicar la cantitad de proteinas, por lo que
se han visto estos mecanismos epigeneticos que han ayudado a explicarlas
c) Los procesos anteriormente vistos estan sujetos a error a nivel epigenetico,
conservando el ADN.
d) Estamos sujetos a nuestro ambiente, que condiciona cambios y modificaciones.

35

Epigentica II: IMPRINTING

Qu es?

Grupo de genes activos que pueden ser activos/inactivos dependiendo el origen del
alelo (de la madre o del padre)
Pueden ser tejido especfico o tiempo (desarrollo) especfico

Por ejemplo, el cromosoma X o Y. Se pensaba que deba haber algo que produzca que esta
diferencia cromosmica que lo regulara para que no hubiera tantas diferencias. Se dedujo que
deba haber alguna forma de regulacin del cromosoma X en la mujer para que se equiparara a
solo un cromosoma del hombre.
Hay regiones que son dependientes de activacin que se activan o solo en el hombre o solo en
la mujer, pero tambin hay regiones par o pseudoautosimicas que se expresan en ambos. No
todo el cromosoma X en la mujer se silencia, pero si gran parte. Por ejemplo, en el Sndrome de
Turner, el hecho de solo tener un cromosoma X, igual produce alteraciones. Los genes de la talla
tambin estn ubicados en esta seccin, y los hombres tienen dos copias de este gen, razn por
la cual son ms altos.
LA UBICACIN ES IMPORTANTE:

Los CENTROS son genes que

dependen del sexo y de la
regulacin.
Las PUNTAS son genes que
siempre
estn
activos
independiente que la mujer
tenga dos copias y el hombre
un X y un Y.

En resumen, la mujer tiene 2

cromosomas X y el hombre solo 1, si
todos los genes del cromosoma X se
expresarn, la mujer expresara el
doble de protenas que los hombres.
De alguna forma tiene que haber una
regulacin para que hombres y mujeres produzcan mayoritariamente lo mismo. Esta
regulacin es a travs de cambios epigeneticos, esto quiere decir que geneticamente sigue todo
igual, la mujer tiene dos cromosomas X, pero solo se va a leer uno de ellos. El gen principal en
el silenciamiento del cromosoma X es el XIST.
En la imagen se encuentran en celeste, estn los genes importantes a la hora del desarrollo
especfico de rganos sexuales, o de la derivacin de una clula pluripotencial donde se pueda
desarrollar un hombre o mujer, dependiendo de qu cromosomas tengan y, a su vez qu genes
36

estn funcionando, lo que

nos va a dar un hombre o
mujer. Producto de esto es
que hay enfermedades de
cromosomas femeninos XX
con apariencia fsica de
hombre, porque en algn
nivel de estos genes hubo
una falla.
DE LOS GENES ESPECFICOS:
a) SRY: es el ms
importante en el
hombre ya que es el
gen que lo hace
hombre como tal.
b) DAZ: se expresa en
la mujer y desarrolla las caractersticas sexuales femeninas.
Si en el hombre hay una alteracin y no se expresa SRY pero si DAZ, vamos a tener un
cariograma de hombre XY, pero apariencia fsica de mujer.

Inactivacin del cromosoma X

Hay mecanismos de la clula para anular en gran parte uno de los cromosomas X, en donde la
clula elige al azar cual cromosoma X lee. Es por esto que existen estos gatos calicos, ya que
el gen de pigmentacin del gato est ubicado en el cromosoma X. Algunas de las clulas en el
pelaje van a activar el gen, en otras zonas no lo van a activar, y tambin existirn zonas
intermedias.
Estos
patrones solo los vamos a
ver en hembras, porque
tienen dos cromosomas X.
En la prctica clnica, lo
vemos en los pacientes hemoflicos, donde los ms afectados son hombres, ya que solo poseen
solo un cromosoma X. Tambin hay casos de mujeres afectadas, porque su clula en vez de
elegir el cromosoma bueno, eligen el cromosoma afectado. Esta seleccin al azar no siempre
es 50/50.
Son muy pocos los genes constitutivos solo para el hombre. No hay enfermedades transmitidas
por el cromosoma Y, sino que solo rasgos, tales como pelo en la oreja, a diferencia del X.

37

En la imagen de arriba podemos observar los tiempos de inactivacin/activacin, en donde

se muestra que hay momentos en que va a estar todo prendido, como en el blastocisto,
momentos donde va a haber una activacin dependiendo de qu clula se trate, como por
ejemplo espermatozoide y ovocito, y despus una activacin a distintos grupos celulares, la
que es permanente. Una vez que la clula se diferenci, su patrn de activacin es
permanente.
En la imagen de la
derecha,
las
estrellitas negras
() son regiones
metiladas.
De los 25 mil genes
se considera que
solo 100 genes
participan en estos
patrones. El resto se
leen todos y estn
tanto como en el Y o
X. Estos son los
alelos
que
provienen de la
madre y del padre
con un patron
claro, en la mujer se lee solo el rojo y en el hombre el gen 2 y no el 1, pero el cigoto va a
determinar su propia activacin, y despus las clulas primordiales hacen un borrn y van
38

a poder leer todos los genes de la madre y del padre. Sin embargo posteriormente las clulas
somticas van a seguir su propio patrn, que puede ser el mismo de los padres, o distinto.
En el cromosoma X existen regiones sobretodo codificadas por ARN de interferencia que van a
permitir que se lea uno de los cromosomas X o que se bloquee el otro. Son distintos factores los
que deben funcionar en cadena para que se produzca una inactivacin o activacin en la cadena
del cromosoma X. Por lo tanto alteraciones muy puntuales no van a condicionar grandes
cambios.
El cromosoma X es el
que
tiene
gran
cantidad de genes
asociados
a
imprinting
o
seleccin
pero
tambin hay en otros
cromosomas
(autosmicos), donde
hay regiones que se
leen solo si vienen
del alelo paterno o
solo del materno. Por lo tanto hay enfermedades que se producen solo si es que el error es de
origen materno o solo si el error es de origen paterno.

Enfermedades Asociadas a Imprinting

Sndrome de Beckwith Wiedemann y Sndrome de Silver Russell
Son alteraciones de la impronta, donde no hay problemas en el ADN. La alteracin se debe a
niveles epigeneticos.
GENES IMPORTANTES EN ESTOS SNDROMES :
a) IGF2 (factor de crecimiento): ubicado en el cromosoma 11 en el brazo pequeo (brazo
p). Se expresa solo en el alelo paterno, es decir, tenemos dos copias (una del padre y una
de la madre) pero normalmente solo la del padre es la que va a leer la clula, por lo
que si falla la del padre, no va a haber otra que la clula pueda leer.
Si estas alteraciones en vez de darse en estos niveles de cigoto, se dan despus, a lo largo
de la vida en una clula somtica de hgado o rin, nos va a dar asociacin con cnceres
como un tumor renal o rabdomiosarcoma (tejido indiferenciado muscular)
b) H19: tambin interviene, y transcribe para un ARN de 19,3 kb no codificante (ARN que
modulan la expresin de protena). Por lo tanto es un silenciador de un gen.
El ICR es la regin crtica del imprinting. Hay regiones donde tiene que unirse H19 para
mantener apagado el alelo materno y que se lea solo el paterno. Su rol normal es ser gen
39

supresor de tumores, pero cuando falla, se produce sobrelectura, por lo tanto aumenta el
crecimiento celular y hay ms riesgo de cncer.
En el paterno H19 no se transcribe, y se lee IgF2 (Activo). En cambio en el materno H19 si se
transcribe, entonces no se lee IgF2. Si no estuviera H19 en el alelo materno, IgF2 se leera dos
veces (anormal). Lo normal es que solo el alelo paterno exprese IgF2, y que H19 silencie IgF2
en el alelo materno. CTCF: Secuencias de citosina que producen regulacin.

Dependiendo del alelo que se altere, vamos a tener enfermedades totalmente distintas:

Si se produce la falla en el alelo paterno, no se va a producir IgF2, lo que genera el

sndrome de Beckwith Wiedemann
Si falla H19, y no bloquea el alelo materno, vamos a tener doble dosis de IgF2, lo que
produce el sndrome de Silver Russell
Falla de IgF2
Falla de H19

Beckwith Wiedemann
Doble IgF2

Silver Russell

Sndrome de Beckwith Wiedemann: Falla en el alelo paterno

Sobrecrecimiento pre y post natal
Macroglosia
RDSM y Discapacidad intelectual
Defectos pared abdominal: Hernias
Alteraciones pabelln auricular
Hipoglicemia neonatal: fallas a nivel heptico
Mayor riesgo de tumores

40

Sndrome de Silver Russell: Falla del alelo materno

Descrito por Silver en 1953 y por Russell en 1964
Caracterizado por restriccin de crecimiento pre y post natal
Tambin presentan: asimetra, manchas caf con leche y clinodactilia del 5 dedo
Generalmente sin compromiso del intelecto

Sndrome de Prader-Willi y Sndrome de Angelman

Otro del grupo de sndromes donde hay una falla de la impronta, se generan dos enfermedades
muy distintas con un nivel gentico similar.
La regin sometida a imprinting en estos genes es SNURF-SNRPN, la cual es una regin grande,
de ms de dos millones de bases, ubicadas en el cromosoma 15 en la banda 11. Es solo un
complejo proteico sometido a ambos imprinting, el que lo encontramos en ambos alelos,
materno y paterno.
Los centros crticos de imprinting (ICR) son dos, uno para Prader-Willi y otro para Angelman.
Dependiendo de la regin crtica que falle, se va a producir una u otra enfermedad. Cuando falla
el ICR en el alelo materno, no se va a producir UBA3 (neuronas), por lo que vamos a tener
solo el del hombre, que est inactivo, y se va a producir Angelman
Cuando falla el ICR en el alelo paterno, se genera Prader Willi. Los genes que no se producen
van a ser relacionados con el metabolismo, no tanto con las neuronas como en Angelman, por
eso estos nios no tienen retraso mental tan profundo.

41

Sndrome de Prader-Willi (falla en alelo paterno)

Al nacer, los nios son pequeos, de bajo peso e hipotonicos
A partir de los dos aos hay un gran incremento de peso
Tambin hay incapacidad intelectual
Sndrome de Angelman (falla en alelo materno)
Retardo mental moderado a profundo
Alteraciones faciales
Cuadros epilpticos
Mordida invertida, bruxismo.
Falla el cerebelo por lo que tienen movimientos ataxicos (descoordinados)

Conclusiones
a) Existe inactivacin del cromosoma X
b) Diversos genes tienen expresin diferencial dependiendo el alelo de origen
c) Alteraciones en genes sometidos a imprinting dan enfermedades diversas

42

Anomalas Cromosmicas
Concepto de Ploida (n): nmero de conjuntos (set) de cromosomas en una clula u organismo

Poliploidias
Todo el set (el n) est alterado en nmero. Generalmente se considran mltiplos de 23. La ms
comn en humanos es la triploida, cuando el nmero total de cromosomas es 69 (triple de lo
normal).

En humanos, la ms comn es la triploida,

generalmente, porque un vulo es
fecundado por dos espermios. Este
mecanismo se llama dispermia (A). Tambin
se puede dar que un vulo diploide sea
fecundado por un espermio haploide (B), o
que un espermio diploide fecunde a un vulo
haploide (C). As mismo, puede haber
tetrapoida, que se da por una mitosis en la
que las clulas no se separan, por lo que queda
4 (D).

Aneuploidias
Alteracion de un nmero de uno o ms cromosomas, o sea, hay ms cromosomas de lo normal,
pero no en conjunto con todo el set correspondiente, por lo que el nmero de cromosomas no
ser mltiplo de 23. Se producen por una no disyuncin en meiosis II mayoritariamente en
el proceso meitico. Generalmente ocurre por la no recombinacin de los cromosomas
homlogos. En la prctica clnica vamos a ver muy pocas aneuploidias (por ejemplo, el Down).

43

Trisoma 13: Sndrome de Patau

Trisoma 18: Sndrome de Edwards
Trisoma 21: Sndrome de Down

Trisoma X: Sndrome de la super mujer

Sndrome de Klinefelter
Sndrome XYY: Sndrome del super hombre

Trisoma 21: Sndrome de Down

Es la alteracin cromosmica ms
frecuente. Muchas alteraciones
dentales son un tema de mordida
producto de la macroglosia.
Cariograma de una persona con
sndrome de Down.
Una cosa importante es que tanto los
cromosomas 21, 22, 13, 14 y 15,
son acrocntricos, y pueden haber
translocaciones, y eso condiciona
riesgos de tener malformaciones
44

Aqu vemos la no disyuncin, en este caso

del cromosoma 21. Tendremos un
cromosoma donde se fueron los dos 21, ms
el otro normal, y dar 3 cromosomas 21.
Trisoma 18: Sndrome de Edwards
La gran mayora se pierden en los primeros
das de vida, muy pocos sobreviven. Son
nios con restriccin de crecimiento, con
cardiopatas muy severas y problemas cerebrales. Fsicamente vemos la mano en garra, y el pie
en balancn. Tambin puede haber polidactilia.
Trisoma 13: Sndrome de Patau
La gran mayora de estos nios tambin fallecen. Los que sobreviven tienen un retardo mental
muy profundo, tambin con cardiopatas severas. Muchos problemas en la lnea media, como la
fisura palatina, y pueden presentar ciclopa, vale decir, un solo ojo.

Es importante que sepamos que cualquier cromosoma puede ser sujeto

a una trisoma, pero las que vamos a ver en la prctica real son 21, 13 y
18. La trisoma autosmica ms frecuente en gestaciones humanas
es la trisoma 16, pero los fetos mueren antes de nacer. En trminos
de nios nacidos, la trisoma 21 es la ms frecuente.
En las mujeres chilenas de 40 aos, de 600 embarazos nace 1 nio con
sndrome de Down.

Aneuploidias de cromosomas sexuales

Las alteraciones de nmeros de cromosomas sexuales no son tan clnicamente significativas,
pero vamos a ver alteraciones en la fertilidad. Por ejemplo en Turner (45X mujeres) o
Klinefelter (47, XXY hombres), las personas son infrtiles en su gran mayora.
El espectro de severidad es diverso, debido a los mecanismos epigenticos, cuando se lee menos
el cromosoma X que queda, es ms severo, y cuando se lee ms, es menos severo
Caractersticas del Sndrome de Turner:
Mujeres bajas
Trax en forma de escudo (shieldshaped)
Pezones espaciosos
Cuarto metacarpiano ms corto
Uas cortas

45

Facciones faciales caractersticas

Constriccin de la aorta
Poco desarrollo de las mamas
Deformacin del codo
Ovarios rudimentarios
Sin menstruacin

Caractersticas del Sndrome de Klinefelter

Hombres altos
Ligeramente afeminados
Alguna deficiencia mental
Tendencia a perder pelos del pecho
Patrn femenino del vello pbico

Poco crecimiento de barba

Crecimiento mamario (30% de los
casos)
Osteoporosis
Testculos pequeos

En el sndrome del sper hombre (47, XYY) la no disyuncin ocurre en la meiosis II paterna.

Mosaicismo
El mosaicismo se refiere a una condicin en donde un individuo tiene dos o ms
poblaciones de clulas que difieren en su composicin gentica. Esta situacin puede
afectar a cualquier tipo de clula, incluyendo las clulas sanguneas, gametos (ovarios y
espermatozoides), y la piel. Lo tpico es clulas normales ms clulas trismicas, o clulas
normales ms clulas monosmicas.

Quimerismo
Clulas con orgenes distintos, menos frecuente en el ser humano. Es un trastorno gentico en
el cual dos cigotos, tras la fecundacin, se combinan formando uno solo que se desarrolla
normalmente. El ser vivo resultante posee entonces dos tipos de clulas diferentes, cada una
con distinta constitucin gentica. Generalmente no dan mucha clnica, a menos que den cncer.
En investigacin se usan mucho las quimeras.

Nomenclatura en anomalas numricas

Cariotipos
69, XXX
69, XXY
69, XYY
92, XXXX
92, XXYY
47, XX,+21
47,XY,+21
47,XX,+13
47,XY,+13
47,XXY
45,X
Mos 45,XX,-21/46,XX
Mos 45,XY,-21/46,XY

Condicin
Triploidia
Tetraploidia
Trisoma 21
Trisoma 13
Sndrome de Klinefelter
Monosoma X
Monosoma 21 en mosaico

Anomalas estructurales
Balanceadas
Inversiones
Est toda la informacin, pero desordenada. Cuando hay dos fracturas, estas se reparan,
pero el segmento entre ellas se puede invertir. Una inversin puede afectar el fenotipo o
no, y esto depender de dnde ocurrieron las fracturas. Cuando hay que recombinar, se
formar un loop para aparear los cromosomas homlogos. En la recombinacin, va a haber

47

un cromosoma con dos centrmeros y otro sin centrmeros, por lo que las anomalas se
producirn en la descendencia.
Inversin de locus B y C donde se
cambia el orden, pero se mantiene
dentro del mismo brazo del
cromosoma, es decir, no involucra al
centrmero.
En el bandeo G los cromosomas se
tien. Las bandas tienen distintos
tonos
en
relacin
a
su
condensacin. Las bandas ms
claras son eucromatina. Las ms
oscuras son heterocromatina, ADN
condensado que no transcribe tanta
informacin.
El orden de las bandas tambin est
establecido, por ejemplo si viramos
que en el cromosoma 10 hubieran
dos fases blancas consecutivas en
vez de las negras, habra una
mutacin.
Los
citogenetistas
comparan los cromosomas buenos
con los con fallas para detectar
errores.

a) INVERSIN PARACNTRICA : no
involucra el centrmero. Se produce una inversin en un brazo

b) INVERSIN PERICNTRICA : Se produce una inversin en ambos brazos e involucra el

paso del centrmero, por lo tanto es un error ms grande, y tenemos que el
segmento C est cambiado de lugar. El centrmero en ese caso en vez de estar ms
desplazado hacia arriba, va a estar central. Para ver estos cambios en el microscopio,
deben ser muchos genes cambiados

48

Esta es la inversin del cromosoma 9, y tenemos que compromete al

centrmero (pericntrica). Encontrar esto en un cariograma es totalmente
normal, porque si recurrimos a muchas poblaciones vamos a ver que es
muy frecuente, por lo tanto es un polimorfismo (no da enfermedad)
Traslocacin Recproca
Habr intercambio de segmentos de cromosomas sin prdida ni ganancia
de informacin.

Los segmentos repetidos en el ADN son ms frgiles a que se

produzcan cortes. Por ejemplo, ac tenemos 2 cromosomas,
el cromosoma 7 con ms informacin y 19 con menos, y si
producimos una translocacin donde un segmento del
cromosoma 7 se va al 19, vamos a tener un cromosoma 7 ms
pequeo y un cromosoma 19 ms largo de lo normal. En el
microscopio veremos un cromosoma que parece 19. Viendo
las bandas en el microscopio podemos darnos cuenta que la
banda extra que tiene 19 pertenece al 7.

49

Translocacin Robertsoniana
Son fusiones cromosmicas
que ocurren en cromosomas
acrocentricos, vale decir, 13, 14,
15, 21 y 22. O sea, variaciones
en el nmero de cromosomas
acrocntricos, aquellos que
tienen el centrmero ms
cercano a un extremo, similar a
un brazo corto muy pequeo).
Estos brazos tan pequeos,
tienen
segmentos
repetidos que
son
ms
propensos
a
cortarse
y
pegarse a otros cromosomas de grupos similares (brazo p pequeo)
Estas translocaciones son responsables de alrededor del 5% de los
casos de sndrome de Down. Se desarrollan por el reordenamiento del
material cromosmico: existen 3 cromosomas 21, pero uno de ellos est
adherido a otro cromosoma, en lugar de estar separado
Si una persona tiene una translocacin robertsoniana 21, esa persona va
a tener hijos Down. Solo la trisoma 21 por translocacin robertsoniana es
viable. La monosoma 21 es inviable

Desbalanceadas
Deleciones
Es cuando se repara una
fractura, perdiendo un
fragmento. Pueden ser
intersticiales, en donde se
pierde un segmento dentro
del
cromosoma,
o
terminales, cuando se pierde algn segmento de los extremos .

a) SNDROME

WOLF-HIRSCHHORN: delecin en el cromosoma 4. Produce

alteraciones de crneo, ojos ms separados, fisura palatina, puente nasal bajo.
DE

b) SNDROME DE CRI DU CHAT: delecin en el cromosoma 5.

50

Microdeleciones
Prdida de segmentos cromosmicos no visibles en el cariograma normal. En el
cariograma podemos ver de 3 a 5 megabases. Hay secciones en los cromosomas donde se
producen las microdeleciones, y se pierden una serie de genes involucrados.

a) SNDROME DE WILLIAMS: microdelecin en el cromosoma 7. Sus habilidades son

muy asimtricas, ya que tienen retardo mental pero a la misma vez, muchas
habilidades.

b) SNDROME

DELECIN 22 Q11.2: se asocian las enfermedades Di George,

velocardiofacial y CATCH 22

Duplicaciones
Repeticin de algn segmento. Es
ms grave perder un pedazo de
informacin en una delecin, que
tener repetido uno en una
duplicacin.
Isocromosomas
Algn segmento o brazos cortos/largos se duplican. Si en el
momento que las cromtidas hermanas se separan, el
centrmero en vez de cortarse longitudinalmente, se
cortara transversalmente, tendramos un cromosoma
con dos brazos iguales. Esto puede suceder durante anafase
de la mitosis, o en meiosis II. Se pierde informacin

51

Cromosoma en anillo
En la reparacin a fracturas, el
cromosoma sufre una delecin de un
segmento, y luego este segmento se
repara uniendo los dos extremos libres
entre s, quedando como anillo
Cromosoma marcador
Es cuando tenemos un segmento de un cromosoma que no nos corresponde a ninguno de
los otros. Mientras ms grande sea, ms complicaciones vamos a tener.

Las personas con alteraciones cromosmicas

balanceadas, son personas normales, pero al tener hijos
corren el riesgo que tengan malformaciones.

Otras anomalas en cromosomas sexuales

Dentro del cromosoma p, tenemos regiones que son ms importantes que otras, y hay genes
que cuando los perdemos pueden relacionarse con centros propios del desarrollo masculino
(como SRY, que cuando est presente se desarrolla el organismo masculino). Tambin hay
genes en otra regin, relacionados con la fertilidad; esta es una regin frgil donde pueden
haber prdidas y son transmitidas de generacin en generacin.

Anomalas en el nmero de copias (CNV)

En una pequea seccin del ADN vamos a tener gran cantidad de variaciones, y mientras ms
pequea sea esta cantidad de pares de bases que cambian por segmento, vamos a poder tener
ms a travs del ADN. Cuando las variantes son ms grandes, va a ser ms raro encontrarlas.
Las repeticiones grandes al ser ms raras y ms fciles de ubicar, se usan para saber la
paternidad.

Se piensa que ms o menos 5-25% del genoma humano de referencia contiene CNV
52

Cada uno tiene ~1.500 CNV comunes (heredados), con tamao promedio de ~20kb (30
Mb de CNV/persona; 12% del genoma humano) (Redon et al. 2006)
El desafo es la interpretacin de los hallazgos

Con un microarray se puede ver desde 1 mb hasta 20 pares de bases (mucho ms especfico)

Cules son los usos e indicaciones de cariotipo molecular (microarrays de CGH)?

No detecta rearreglos balanceados, tetraploidas y mosaicismos de bajo grado

No indica el mecanismo del CNV
Tcnica ms costosa

Cariotipo y/o FISH siguen siendo ms tiles en:

Sndromes cromosmicos bien reconocidos (aneuploidas; microdelecin,

microduplicacin) y poliploidas
Familias con aborto recurrente, infertilidad o sospecha de translocacin balanceada

Secuenciacion exonica
En vez de analizar todo el genoma humano, se analiza solo lo que genera protenas, o sea, los
exones. Es una tcnica muy cara (4000 dlares). Se usa cuando un paciente tiene muchos
sntomas que no concuerdan con ninguna enfermedad en especfico.

53

Herencia Mendeliana I
Nomenclatura
1) Nmero de cromosomas: 45, 46, 47
2) Sexo cromosmico: X, XX, XY, XXX, XXY
3) Presencia de aberraciones:

+: adicin/trisoma
: prdida/monosoma
EJEMPLOS:

46,XY hombre normal

47,XX+21 mujer son Sndrome de Down (Trisoma cromosoma 21)

Utilidades del cariograma

1) Diagnosticar anomalas cromosmicas numricas y estructurales
2) Portador de anomalas cromosmicas estructurales en familiar de afectados o en
familias con abortos frecuentes
3) Mosaicismo cromosmico por s solo y/o por anlisis con otros tejidos
4) Dao cromosmico en individuos expuestos a txicos ambientales, entre otras
aplicaciones
Tcnica Citogentica
1) Extraccin de linfocitos de sangre perifrica
2) Adicin de Fitohemaglutinina para induccin de mitosis (mitgeno)
3) Luego de 72 horas a 37, se agrega colchicina, la que interfiere a la formacin de
microtbulos
4) Shock hipotnico con KCl (lisis celular)
5) Fijacin con metanol/cido actico
6) Reposo o envejecimiento para tcnicas de bandeo
7) Digestin con proteasa tripsina, la que facilita el ingreso de la tincin a los cromosomas
(stos estn empaquetados por protenas)
8) Tincin con Giemsa

Qu se planteaba antes de Mendel?

Antes de Mendel haba teoras de que los rasgos o herencia se podan transmitir de generacin
a generacin, pero no estaba bien claro qu, se tena la idea de que haba un precursor femenino
y uno masculino que se unan o fusionaban lo que daba como resultado rasgos distintos en la
descendencia.

54

Por otro lado estaba considerado lo que an a veces se cree sobre la herencia mezclada, donde
los ancestros de muchas generaciones atrs influyen de una u otra manera en la descendencia
que se puede ver, pero sin ninguna idea clara de cmo se transmitan o que rasgos eran ms
fuertes que otros, entre otras cosas.
En el preformismo se crea que la esencia o los humores femeninos y masculinos son los que
determinaban los rasgos del nuevo ser.

Gregor Mendel
Sacerdote que se dedic a la botnica y se dio cuenta de que haba formas de seleccionar ciertas
variaciones y que poda dar descendencia de una u otra forma buscando caractersticas
especficas.

En qu consistieron los experimentos de Mendel?

El observaba 4 caractersticas de las habichuelas:

1)
2)
3)
4)

Color: verdes o amarillas

Textura: lisa o rugosa
Altura: alta o baja
Semilla

Primero vio que teniendo slo teniendo lneas puras de semillas lisas y semillas rugosas, la
primera generacin resultaba slo en semillas lisas. La primera observacin que hizo al ver
stos resultados es que algo estaba pasando para que el carcter rugoso desapareciera.
Semilla rugosa
a

Aa

Aa

Aa

Aa

G2

Semilla lisa

Semilla lisa

G1

Semilla lisa
A

AA

Aa

Aa

aa

Reaparece
el
rasgo
verde

Juntando las semillas de la generacin (o filial) 1 entre s, vio que luego en la generacin 3 volva
a aparecer el carcter rugoso en una proporcin de 3:1. Por lo que concluy que:

1) Haba un rasgo que era ms fuerte que el otro y que se transmita de generacin en
generacin (en ese momento no estaba l concepto de dominante)
2) El rasgo no dominante poda reaparecer al combinar a los hijos
Cuando experiment con el color de las habichuelas vio que suceda lo mismo, aparecan slo
amarillas en la segunda generacin (rasgo dominante), pero ya en la tercera generacin
reapareca el rasgo de color verde (rasgo recesivo) en una proporcin de 3:1.

55

Color verde
a

Aa

Aa

Aa

Aa

G2

Color
amarilla

Color
amarilla

G1

Color amarilla
A

AA

Aa

Aa

aa

Luego fue combinando las caractersticas para ver variaciones entre stas. Para slo un rasgo,
si tenemos un padre que es dominante para 2 alelos con otro recesivo con ambos alelos iguales,
toda la generacin resultante sern heterocigotos con la caracterstica fenotpica dominante. Y
si esos heterocigotos se cruzan entre s, reaparecer el rasgo recesivo en una proporcin de 3:1.
Retrocruzamiento
Cuando se mezcla el heterocigoto (Aa) con el recesivo (aa) se tiene una proporcin 1:1,
cumplindose el principio de segregacin equitativa.

Semilla lisa

G1

Semilla rugosa
a

Aa

Aa

Semillas lisas

aa

aa

Semillas rugosas

Dihibridismo
Cuando se mezclan 2 caractersticas, en este caso
amarilla y lisa (dominante) con verde y rugosa
(recesiva), toda la primera generacin ser como el
dominante, lisa y amarilla, pero en el siguiente
cruzamiento habr una nueva caracterstica en una
proporcin 9:3:3:1.

Esto

9 amarilla y lisa
3 amarilla y rugosa
3 verde y lisa
1 verde y rugosa
se

denomina

como

EL

PRINCIPIO

DISTRIBUCIN INDEPENDIENTE.

56

DE

Verde y rugosa (homocigota)

G1

Amarilla y lisa (homocigota)

RY

Ry

ry

rY

RY

RRYY
(amarilla/lisa)

RRYy
(amarilla/lisa)

RrYy
(amarilla/lisa)

RrYY
(amarilla/lisa)

Ry

RRYy
(amarilla/lisa)

RRyy
(amarilla/rugosa)

Rryy
(amarilla/rugosa)

RrYy
(amarilla/lisa)

ry

RrYy
(amarilla/lisa)

Rryy
(amarilla/rugosa)

rryy
(verde/rugosa)

rrYy
(verde/lisa)

rY

RrYY
(amarilla/lisa)

RrYy
(amarilla/lisa)

rrYy
(verde/lisa)

rrYY
(verde/lisa)

Cules fueron sus conclusiones?

Con los experimentos anteriores sac conclusiones y determin algunas leyes:

1) La diferencia est causada por determinantes hereditarios llamados factores

2) Los genes estn caracterizados o existen como parejas, es decir, hay dos opciones
3)
4)
5)

6)
7)
8)

para cada caracterstica (A o B) y stos son llamados alelos

Cada gameto porta uno de los factores, vale decir, que uno tiene de origen materno y el
otro de origen paterno
Un carcter es dominante sobre otro que es recesivo
Al cruzar 2 cepas puras (homocigotos) diferentes, los descendientes de la primera
generacin filial (F1) son heterocigotos idnticos (principio de uniformidad) teniendo
todos el fenotipo dominante
Cuando se cruzan los productos de F1 entre s reaparece el fenotipo recesivo
Los miembros de cada par de factores se separan igualitariamente (principio de
segregacin equitativa)
Los miembros de cada par de factores se combinan al azar (principio de distribucin
independiente)

Un alelo es cada una de las dos o ms versiones de un gen. Un individuo hereda dos alelos para cada gen,
uno del padre y el otro de la madre. Los alelos se encuentran en la misma posicin dentro de los
cromosomas homlogos. Si los dos alelos son idnticos, el individuo es homocigoto para este gen. En
cambio, si los alelos son diferentes, el individuo es heterocigoto para este gen. Aunque el trmino alelo
fue usado originariamente para describir variaciones entre los genes, ahora tambin se refiere a las
variaciones en secuencias de ADN no codificante (es decir, que no se expresan).

Excepciones
Hay ciertas normas que se deben cumplir para que las leyes anteriormente descritas se
cumplan:

57

1) Cada gameto porta uno de cada par de factores, es decir que, si un gameto por algn
2)
3)
4)

5)

motivo (mutacin, traslocacin) portara 2 alelos ya alterara la proporcin

Un carcter sea dominante sobre otro recesivo
Que se combinen al azar, es decir, que estn separados tanto de locus como cromosoma
porque si estuvieran juntos travs se transmitiran de forma diferente
Los alelos se expresen de manera equivalente, porque pueden haber otros
mecanismo epigenticos que hagan que se exprese ms uno que el otro, lo que alterara
la ley
Las mutaciones cambian o alteran las proporciones y se heredan de manera estable de
generacin a generacin

Morgan
Vio que las moscas tenan diferencias en el color de ojos, pero que tenan relacin con el sexo
de la abeja, ya que ambos podan tener los ojos de color rojo pero solo los machos podan
tenerlos blancos. Esto fue la primera hiptesis de permiti pensar de que los cromosomas
sexuales tambin portaban genes.

Excepciones a los principios mendelianos

1)
2)
3)
4)

Dominancia incompleta
Codominancia
Alelos mltiples
Alelos letales

Codominancia
Habla cuando la presencia de ambos alelos se expresan y dan caractersticas intermedias.
Por ejemplo, los ptalos de las flores tienen 2 opciones roja o blanca, la herencia de una flor roja
ser siempre roja (R1R1), la de una blanca ser siempre
blanca (R2R2), pero la herencia de una flor roja y una blanca
ser una flor rosa (R1R2). Ambos tienen el mismo poder
para expresar su caracterstica.
Aqu se tiene una proporcin
al cruzar la F2 de 1:2:1.
En trminos de la clase siempre se hablar de codominancia
y dominancia incompleta como lo mismo
Los glbulos rojos tambin expresan codominancia en los
que son los grupos sanguneos. Existe una enfermedad
llamada anemia falciforme. Las combinaciones de los alelos
de la hemoglobina pueden ser:

58

1) HbA/HbA fenotipo del eritrocito normal

2) HbS/HbA fenotipo del eritrocito con rasgo falciforme (portador)
3) HbS/HbS anemia falciforme
Aqu la hemoglobina (Hb) es el rasgo, A es dominante y S es recesiva.
En la anemia falciforme el
glbulo rojo tiene forma de hoz
por lo que migra de forma ms
lenta, y tiene como ventaja que
en poblaciones donde existe
riesgo de contraer malaria la
forma de los eritrocitos de los
individuos con esta enfermedad
no permite que entre el parsito.
Por lo que da una ventaja
comparativa a poblaciones
africanas ya que, a pesar de transportar mucho menos oxgeno, los protege de la mortal
enfermedad de la malaria.
Los grupos sanguneos tambin se expresan de forma
codominante, teniendo el grupo A, B, O y AB. Si es que
uno fuera recesivo frente a otro no podran existir los
grupos AB. O es el recesivo ya que no expres ningn
antgeno de superficie.

Alelos letales
Hay caractersticas que se han dado a travs de la generacin que produce que esta proporcin
se vea alterada y es porque alguno de estos alelos al estar en forma homocigota es letal.
Un ejemplo es la acondroplasia, donde AA es normal, Aa es un individuo acondroplsico y aa
es letal, ya que no tiene ninguna copia de los factores de crecimiento necesarios para
desarrollarse (muerte por displasia sea).

Acondropls
ico

Acondroplsico
A

AA

Aa

Aa

aa

Letal

Producto de que el individuo, en el ejemplo, aa siempre morir, la proporcin en vez de ser de

3:1 es de 2:1. Si es que no se ve en la descendencia un homocigoto ya sea recesivo o dominante,
y hay muertes u abortos, se puede asumir que hay presencia de un alelo letal.
59

Conclusiones
1) La virtud de Mendel fue descubrir que haban rasgos que se transmitan a la
descendencia en una proporcin conocida. A pesar de que hay excepciones a las leyes
mendelianas, la mayora de los rasgos se heredan de forma:
Separada
No influyen entre ellos
En una proporcin definida que permite inferir como sera la
descendencia (correcta interpretacin). Esto permite dar un asesoramiento
adecuado sobre posibles enfermedades que pueden heredar los hijos de
una pareja, por ejemplo.

2) Morgan logro dilucidar excepciones a las leyes de Mendel por lo que contribuy al
entendimiento de los fenotipos ligados al sexo.

3) Aunque hay ejemplos que no se ajustan al modelo mendeliano clsico, no lo invlida,

ms bien se ajustan explicando la interaccin que existe entre los alelos.

4) Otros cambios en el fenotipo son cuando los genes, al no ser entidades aisladas,
interactan con el ambiente y otros genes.

5) Cada par de alelos pueden interactuar entre s o con alelos de otros genes. Estas
interacciones generan modificaciones en la expresin de los fenotipos.

60

Herencia Mendeliana II
Cules son los smbolos estandarizados para estudiar genealogas?

61

Cules son los patrones de herencia mendeliana en humanos?

Patrones
Dominante
Recesivo

Autosmico
AD
AR

Ligado a X
XD
XR

Herencia Autosmica Recesiva

Si se tienen 3 generaciones donde en la primera generacin (los
abuelos) no hay afectados, en la segunda generacin no hay
afectados y en la tercera generacin hay un afectado solamente,
es una opcin que nos podra sugerir que estamos ante:

Una mutacin puntual

Una enfermedad recesiva donde ambos padres eran
portadores

Pero no hay forma de saber a ciencia cierta solo con esos datos de cul de las dos opciones es la
correcta.
Otro caso en donde ambos padres son sanos pero tienen dos hijos,
un hombre y una mujer (sexo distinto) afectados. Ya que esta
enfermedad tiene una razn de 3:1 y ambos padres son sanos, es
muy probable que sea una enfermedad recesiva, ya que el que
sea de distinto sexo descarta que sea una enfermedad recesiva
ligada a X.
Los CONSANGUNEOS tienen ms riesgos de enfermedades recesivas
debido a que los genes y sus alelos estn agrupados en locus muy
cercanos y que los rasgos son similares debido a pertenecer al
mismo grupo familiar. Cuando son comunidades muy aisladas
tambin pasa algo similar ya que todos provienen prcticamente del
mismo progenitor. Es ms probable que en ambos casos se porten
los mismos genes y, por lo tanto, se tengan hijos con enfermedad
Para que los hijos porten la enfermedad por este medio ambos padres
si o si tienen que ser portadores sanos. Por lo que se habla en general que el riesgo de padecer
una enfermedad de este tipo 25%.
CARACTERSTICAS DE LA HERENCIA AUTOSMICA RECESIVA

1) Hombres y mujeres igualmente afectados

2) Generalmente se refiere a que es horizontal, por lo tanto es una generacin la que se
va a ver afectada, pero no las generaciones superiores.
3) El fenotipo aparece en la descendencia de los individuos no afectados (portadores
asintomticos)
4) La consanguinidad es un factor a considerar
62

5) El riesgo de recurrencia para cada hermano es de 1:4, vale decir, un 25%

El albinismo sigue este patrn de herencia recesivo.

Herencia Autosmica Dominante

En este primer ejemplo se tienen 3 generaciones donde
siempre hubo un afectado y el que no era afectado tuvo
hijos sanos. Podra ser la acondroplasia, donde un abuelo
sano tuvo 3 hijos con una mujer acondroplsica: 1 hombre
acondroplsico y 2 mujeres sanas; y el hijo acondroplsico
tuvo un hijo acondroplsico.
En el segundo ejemplo padres sanos tienen un solo hijo afectado, el
cual tendr riesgo de tener hijos afectados. Aqu
ocurre una mutacin espontnea, por lo que ocurre
una excepcin a las leyes de Mendel y es lo que le da
variabilidad a la especie. Los abuelos (F1) son AA,
pero luego de la mutacin la enfermedad se volvi
dominante (se asume que la poblacin en general es
AA y ser heterocigoto Aa es afectado).
La recurrencia de la enfermedad autosmica
es siempre de un 50%.
CARACTERSTICAS DE LA HERENCIA AUTOSMICA DOMINANTE :

1) Afecta a hombres y mujeres por igual

2) Es vertical, ya que aparece de generacin en generacin, excepto en mutaciones
3)
4)
5)
6)

puntuales que es donde aparece el caso 1 y lo puede transmitir a sus hijos

Hombres y mujeres afectados transmiten la enfermedad en igual proporcin a sus
hijos e hijas
El riesgo de la transmisin por un afectado es de un 50%
Familiares con fenotipo normal no transmiten el rasgo o la enfermedad, aunque hay
excepciones
Cuando se ve un solo caso aislado en la familia lo ms probable es que sea una
mutacin nueva, que es lo ms frecuente en estas enfermedades. Por ejemplo, los
hijos con acondroplasia generalmente tienen padres sanos.
63

Herencia Ligada al X Recesiva

Los hombres siempre heredan el X de la madre, mientras que la mujer hereda X de ambos. La
distribucin de los X tambin es al azar y se distribuyen equitativamente.
En el ejemplo 5, se tienen 3 generaciones con puros hombres afectados, por lo que no puede ser
azar ni coincidencia. La madre es portadora y puede ser o no afectada.

CARACTERSTICAS DE LA HERENCIA LIGADA AL X RECESIVA:

1) Hay mltiples generaciones afectadas

2) La incidencia es mucho mayor en hombre que en mujeres,

3)

4)
5)
6)
7)
8)

XA

Xa

por cada embarazo existe la probabilidad de que el 50% de

XA XAXA XAXa
stos sea afectado, mientras que hay un 50% de que la
Y
XAY
XaY
mujer sea portadora (no afectada).
Las mujeres pueden ser heterocigotos (portadoras)
manifiestas producto de la inactivacin de un X (mecanismo de epigntica de
metilacin). En esta excepcin la mujer padece la hemofilia ya que solo se expresa en
mayor proporcin el gen afectado (ya que el otro gen est metilado y no lo puede leer
correctamente) y esta mujer puede tener hijas hemoflicas
Los hombres afectados transmiten la condicin a todas sus hijas. a su vez, los hijos
hombres de stas tienen un 50% de probabilidades de estar afectados
No hay transmisin de padre a hijo hombre
Puede haber saltos generacionales, pero todos los hombres afectados estn
emparentados a travs de mujeres portadoras obligadas
Importante proporcin de los casos aislados son mutaciones nuevas
El hombre afectado en este tipo de enfermedades generalmente no se puede reproducir
(infertilidad), aunque una excepcin es la hemofilia

Ejemplo: Hemofilia A. En este

caso hay hombres afectados y
mams portadoras

64

En qu consiste la herencia ligada al X dominante?

1. La descendencia de hombres afectados y mujeres sanas resulta en todas las hijas
afectadas y todos los hijos no afectados
2. Los hombres pueden traspasar la enfermedad
3. Mujeres heterocigotos traspasan el fenotipo a la mitad de sus hijos e hijas. Modelo
similar al autosmica dominante.
4. Se puede observar que las mujeres afectadas son el doble que lo apreciado en varones,
pero estas mujeres tienen una expresin ms leve del fenotipo.

Xa

Xa

XA

Xa

XA

XA Xa XA Xa

Xa

XA Xa Xa Xa

Xa Y

XA Y

Xa Y

100% mujeres afectadas

100% hombres sanos

Xa Y

50% mujeres afectadas

50% hombres afectados

Riesgo de recurrencia
Atributo
Riesgo de recurrencia para
mujer heterocigota x hombre
sano
Riesgo de recurrencia para
hombre afectado x mujer normal
Patrn de herencia

Proporcin entre sexos

Ligado a X Dominante
50% hijos afectados
50% mujeres afectadas
0% hijos afectados
100% hijas afectadas
Vertical, el fenotipo de la
enfermedad se ve generacin
tras generacin

Ligado a X recesivo
50% hijos afectados
50% mujeres portadoras

0% hijos afectados
100% mujeres portadoras
Se pueden ver saltos en las
generaciones, la transmisin
est representada a travs de
las mujeres portadoras
2:1 (mujeres: hombres)
Mucha mayor prevalencia en
A menos que la enfermedad hombres afectados; mujeres
sea letal en hombres
homocigotas afectadas son
raras

65

Otros

La transmisin de hombre a
hombre no existe.
La expresin es menos severa
en mujeres heterocigotas que
en hombres afectados

La transmisin de hombre a
hombre no existe.
Pueden
verse
mujeres
heterocigotas manifestadas

En qu consiste la herencia ligada a Y (holndrica)?

1) Es una herencia donde se ven solo hombres afectados. La transmisin es estrictamente
vertical y de hombre a hombre
2) Es ms terico que efectivo
3) El tamao del cromosoma Y es
muchsimo ms pequeo y los
genes que se ven involucrados
determinan caracteres sexuales o
cosas
puntuales,
pero
no
enfermedades. Ms relacionado
con espermatognesis y fertilidad
En teora, un ejemplo de la transmisin de esta forma son las orejas velludas.
LO MS CONCRETO SON LOS GENES RELACIONADOS CON LA FERTILIDAD:

1) SRY, el cual es el gen que determina el sexo. Si est presente SRY el individuo es hombre
2) AZF, relacionado con la capacidad de producir espermatozoides (maduracin
espermtica) del individuo
Mutaciones en estos genes producen disminucin de la fertilidad. Por lo que deleciones o
mutaciones generales en SRY o AZF producen problemas con la fertilidad y es progresivo de
generacin en generacin.

Ejemplos:
EJEMPLO 1:

F1 con una mujer afectada

F2 con hombres y mujeres afectadas que transmitieron a sus hijos hombres y mujeres

Si fuera ligado a X recesiva slo se tendran hombres afectados y mujeres portadoras, por lo que
es autosmica dominante: se transmite de generacin en generacin y es indiferente del sexo.
No se puede descartar tampoco una enfermedad ligada al X dominante

66

EJEMPLO 2:
Son todos individuos sanos excepto una pareja que tuvo 3 hijos afectados (2 hombres y una
mujer), por lo que es una enfermedad autosmica recesiva: hombres y mujeres estn
afectados con padres sanos.

EJEMPLO 3:
Enfermedad recesiva ligada al X:

Slo hombres afectados

Se transmite a travs de las mujeres
Un hombre afectado no hered la afeccin a ninguno de sus hijos

Conclusiones
1) Las enfermedades pueden heredarse de manera distinta
2) El pedigree o familiograma permite una observacin descriptiva y da seales sobre qu
tipo de herencia se puede tratar
3) Determinar el modo de herencia permite otorgar el riesgo de recurre

67

Herencia Mendeliana III

Qu posibles situaciones pueden modificar los patrones de herencia
mendelianos?
1) Mutaciones nuevas:
Esta afeccin puede tener muchos patrones de
herencia, puede ser autosmica dominante o
recesiva porque los paps eran portadores. No
puede ser ligada a X de ninguna forma porque la
mam no estaba afectada.
Estas mutaciones generalmente no sern
transmitidas a las generaciones pstumas ya que el nio o nia afectada generalmente
fallece.
Por ejemplo, la osteognesis imperfecta II

2) Mosaicismo general:

2) Herencia ligada a X:

Puede afectar de forma diferente dependiendo del sexo

Algunas patologas estn solo presentes en hombres
Algunas son letales en hombres o muy severas

Estas excepciones son producto de la inactivacin del X que tiende a ser al azar, por lo que
mantiene algunos activos y otros inactivos (metilados).
La displasia ectodrmica es ligada a X, donde los hombres son afectados y las mujeres
portadoras.
HAY DIVERSOS FACTORES QUE INFLUYEN EN EL FENOTIPO (CONDICIONANTES):

Ambiente
Metaboloma: metabolitos
68

Epigenoma: inactivacin del X

Proteoma: cmo son las protenas que est produciendo
Genoma

Penetrancia incompleta
Aqu el tipo de herencia es autosmica dominante,
pero hay un hombre que a pesar de haber sido
afectado si o si, no lo est, por lo que hubo algo que
escapa de la ley de Mendel denominado penetrancia
incompleta.
Penetrancia incompleta significa un rasgo que frente
a un umbral se expresa la enfermedad. El umbral es
variable dependiendo de la enfermedad. Si una mutacin produce
que una protena funcione, por ejemplo, menos del 50% va a ser
afectado, y ms de este rango es sano.

Individuo
que
debi haber sido
afectado
pero
que no lo fue

Los individuos tienen el gen de la enfermedad y la heredan a su

descendencia, pero no la manifiestan y no la padecen. Esta excepcin
funciona con la ley del todo o nada: se tiene la enfermedad o no se tiene la enfermedad.
HAY FACTORES (AMBIENTALES Y PERSONALES) QUE AFECTAN LA PENETRANCIA, COMO:

Modificadores de genes
Enzimas de reparacin
Hormonas

En la acondroplasia no afecta si la mam bebi al alcohol en el embarazo, si fue expuesta a rayos

X, entre otras cosas, ya que esta enfermedad al tener un patrn de herencia autosmica
dominante no es afectada por factores ambientales. En las leyes de Mendel en general no
influyen factores ambientales ni personales.

Pleiotropa
Solo un gen tiene mltiples vas o mltiples
expresiones dependiendo de la clula, vale
decir, un mismo gen da funciones distintas.
Una posible enfermedad que afecte a este gen
tendr manifestaciones a distintos niveles de
aparatos o sistemas.

69

Un genotipo puede dar

distintas
variables
(heterogeneidad allica)
Distintos
genes
en
distintas partes pueden
dar
la
misma
caracterstica (frecuente
en
talla,
sobrevida
celular) (heterogeneidad
de locus)

Expresividad variable
Hay factores, adems de los genes, que influencian en que se pueda observar la clnica. Aqu no
corre la ley del todo o nada, sino que hay un fenotipo variable, el grado de severidad de la
enfermedad es distinto. Hay un espectro de severidad.

Penetrancia incompleta

vs.

Cmo puede participar el ambiente?

Ejemplo la fenil acetonuria.

70

Expresividad variable

Conclusiones
1) Distintos factores influyan en la expresin fenotpica
2) Los antecedentes obtenido a travs de la historia familiar permiten entender la forma de
herencia
3) Frente a la presencia de una herencia de penetrancia incompleta o expresin variable es
importante ser claro y brindar una asesora gentica

71

Herencia no Tradicional I
Mitocondria
La mitocondria tambin cuenta con su ADN propio para cumplir algunas de las funciones, pero
hay mucho ADN mitocondrial que est dentro del ncleo, por lo tanto, no todas las
enfermedades mitocondriales se producen por defectos en el ADN de la mitocondria (en la
prueba se especificar cuando se trate de una enfermedad mitocondrial asociada al ADN de la
mitocondria).
La mitocondria se divide por mitosis y participa en el mecanismo de energa celular. La
clnica de enfermedades mitocondriales tiene relacin con esta funcin, por lo tanto, rganos
de los sentidos, cerebro y corazn, van a ser los primeros afectados dado su alto consumo
energtico.

Cada clula tiene cientos de mitocondrias

Cada mitocondria tiene 2 a 10 molculas de ADN mitocondrial
Hay al rededor de mil copias de ADN mitocondrial por clula (miles de ADN
mitocondriales en cada clula, por lo tanto una mutacin puntal en una mitocondria no
significa que todas vayan a estar mutadas).

ADN mitocondrial
El ADN mitocondrial es pequeo por lo que no tiene toda la informacin para crear una
mitocondria (necesita de los genes nucleares)

Tiene 37 genes
Codifica para 13 protenas
2 ARNt y 2 ARNr
Interacciona con genes nucleares, que protegen a las mitocondrias
La tasa de mutacion es 10 veces superior al ADN nuclear, por el estrs oxidativo y
porque posee menos mecanismos de reparacin que el ADN nuclear.

En qu consiste la herencia mitocondrial?

Se vio que cierta enfermedad afectaba a distintos rganos que no seguan las leyes de Mendel,
y se transmitan solo de las mujeres a sus hijos. Eso se puede dar, dado que el ovocito tiene ms
de 13 mil copias de ADN mitocondrial y es una clula grande, a diferencia del espermatozoide
que tiene pocas mitocondrias que no persisten porque estn ubicados en la cola, y luego se
pierden. La mutacin de una mitocondria en el ovocito puede estar presente en las otras
o no.
Por lo tanto, cuando se tiene una enfermedad heredada por leyes de Mendel, hombres y mujeres
por igual pasan su informacin (independiente de que sea autosmica dominante, recesiva, etc)

72

y la transmite a un individuo. En cambio, en la herencia mitocondrial, slo las mujeres van a

transmitir estos rasgos (pudiendo haber hombres afectados)
Aqu el hecho de que la enfermedad no
se exprese en una generacin o
algunos individuos, es por la cantidad
de mitocondrias que heredaron. Por
ejemplo, si de 100 mitocondrias de un
ovocito, hay 25% afectadas y 75%
sanas, lo ms probable es que el
organismo pueda funcionar con el
75%. Pero si el otro hermano hereda
otro ovocito, con el 75% de
mitocondrias afectadas, lo ms
probable es que exprese la
enfermedad.
En la herencia mitocondrial pueden
verse afectados muchos rganos

Enfermedades asociadas al ADN mitocondrial

Son muchas enfermedades relacionadas con el sistema nervioso, porque el cerebro es el que
consume ms azcar del cuerpo y las mitocondrias de las neuronas son las que ms trabajan.
Existen las MELAS, que son un conjunto de patologas como parkinson y distona. Tambin
MERF, que es otra agrupacin
La edad de inicio y el espectro es proporcional a la cantidad de mitocondrias afectadas:

Mas mitocondrias afectadas, la enfermedad se presentar antes y ms severamente

Menos mitocondrias afectadas, el dao se acumular durante la vida, y en etapas ms
adultas se presentar la enfermedad.

Como definicin, la mayora de las enfermedades mitocondriales son progresivas.

Heteroplasmia
Es tener distintos grupos celulares dentro de una
misma clula. En este caso se tiene mitocondrias
afectadas y mitocondrias sanas. Puede variar luego
de divisiones celulares repetidas. Se limitan con
frecuencia a un tejido.

73

En la heteroplasmia, la expresin del fenotipo (enfermedad) depende de la proporcin relativa

de DNA normal y mutante en clulas y tejidos.
EXPLICA CASOS DE ENFERMEDADES CON:

a) PENETRANCIA REDUCIDA : pueden haber personas con alguna mutacin, que sean sanas
en algn momento determinado.

b) EXPRESIVIDAD VARIABLE : espectro de severidad de las enfermedades.

c) PLEIOTROPA: hay distintos grupos de rganos afectados (un gen, en este caso la
mitocondria, puede afectar clnicamente distintos rganos)

rganos ms sensibles a la herencia mitocondrial

Conclusiones
1)
2)
3)
4)

La mitocondria es la batera de la clula

Herencia materna
Compromiso de varios rganos
Heteroplasmia como explicacin de variabilidad

74

Herencia no Tradicional II
Postulados mendelianos

Cada gameto porta uno de cada par de factores

Los alelos se expresan de manera equivalente
Los miembros de cada par de factores se combinan al azar (principio de distribucin
independiente)
Las mutaciones se heredan de manera estable generacin a generacin

En qu consiste la impronta genmica?

En ciertos genes (~1%), la expresin fenotpica en el desarrollo embrionario depende

de si se ha heredado del padre o de la madre: la gran mayora no se afectan por la
impronta, pero hay genes importantes en relacin al desarrollo celular que si estn
afectados
Contribuciones no son equivalentes: importa si la alteracin vena del padre o de la
madre
Necesarias para desarrollo normal

Implicancias de la impronta genmica

Mutaciones en el alelo que se expresa
Si ac hubiera una mutacion en el alelo que
tenia que traducirse, vamos a tener un
producto inactivo. Si se muta el alelo que
estaba bloqueado, no va a haber ningun
problema.

75

Disoma uniparental
En la disoma uniparental, puede que ambas copias de un cromosoma, alelo o regin
provengan del mismo progenitor, por lo tanto en algun momento determinado, no vamos a
tener una copia del otro progenitor, y esto va a producir problemas si estaba sometido a
genes de imprinting. Por ejemplo, si es que se hubieran requerido copias de la madre, y solo
existen del padre, hay problemas.
Puede que se duplique la seccin o cromosoma de un progenitor enfermo, y el hijo, a pesar de
que uno de los padres es completamente sano, puede heredar la enfermedad. As el hijo podra
presentar una enfermedad de carcter recesivo sin que el otro progenitor portara la
enfermedad.

Rescate cromosmico
Frente a la trisomia, muchas veces la clula trata de eliminar uno de estos cromosomas, como
mecanismo de supervivencia. Por lo tanto, se ha visto que muchas trisomias, como en el
sndrome de Down, a veces tienen cromosomas
normales.
Si en este rescate, desaparece alguno de los
cromosomas dobles, no hay problema. Pero si
desaparece justo el que vena del progenitor
que entreg un solo cromosoma, se va a dar una
disoma uniparental (isodisoma)
Si no hay genes sometidos a imprinting en el
cromosoma de la disoma, o si este no esta mutado
para enfermedades recesivas, el nio va a ser
sano.

76

La disoma uniparental puede presentarse

como iso o heterodisoma.

Impronta genmica en 15q11.2-q13

La misma regin est afectada en el
cromosoma 15, pero da enfermedades y
fenotipos totalmente distintos. El centro del
imprinting es el que controla las metilaciones
o no.
UBA3 es el gen ms importante que debe
expresarse en el alelo materno, y cuando falla ste, da Sndrome de Angelman (AS), por el
contrario, si falla el alelo paterno de desarrolla el Sndrome de Prader Willi (PWS).

MECANISMOS CAUSANTES DE LA ENFERMEDAD

PWS
AS
Delecin del alelo paterno brazo donde se Delecin del alelo materno porcin en donde
encuentran los genes (70%)
se encuentra UBE3A (70%)

Disoma uniparental materna (28%)

Disoma uniparental paterna (4%)

Mutacin del centro de imprinting paterno Mutacin del centro de imprinting materno
(<2%), por lo que se transcribe el gen en (8%), por lo que no se transcribe el gen.
ambos alelos.

77

Mutacin de UBE3A en el alelo materno (8%)

Conclusiones
1) Los trastornos de centros de imprinting regulan caractersticas segn el origen del alelo
2) La disomia uniparental explica casos de falla a las leyes de mendel
3) PW/AS es un ejemplo clnico de ambos modos de herencia

78

Herencia no Tradicional III

Contenidos

Qu significa el ligamiento gnico?

En qu consiste el fenmeno de anticipacin?
Qu es la expansin de trinucletidos, dnde y cmo se produce?

Ligamiento gnico
Mendel dice: Los miembros de cada par de factores se combinan al azar (principio de
distribucin independiente)
Esto se vera alterado en los principios de ligamiento (estos seran una excepcin a la
ley de Mendel)
El ligamiento gnico es la distribucin no al azar de caractersticas o alelos y tiene relacin
con su ubicacin en el cromosoma. Rasgos o alelos muy cercanos, en vez de distribuirse
arbitrariamente, van a segregarse o transmitirse juntos, en los cromosomas homlogos. Esto
quiere decir que en algunos casos no se cumpla la ley de Mendel de la segregacin universal.
La distancia entre
centimorgan

dos

loci

es

un

1 cM = 1 Mb y 1 cM es 1% de recombinacin

> distancia + megabases > posibilidad de recombinacin (< probabilidad

de que los genes segreguen juntos)

A < distancia - megabases < posibilidad de recombinacin (> probabilidad

de que los genes segreguen juntos)

Se ha visto que, por reglas generales, 1 cM es 1 mB: 1 millon de bases es una distancia pequea
en el ADN, donde s se ubican dos genes, lo ms probable es que segreguen juntos

Excepciones
a) MEIOSIS MATERNA > PATERNA: la meiosis materna al tener mayor cantidad de genes, la
distancia de 1 cM puede poseer una tasa mayor de recombinacin que la paterna.

b) CERCA

(REGIONES SUBTELOMRICAS): hay ms probabilidad de

recombinacin porque hay ms genes en la regin.
DE TELMEROS

c) HOT SPOTS: son lugares en el cromosoma donde hay ms posibilidad de recombinacin

que en otros.
79

Mientras ms genes haya Mayor probabilidad de recombinacin

Desequilibrio de ligamiento
Es una expresin clnica que se explica en el
ligamiento. Aqu, fallan los mecanismos de hiptesis
de Mendel, por lo que las proporciones se alteran, y
es producto de que ms de una caracterstica est
muy cercana con otra. Genes muy cercanos
pueden transmitirse juntos.
EJEMPLO: SNDROME UA-RTULA (NAIL-PATELLA)
Autosmica dominante (se transmite de generacin a
generacin, pero la clnica era diversa).
Si en una delecin se pierden los genes A y B, vamos
a tener prdida de dos rasgos. Digamos que A
codificaba para crecimiento de ua, y B para rodilla.
Si hubiera una mutacin en el gen A, fallara ua, y
si fuera en el gen B, fallara rodilla. Pero en una familia se vio que haban miembros que tenan
defectos solo en uas, solo en rodillas, o en las uas y rodillas. Se pens por lo tanto que estos
genes podran estar cercanos, y el hecho de perderlos o heredarlos podra ir juntos.

80

Tambin se vio que la

segregacin de los grupos
sanguneos no era al azar, ya
quehaban
muchos
ms
enfermos de grupo B, as que
se pens que la ubicacin del
gen de los grupos sanguneos
en el genoma, deba estar cerca del de la ua y patela.
NOTEMOS que tambin existen BO no enfermos: esto es porque, a pesar de que los genes estn
cercanos, y la gran mayora segreguen juntos, igual se puede dar una recombinacin (no
estamos hablando de 0 cM).

Fenmeno de anticipacin
Mendel dice: Las mutaciones se heredan de
manera estable generacin a generacin
Este postulado se ve alterado, ya que el
fenmeno de anticipacin se refiere a que el
fenotipo es ms severo a medida que avanza
la generacin. La presentacin clnica de la
enfermedad o del rasgo, es previo a la de los
padres.
En la imagen se puede ver la severidad de la enfermedad, la cual est representada por el grado
de saturacin del color rojo, la cual aumenta por cada generacin. Un ejemplo es la distrofia
miotnica tipo 1 (DM1).

Expansin de trinucletidos
La expansin de trinucleotidos
explica el fenmeno de anticipacin.
Para esta secuencia hay un nmero
establecido de repeticiones, pero en
la otra hubo una expansin.

81

Gen DMPK (DM1)

Por ejemplo, la
madre
de
la
primera
generacin podra
haber tenido 40
repeticiones,
su
hija tener 80 y
pasar el umbral de
la enfermedad, y
finalmente la nieta
de la mujer de la
primera
generacin tendra
500 repeticiones.
No necesariamente todos los hijos van heredar la enfermedad, si se heredara el alelo sano, el
individuo es sano.
Gen FMR1 (Xq frgil)
Es ligada al X, y se llama X frgil
porque cuando se vea al
microscopio, se vea un X con una
patita ms larga y otra como un
chonguito. Para ser enfermo hay
que
tener
ms
de
200
repeticiones.

Maquinaria de lectura
La maquinaria que tiene que leer la
frecuencia, est preparada para leer
un largo establecido y producir una protena. Cuando el largo es mayor al establecido, la
maquinaria va a avanzar igual pero no siempre va a terminar, porque est preparada para leer
hasta cierto punto, por lo tanto se van a producir menos protenas.
Tambin la maquinaria podra leer todo, pero las protenas generadas despus del punto
establecido para leer, van a estar mal plegadas.

El tener un largo mayor para lectura,

condiciona una mayor cantidad de
errores.

82

Conclusiones
1) Existen casos donde los loci no se segregan independientemente.
2) Estudios de ligamiento permiten entender enfermedades mendelianas y su ubicacin
cromosmica. Dado que si tenemos un rasgo y sabemos su ubicacin, y este segrega junto
con una enfermedad, suponemos que el gen de la enfermedad est cercano a este, y ser
ms fcil encontrarlo.

3) En las enfermedades por expansin de trinucletidos, pueden verse afectados con mayor
severidad y precozmente los descendientes Anticipacin. No todas las enfermedades de
trinucleotidos van a tener anticipacin, pero si puede haber mayor o menor severidad
dependiendo de cuntos trinucleotidos se hayan expandido.

83

Herencia Multifactorial
Cul es la contribucin de la gentica a las enfermedades comunes?
Un genotipo es lo que se tiene de base, pero este genotipo puede interactuar con distintos
ambientes y modificar lo que se muestra, vale decir, el fenotipo.
La
herencia
de
las
enfermedades
mendelianas son de solo un gen afectado,
como en la acondroplasia.
La herencia polignica son distintos genes
que
reaccionan
con
un
ambiente
determinado y darn caractersticas
diferentes.
Entre medio de las 2 mencionadas
anteriormente, se tienen enfermedades con
penetrancia reducida y enfermedades
multifactoriales con locus acortado como
las oligognicas. Las enfermedades oligognicas son aquellas en que son pocos genes los que
interactan. Y finalmente se tienen muchos genes con muchos ambientes distintos y muchas
formas de expresin. No se tiene blanco y negro, si no que es un continuo, donde se tienen
ambas fuerzas, la gentica y el ambiente interactuando.
Hay enfermedades propiamente ambientales, es decir, que la carga ambiental determinar la
enfermedad, como:

Tuberculosis
Escorbuto
Deficiencia de vitamina C

Hay otras enfermedades propiamente genticas, vale decir, que la carga gentica determinar
la enfermedad, como:

Hemofilia
Osteognesis imperfecta
Fenilcetonuria
Galactosemia

Corea de Huntington
Distrofia muscular de Duchenne
Sndrome de Down
Acondroplasia

Y hay otras enfermedades que se provocan por ambas cargas, genticas y ambientales, ya que
los genes otorgan la predisposicin y el ambiente gatilla la enfermedad, por lo que si es
que se tienen los genes pero los factores ambientales no son los adecuados no se desarrollar
la enfermedad y si es que se tiene el ambiente adecuado pero no los genes determinados

84

tampoco se desarrollar la enfermedad. Las enfermedades

que dependen tanto de la gentica como el ambiente son:

Diabetes mellitus tipo 2

Infarto al miocardio
Defecto del cierre del tubo neural
Luxacin congnita de caderas
Fisura labiopalatina

Cul es el grupo de enfermedades con el componente gentico ms frecuentes?

El componente gentico ms frecuente, considerando el nmero de enfermedades o de
enfermos que hay, es el multifactorial, por lo tanto el inters es desarrollar investigacin en esta
rea es alto. Lo anterior es un trabajo arduo ya que son mltiples genes los que estn
involucrados y es difcil determinar cul es el ms relevante y en qu cantidad contribuye a la
enfermedad.
Los trastornos genmicos o cromosmicos son los que tienen el mayor componente gentico,
pero a su vez, son los que
menos
incidencia
y
prevalencia tienen. Mientras
que
los
trastornos
multifactoriales tienen una
incidencia
y
prevalencia
mucho ms alta.
Entonces:

1) Enfermedades
monognicas: son trastornos de un gen especfico, como la acondroplasia, pero que
tambin tienen influencia del ambiente y de otros genes que pueden modificar el
fenotipo.

2) Enfermedades multifactoriales: poseen una gran cantidad de genes involucrados

interactuando con el ambiente y genes modificadores, los cuales son nexos entre el
ambiente y el componente gentico ya que son ellos los que regulan la expresin de la
enfermedad o el rasgo.
TIPOS DE ENFERMEDADES SEGN LA CANTIDAD DE GENES INVOLUCRADOS:

1) Monognicas: uno o dos alelos de un mismo gen causan el fenotipo. Ejemplos de este
tipo de herencia autosmica.

2) Oligognicas: son alelos de un pequeo nmero de loci. El efecto puede ser: aditivo o
multiplicativo y causal o modificador. Dentro de este tipo estn las dignicas, trignicas,
y as sucesivamente.
85

3) Polignicas: son alelos de muchos loci que contribuyen:

Predisposicin
Modulacin de la edad de inicio
Modulacin de severidad

En qu consiste la herencia oligognica?

En el sndrome de BARDET BIEDL se vio que haban distintos nios en distintas partes del
mundo que tenan algunos obesidad/incapacidad intelectual, obesidad/sordera,
obesidad/ceguera, y otros problemas, en fin, todos nios afectados de distinta manera. Cuando
se comenz a investigar lo que produca la enfermedad encontraron un gen y en principio se
crey que era una enfermedad autosmica recesiva, por lo que el riesgo de recurrencia tendra
que ser de un 25%, pero esta frecuencia no se cumpla.
Con el avance de la investigacin de dieron cuenta que en distintas familias haban distintos
genes afectados, llegando a conocer 9 genes distintos que interactan para desarrollar la
enfermedad, por lo que las distintas combinaciones que se producen distintos grados de
severidad.
Su comportamiento es como el de una
enfermedad autosmica recesiva ya que
son necesarios 2 alelos afectados, pero en
una enfermedad autosmica recesiva
clsica es el mismo alelo del mismo gen el
que est afectado, mientras que en una
enfermedad oligogentica hay ms de un
gen alterado.
En una enfermedad dignica triallica,
como la que se muestra en el ejemplo, son 2
alelos de un mismo gen (heterocigoto) los
que estn afectados y un alelo de un gen
diferente (homocigoto).
Se han identificado distintos subtipos de la enfermedad, siendo el ms frecuente por su
distribucin el tipo 6. La existencia de subtipos indica que algunos genes van a ser ms
frecuentes que otros dependiendo de la familia y de su lugar de residencia, pero todos son la
misma enfermedad.
Las protenas que fallan pueden estar ubicadas en distintas partes, como por ejemplo en las
chaperonas o en el ncleo.

86

En qu
polignica?

consiste

la

herencia

Como concepto aqu se tienen muchos genes que

dan una misma enfermedad a travs de protenas
distintas (polignica).

En qu consiste la
multifactorial o compleja?

herencia

Pero a veces hay ambientes que interactan con stas protenas dando un fenotipo distinto,
vale decir, que se da un fenotipo o una enfermedad a travs de un ambiente especfico. Lo
anterior tiene el nombre de multifactorial compleja, ya que tiene un componente de
causa/efecto mutacin/enfermedad.

En la primera imagen se ve un esquema donde todos los genes intervien de la misma manera, y
todas las protenas dan la misma expresin fenotpica. Pero es ms cercano a la realidad que un
fenotipo (rasgo o enfermedad) sea producto de genes involucrados que influyen de manera
distinta, genes que modifican a otros genes, ambientes que interactan con los genes, entre
otros factores, por lo que el fenotipo ser distinto entre un individuo y otro independiente de
si tienen la misma gentica.
La predisposicin gentica no basta para producir la enfermedad, si no que se requiere factores
ambientales especficos para que se pueda desarrollar.
CARACTERSTICAS DE LA ENFERMEDAD MULTIFACTORIAL:

1) Interacciones complejas: entre genes, protenas y ambiente

2) Difcil interpretacin ya que no muestran un patrn genealgico establecido: se puede
tener una familia con una predisposicin gentica y muchos afectados, y otra familia
con la misma predisposicin gentica y sin afectados
3) Factores mltiples, tanto genticos como ambientales:
a. Factores predisponentes (genotipo, varios loci): antecedentes que estn de
base y son necesarios para que se desarrolle la enfermedad pero no
determinantes. Son condiciones iniciales.
b. Exposicin ambiental (desencadenantes, aceleradores o exacerbadores)
87

Norma de reaccin
Hay espectro de fenotipos posibles para un
determinado genotipo (diferentes trasfondos
genticos y/o ambientales). La cantidad de
eventos ambientales (estilo de vida) llevarn a
un individuo de estar sano a estar enfermo. Por
lo dicho anteriormente ocurre el efecto
umbral, el cual cuando se cruza, se pasa de
estar enfermo a estar sano.
Para un genotipo dado, en cada ambiente
aparecer un fenotipo determinado. Tambin
puede ocurrir que ante un genotipo dado, si no se dan las condiciones ambientales necesarias,
el individuo solo tendr una predisposicin pero ser sano.
Un ejemplo podran ser las plantas, las cuales en altura tienen menos nutrientes y acceso a
menos agua, pero a menor altura su acceso al agua es mejor por lo que pueden tener un mejor
crecimiento.

Cmo se manifiestan los fenotipos multifactoriales?

1) CONTINUA: son rasgos cuantitativos que tienen como presentacin un espectro
ininterrumpido de fenotipos, vale decir, que el carcter en estudio puede ir en un rango
que va de A B. Ejemplos son la altura, el peso, la presin arterial, inteligencia.

2) DISCONTNUA: son rasgos discretos o cualitativos, por lo que son mucho ms difciles de
medir ya que son rasgos observables. Hay 2 tipos:
a. Carcter se muestra en 2 o ms formas distintas perfectamente separables, o
sea que se tiene el carcter A o B o C. Un ejemplo tpico son los grupos
sanguneos.
b. Presente o ausente. Por ejemplo, la fisura labial.
Tambin se puede incluir el concepto de umbral en la fisura labiopalatina, es decir, hay una
carga gentica que favorecer la formacin de una fisura, pero no todos los que tienen los genes
desarrollaran una fisura ya que es necesario un ambiente que producto especficamente la
enfermedad.
Con respecto a los grupos sanguneos al ambiente no se ve involucrado, ya que la carga gentica
determina si se es A, B, AB u O.

88

Cules son los modelos de herencia multifactorial?

Modelo de distribucin normal (variable continua):
La campana de Gauss nos muestra como es la
distribucin de un rasgo como, por ejemplo, la altura
de un curso, en donde:

A una desviacin estndar del promedio de

los rasgos hacia la izquierda y la derecha se
encuentra el 68% del curso
A dos desviaciones estndar hacia ambos
lados se encuentra el 95% del curso
Y a 3 desviaciones estndar se encuentra el
99,7% del curso
Teniendo como antecedente la
herencia mendeliana donde, por ejemplo, aa son personas bajas y AA son
personas altas, y teniendo en consideracin de que la altura no es
determinada solo por un gen si no que varios, y que la interaccin con el
ambiente se produce una varianza ambiental, tenemos como resultado
una distribucin como la de la campana de Gauss.
Si se calculara la estatura como una herencia monognica, solo se
tendran 4 variaciones en la estatura. Adems, rasgos como la altura no
tienen una explicacin netamente gentica ya que factores ambientales
tambin la modifican y los ubican en una distribucin ms o menos
homognea.

Modelo de carga y del umbral (variable discontinua)

Enfermedades como la fisura labiopalatina
tienen un modelo umbral, vale decir, todo o
nada, donde se tiene, en la imagen, que lo ms
oscuro sern los afectados. Se muestra tambin
que hay familias donde hay mayor nmero de
afectados, por lo que la carga familiar es ms alta,
producto de que tienen ms genes que favorecen
que aparezca la fisura, aunque puede ser el
ambiente tambin.
Se requieren menos efectos ambientales en un
grupo familiar predispuesto para que se produzca
la enfermedad.
Dentro de este modelo tambin hay diferencias
entre gneros en la presentacin de la
89

enfermedad, es decir, que frente a una misma enfermedad multifactorial que requiere muchos
genes es distinta la manifestacin y lo requerido para ella entre hombres y mujeres.
Por ejemplo, en una estenosis pilrica hay ms afectados hombres que mujeres, pero en la
displasia de caderas hay muchas ms mujeres afectadas que hombres afectados. En la displasia
de caderas la mujer necesita menos factores ambientales para producir la enfermedad. Todo lo
anterior quiere decir que el umbral es distinto dependiendo del gnero, lo que obviamente
no sigue las leyes de Mendel de distribucin por las dependencias del gnero.
Por conclusin se tiene que, por ejemplo, si una enfermedad afecta ms a hombres, stos poseen
ms genes que predisponen a la enfermedad y por lo tanto necesitan menos factores genticos
para desarrollarla.

Cules son riesgos de recurrencia en fenotipos multifactoriales?

1) Riesgos se basan en datos empricos, a diferencia de la herencia mendeliana: mediante
estudios se busca, por ejemplo, cuntas personas en la poblacin general o en la familia
tienen displasia de cadera.

2) Suele variar entre distintas poblaciones, debido al distinto ambiente y carga gentica
3) Por lo general, se asume un riesgo de recurrencia entre un 3 a 5%, comparacin a la
autosmica dominante y recesiva que son de un 50 y un 25% respectivamente, y este
bajo porcentaje es debido a que el ambiente es muy variable.
La fisura labiopalatina en la
poblacin en general sin
antecedentes
de
la
enfermedad tiene un riesgo
de recurrencia de 1/1000,
pero teniendo los padres
afectados se tiene un riesgo
de 40% y teniendo un primo
de primer grado afectado es muy similar al riesgo de la poblacin en general.

En resumen el riesgo de recurrencia

1) El riesgo en parientes de primer grado es aproximadamente la raz cuadrada del riesgo
poblacional (f)

2) El riesgo disminuye claramente para los parientes, cuando los familiares tienen menor
grado de parentesco

3) El riesgo de recurrencia es ms alto cuando ms de un miembro de la familia est

afectado
4) Mientras ms grave es la expresin hay ms riesgo de recurrencia
90

5) Hay un mayor riesgo para los parientes cuando el afectado pertenece al sexo menos
susceptible. Por ejemplo, para la displasia de caderas la mujer es ms susceptible ya que
con pocos genes y el ambiente adecuado desarrolla la enfermedad, pero para que un
hombre desarrolle la enfermedad es necesario que tenga un gran carga gentica.

Conclusiones
1) No existe un patrn genealgico distintivo (pueden existir excepciones un subgrupos
con herencia monognica).

2) Los riesgos son empricos (estudios o datos poblacionales): se puede inferir el riesgo a
partir del estudio de poblaciones o familias.

3) Prevencin y/o modificacin de hbitos para evitar la enfermedad para personas con
muchos factores de riesgo.

4) Deteccin precoz presintomtica: por ejemplo, buscar a las personas con

predisposicin al cncer para tener cuidados con ellos

91

Mtodos de Anlisis Genticos I

LOS MTODOS DE ANLISIS GENTICO TIENEN COMO FINALIDAD:
1) La evaluacin de la contribucin relativa de los factores genticos para la aparicin de
una enfermedad.
2) Identificar los factores causales en el desarrollo de la enfermedad
ALGUNOS DE ESTOS MTODOS SON:
1)
2)
3)
4)
5)
6)

Evaluar la presencia de agregacin familiar

Estudios en gemelos /adopcin / migrantes
Anlisis segregacional (genealogas)
Mapeo fsico
Mapeo gentico (anlisis de ligamiento)
Estudios de asociacin

Cmo evaluar la contribucin gentica ambiental en un fenotipo?

En qu consiste la agregacin familiar y el anlisis de contingencia familiar?

Permite evaluar si un carcter o fenotipo se manifiesta con mayor frecuencia en algunas
familias que en la poblacin general.
La agregacin familiar puede ser tanto por causas genticas como ambientales, tales como la
conducta, la dieta, el nivel socioeconmico, entre otros.
92

Para comprobar la agregacin familiar de cierto rasgo de origen gentico, se debe comprobar
la proporcin entre los parientes afectados de una persona tambin afectada y el riesgo total
de la enfermedad en la poblacin general. Esta proporcin se denomina RIESGO RELATIVO (r).
En la distribucin familiar se busca
esclarecer si es que en cada grupo
analizado por parentesco, existe una
mayor frecuencia del rasgo en los
familiares de los afectados que en los
controles.

Prevalencia de la enfermedad en los

parientes de una persona afectada
r =
Prevalencia de la enfermedad
en la poblacin general

En la imagen se ve un ejemplo donde se

est determinando la razn de prevalencia
(PR), en la cual se relacionan la proporcin
entre la prevalencia de una familia caso, y
la prevalencia de una familia control.

=


EN EL ANLISIS DE CONTINGENCIA FAMILIAR COMPRENDE:
1)
2)
3)
4)

Muestra poblacional homognea: sexo, edad, etnia, nmero de hermanos, entre otras
Individuos afectados (casos) vs no afectados (controles)
Parientes: 1er grado, 2do grado, 3er grado
Afectados y no afectados

Un ejemplo donde se ve este mtodo de anlisis es en el estudio de la ezquisofrenia

93

En qu consisten los estudios de varianza fenotpica y heredabilidad?

Los estudios basados en gemelos permiten determinar si en la manifestacin de un rasgo
participan factores genticos. Para lo anterior se compara la frecuencia del rasgo entre
gemelos monocigticos y dicigticos.

GEMELOS MONOCIGTICOS : formados por la divisin del mismo cigoto, por lo que son
genticamente idnticos, son clones.
GEMELOS DICIGTICOS : son consecuencia de la fecundacin de 2 vulos por dos
espermios, por lo que no son genticamente iguales, sino que son como 2 hermanos
cualquiera.

Ambos en ambos casos, comparten el mismo ambiente y cada uno pude poseer un ambiente
nico, pero los monocigticos solo tienen genes en comn, mientras que los dicigticos slo
comparten el 50% de los genes, y el porcentaje restantes son genes propios distintos al del
hermano.
Cuando se hace un estudio de MC vs DC, se mantiene un ambiente homogneo para ambas
parejas de gemelos, por lo que:

Si existen diferencias son netamente genticas

Si la concordancia, es decir, que ambos hermanos gemelos poseen el rasgo, es mayor
en los MC que en los DC, el rasgo analizado est determinado genticamente.
Si la concordancia es similar entre ambos pares de gemelos, la carga gentica no
determina el rasgo.

La heredabilidad (h2)
La heredabilidad es la proporcin de la variabilidad que se puede atribuir a componentes
genticos.
Variabilidad Fenotpica (VF) = Varibilidad Genotpica (VG) + Variabilidad Ambiental (VA)

Cuando h2 es cercano a cero, el

rasgo
es
principalmente
ambiental

2 =

Cuando h2 es cercano a 1, el rasgo

es principalmente gentico

94

% %
100
100 %

Estudios en adopcin
El diseo de estos estudios es utilizando:

Padres como probandos

Adoptados
probandos

Adopcin cruzada

como

Una aplicacin de estos estudios

son las pruebas de inteligencia,
donde si hay relacin con el
ambiente, y estudios sobre el
peso corporal, donde no hay
relacin entre el adoptado y sus
padres adoptivos.

Estudios basados en migraciones

Estos estudios son realizados en cncer

Conclusiones
1) Los estudios familiares permiten tener aproximacin sobre la importancia de la carga
gentica vs el ambiente sobre un rasgo.
2) La aproximacin a travs de gemelos es otra herramienta para diferenciar la carga
ambiental.
3) Debido las migraciones se puede evaluar el cambio ambiental en poblaciones de etnias
distintas.

95

Mtodos de Anlisis Genticos II

Mapeo de genes
Mapeo fsico
Asignacin de genes a loci particulares en base a la distancia fsica entre genes.
Las clulas somticas son clulas
cultivadas de origen somtico, y que
pueden tener una transformacin
espontnea o inducida. En la
hibridacin de clulas somticas se
obtienen plantas hbridas a partir de
la fusin de clulas o de protoplastos
derivados de clulas somticas, lo
cual
se
denomina,
fusin
interespecies.
La hibridacin in situ es un tipo de
hibridacin
de
fragmentos
marcados de una hebra de ADN o
ARN,
con
secuencias
complementarias
(sondas)
a
ADN/ARN
celular,
que
en
condiciones apropiadas forman hbridos estables

Mapeo gentico
Es un anlisis de ligamiento entre genes.
Mapeo segregacional
Se analiza una coleccin de genealogas para un mismo carcter buscando determinar la
proporcin de afectados y no afectados. Con los datos obtenidos se puede comparar la
proporcin observada de padres afectados y de progenie afectada de esos mismo padres, con
la proporcin esperada de acuerdo a alguna hiptesis gentica o modo de herencia.
Este es un anlisis informtico que posee proplema de sesgos, entre otras complicaciones, y que
se debe ajustar a modelos de herencias conocidos.
El anlisis de una genealoga generalmente no proporciona evidencias suficientes para tener
certeza acerca del modelo de transmisin de un rasgo. Con el objeto de determinar un tipo de
herencia con mayor precisin, se necesita hacer un estudio de una coleccin de genealogas
para un carcter dado.

96

Analisis de ligamiento
El ligamiento es la frecuencia con la cual dos genes permanecen juntos (ligados) luego de la
meiosis de una generacin a otra. Este anlisis evala la asociacin de un marcador gentico,
vale decir, cualquier caracterstica ubicada en un mismo lugar de un par de cromosomas
homlogos que permite distinguir uno de otro, a una enfermedad o fenotipo dentro de una
familia.
Los genes sintticos son genes que comparten ubicacin en el mismo cromosoma, pero no
necesariamente significan que estn ligados (1 a 3 eventos de recombinacin por cromosoma).
FRECUENCIA DE RECOMBINACIN (): consideremos el caso de dos loci, A y B, con dos alelos
codominantes en cada uno de ellos, A1, A2 y B1, B2 respectivamente. Un individuo doble
heterocigoto para ambos puede producir cuatro tipos de gametos:
puede pasar que:

A1B1 A2B1 A1B2 A2B2,

a) Los loci A y B se encuentren en distintos pares

cromosmicos. En este caso, cada uno de los
cuatro gametos tiene la misma probabilidad de
producirse: 1/4.

b) Los loci A y B se encuentren en el mismo par cromosmico. En este caso, de nuevo,

tendremos dos situaciones posibles: que los alelos A1 y B1 se encuentren en el mismo
cromosoma del par, esto es, que
A1 y B1 estn en "acoplamiento"
(coupling); o que los alelos A1 y
B1 se encuentren en distintos
cromosomas del par, esto es, que
A1 y B1 estn en "repulsin"
(repulsin)

c) Si A1 y B1 estn en "acoplamiento", se producirn cuatro tipos de gametos, en donde:

Los gametos A1B1 y A2B2 se denominan parentales, ya que estas

combinaciones ya estaban presentes en los cromosomas progenitores

Los gametos A1B2 y A2B1 se consideran recombinantes, ya que sern

consecuencia de la existencia de recombinacin o entrecruzamiento de los loci
A y B.

Desequilibrio de ligamiento
Algunos genes de las poblaciones
genticas pueden no segregar de
forma independiente (poseen una
frecuencia de recombinacin menor
97

al 50%). El fragmento donde est la mutacin se transmite intacto en su totalidad a lo largo de

generaciones, mientras el resto del cromosoma se fragmenta por recombinacin
Problemas del anlisis de ligamiento:
Mayor nmero de familias

Uno de los progenitores es heterocigoto para los dos loci que se analizan

Conocer si estn en fase de acoplamiento o repulsin

Estudios de asociacin
Diseos caso-control:

Comparar la frecuencia de un marcador gentico entre ambos grupos

Seleccin de individuos no emparentados

Considerar variables de gnero, edad, etnia, etc

Diferencias entre estudios de ligamiento y asociacin

Conclusiones
1) Anlisis de ligamiento permiten ayudar a determinar la ubicacin de rasgos mendelianos
2) Anlisis de Asociacin son usados mayormente en Enfermedades Multifactoriales
3) El uso de tcnicas moleculares permite buscar asociaciones a gran escala

98

Gentica del Cncer

Dentro de las tcnicas de la herencia multifactorial, ha habido grandes avances en lo que es
la gentica del cncer, el cual enfermedad multifactorial donde la gentica tiene una gran
importancia.

Qu es el cncer?
El ambiente involucra distintas sustancias, que son:

1) MACRONUTRIENTES:

Qumicos
Virus
Radiacin. A este factor se le da mucha importancia a pesar de que solo la tiene
en casos muy puntuales, como cncer a la piel o radiaciones ionizantes.
Agentes fsicos. Materiales que son manipulados en laboratorios o en algunas
industrias, como por ejemplo el metileno, que al contacto con la piel o al
inhalarlos hay alteracin del ADN.
2) MICRONUTRIENTES:
Radicales de oxgeno. Producto del metabolismo de la misma clula, la
mitocondria libera energa pero tambin radicales de oxgeno, los cuales son
txicos para la cadena de ADN, por lo que si no tuviramos mecanismos de
reparacin aumentara la tasa de mutacin, lo que finalmente conlleva a cncer.
Hormonas. Hay hormonas relacionadas con cncer, como cncer al endometrio
o al ovario, o en el caso de los hombres el cncer de prstata, son susceptibles a
la estimulacin de hormonas por lo que son modulables en un tratamiento
xido ntrico
Factores de crecimiento
Los factores microambientales son mucho ms importantes que los macroambientales, a
excepcin de algunos virus oncognicos.
En el mbito de la gentica pura se tienen 2 corrientes, que tienen directa relacin con la gnesis
del cncer:

1) Genes gatekeeper o guardianes: censores o controladores del mecanismo de

replicacin de la clula. Van censando y revisando que el material gentico se vaya
replicando correctamente y sin alteraciones.

2) Genes caretaker o cuidadores: tienen relacin con la reparacin del ADN y con el
metabolismo de sustancias carcinognicas (txicas), como los radicales de oxgeno, a
sustancias que no produzcan dao.

99

Cuando falla cualquiera de estos dos mecanismos se provoca el cncer.

PASOS O EVENTOS QUE TIENE QUE SIGUE UNA CLULA NORMAL PARA CONVERTIRSE A UNA CLULA TUMORAL
Y PRODUCIR UN CNCER:

1) Se tiene una clula normal que es daada por agresores, dentro de los cuales se
pueden tener sustancias qumicas, radiacin, virus, entre otros.
2) Hay mecanismos de reparacin que si son efectivos normalizan la clula, pero que si
no son suficientes se obtiene una clula mutada. Pueden ser afectados, por ejemplo, los
genes de la apoptosis como los genes gatekeeper o guardianes (porteros), los cuales
cuando no tienen un funcionamiento correcto permiten que la clula siga viviendo,
convirtindose dicha clula en una clula mutada.
3) Se activan oncogenes, se inactivan clulas antioncogenes y se siguen afectando genes
reguladores de la apoptosis, por lo que la clula mutada se seguir dividiendo
convirtindose as en una clula cancergena.
4) Tienen que haber una serie de factores tanto personales (de la misma clula) como se
su ambiente, para que se distribuya en el cuerpo y forme un tumor maligno.

La gentica del cncer es compleja y tiene muchas aristas desde donde se puede enfocar, debido
a que hay distintos ambientes o factores que involucran a que una clula normal pase a una
cancergena, y que luego sta se disemine por el cuerpo.
100

FACTORES O AMBIENTES QUE

INFLUYEN EN LA PRODUCCIN
DEL CNCER:

Puede ser producido por

uno
de
ellos
pero
generalmente es por una
serie de eventos.

1) Control

del
crecimiento,
es
decir, si aumenta el
crecimiento o falla
el control de ste
se llegar a cncer.
2) La incapacidad de inhibir el crecimiento
3) Evasin de la muerte celular por apoptosis
4) Evasin del envejecimiento celular
5) Contina perfusin del cncer. La clula est en un ambiente donde hay nutrientes para
poder seguir multiplicndose, por lo que si los nutrientes fallan, disminuye la tasa de
crecimiento
6) Invasin y metstasis lejana. Factores que producen la
metstasis
7) Cada secuencia tiene mecanismos sensores u
oportunidades para contrarrestar el ataque del cncer. Si
es que la clula evade estos mecanismos se producir la
clula cancergena
8) Progresin del cncer y heterogeneidad tumoral
9) Fenmeno molecular de mltiples pasos. Serie de
eventos que tienen que suceder para que se tenga el
cncer
10)
Los micro ARN, son segmentos de ARN que se
insertan en lugares donde falla el silenciamiento.
Se tiene una clula blanco que es afectada por factores directos
que son carcinognicos puros o directos, como la radiacin UV
o distintas sustancias qumicas, y/o carcinognicos indirectos
que son procarcinognicos (humo del tabaco, tipo de
alimentacin, que condicionan riesgos de que la persona
padezca cncer).

101

LUEGO LA CLULA SIGUE LAS SIGUIENTES

FASES:

1) Iniciacin:

primeras
transformaciones que tiene la
clula normal para ser una clula
cancergena

2) Promocin: cuando escapa de los

mecanismos de control que tiene la
clula y sigue progresando como
clula
cancergena
y
multiplicndose

3) Progresin: los mecanismos de

regulacin ya han fallado, la clula
ya est completamente definida
como cancergena y se comienza
una metstasis.

Virus y cncer
Existen una serie de virus que tienen la capacidad de insertarse en el ADN nuclear, con lo cual
modifican ciertas cosas en el ADN.
Los virus tienen que multiplicarse y no tienen su propia maquinaria, por lo que tienen que
utilizar a la clula para replicar todas sus protenas, por lo cual les es necesario y de inters que
la clula contine con vida traduciendo protenas.
DEBIDO A QUE AL VIRUS LE CONVIENE QUE LA CLULA SE MANTENGA CON VIDA, SUS BLANCOS PRIORITARIOS
SERN:
Los factores de crecimiento, con lo que fomentarn la multiplicacin celular
Y los factores que bloquean la apoptosis, para impedir que clulas se vayan a muerte
celular, vale decir, habrn ms clulas sobrevivientes
Hay virus que son benignos y producen lesiones benignas, vale decir, que no son
metastizantes, como los virus papiloma y poxvirus (molluscum contagiosum).
Por otro lado, hay patologas malignas, es decir, donde el virus juega un rol metastizante, lo
que significa que sale de su lugar de origen o cuando esta por ejemplo, confinado a la piel y
traspasa a las capas siguientes. Hay patologas hematolgicas como leucemias, linfomas o
cncer de hgado por el virus de la hepatitis; y en patologa genital los virus del papiloma.

102

Carcingenos qumicos
Sustancias qumicas como:

1)
2)
3)
4)

Los metales pesados en los pulmones, los que tienen un contacto directo con la mucosa
El tabaco produce cncer en clulas pequeas en el pulmn, esfago y vejiga
El carbn en el cncer de piel
Y el benceno, una sustancia aromtica, en cualquier tipo de tejido. Su contacto,
inhalacin o ingesta puede condicionar cualquier tipo de cncer

El tabaco siempre es recalcado porque no es slo la nicotina lo que contiene el cigarrillo, la cual
es solamente adictiva, sino que su composicin consta de mltiples sustancias donde destacan
una serie de sustancias carcinognicas que daan el ADN u otros distintos sistemas.
EL CNCER PRODUCIDO POR EL TABACO TIENE LAS SIGUIENTES CARACTERSTICAS:

Es espordico (90 95%) o hereditario (5 10%)

De produce por diferentes genes y mutaciones
Evoluciona por un efecto acumulativo en el tiempo

Cncer como enfermedad gentica

Considerando la distribucin del cncer la gran mayora sern espordicos. Hay una base
gentica en todos los cnceres, lo que no significa que sern hereditarios, si no que es ms
bien un efecto acumulativo de las interacciones propias de las enfermedades multifactoriales,
entre ambiente y gentica lo que da el fenotipo del cncer.
TIPOS DE CNCER:

1) Espordicos (75 80%)

2) Familiares (15 20%): en una misma familia se agrupa una gran cantidad de cncer
que no tienen un origen gentico comn, osea que no estn relacionados entre si. Si
es que uno ve al individuo, su cncer es espordico, solo que es familiar ya que en una
agrupacin hay varias personas relacionadas con cncer. Puede ser por factores como
la dieta y exposicin a sustancias comunes. Por ejemplo: cncer de pulmn + cncer de
estmago + linfoma
3) Hereditarios (5 10%): dentro de una familia se producen patologas cancergenas que
tienen la misma base gentica. Por ejemplo: cncer de mama + cncer de ovario +
cncer de prstata
LOS FACTORES AMBIENTALES COMO QUMICOS , RADIACIN Y VIRUS , PROMUEVEN :

1) Activacin de protooncogenes
2) Inactivacin de genes supresores tumorales
3) Inactivacin de la estabilidad de los genes del genoma

103

LAS DISTINTAS ETAPAS DESDE QUE SE TIENE UNA MUTUACIN PUNTUAL EN UNA CLULA A UN CNCER CLNICO
METASTIZADO. LA CARINOGNESIS POSEE MLTIPLES PASOS, LOS CUALES SON:

1) Defectos en la diferenciacin terminal: las clulas que se dividen ms son las ms

indiferenciadas, mientras que las que se dividen menos son ms diferenciadas, ya que
tienen que cumplir un rol. Los cnceres ms agresivos son los ms indiferenciados ya
que se dividen rpidamente
2) Defectos en el control del crecimiento: la clula cancergena aumenta
descontroladamente por el aumento de factores de crecimiento
3) Resistencia a la citotoxicidad: mayor resistencia a ataques de agentes externos que
una clula normal
4) Defectos en la muerte programada de la clula: puede continuar con vida ya que
disminuyen los factores de apoptosis o de control celular, por lo que evade la muerte
celular

L AS

ETAPAS DE INTERVE NCIN COMPRENDEN :

1) Prevencin primaria. En primera instancia, evitar la exposicin: no fumar, evitar la

2)

3)
4)
5)

luz solar excesiva, evitar sustancias txicas, en fin, factores medio ambientales que son
modificables.
Proteccin por quimioterapia. Posteriormente, una vez que la clula a iniciado un
proceso de malignizacin, uno tiene que ver vas de posible ataque, como por ejemplo,
suprimir el crecimiento y bloquear la
interaccin con el genoma
Prevencin
secundaria.
Diagnstico precoz
Terapia. Ciruga, terapia de
radiacin y quimioterapia
Prevencin
terciaria.
Con
metstasis el tratamiento se
complica y se enfoca en prevenir la
migracin y la formacin de
tumores secundarios

Un ejemplo claro que revela la progresin de

una clula normal hasta una clula con
cncer, se puede ver en las clulas del colon.

104

Normalmente el gen APC controla el crecimiento, pero cuando

esta muta por fallo del receptor permanece abierta dejando el
paso libre de factores de crecimiento o la clula piensa que est
recibiendo los factores, por lo que en vez de una seal se tiene una
cascada de seales de crecimiento. Posteriormente, hay una serie
de otros genes que van condicionando que esta progresin sea
ms acelerada y, por otro lado, que despus que induzca que estas
clulas salgan del colon y produzcan metstasis. Por lo tanto, no
solo APC produce un cncer con metstasis, sino que tiene que
haber una serie de alteraciones genticas que vayan ocurriendo
para que se vayan produciendo.
La mayora de los cncer espordicos son a partir de una clula
somtica normal que se altera (mutacin somtica). Los cnceres
hereditarios, por otro lado, tienen ya mutado un gen, por ejemplo
APC, por lo que es mucho ms fcil que en ellos sus clulas se
transformen en clulas tumorales, por lo que pueden tener
cncer a una edad mucho ms joven que el resto de la poblacin.
Todos los genes en su condicin basal son protoncogenes, es
decir, tienen el potencial, susceptibilidad o riesgo de que si
mutan ser genes que desarrollen cncer (oncogenes).
HAY DISTINTOS GENES:
1) Oncogenes: favorecen el crecimiento celular. Son
amplificadores.
2) Genes supresores tumorales: controlan el proceso de crecimiento celular, por lo que
cuando fallan producen que se siga multiplicando la mutacin de clula en clula. Son
frenos. Estn normalmente funcionando y controlando, y cuando dejan de hacerlo
permiten que otras alteraciones que ya se estaban acumulando progresen.
Hay veces que sern los protoncogenes los que fallarn, y otras veces fallaran los genes
supresores tumorales. Si lo normal era cierta cantidad de seal, cuando se produce un oncogn
dicha seal se amplificar. Aunque se tenga un gen supresor activo, ste solo podr suprimir
una de las seales, pero habrn muchas ms seales de las que el podr controlar. Por lo que a
pesar de que los genes supresores tumorales se encuentren activos, si es que hay oncogenes
activos sealizando, los genes supresores se vern superados. Por otro lado, si lo normal era
una seal y falla el supresor de tumores, la nica seal va a seguir activa y continuar
replicndose aunque no haya control.

3) Genes del control de la apoptosis: favorecen la apoptosis

4) Genes antiapoptticos: impiden la muerte celular, ya sea por sealizacin celular o por
la induccin de frmacos.

105

PRINCIPALES TIPOS DE CAMBIOS

GENTICOS

EN

CLULAS

TUMORALES:

1) Cambio en la secuencia
del ADN. Se tiene por
ejemplo un gen normal
con una secuencia que
codifica para un aminocido, pero cuando se pierden bases, en este caso 2 adeninas, se
obtiene un gen mutante u oncogn. El cambio de letras produce que se forme otro
aminocido y, por lo tanto, otra protena.

2) Translocacin cromosmica: cuando se mueve una parte de un cromosoma a otro,

como en el caso del ejemplo entre el cromosoma 1 y 17, donde un pedazo del
cromosoma 1 se va al 17 y un pedazo del 17 al 1. Esto forma una protena en el sector
intermedio que produce mayor rapidez de crecimiento.
En la imagen se ve un fish, que es una imagen al microscopio donde se pueden
identificar los 2 cromosomas marcados con colores (1 rojo; 17 amarillo).

Los puntos de corte entre los segmentos de los cromosomas producen genes para el
control del crecimiento, porque como es sabido algunos genes estn ms cercanos a
otros, por lo que si la translocacin se produce entre genes no se altera la funcin de los
mismos genes, pero si se hace en un gen se altera su funcin. Si la traslocacin se
produce, por ejemplo, moviendo un gen A ubicado en el cromosoma 1, el cual que
produce crecimiento celular, al cromosoma 17 junto a un gen B que tambin produce
crecimiento celular se produce una potenciacin del crecimiento de dicha clula
obteniendo un crecimiento descontrolado. Lo anterior es lo que pasa en las leucemias.

106

Las traslocaciones ocurren en los lugares ms frgiles de la secuencia donde sta

puede ser cortada. Si es que se corta en dos lugares,
estos tratan de unirse nuevamente, y esta unin
nueva puede ser con error (como en el caso del
ejemplo).

3) Cambios cromosmicos importantes. Prdida de

segmentos mucho ms importantes, ya que en el
cncer los daos son acumulativos.

4) Amplificacin gnica. Producto de que la clula se multiplica ms rpido y fallan los

controles que van corrigiendo o evitan que se produzcan estos errores, de un error
puntual y pequeo se obtiene una serie de alteraciones en una misma clula.

Bases genticas del Cncer

Genes de proliferacin y muerte celular:

En los cncer espordicos afecta a la lnea de clulas somticas: slo es una clula la
afectada por la mutacin, que se multiplica y comienza a fallar
En los cncer hereditarios afecta a la lnea de clulas germinales: todas las clulas del
organismo tienen una predisposicin al cncer, y en algunos lugares se va a producir
ms rpido una mutacin que en otros

La evolucin del cncer es producto de que:

Debe ocurrir una cascada de eventos que produzcan que desde una clula normal pase
a una clula tumoral.
Cuando hay cnceres hereditarios van a haber mltiples sublineajes a partir de un clon
original, por ejemplo, porque va a mutar la clula del colon, la clula del pncreas, en
fin, las clulas de distintos rganos.
Cuando es un cncer espordico, es una clula que comienza a multiplicarse, pero como
es un evento aditivo, se tiene una clula que solo muta una parte, pero sus hijas
acumulan daos. Puede ocurrir que la mutacin sea tal que la clula no sea viable.

107

Cncer familiar
Cuando se sospecha de cncer familiar es porque:

Hay mayor incidencia en parientes del paciente afectado. Por ejemplo, el cncer de
mamas. Si hay muchos parientes con algn tipo de cncer familiar, el paciente
consultante tiene mayor riesgo de producirlo que el resto de la poblacin.
Es monognico: es un gen el que esta fallado y el que produce la susceptibilidad a
cncer.
Multifactorial: la susceptibilidad no significa la certeza de desarrollar el cncer ya que
hay otros factores que tambin influyen. Hay algunos cncer que requieren menos
pasos para producirse que otros, como lo es el cncer de mamas (da un gran riesgo de
cncer), mientras que APC en el cncer de colon da mucho menos.

Cmo se clasifican los genes del cncer?

Oncogenes
Genes del
cncer

Genes
supresores de
tumores

Qu son los oncogenes?

Son genes producto de una mutacin con ganancia de
funcin, que es una proliferacin alterada.
Existen distintos grupos o clasificaciones que pueden
interferir el control de la clula en distintas partes de sta:

1) FACTORES DE CRECIMIENTO: puede ser que se liberen

ms factores de crecimiento, que sera la sustancia
que la clula dice que se multiplique

2) FALLAS EN EL RECEPTOR (RECEPTOR DE LA TIROXINA KINASA): es muy frecuente y es donde el

recpetor esta constantemente prendido por lo que le dice al ncleo que induzca
multiplicacin.

3) SEALIZACIN: la va de sealizacin es constante

y dirigida hacia el ncleo.

4) FACTORES DE TRANSCRIPCIN: el mismo genoma se

multiplica muchas veces.

108

5) TELOMERASA: los telmeros son los extremos de los cromosomas y determina la

longevidad de la clula, ya que esta enzima al no estar presente permite el acortamiento
de los telmeros y por lo tanto que entren a muerte celular. Cuando falla la telomerasa
y se mantiene activa permite a la clula que se multiplique ilimitadas veces, haciendo
que la clula sea inmortal.

6) PROTENAS O GENES ANTIAPOPTTICOS: evitan el proceso de detener la divisin y que se

empiece a morir la clula, el cual es un proceso natural de una.
Mutaciones en protooncogenes
Todos tenemos protooncogenes como componente basal, pero puede haber una serie de
alteraciones que pueden hacer que se transformen en oncogenes. Las mutaciones que pueden
hacer que un protooncogen pase a ser un oncogen son:

1) DELECIONES O MUTACIONES PUNTUALES EN LA SECUENCIA CODIFICANTE: se

producen clulas hiperactivas que traducen protenas hiperactivas
en una cantidad normal.

2) MUTACIONES

EN GENES REGULATORIOS:

los genes promueven la

multiplicacin a travs de otras protenas. Se producen
protenas normales pero en mayores cantidades.

3) AMPLIFICACIN

DE GENES:

tener ms de un nmero de
copias, lo que tambin produce sobreproduccin de protenas.

4) REORDENAMIENTO CROMOSMICO: que son las traslocaciones, donde al quedar genes que
promueven la multiplicacin juntos potencian su efecto.
PUEDEN OCURRIR 2 EFECTOS DISTINTOS :
Secuencias regulatorias de ADN
cercanas causan que protenas
normales sean sobreproducidas.
La fusin a un gen activamente transcrito produce protenas fusionadas
hiperactivas

109

Mutaciones activantes
Las tirosina kinasa son una serie de
receptores
de
factores
de
crecimiento que estn involucradas
en una serie de cncer. Lo normal es
que haya un movimiento que a travs
de la transformacin de ATP a ADN
produce la apertura y cierre el
receptor, pero si no ocurre esto el
receptor
permanece
permanentemente abierto, lo que
produce que independientemente si
haya ligando o no en el sitio de unin
al ligando, se sigan mandando
seales.
Este es un problema a nivel de fosforilacin, es decir, que los grupos fosfato hacen que no haya
intercambio (de ATP a ADP), por lo que los receptores estn permanentemente abiertos.
Amplificacin de proto oncogenes
Hay un aumento en el nmero de copias de
los proto oncogenes alterados. Una lnea de
oncogenes puede ser controlada, pero varias
lneas se escapan de la regulacin.
En el ejemplo se tiene la protena He2 dos
(cncer de mama), y en la clula se tienen 3
receptores por lo que eso es la capacidad de
la clula de recibir informacin, pero si es
que se tiene en el cromosoma 17 una gran
cantidad de copias del gen, se tendr una clula sobrecargada de receptores, y por lo tanto,
sobrecargada de seales que indiquen multiplicacin.
Translocaciones reciprocas: cromosoma filadelfia
A veces se produce un pequeo corte en un regin del brazo largo del cromosoma 9 (9q34) y
en el cromosoma 22 se produce un corte tambin en el brazo largo (22q11) y, el pedazo de
cromosoma 9 se une al 22 y viceversa. Como en el cromosoma 22 est el gen BCR y en el
cromosoma 9 est el gen ABL, el cort dar como resultado que ADL quede junto con BCR en el
cromosoma 22 (cromosoma filadelfia) produciendo una protena fusin, ya que lo que se
producir como grupo ser distinto a lo que produce cada gen por separado.
Cuando ABL y BCR estn por separado, codifican para seales de divisin, pero cuando estn
fusionadas producto de la traslocacin dan una protena que dar seales para la proliferacin
celular y que est constantemente activa.

110

El cromosoma filadelfia con la traslocacin de ABL y BCR es la ms frecuente, pero hay una serie
de casos donde se produce tambin lo mismo, de las cuales muchas de ellas se producen en
cncer ya que la clula patolgica tiene una multiplicacin rpida, por lo que la posibilidad de
que hayan errores y que se separen los cromosomas y se vuelvan a unir, es mayor que en otro
grupo de clulas.

Qu son los genes supresores de tumores?

Mutaciones en los genes supresores de tumores

Mutaciones en estos genes producen:

Divisin celular descontrolada

Crecimiento celular tumoral
Alteracin de la apoptosis

111

Qu son los genes supresores de tumores?

1)
2)
3)
4)
5)

Factores de crecimiento
Receptores para factores de crecimiento
Protenas transductoras de seales citoplasmticas
Factores de transcripcin nucleares
Protenas reguladoras del ciclo celular

HAY DOS GRANDES GRANDES GRUPOS DE GENES SUPRESORES DE TUMORES :

1) Genes guardianes o gatekeeper: fueron los primeros que se vieron y normalemente

son control de ciclo apoptosis, es decir, regulan el crecimiento descontrolado. Una
mutacin o falla en ellos induce el crecimiento incontrolado, pero slo cuando fallan
ambas copias del gen. Como por ejemplo: p53 (factor de crecimiento importante como
sensor) y RB (retinoblastoma).

2) Genes cuidadores o carekeeper: tienen control en el proceso de inicio y su reparacin.

Cuando fallan dejan pasar alteraciones previas, por lo que se comienzan a acumular
mutaciones en el ADN. Ejemplo: BRCA (cncer de mama) y APC (cncer de colon).
OTRA CLASIFICACIN DE LOS GENES SUPRESORES DE TUMORES DEPENDIENDO DE LA ETAPA EN QUE ACTAN:

1)
2)
3)
4)

Supresores de ciclo celular

Favorecer la apoptosis: cuando fallan la clula permanece viva
Protectores de la estabilidad genmica
Mediador de la integridad del ADN (Reparacin del ADN): puede evidenciarse en el
xeroderma pigmentoso, cuyo mecanismo permite entender claramente la reparacin
del ADN. Normalmente los rayos UV forman dmeros de timina y una protena los va
reparando, pero cuando sta falla las mutaciones se acumulan y se genera cncer
5) Mediador de la estabilidad cromosmica (Protenas sensoras de dao): cuando hay
muchos daos acumulados en una clula, BRCA debe frenar la multiplicacin y dirigir a
la clula a apoptosis. Cuando falla BRCA, se dejan pasar sin regulacin ni detencin
todas las alteraciones.
6) Proteger en contra de la amplificacin (sensor de dao en el ADN): p53 tiene que
chequear que est todo bien para que la clula se multiplique, y si no es as mandarla a
apoptosis.
Los genes supresores tumorales se comportan como una enfermedad autosmica recesiva, ya
que requiere que ambos alelos estn fallados para que se d la enfermedad. Por otro lado, la
mutacin que convierte un protooncogn en un oncogn se comporta como una enfermedad
autosmica dominante, ya que solo una mutacin produce la enfermedad.

112

En la imagen, el primer esquema muestra

una predisposicin a tener un cierto
cncer (caracterstico de los cnceres
hereditarios), pero debe haber una serie
de otros factores que produzcan la
prdida de la otra copia.
SE PUEDE TENER:
-

La prdida del segundo alelo con

prdida del cromosoma
Supresin, es decir, que hayan genes que inactiven el gen no mutado
Translocacin desbalanceada con prdida de la regin
Prdida y reduplicacin, correspondiente a la disoma unipartental
Recombinacin mittica
Mutacin puntual

Teora del doble golpe (two hit)

Puede tener dos formas:

1) HEREDITARIA: ms fcil que se desarrolle ya que se tiene un alelo mutado de forma

previa, se tiene una susceptibilidad a desarrollar el cncer. Por ejemplo, el cncer de
mama hace que una persona que porte una mutacin porque le fue heredada, tenga una
predisposicin mucho mayor a desarrollar un cncer de mama y lo desarrollar mucho
antes que el promedio de riesgo que tiene el resto de la poblacin. Los cnceres que se
desarrollan debutan antes o de una forma ms agresiva, o debutan en el sexo menos
frecuente (cncer de estmago, fisura palatina y displasia de cadera),

2) ESPORDICA: aqu se tienen ambos alelos sanos, luego en una clula cuya divisin fue
alterada muta uno de los alelos y despus predispone a la siguiente mutacin.
El segundo golpe se produce siempre en clulas somticas, y recin ah se comienza a generar
el cncer, ya que como se mencion antes, se comporta como una enfermedad recesiva.
La influencia del sexo en la mayor predisposicin a desarrollar la enfermedad, habla de que hay
ms factores genticos involucrados, lo que permite que puedan ocurrir modificaciones
epigenticas.
Otro ejemplo clsico es el RETINOBLASTOMA . El llamado
ojo de gato ocurre cuando se le hace la pesquisa al nio
tomndole una fotografa y uno de los ojos se ve blanco, lo
cual se produce porque hay un tumor en la retina. Este
tumor hace que la pupila en vez de absorber la luz acta
como un espejo que la reflecta.

113

El gen que muta para producir el retinoblastoma est

ubicado en el cromosoma
13 y el producto del gen
mutado es una protena
llamada pRB1. La protena
RB es un gatekeeper que
tiene un dominio de
funcin, por lo tanto cuando
acta normalmente solo
deja que la clula se
multiplique si es que no
tiene errores, pero si falla permite que la clula se contine multiplicando a pesar de arrastrar
errores.

Mutaciones en los cncer de mama

hereditarios
El grfico muestra el riesgo acumulado de
desarrollar cncer de mamas. La lnea
negra muestra la poblacin general, la cual
puede desplazarse hacia la izquierda y,
mientras ms desplazada, significa que hay
riesgo de desarrollar el cncer ms
temprano (edad) y/o con mayor severidad
(unilateral bilateral).
Cuando se evala el pedigree de un
individuo con predisposicin a cncer de mama se debe evaluar si es que hay presencia de:

Cncer de mama (tanto en

hombres como en mujeres)
Cncer de ovarios
Cncer de prstata

Como se mencion anteriormente,

BRCA es la responsable mayoritaria del
desarrollo del cncer. En la imagen se
tienen un montn de protenas que
interactan entre ellas, de las cuales
comienzan a fallar en cascada:

1) P53: un gen supresor de tumores control de ciclo (gatekeeper), que cuando falla
permite que la clula se multiplique a pesar de que si sta acarrea problemas. Cuando
funciona correctamente induce la detencin del ciclo celular y/o apoptosis.

114

2) BRCA: es un gen supresor de tumores control de dao (carekeeper), por lo que cuando
falla no hay reparacin de los daos presentes en el ADN.

3) FA D2: si hay dao celular y la clula no puede o no alcanza a reparar todos los daos,
se activa y se va a apoptosis. Si es que falla, deja que la clula contine multiplicndose.
En resumen, cuando fallan producen que no se repare el ADN o que la clula se contine
multiplicando a pesar del dao.

Oncogenes vs. Genes supresores de tumores

El oncogn es como la luz verde que
permite la multiplicacin, en cambio
los genes supresores de tumores son
como la luz roja, ya que detienen o
dan un stop para verificar si es que la
clula est en buenas condiciones
para multiplicarse. Cuando falla el
stop, todas las clulas, sin discriminar
si estn o no en condiciones, se
multiplican.

ONCOGENES
GENES SUPRESORES DE TUMORES
Estimulan la cascada de divisin celular
Detienen la cascada de divisin cellular
RASP
p53
BCR/ADL
BRCA
MYC
BCL2
Receptores de factores de
crecimiento, como ER2 (cncer
de mama)

Qu otros mecanismos genticos participan?

Dentro de stos estn los factores epigenticos, como las metilaciones que pagan genes, por
lo que un gen supresor tumoral que est metilado tampoco podr llevar a cabo su funcin. Lo
anterior lleva a una inestabilidad cromosmica, ya que al acumular errores el ADN se
empaqueta ms pudiendo alterar los cromosomas, lo que aumenta el riesgo a translocaciones.

115

Conclusiones
1) El cncer es una enfermedad gentica de base y es multifactorial, es decir, requiere una
serie de condiciones para que se produzca, pero de igual modo, su origen y su base son
netamente genticos.

2) Distintos mecanismos pueden alterar el cclo, proliferacin o la superviencia celular

porque, por ejemplo, si falla la apoptosis quedan clulas vivas por ms tiempo del que
deben estarlo.

3) Considerar el concepto de oncogn como una enfermedad autosmica dominante, ya

que solo una mutacin produce enfermedad.

4) Considerar el concepto de gen supresor de tumores como una enfermedad autosmica

recesiva donde los dos alelos deben estar afectados para que se produzca la falla.

116

Gentica de Poblaciones I
Qu estudia la gentica de poblaciones?
La gentica de poblaciones es un estudio cantitativo, vale decir, que se cuentan personas, as
como:
La frecuencia de una enfermedad no tiene por qu ser igual en todas las partes del
mundo (podemos ver patologas o rasgos ms frecuentes en algunas zonas que en
otras).
Cmo se mantienen o cambian las frecuencias de los genes y los genotipos

Variacin en poblaciones humanas

a) GRUPOS TNICOS: la poblacin en Chile es bastante homognea en su base
b) DIFERENCIAS EN ALELOS Y FRECUENCIAS: lo normal sera 50 y 50 pero en la prctica vamos
a ver que no es as
c) AISLAMIENTO GEOGRFICO Y REPRODUCTIVO: es un punto muy importante en Chile, ya
debido a nuestra geografa podemos encontrar EFECTO FUNDADOR , es decir, que una
familia que lleg a una zona, se junte con familias muy cercanas y se produzca
consanguineidad lejana u origen comn, y por supuesto la frecuencia de cierto alelo
puede predisponer a cierta enfermedad.
La teora de poblacin ms difundida es que frica es el origen del homo sapiens, y fue
distribuyndose hacia Europa y Asia. Esto se hace a travs de estudios de mitocondrias (que
solo las transmite la madre), ya que aunque mutan mucho, tienen frecuencias bastante estables
y permiten seguir de dnde vino la especie.
A pesar de que las poblaciones van cambiando y hay tasas de mutacin, existe una estabilidad
del genoma que pasa de generacin en generacin. Sin embargo, si una poblacin se va
desplazando desde frica hacia Amrica, a lo largo de miles de aos, van a haber evoluciones y
cambios entre ellos, por lo tanto el original de Amrica va a ser muy distinto genticamente a
sus ancestros de frica.
Tambin si tenemos una poblacin que llego a Chile el 1800 u 1900, y este grupo de familias
eran unas dos mil personas que viven en un pueblo donde la probabilidad de que migren a otra
ciudad es muy baja, su variacin gentica va a ser mucho menor que la de una familia en
Santiago, donde hay gente de muchas partes, por lo tanto la variacin gentica va a ser ms alta.
Esto quiere decir que es un tema de tiempo, ubicacin geogrfica y tambin
desplazamiento.
As mismo, una enfermedad cualquiera puede tener una frecuencia bastante variable
dependiendo de dnde la estudiemos

117

Cmo se calculan las frecuencias allicas y genotpicas?

Ejemplo: Grupos sanguneos
En los grupos sanguneos se observa codominancia. Podemos distinguir homocigoto MM,
heterocigoto MN y homocigoto NN, por ejemplo:
MM 64
MN 120
NN 16

Total = 200 personas

Para calcular la frecuencia de fenotipos tenemos que dividir el nmero de homocigotos u

heterocigotos en el total. La suma de nuestros resultados siempre debe ser 1 (el 100% de la
poblacin estudiada)
MM 64/200 = 0.32
MN 120/200 = 0.60
NN 16/200 = 0.08

Total = 1

Siempre (o en teora) el heterocigoto, en una situacin de equilibrio, es ms frecuente que los

homocigotos. En la vida real esto no es as y siempre hay uno ms dominante que el otro.
Para calcular la frecuencia de cada alelo se suma el homocigoto ms el heterocigoto. Como el
alelo homocigoto tiene dos alelos, lo multiplicamos por dos.
Alelo M: MM + MN
(64x2) + 120 = 248
Total = 400
Alelo N: NN + MN
(16x2) + 120 = 152
Luego la suma allica del homocigoto ms el heterocigoto se divide en el total de alelos de la
poblacin
Alelo M 248/400 = 0.62
Alelo M 152/400 = 0.38

Entonces si tenemos
varias
poblaciones,
vamos a ver que se
distribuye de forma
distinta.

118

Las frecuencias allicas estn sujetas a mutaciones que nos van a alterar el equilibrio para un
lado o hacia el otro.
PREGUNTA: Sobre las frecuencias allicas de las mutaciones dominantes, es correcto que:
a. Se incrementa de generacin en generacin
b. Tienden a permanecen estables en el tiempo
c. Disminuyen lentamente en la poblacin
Por qu? En una situacin de equilibrio es la B, ya que la tasa de mutacin es ms o menos estable
en la poblacin, por lo tanto la frecuencia en la que aparece tambin es estable.

En qu consiste la Ley de Hardy Weinberg?

Permite el clculo de la frecuencia genotpica esperada, por medio de la frecuencia allica
observada. Por ende este es un terico donde decimos que todo tendra que ser igual, pero para
sacar el clculo nos basamos en lo que observamos.
Si nosotros tenemos un genotipo donde todos son genticamente iguales la frecuencia del alelo
va a ser 100%. En situaciones con un heterocigoto y homocigoto las proporciones van a ser
mitad y mitad. Ac lo importante es saber que las distribuciones son aplicadas a las leyes de
Mendel clsicas.

119

EN BASE A ESTO SE CALCUL UNA FRMULA CUANDO TENEMOS DOS ALELOS.

Las frecuencias de tres genotipos AA, Aa y aa, estn dados por la frmula binomial:

(p+q)2 = p2 + 2pq + q2 = 1
Teniendo la frecuencia allica de uno de los dos, podemos calcular los otros.

Es mucho ms tpico que veamos diferencias en las frecuencias de alelos.

Las frecuencias tienden al equilibrio, por lo tanto, la frecuencia de un alelo tiende a
transmitirse de generacin en generacin, independientemente de que haya
recombinaciones. Lo anterior no se cumple solo en caso de que existan alteraciones del
equilibrio.

Genes ligados al cromosoma X

Hay enfermedades que pueden ir cambiando en la poblacin, pero al final, de generacin en
generacin, igual va a mantenerse el equilibrio. Por ejemplo, si hay 9 hombres en una familia y
2 en otra, obviamente la enfermedad va a ser ms frecuente en la familia con 9 hombres. Pero
si sumamos los alelos entre hombres y mujeres, deberamos tener una frecuencia similar de
generacin en generacin.
Esto es un equilibrio bajo esta misma frmula, donde si baja uno, los otros tienen que subir, y
viceversa.

Cundo se habla de equilibrio de Hardy Weinberg?

a) En una poblacin grande con emparejamiento al azar (panmixia) respecto al locus en
cuestin. Las mismas posibilidades de reproducirse entre todos los individuos de esa
poblacin
b) Los alelos permanecen constantes en el tiempo: la frecuencia de los genotipos (si es
heterocigoto u homocigoto) pueden ir variando, pero el alelo debera mantenerse
constante

120

La tasa mutacional puede ser ignorada (suponemos es mnima en comparacin

con la poblacin en general)
Individuos con todos los genotipos tienen la misma capacidad para emparejarse
y transmitir sus genes (no hay seleccin contra algn genotipo)
No hay inmigracin significativa desde una poblacin con frecuencias allicas
muy diferentes

Mutaciones frecuentes, fitness disminuido, o una inmigracin masiva nos van a dar un
desequilibrio de esta ecuacin (por lo tanto la usamos en una

121

Gentica de Poblaciones II
Qu factores modifican el equilibrio de Hardy-Weinberg (H-W)?
a) Alteracin de panmixia (recordemos que la panmixia es cuando se mezclan los alelos
en un equilibrio, es decir, todos los individuos tienen la misma capacidad de
reproducirse y los alelos se mantienen constantes)
b) Excepciones a la frecuencia allica constante

Cundo se ve alterada la panmixia?

Estratificacin
Aqu existe un emparejamiento restringido dentro de un subgrupo. Se aplica para cualquier
locus multiallico, dado que las probabilidades de recombinacin van a ser diferentes y se altera
el equilibrio si en las poblaciones hay pequeos grupos que se reproducen entre ellos. Esto va
a producir un exceso de homocigotos y dficit de heterocigotos, comparado con el
emparejamiento al azar.
Por ejemplo: si tenemos una
poblacin homognea, todos
los subgrupos van a tener la
misma proporcin de alelos
(0,5 de p y de q) y eso sera lo
ideal. Pero podemos tener
poblaciones
estratificadas
donde la frecuencia del alelo p
va a ser homocigoto, y habran
solo pp. Esto nunca es tan
extremo, lo ms real es que tengamos por ejemplo 0,8 y 0,3, etc.
En la poblacin americana donde tenemos
esta gran mezcla poblacional, lo que
podemos ver realmente es que no se ha
mezclado tanto. Si vemos la poblacin
asitica o afroamericana, las mezclas hacia
el centro son bastante pocas. Mientras ms
se aleje del centro, ms aislado
genticamente se est.
Hay mutaciones allicas especficas, que
varan en frecuencia entre distintos grupos poblacionales. Porque si esto fuera homogneo, la
tasa de mutacin se mantendra estable y en todos debera distribuirse de la misma manera.

122

Origen de alelos patognicos y diagnstico de especficos alelos en una poblacin en riesgo

En poblaciones aisladas, a veces existen grupos de enfermedades que son ms frecuentes. Estas
enfermedades generalmente son homocigotas. Un ejemplo de esto es la Fiebre mediterrnea,
que afecta a familias que venan del mediterrneo
Emparejamiento selectivo
Est basado en un rasgo particular que selecciona positiva y negativamente en una poblacin
El EMPAREJAMIENTOO DIRIGIDO POSITIVO (PARECIDOS) es ms comn que el negativo, y consiste
en un rasgo observable que predispone a que dos individuos (o animales) se
reproduzcan. Los rasgos generalmente dan una ventaja en el fitness reproductivo, como en los
animales, cuando por ejemplo dos caballos rpidos para correr se cruzan, lo que deja como
conclusin, que animales con ventajas fsicas se reproducen ms. Tambin, personas con una
discapacidad en comn tienden a juntarse, como por ejemplo, las personas con acondroplasia.
Aqu existe un desequilibrio ya que estamos preseleccionando un grupo para reproducirse, y
va a haber un aumento de homocigotos en desmedro de los
heterocigotos
Consanguinidad
Se refiere a la reproduccin entre parientes, y obviamente va a
aumentar la permanencia de un alelo en relacin a los otros.
Aumentan los homocigotos y es muy frecuente en poblaciones
aisladas cultural o geogrficamente.
Ejemplo de consanguinidad: en poblaciones donde tengamos esta
tasa mucho ms alta, va a haber una frecuencia de ciertas
enfermedades en relacin al resto del mundo.

Excepciones a una frecuencia allica constante

Mutacin y seleccin
La frecuencia allica es un
balance entre la tasa mutacional
y los efectos selectivos. Siempre
se van produciendo mutaciones,
pero estas tienden a llegar al
equilibrio de generacin en
generacin. La mutacin puede
ser positiva o negativa.
Esto es algo dinmico, que podemos ver en poblaciones pequeas mucho ms rpidamente que
una gran poblacin.

123

Fitness ( o w) o adecuacin biolgica:

= 1 (sobrevivencia a edad reproductiva). Todos los individuos con esa carga gentica
se reproducen. En la vida real es un nmero muy cercano a 1
= 0 (muerte o esterilidad) Ninguno se reproduce.

Coeficiente de seleccin (s): mide la prdida de adecuacin biolgica. Es la proporcin de alelos

mutantes que no se transmiten. La seleccin es ms baja mientras el fitness sea ms alto.

s=1
Ejemplo: si = 0,30 s = 0,70

Esto quiere decir que el 70% de los alelos de siguiente generacin son explicados por
mutaciones nuevas. Significa que si aparece el alelo, es porque mut y apareci nuevamente,
no porque lo haya trado la generacin anterior. Esto sucede por ejemplo en la esquizofrenia.
Un ejemplo de esto es la seleccin a travs de alelos dominantes que son letales, como en la
acondroplasia. Su frecuencia disminuira y tendra un fitness cero, ya que es mortal y los
individuos no se reproducen. Sin embargo, estos alelos aparecen nuevamente a travs del
heterocigoto (padre o madre enfermo) o por mutaciones nuevas.
La relacin entre el avance de las generaciones y la frecuencia del alelo
es:
Ms alta seleccin del alelo

Disminucin de su permanencia

Alelos recesivos ligados al X

En este caso los homocigotos masculinos van a manifestar el fenotipo, y las heterocigotas
(madres) van a ser portadoras con fitness bajo.
Homocigotos masculinos (y heterocigotas manifiestas con bajo)

Si =1: Alelos mutantes (1/3 en hombres)

Si =0: Alelos mutantes slo en mujeres portadoras con clnica y alterados hombres.

Ventaja de heterocigotos
Los heterocigotos pueden poseer una ventaja, y esto se puede explicar con el siguiente ejemplo:
la hemoglobina va cambiando desde que uno est en el vientre materno hasta la etapa adulta, y
tiene distintas formas. La hemoglobina S, que es fetal, tiene una forma distinta a la hemoglobina
adulta y esto genera que tenga menor posibilidad que el parsito de la malaria se una al glbulo
rojo, sin embargo, poseer esta hemoglobina genera anemia falciforme (enfermedad recesiva).

124

En poblaciones africanas donde el mosquito que da la malaria es muy frecuente, era mucho ms
comn que en otras poblaciones que las personas tuvieran hemoglobina S, porque era una
proteccin frente a la malaria.
Ac esto confiere una ventaja reproductiva, lo que da un fitness ms alto en estas poblaciones.
As, el ambiente los favorece respecto a los homocigotos, existiendo heterocigotos que poseen
la hemoglobina S, pero sin la clnica de la anemia.

Deriva gnica
Es una fluctuacin en la frecuencia allica por azar en un pool gnico pequeo dentro de
una poblacin pequea. En un momento eran todos iguales, y por alguna razn un pequeo
grupo con un alelo especfico se separa de la poblacin, y de ah en adelante va a cambiar la
frecuencia del alelo. Poblaciones que viajaban de Europa hacia Amrica. Puede haber un
incremento o decremento de ciertas enfermedades. Mientras ms grande sea la poblacin
estudiada, habr menor deriva gentica.
Efecto fundador
Se tiene una poblacin
al azar donde hay
distintos alelos en
proporciones iguales.
Si
tenemos
un
pequeo grupo, que en
un principio posea
menos alelos rojos que
verdes,
pero
por
ciertas
condiciones
que escapan a temas
de mutaciones (por
ejemplo guerras) se
produce
una
desproporcin del
alelo rojo, hasta que
todos sean rojos.
Esto se aplica a aislamiento geogrfico, cultural, etc. Son barreras externas las que
condicionan la seleccin de un alelo. Es un alelo que tena una frecuencia baja u homognea en
un inicio, pero por factores externos, luego aumenta mucho.
FLUJO GNICO:
Lenta difusin de genes a travs de ciertas barreras (migracin)
Cambio gradual de frecuencias gnicas
Barreras geogrficas, tnicas, culturales
Mezcla o miscegenacin (se van mezclando las frecuencias allicas entre las poblaciones
y tiende a lo normal)

125

Ejemplo: ABO
El alelo B del locus ABO est presente en
un gradiente de este a oeste. Este alelo
muestra la frecuencia ms alta en Asia
Central y la ms baja se encuentra en el
noreste de Espaa. El gradiente es
paralelo a las olas de migracin de los
mongoles en Europa despus de la
cada del Imperio Romano, y es una
reliquia de la historia gentica humana.

Conclusiones
a) La gentica de poblaciones usa mtodos cuantitativos para tratar de explicar las
diferencias tnicas de alelos y enfermedades.
b) Las frecuencias genotpicas se mantienen constantes de generacin en generacin
siempre que no existan cambios en las frecuencias allicas.

126

Anomalas Congnitas I
Qu estudia la dismorfologa y la teratologa?
Dismorfologa: estudio del desarrollo fsico (morfognesis) anormal. Incluye a cualquier
proceso que lleve a que se llegue a una forma que no sea la normal.
Teratologa: estudio de las causas ambientales de los defectos congnitos. Factores ambientales
que hicieron que, a pesar de que genticamente se formara un individuo normal, hubiese una
desviacin en la forma por la accin de una noxa externa.
La tasa de mortalidad en Chile ha disminuido considerablemente y en estos ltimos aos se ha
mantenido en una misma lnea, esto es debido a que hay un mejor control prenatal y mejores
tcnicas ginecolgicas, pero la tasa de mutacin y malformaciones es ms o menos estable.
LAS PRINCIPALES CAUSAS DE MORTALIDAD INFANTIL SON:

1) Causas perinatales
2) Prematuridad
3) Anomalas congnitas
Por lo tanto no es que hoy en da sobrevivan menos nios con malformaciones congnitas, si no
que nios con otras patologas tienen una mejor sobrevida.

Cmo se clasifican las anomalas congnitas?

1)
2)
3)
4)
5)

Causas etiolgicas
Anomalas mayores/menores (acercamiento clnico)
Segn rganos o regiones del cuerpo afectados
Mecanismo patognico
Defecto aislado/patrn de anomalas

En el ambiente intrauterino, son muchas las instancias las que pueden ir afectando al beb.
DENTRO DE LOS TERATGENOS SE ENCUENTRAN :

1)
2)
3)
4)
5)

Alcohol
Sustancias qumicas
Rayos X
Virus (rubeola)
Tabaco

127

Incidencia de las anomalas congnitas

Cuando est en formacin de un 2 3%

En los primeros aos de vida aumenta a un 3 5% debido a que los multi o
polimalformados tienden a fallecer, mientras que malformaciones menores que no se
manifestaron al nacer pueden hacerlo ahora. Un ejemplo son los problemas al corazn.

DENTRO DE LA ETIOLOGA:

a) La mayora de las malformaciones (50

b)
c)
d)
e)

60%) son de causas desconocidas

20 -25% son producto de una herencia
multifactorial (alcohol)
7 10% son producto de agentes
ambientales (teratgenos)
7 8% son producto de genes mutados
6 7% son producto de anomalas cromosmicas

Cmo se clasifican las anomalas congnitas?

Se clasifican en anomalas mayores y menores/variantes normales.

1) ANOMALAS

MAYORES:

son efectos adversos que comprometen la funcin y/o la

aceptabilidad social del individuo. Ejemplos son:
La gastrosquisis, en donde las asas intestinales no ingresan a la cavidad
abdominal lo que trae una serie de complicaciones en el periodo posnatal.
Fisuras labiopalatinas importantes, que ms que comprometer la vida son un
desmedro funcional y social.
En esta clasificacin entran aquellas malformaciones en donde hay un compromiso vital
de nio y aquellas malformaciones que afectan la cara y tienen un desmedro importante,
como la fisura labiopalatina, ya que requieren de operacin.
Considerando la frecuencia por sistemas:

a) Malformaciones cardiacas (8 10/1000)

b) Malformaciones cerebrales y renales (2 4/1000)
c) Malformaciones en las extremidades (1 2/1000)
2) ANOMALAS

MENORES /VARIANTES NORMALES : son aquellas que no condicionan

complicaciones y pueden ser rasgos familiares. Algunos ejemplos son:
Lbulo de la oreja pegado a la piel
Dedo meique desviado hacia medial
vula bfida
Uniceja

128

LA FRECUENCIA DE ANOMALAS MENORES SEGN EL REA CORPORAL:

a)
b)
c)
d)
e)

Manos
Ojos
Cara/boca
Orejas
Piel, entre otros

La importancia de las anomalas menores es

que, si es que en una misma persona se
encuentran
varias
malformaciones
menores, es probable encontrar una
malformacin mayor. En el grfico se
muestra como aumenta la probabilidad de
tener una malformacin mayor a medida
que se tiene un mayor nmero de
malformaciones menores.

Cules son los mecanismos patognicos de las anomalas congnitas?

Los mecanismos que explican por qu se producen las mutaciones.

Malformaciones
Defecto morfolgico primario de un rgano o parte del cuerpo debido a un proceso de
desarrollo intrnsecamente anmalo.
Es cuando se tiene algo que se cre mal desde un comienzo por una razn gentica, y dicha
anormalidad se mantiene hasta despus del nacimiento. Ejemplos son la fisura labiopalatina y
las manos de cangrejo en donde hay ausencia o separacin de los dedos.

Deformacin
Alteracin, por fuerzas mecnicas, de la forma, tamao o posicin de una parte del cuerpo
normalmente formada ocurrida durante el perodo fetal.
Aqu se parte formando bien (por ejemplo una extremidad), pero producto de, por ejemplo una
noxa que haga que no permita que se produzca lquido amnitico y, producto del poco espacio
se forma un pie deformado. No haba una programacin gentica para nacer malformado, pero
debido al poco espacio para crecer se produjo una deformacin, hay un redireccionamiento del
crecimiento que produce una forma alterada.
LA DEFORMACIN PUEDE SER:

a) Extrnseca: como en el caso en que la brida impide la formacin correcta de la

extremidad
b) Intrnseca: como en el caso en que la lengua impida el crecimiento y formacin de la
mandbula
129

Disrupcin:
O discontinuidad, es una alteracin por la interrupcin extrnseca de un proceso del desarrollo
o por interferencia del mismo.
Se tiene un proceso normal que es interrupido, es decir, un rgano u extremidad estaba en
formacin y por algn motivo su formacin se detiene. Ejemplos son la fisura labiopalatina y
las amelias. Se tiene, por ejemplo, el primordio que formar el brazo y el saco amnitico del
tero no es liso si no que tiene bandas denominadas bridas; si la banda no est en contacto con
el cuerpo que es lo esperado no hay problemas, pero si hay poco lquido puede hacer que la
brida pase por el primordio e impida su crecimiento producto de que las clulas que se estaban
multiplicando dejan de hacerlo.

Displasia
Defecto primario por una organizacin anmala de clulas de un tipo de tejido. Es
generalmente producido en piel y hueso (ectodrmica).
Alteracin desde el tejido conectivo en donde la arquitectura es la que cambia. Es un problema
de control de los genes que coordinan los procesos de formacin, por ejemplo, de hueso
como en lo que ocurre en la acondroplasia.
La diferencia entre displasia y malformacin es que en la displasia se ve afectado todo un sistema,
mientras que en la malformacin solo est alterado un rgano o estructura especfica.

Cules son los patrones morfolgicos de las anomalas congnitas?

Los patrones de defectos morfolgicos pueden ser:

1)
2)
3)
4)

Defecto de campo del desarrollo

Secuencia
Sndrome
Asociacin

Secuencia
Defecto primario nico que produce una cascada de defectos
secundarios. Hay un origen primario al que le siguen en una serie de
eventos desafortunados. Por ejemplo, la agenesia de mandbula produce
que no baje la lengua, lo que impide la correcta formacin del paladar, lo
que produce finalmente una fisura. Lo anterior de denomina secuencia de
Pierre Robin y puede ser de distintos grados dependiendo de cuanto baj
la lengua y, por lo tanto, que tan grande es la fisura.

130

PUEDE HABER MUCHAS CAUSAS QUE LLEGUEN A CONFLUIR EN PIERRE ROBIN:

Un orden correlacionado de malformaciones en donde tiene que estar la preexistente para

encontrar las siguientes.

Sndrome
En un sndrome un gen afecta distintos sistemas, lo que se denomina
pleiotropa. Hay una base gentica que condiciona distintas malformaciones.
En los cuadros sindrmicos no hay factores extrnsecos, solamente hay una
base gentica, y hay una serie de efectos que tienen la misma base.

Asociacin
Probabilidad de encontrar una o ms malformaciones ms altas que la
poblacin general y el azar, es decir, que por ejemplo si es ms comn
encontrar en relacin una malformacin cardaca y renal que una cardaca y
cerebral, la malformacin cardaca y renal estaran asociadas. Esto de observa
a partir de estudios poblacionales. Para considerar que dos anomalas estn
relacionadas, su frecuencia de relacin debe ser ms alta que el azar.
La asociacin no tiene un factor gentico vislumbrado, ya que cuando se
encuentra una relacin gentica entre los rganos o estructuras afectados se habla de un
sndrome. Por lo que la asociacin es observacional.

131

La Asociacin VACTERL, cada letra representa una

malformacin que hay que buscar, ya que si se tienen
dos malformaciones (vertebral y cardaca) es
probable que estn tambin presente las otras, pero si
es que se tiene una malformacin, por ejemplo,
cardiovascular y esfofgica, lo ms probable es que
sea producto del azar.

V ertebral
A nal
C ardiovascular
T raqueo
E sofgico
R enal

Es un proceso escalonado, ya que si se encuentran 2

L imbs (extremidades, sobretodo el radio
malformaciones es probable de encontrar una tercera,
si se encuentra una tercera hay an ms
probabilidades de encontrar una cuarta, y as sucesivamente.
Antes exista una asociacin denominada CHART [Coloboma (ojos), heart (corazn), agenesia,
renal y genitourinaria)]. Cuando se pillaba malfromacun de ojo y corazn, se comenzaban a
buscar el resto de las malformaciones, pero se descubri haciendo estudios a las personas
afectadas, que haba un gen afectado en comn, por lo que dej de ser asociacin y pas a ser
un sndrome.

Fundamentos de la dismorfologa
Entonces en resumen se tiene:
Tipos de problemas
en la morfognesis

Mala formacin de
los tejidos

Fuerzas inhabituales
sobre tejidos
normales

Malformacin o
secuencia de
malformacin

Defectos localizados
mtiples

Sndrome de
malformacin

Deformacin o
secuencia de
deformacin

Defectos localizados
aislados

Malformaci,
secuencia de
malformacin

Asociacin de malformaciones o
sndrome

132

Discontinuidad de
los tejidos normales

Disrrupcin o
secuencia de
disrrupcin

Organizacin
anormal de las
clulas en los tejidos

Displasia o secuencia
de displasia

Conclusiones
1) Las malformaciones pueden dividirse en mayores y menores, dependiendo de si
comprometen funcin o esttica importante

2) Las definiciones ayudan a entender el origen de stas (malformacin, deformacin,

disrupcin y displasia)

3) Es importante diferenciar de malformaciones aisladas, asociaciones y sndromes

Sndromes tienen un patrn de herencia marcado (autosmico dominante o

recesivo)
Asociaciones tienden a ser patrones aislados dentro de una familia

133

Anomalas Congnitas II
Qu son los teratgenos?
Son agentes externos que alteran el desarrollo normal en el embarazo.
PUEDEN CAUSAR:

Anomalas estructurales (morfognesis)

Deficiencia del crecimiento
Alteraciones funcionales
Aborto/bito fetal
Carcinognesis

QU LOS CARACTERIZA ?

a) Susceptibilidad gentica materna y fetal

b) Patrn de anomalas caracterstico
c) Perodo crtico: hay etapas en la embriognesis donde el embrin/feto es ms
susceptible a ciertos daos
d) Prevencin: la idea de entender esto es evitar sustancias en embarazo.

Periodos crticos de ciertos rganos

Existe tambin una distribucin de dosis por masa del embrin. Por lo tanto, una droga va a
ser mucho ms daina en un embrin pequeo, porque se distribuye en menor tejido.

134

Criterios para prueba de teratogenicidad humana

a) Exposicin probada en una etapa crtica del desarrollo
b) Hallazgos consistentes en 2 o ms estudios epidemiolgicos de alta calidad: Lo que se
c)

d)
e)
f)
g)

experiment en un grupo se debe reproducir en distintas personas que hayan estado

expuestas a la misma sustancia.
La exposicin produce un incremento en la ocurrencia de un defecto o un patrn de
anomalas. Por ejemplo, si una malformacin al corazn es de un 10% y con un frmaco
es 11%, no podemos atribuir la malformacin al frmaco. Deben ser casos como 10% y
70%
Relacin proporcional dosis-respuesta: mientras ms pequeo el embrin, se requiere
menos dosis para alterarlo. Se ha demostrado que el alcohol no es dependiente de la
dosis, es algo ms gentico.
Teratogenicidad similar en animales: la idea es probar el teratgeno en distintos grupos
de animales
Asociacin debe tener sentido biolgico (relacionado a nosotros)
Prueba experimental de la accin del agente

Embriopata por talidomida

La TALIDOMIDA era un remedio que se daba a la mujer embarazada para los clicos. Se prob
en los ratones y no produca daos, pero luego empezaron a nacer embriones con alteracin de
las extremidades. Se estudiaron otros animales como el chancho (que tiene enzimas similares
a nosotros) y se vio que era una sustancia txica.
Tambin se determin que haba una dosis mnima (0,9 g) y una etapa crtica asociada al
frmaco: a temprana exposicin (21 a 36 das de gestacin), el dao era mayor
Embriopata por Tetraciclina
Patologa ms leve, donde se producen fallas del esmalte, por lo tanto se trata de evitar ese
antibitico en el embarazo.
Embriopata por rubola
La rubola es un virus, y cuando la madre se enferma
de rubola en el embarazo, se producen
alteraciones y deformaciones. Por lo tanto, nios
con rubeola congnita tienen ms riesgo de sordera,
cataratas, malformaciones dentales, etc. Las
malformaciones dependen del momento en el que se
infect la madre.
Embriopata por alcohol
Sndrome alcohlico fetal: produce microcefalia, retardo mental, y algunas caractersticas
faciales.

135

Prevencin
Teratgenos
Vacunacin contra rubola
cido flico periconcepcional: Es una vitamina que disminuye las defectos del tubo
neural (que formar el sistema nervioso)
Evitar exposicin a drogas-frmacos y radiaciones
Control de enfermedades maternas: la diabetes en la mujer es la enfermedad que ms
produce malformaciones (la ms teratognica), por lo que se debe controlar.
Asesoramiento preconcepcional
Por ejemplo si una mujer es epilptica, y consume cido valproico (frmaco antiepilptico y
estabilizador del nimo que ms produce malformaciones en cerebro, rin y corazn) lo ideal
es que antes de embarazarse cambie su medicamento por uno que no produzca daos.

Planificacin familiar
Enfermedades maternas
Deficiencias nutricionales maternas. Ejemplo: Folatos y defectos del tubo neural

Mientras ms baja es la dosis ingerida de cido flico (veganas, vegetarianas extremas, etc),
mayor es el riesgo de defectos. Con ms cido flico disminuye la prevalencia.
Prevencin de anomalas congnitas: Experiencia nacional

Incidencia de defectos en el cierre del tubo neural en Chile desde 1982 a 1999, era de
17/10.000 recin nacidos vivos
Luego en el 2000, en el pas se fortific la harina con cido flico (220 g de cido flico
por cada 100 gramos de harina), y la incidencia se redujo en un 54%

Genes relacionados con el desarrollo

Existen genes que son coordinadores de desarrollo, es decir, no van a formar nada, pero son
como los directores de trnsito que van ordenando que un proceso se realice en un tiempo
y espacio determinado, por lo que determinan que se formen las distintas partes en el espacio
adecuado y en un tiempo determinado.
Los patrones de expresin llevan a la diferenciacin celular (genes constitutivos v/s genes
especializados). Por lo tanto, es una serie de coordinaciones que se hacen frente a otras series
de genes.

Genes hometicos

Definen una regin o posicin en el embrin: Nos van a dar caracterstica por segmentos
(por ejemplo, ac tiene que crecer un brazo y no una pierna)
Las mutaciones activadoras transforman una parte del cuerpo en otra

136

Regulan un gran grupo de genes ro abajo, los cuales son responsables de la

morfognesis: No van a ejecutar nada, sino que van a coordinar el desarrollo de otros
genes.
Comparten un motivo proteico (homeodominio) que se une al DNA
Funcin y estructura conservada en la evolucin (estos mismos genes estn en
organismos como insectos, caballos y humanos, y en todos tienen funciones ms o
menos similares)
Regulacin celular autnoma

Genes HOX
Son genes coordinadores de crecimiento (no
efectores).
En la mosca hay una serie de genes que codifican
para la coordinacin de segmentos. Por ejemplo
el azul codifica para cierta porcin del trax, y no
para la cabeza (Amarillo)
En mamferos no son muchos ms genes, por lo
tanto son los mismos segmentos ms o menos
los que tienen que coordinar.
Estos genes tienen que empezar un orden fijo y
poseer una ubicacin especfica (el gen del brazo
tiene que estar all y no en la pierna)
Si tenemos una malformacin de un segmento a
otro (mano normal, pero conectada al codo) es
porque fall esta regulacin donde tena que
primero formarse brazo, antebrazo y mano.
Sera una malformacin producto de un gen HOX
que fall.

Genes PAX6
Induce el desarrollo del ojo, y lo que se vio es que cuando se bloqueaba el gen, haba una total
agenesia del ojo. Lo mismo sucede en la mosca y en el ser humano, porque son regiones
conservadas de la evolucin.

137

Sealizacin tipo paracrina

Puede haber clulas que coordinen el desarrollo en su entorno, y de esa forma se produzca el
desarrollo de un rgano. Esta no es una regulacin autnoma, ya que existen seales entre
clulas.
Produce una modificacin del patrn de clulas adyacentes:

a) SEALES PARACRINAS : Encendido-apagado Es porque producen

pequeos ambientes o comunidades que van sealizndose entre
ellos.
b) GRADIENTE DE CONCENTRACIN: Las clulas van a tener una orden
ms directa si estn ms cerca, y no tan directa si estn ms
lejos.
Qu genes estn sometidos a este tipo de sealizacin?

a) Factores de crecimiento de fibroblastos: son de tipo paracrino, porque los fibroblastos

en su entorno tienen que coordinar que se desarrolle algo (hueso, cartlago, diente, etc).

b) Familia Hedgehog (Sonic hedgehog): los que determinan los ejes, indicen neuronas de
la placa motora y forman las extremidades (hueso, cartlago, etc).
Estos genes van a la par con el crecimiento del nervio, y el nervio al formarse, libera sustancias
de crecimiento que van a producir migraciones de distintos tejidos como msculo, hueso, etc.
Es como un conductor a travs del desarrollo de los nervios.
Esto posee ondas de crecimiento y concentraciones para inducir distintos segmentos, por lo
tanto cuando las concentraciones van disminuyendo, van produciendo diferentes cosas.

Conclusiones
1) Los teratgenos son sustancias que inducen cambios en el embrin (o en la madre y a
su vez la madre al embrin)
2) Son prevenibles
3) Existen genes regulatorios que son tiempo y tejido especficos

138