Treatment with praziquantel (PZQ) has become virtually the sole basis of schistosomiasis control in

sub-Saharan Africa and elsewhere, and the drug is reviewed here in the context of the increasing
rate that it is being used for this purpose. Attention is drawn to our relative lack of knowledge
about the mechanisms of action of PZQ at the molecular level, the need for more work to be done
on schistosome isolates that have been collected recently from endemic areas rather than those
maintained in laboratory conditions for long periods, and our reliance for experimental work mainly
on Schistosoma mansoni, little work having been done on S. haematobium. There is no evidence
that resistance to PZQ has been induced in African schistosomes as a result of its large-scale use
on that continent to date, but there is also no assurance that PZQ and/ or schistosomes are in any
way unique and that resistant organisms will not be selected as a result of widespread drug usage.
The failure of PZQ to produce complete cures in populations given a routine treatment should
therefore solicit considerable concern. With few alternatives to PZQ currently available and/or on
the horizon, methods to monitor drug-susceptibility in
African schistosomes need to be devised and used to help ensure that this drug remains effective
for as long a time as
possible.

Pengobatan dengan praziquantel ( PZQ ) banyak dijadikan dasar pengendalian

schistosomiasis di Afrika sub-Sahara dan di tempat lain, kini obat tersebut
sedang ditinjau penggunaannya untuk meningkatkan tujuan utamanya.
Pengetahuan mengenai mekanisme PZQ pada tingkat molekuler masih relatif
kurang, banyak hal yang seharusnya dilakukan pada isolat schistosome dari
daerah endemik namun belum terealisasikan, yang dilakukan baru sekedar
mempertahankan isolat di laboratorium dalam jangka panjang, dan lebih
difokuskan pada penelitian Schistosoma mansoni, sedangkan S. haematobium
masih sangat minim informasinya. Tidak ada bukti yang menyatakan bahwa
resistensi PZQ pada Schistosomes Afrika akibat penggunaan skala besar di
tempat tersebut maupun di seluruh dunia, tetapi tidak ada juga jaminan bahwa
PZQ dan / atau schistosomes dengan mekanisme khusus mengalami resistensi
akibat penggunaan obat yang meluas. Kegagalan PZQ dalam menyembuhkan
pasien secara total setelah diberi pengobatan rutin harus diberi diperhatikan.
Dengan beberapa alternatif PZQ saat ini sudah tersedia di pasaran, metode
untuk memantau kerentanan obat Schistosomes Afrika perlu dirancang guna
membantu memastikan apakah obat ini tetap dapat diberikan dalam waktu
lama.

The majority of serious schistosome infections are now found in sub-Saharan

Africa (van der Werf et al. 2003). The Schistosomiasis Control Initiative (SCI;
http://www.schisto.org), funded by the Bill and Melinda Gates Foundation, is
based on the use praziquantel (PZQ) to reduce schistosome-induced morbidity
(Fenwick et al. 2003) and is currently active in eight African countries. A
continuation of this trend will result in even greater use of PZQ (Fenwick et al.
2006; Doenhoff, Cioli and Utzinger, 2008). The desirability of integrating
initiatives to control schistosomiasis using PZQ with other helminth control
programmes has begun to be stressed (Brady, Hooper and Ottesen, 2006;
Fenwick, 2006; Lammie, Fenwick and Utzinger, 2006; Hotez et al. 2007; Brooker
et al. see in this special issue). With regard to chemotherapy-based control
efforts to tackle multiple helminth diseases concurrently, the reader is referred to

a manual by the World Health Organization (WHO) entitled Preventive

chemotherapy in human helminthiasis
Sebagian besar infeksi serius oleh schistosoma kini banyak ditemukan di sub Sahara Afrika ( van der Werf et al . 2003) .' Pioner Pengendalian Schistosoma '
( SCI , http://www.schisto.org ) , didanai oleh Bill dan Melinda Gates Foundation,
menyatakan dasar penggunaan praziquantel ( PZQ ) untuk mengurangi
morbiditas infeksi Schistosoma ( Fenwick et al . 2003) kini ditemukan di delapan
negara Afrika. Kemudian dilaporkan penggunaan PZQ meningkat dari semula
( Fenwick et al . 2006; Doenhoff , Cioli dan Utzinger , 2008). Pengendalian awal
schistosomiasis menggunakan PZQ melalui program pengendalian vektor
maupun penderita mulai ditekankan (Brady , Hooper dan Ottesen , 2006;
Fenwick , 2006; Lammie , Fenwick dan Utzinger , 2006; Hotez et al . 2007;
Brooker et al . lihat dalam edisi khusus ). Upaya pengendalian berbasis
kemoterapi untuk mengatasi beberapa penyakit cacing juga dilaksanakan oleh
WHO dikembangkan lewat hasil penelitian ''Pemberantasan cacing di manusia
melalui efek kemoterapi''

Factors contributing to the usefulness of PZQ are its excellent pharmacological

properties, a substantial reduction in price (Fenwick et al. 2003; Hagan et al. 2004) and
the realization that schistosomeinduced morbidity has been underestimated (Engels et
al. 2002; King, Dickman and Tisch, 2005; King and Bertino, 2008; King andDangerfieldCha, 2008). PZQ has therefore become not just the drug-ofchoice, but effectively the only
treatment for this disease and it is as a result of the SCI and other initiatives that its use
for the treatment of schistosomiasis has recently increased markedly (Southgate et al.
2005).

Faktor yang berpengaruh dalam penggunaan PZQ adalah sifat

farmakologisnya cukup baik, substansi ini dapat menurunkan nilai
(Fenwick et al 2003; Hagan et al. 2004) morbiditas walaupun morbiditas
infeksi schistosoma masih kurang diperhatikan (Engels et al. 2002; Raja,
Dickman dan Tisch, 2005; Raja dan Bertino, 2008; Raja andDangerfield-Cha,
2008). Oleh karena itu PZQ bukan hanya obat pilihan, tapi efektif bagi
pengobatan penyakit tertentu (Schostomiasis) sebagai akibat dari SCI dan
penyebab lainnya akhir-akhir ini mulai meningkat (Southgate et al. 2005).

PZQ [2-(cyclohexylcarbonyl)x1,2,3,6,7,11b-hexahydro- 4H-pyrazino[2,1a]isoquinoline-4-one] is a bitter-tasting white crystalline powder. It is normally

stable, practically insoluble in water and soluble in some organic solvents. It is
usually a racemate mixture composed of equal parts of laevo and dextro
isomers, of which only the former is schistosomicidally active either in vivo or in
vitro. The metabolism and pharmacodynamics of PZQ have been reviewed
elsewhere (Cioli, Pica-Mattoccia and Archer, 1995; Cioli and Pica-Mattoccia, 2003;
Doenhoff and Pica-Mattoccia, 2006).

PZQ [2 - (cyclohexylcarbonyl) x1, 2,3,6,7,11 b-hexahydro-4H-pyrazino [2,1-a]

isoquinoline-4-one] adalah bubuk kristal putih yang terasa pahit. Obat ini biasanya
stabil, tidak larut dalam air dan larut dalam beberapa pelarut organik. Hal ini biasanya
diracik menjadi sebuah Campuran yang terdiri dari isomer 'laevo' dan 'Dextro', hanya
yang pertama bersifat schistosomicidally aktif baik in vivo maupun in vitro.
Metabolisme dan farmakodinamik dari PZQ pun telah dilaporkan (Cioli, PicaMattoccia dan Archer, 1995; Cioli dan Pica-Mattoccia, 2003; Doenhoff dan PicaMattoccia, 2006).

Tablets of PZQ usually contain 600 mg of active ingredient. Over 30 samples of

PZQ tablets from different producers, collected at local user-level in different
countries, were tested for quality and both the original brand and generic
products complied well with international standards (Appleton and Mbaye, 2001).
However, two samples from one manufacturer were counterfeit and did not
contain any active ingredient (Sulaiman et al. 2001). A more recent analysis
using 1H nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy and multivariate data
analysis (Li et al. 2007) has confirmed that a high-quality in different batches of
drug is being maintained. A syrup formulation containing 600 mg/5 ml suitable
for small children is available from some manufacturers : e.g. Epiquantel, which
is produced in Egypt.

Tablet PZQ biasanya mengandung 600 mg bahan aktif. Lebih dari 30 sampel tablet
PZQ dari produsen berbeda, dikumpulkan di tingkat pengguna lokal di berbagai
negara, kualitasnya diuji dan kedua bahan merupakan merek asli serta menjadi
produk generik yang telah memenuhi standar internasional (Appleton dan Mbaye,
2001). Namun, dua sampel dari satu 'produsen' dinyatakan palsu dan tidak
mengandung bahan aktif (Sulaiman et al. 2001). Analisis terbaru yakni menggunakan
1H resonansi magnetik nuklir (NMR) spektroskopi dan analisis data multivarian (Li et
al. 2007) telah mengkonfirmasi bahwa kualitas tertinggi dalam berbagai kelompok obat
sedang dipertahankan. Formulasi sirup mengandung 600 mg / 5 ml yang cocok untuk
anak kecil telah tersedia : Mis Epiquantel, diproduksi di Mesir.

PZQ can now be purchased for US$ 0.10/tablet or less, and hence the treatment of a
school-aged child or an adult now costs between US$ 0.20 and US$ 0.30 (Fenwick et al.
2003; Doenhoff et al. 2008). However, the price of the drug, availability and delivery
costs can vary from country to country.
Calculations of the amounts of drug to be administered have been facilitated by use of a
modified dose pole to measure patients heights, thereby negating a requirement for

relatively expensive weighing scales (Montresor et al. 2005). Administration of PZQ can
result in some side effects which are nevertheless generally mild and transient, and
available evidence has indicated that PZQ is a safe drug (Montero and Ostrosky, 1997). It
is of interest that patients treated with laevopraziquantel
at half the dose of the racemate mixture had the same cure rates, but suffered fewer
side effects
(Wu et al. 1991). Of further interest, the bitter taste of praziquantel which renders it quite
unpalatable
has recently been attributed mainly to the inactive isomer (Meyer et al. 2009). Moves
toward replacement of the racemic mixture with pure active isomer are therefore
predicated on the basis of both reducing side effects and improving palatability.

PZQ sekarang dapat dibeli seharga US $ 0.10/tablet atau kurang, dan karenanya
pengobatan anak usia sekolah atau orang dewasa sekarang memakan biaya
antara US $ 0,20 dan US $ 0.30 ( Fenwick et al 2003; Doenhoff et al 2008).
Namun, harga obat, ketersediaan obat dan biaya pengirimannya dapat
bervariasi dari satu negara ke negara lain. Perhitungan jumlah obat
yang akan diberikan telah difasilitasi oleh penggunaan dosis yang
dimodifikasi berupa 'dosis jangka panjang' untuk mengukur ketahanan
pasien terhadap obat maupun penyakit yang dideritanya, sehingga
meniadakan persyaratan harga (Montresor et al . 2005). PZQ dapat
mengakibatkan beberapa efek yang umumnya ringan dan bukti
sementara menunjukkan bahwa PZQ adalah obat yang aman (Montero
dan Ostrosky , 1997). menariknya pasien dengan laevopraziquantel
pada setengah dosis campuran memiliki tingkat kesembuhan yang
sama , tetapi menderita efek samping lebih sedikit (Wu et al . 1991) .
Selanjutnya , rasa pahit praziquantel diolah menjadi cukup enak
dikonsumsi baru-baru ini terkait isomer aktifnya (Meyer et al . 2009).
penggantian RACIKAN dengan bahan aktif murni karena isomer yang
didasarkan atas dasar kedua bahan tadi mengurangi efek samping dan
menyebabkan rasa obat yang lebih enak dikonsumsi.

A review of safety data by a committee fromWHO resulted in a

recommendation that PZQ can be considered for use in pregnant and
lactating women (Allen et al. 2002), but whether or not treatment of pre-school
children should be included in schistosomiasis control programmes remains an
unresolved question (Johansen et al. 2007; Stothard and Gabrielli, 2007a, b). The
efficacy of PZQ is most often measured as a reduction in schistosome egg
excretion rates, and the result expressed in terms of either a cure rate (the
number of patients who are not excreting schistosome eggs after treatment as a
percentage of the number found excreting eggs before drug administration)
and/or the percentage reduction in the mean number of eggs excreted by the
treated group. Cure rates of 60% or greater, and sometimes 8590% are
generally achieved, but complete cures (100%) have seldom, if ever, been
recorded in endemic areas. Treatment failures are of course a factor pertinent to
the possible evolution of drug-resistance.

Sebuah tinjauan keamanan data oleh komite dari WHO menghasilkan

rekomendasi bahwa PZQ
dapat dipertimbangkan bagi wanita hamil dan
menyusui ( Allen et al . 2002) , tapi apakah pengobatan anak-anak pra - sekolah
harus dimasukkan dalam program pengendalian schistosomiasis tetap belum
terpecahkan. Pertanyaan ( Johansen et al 2007; Stothard dan Gabrielli , 2007a,
b ). Keefektifan PZQ paling sering diukur melalui pengurangan ekskresi
telur schistosome , dan Hasilnya dinyatakan dalam tingkat kesembuhan
yang baik (jumlah pasien yang tidak mengeksresikan telur schistosome
setelah pengobatan sebagai perbandingan dari jumlah yang ditemukan
pada ekskresi telur sebelum pemberian obat ) dan / atau persentase
penurunan rata-rata Jumlah telur yang diekskresikan oleh kelompok
perlakuan. Tingkat kesembuhan 60% atau lebih , dan kadang-kadang
85-90 % mampu dicapai , tetapi kesembuhan total ( 100 % ) masih
jarang , jika pernah, sudah seharusnya dicatat di daerah endemik .
Kegagalan pengobatan itu tentu saja terkait faktor kemungkinan
terjadinya evolusi sehingga menyebabkan resistensi obat.

Schistosomes have a bi-phasic sensitivity to PZQ and some other schistosomicidal drugs
(Sabah et al. 1986) whereby early migrating larval stages are susceptible, but
susceptibility then decreases to low levels in 3- to 4-week-old infections and is only
gradually regained as worms mature. Experiments
on laboratory-maintained isolates indicated that S. mansoni infections become fully
susceptible to PZQ when they are about 6 to 7 weeks old. A relative lack of efficacy of
PZQ against juvenile schistosome worms in vivo and in vitro (Pica- Mattoccia and Cioli,
2004) is a potentially significant deficiency in the pharmacological profile of this drug and
may help explain poor cure rates and treatment failures in some studies, particularly in
areas with high rates of transmission. Administration of two courses of PZQ was
advocated for such situations (Renganathan and Cioli, 1998) and this has resulted in
higher cumulative cure rates (Picquet et al. 1998; Utzinger et al. 2000a; NGoran et al.
2003; Sacko et al. see in this special issue).

Schistosomes memiliki kepekaan bi - phasic terhadap PZQ dan beberapa obat lain
schistosomicidal (Sabah et al . 1986) dimana tahap awal larva bermigrasi tergolong fase
yang rentan, tapi kerentanan itu selanjutnya menurun dalam 3 - 4 minggu dan secara
bertahap aktif kembali sebagai cacing dewasa. Percobaan pada isolat laboratorium
menunjukkan bahwa Infeksi S. mansoni menjadi rentan terhadap PZQ ketika 6 sampai

7 minggu. Kekurangefektifan PZQ bersifat relatif terhadap penderita usia remaja (Pica Mattoccia dan Cioli, 2004), penurunan farmakologi obat mungkin membantu menjelaskan
tingkat kesembuhan tidak bermakna dan kegagalan pengobatan dalam beberapa penelitian,
terutama di daerah dengan tingkat penularan yang tinggi. Pemberian PZQ juga dianjurkan
dalam suatu situasi (Renganathan dan Cioli , 1998) dan ini telah menghasilkan tingkat
kesembuhan kumulatif yang lebih tinggi (Picquet et al, 1998 . ; Utzinger et al . 2000a ;
N'Goran et al . 2003; Sacko et al . lihat dalam edisi khusus ) .
MODE OF ACTION OF PZQ

Some effects of PZQ on schistosome worm morphology and physiology are well-known,
but the
detailed molecular mechanisms of drug action are still poorly defined. Recent work
indicates the beta (b) subunits of voltage-gated calcium ions (Ca2+) channels are the
molecular targets of PZQ (Jeziorski and Greenberg, 2006). The S. mansoni SmCa(v)bA
and S. japonicum SjCa(v)b molecules have structural motifs that differ from those found
in other known b subunits of voltage-gated Ca2+ channels, and co-expression of these
with a mammalian alpha (a) subunit confers sensitivity of the latter to PZQ. The b
interaction domains (BIDs) of SmbA and Sjb lack two conserved serines, each of which
constitutes a consensus site for protein kinase C phosphorylation and it is the absence of
these serines that appears to render schistosome cells sensitive to PZQ (Kohn et al.
2003a, b). The topic has been reviewed moreextensivelyelsewhere
(JeziorskiandGreenberg, 2006).

AKSI PZQ
Beberapa efek PZQ terhadap morfologi dan fisiologi cacing schistosome sudah banyak
diketahui, tetapi mekanisme molekuler rinci mengenai kerja obat ini masih kurang
didefinisikan. Hasil terbaru menunjukkan beta (b) pintu bertegangan subunit ion
kalsium (Ca2+) merupakan molekul target PZQ (Jeziorski dan Greenberg, 2006). S.
mansoni SMCA (v) bA dan S. japonicum SjCa (v) b molekul memiliki struktur yang
berbeda dari yang ditemukan, dikenal b subunit pintu bertegangan ion Ca2+, dan coekspresi ini dengan alpha mamalia (a) subunit membentuk sensitivitas akhir terhadap
PZQ. Interaksi domain b (BIDs) dari SMBA dan SJB kekurangan dua serin, masingmasing merupakan daerah perlekatan protein kinase fosforilasi C dan bila tidak
terdapat serin dapat membuat sel schistosome sensitif terhadap PZQ (Kohn et al. 2003a,
b). Topik telah dilihat lebih luas di tempat lain (JeziorskiandGreenberg, 2006).

Cytochalasin D abolishes the schistosomicidal activity of PZQ (Pica-Mattoccia et al.

2007b), but contrary to expectations Ca2+ influx into PZQexposed schistosomes was
not blocked. Rather, adult worms pre-treated with cytochalasin D and immature (drugrefractory) schistosomes survived well
after a large Ca2+ uptake induced by PZQ (Pica-Mattoccia et al. 2008). The results with
cytochalasin
D raise doubts whether Ca2+ influx is crucial in the antischistosomal activity of PZQ and
perhaps therefore also about the relevance of schistosome Ca2+ channels. PZQ would
perhaps be expected to bind to its molecular target(s). However, attempts to identify
likely receptors by affinity chromatography were unsuccessful (Troiani et al. 2007) and an
earlier report that PZQ binds adult S. mansoni actin (Tallima and El Ridi, 2007) was
therefore not confirmed.

Cytochalasin D menghapuskan aktivitas schistosomicidal PZQ (Pica-Mattoccia et al 2007b.),

tapi tidak sesuai dengan dugaan masuknya Ca2+ ke PZQ menyebabkan schistosomes
tidak mampu diblokir. Sebaliknya, cacing dewasa yang belum mendapat pengobatan dengan
cytochalasin D dan masa sebelum cacing dewasa (obat-refractory) menunjukkan bahwa
schistosomes bertahan setelah Ca2 + diserap lebih banyak setelah mengonsumsi PZQ (PicaMattoccia et al. 2008). Hasilnya menimbulkan keraguan apakah masuknya Ca2 + sangat
penting dalam aktivitas antischistosomal dari PZQ dan apakah mungkin karena itu juga
relevansi schistosome dapat merespon ion Ca2 +. PZQ mungkin diharapkan mampu
mengikat molekul target (s). Upaya untuk mengidentifikasi reseptor dengan afinitas
kromatografi mungkin berhasil (Troiani et al. 2007) dan laporan sebelumnya mengenai PZQ
mengikat S. Mansoni dewasa tepatnya pada aktin (Tallima dan El Ridi, 2007) belum juga
dikonfirmasi.

Damage caused by PZQ increases exposure of antigens on the worm surface, particularly
over male worm tubercles (Harnett andKusel, 1986) and this in turn seemingly renders
the worms more susceptible to antibody attack. This drug-induced antigen exposure is
assumed to account for the synergistic effect between PZQ and host antibodies in killing
worms in vivo (Doenhoff et al. 1987).

Kerusakan yang disebabkan oleh PZQ akan meningkatkan eksposur antigen di

permukaan cacing, khususnya tuberkel pada cacing dewasa jantan (Harnett andKusel,
1986) dan pada gilirannya tampak membuat cacing lebih rentan terhadap serangan
antibodi. Obat yang diinduksi paparan antigen ini diasumsikan untuk
memperhitungkan efek sinergis antara PZQ dan antibodi host dalam membunuh
cacing secara in vivo (Doenhoff et al. 1987).

Mechanisms of action of PZQ and markers of resistance

Elucidation of the mechanisms of action of PZQ is needed urgently, particularly with
regard to identification of itsmolecular target(s) in the parasite. Such knowledge could
allow potential genetic markers of resistance to be sought and verified and analogues to
be synthesized and tested. With regard to drug-resistance markers, two independent
studies have been published so far. In one study, two major DNA nucleotide sequence
differences were found between an Egyptian PZQresistant isolate and several PZQsensitive isolates from the same endemic area (Tsai et al. 2000). In the second study,
subtractive PCR showed a PZQsensitive and a PZQ-resistant isolate to be different in the
expression and activity of the mitochondrial enzyme cytochrome C-oxidase (Pereira et al.
1998). Surprisingly, neither of these possible resistance markers has been investigated
further.

Mekanisme kerja PZQ dan tanda adanya resistensi

Penjelasan tentang mekanisme PZQ sangat dibutuhkan, terutama yang berkaitan
dengan identifikasi target di tingkat molekuler dalam parasit. Pengetahuan tersebut
dapat memungkinkan penanda genetik potensi resistensi yang harus dicari dan
diverifikasi serta dianalogikan lalu disintesis dan diuji. Berkenaan dengan munculnya
resistensi obat, sebanyak dua penelitian telah dipublikasikan sejauh ini. Di satu studi,
dua urutan nukleotida DNA utama menjadi perbedaan yang ditemukan pada resistensi
PZQ di Mesir dan beberapa isolat PZQ-sensitif dari daerah endemik yang sama (Tsai et
al. 2000). Di studi kedua, subtraktif PCR menunjukkan PZQ-sensitif dan PZQ disolasi

menghasilkan ekspresi yang berbeda dan aktivitas mitokondria berupa enzim sitokrom
C-oksidase (Pereira et al. 1998). Anehnya, tidak satupun dari kemungkinan tandatanda resistensi obat ini telah diselidiki lebih lanjut.

Work to investigate whether the schistosomicidal activity of PZQ is immune-dependent in

humans is warranted, and if shown to be so, identification of the antigens putatively
implicated in the phenomenon could prove useful. One study along these lines showed
that cure rates in HIV-positive subjects were as high as in HIV-negatives (Karanja et al.
1998; Mwanakasale et al. 2003), but the reason for this negative result may be that
despite the viral infection the former already had the synergistically-active immune
effector mechanisms in place.

Investigasi tentang aktivitas schistosomicidal terkait resistensi PZQ bergantung pada imunitas
manusia telah dibenarkan, dan jika terbukti demikian, identifikasi antigen diduga terlibat
dalam fenomena ini. Satu studi di sepanjang garis-garis ini menunjukkan bahwa tingkat
kesembuhan HIV-positif setinggi HIV-negatif (Karanja et al 1998.; Mwanakasale et al. 2003),
tetapi bila didapatkan hasil 'negatif' nantinya mungkin disebabkan hal berikut ini: walaupun
sudah terinfeksi virus sebelumnya pada akhirnya dibentuk mekanisme pengaktifan sinergis
kekebalan di tempat infeksi.

A need for more work on freshly-collected isolates

The results of a recent project to investigate the sensitivity of newly-collected African S.
Mansoni isolates to PZQ indicated that they varied markedly from each other in this
respect (D. Cioli et al. Unpublished observations). An earlier study also showed that new
S. mansoni isolates (from Brazil) differed in their drug-sensitivities and that the
differences were not necessarily related to whether or not they had been derived from a
treatment failure (Araujo et al. 1980). Recently collected isolates from Egypt, even
though retrieved from patients responding to treatment, were relatively insusceptible to
PZQ when tested in mice (S. Botros et al. Unpublished observations).

Mekanisme kerja yang dibutuhkan pada isolat baru

Hasil dari penelitian terbaru untuk menyelidiki sensitivitas dikumpulkan dari isolat S.
Mansoni Afrika terhadap PZQ menunjukkan bahwa variasi nyata dari satu spesies
dengan yang lain (D. Cioli et al. Unpublished pengamatan). Sebuah studi sebelumnya
juga menunjukkan isolat S. mansoni baru ini (dari Brasil) berbeda kepekaan obatnya
dan perbedaan tidak selalu berhubungan dengan kegagalan pengobatan (Araujo et al.
1980). Baru-baru ini pengumpulan isolat dari Mesir, meskipun diambil dari pasien
dengan pengobatan rutin, diperoleh kekebalan relatif terhadap PZQ saat diuji pada
tikus (S. Botros dkk. tidak dipublikasikan pengamatan).

Passage of S. mansoni through murine hosts in particular is known to exert a strong

selection pressure (Coles, 1971; LoVerde et al. 1985) and it therefore seems preferable
that collection of evidence about PZQ-sensitivity of S. mansoni isolates in future be
restricted to freshly-collected isolates. Implicit in this recommendation is a need for
guidelines for the collection and examination of samples that will yield representative
results, though the formulations of these guidelines will themselves evolve as evidence
from new isolates accumulates.

S. mansoni melalui host murine secara khusus dikenal untuk mengerahkan

tekanan yang kuat (Coles, 1971;. Loverde et al 1985) dan Oleh karena itu
tampaknya lebih baik bila terdapat pengumpulan bukti tentang sensitivitas PZQ
terhadap isolat S. mansoni di masa depan dibatasi pada isolat baru yang
dikumpulkan. dalam Rekomendasi ini secara tersirat dinyatakan bahwa pedoman
untuk pengumpulan dan pemeriksaan sampel yang akan merepresentasikan
hasil telah dibuat, meskipun formulasi pedoman ini akan berkembang sendiri
sebagai bukti dari isolat baru yang terakumulasi.

It will of course not be possible to pursue all avenues of research on new isolates
immediately after they have been collected. Archiving of genetic material from
representative isolates as early as possible after removal from the field is therefore to be
recommeded and how and why schistosome isolates (may) change their characteristics
during laboratory maintenance need to be investigated. Procedures for monitoring
changes in drug sensitivity that may be induced during the course of PZQ-based control
programmes also need to be formulated and put into action, but it is likely that this will
only be possible after baselines have been established as a result of examination of a
satisfactorily large and representative set of new isolates.

Tentu saja tidak mungkin melakukan seluruh penelitian terkait isolat baru ini.
Pengarsipan materi genetik dari sampel isolat sedini mungkin sesudah
pengumpulan dari lapangan untuk direkomendasikan dan bagaimana serta
mengapa isolat schistosome (mungkin) mengubah karakteristiknya selama di
laboratorium perlu diselidiki lebih lanjut. Prosedur untuk memantau perubahan
kepekaan obat yang mungkin disebabkan selama Program berlangsung melalui
pengendalian yang berbasis pada PZQ juga perlu dirumuskan dan dimasukkan
dalam sebuah tindakan, tetapi ada kemungkinan bahwa setelah ditentukan garis
dasarnya merupakan hasil pemeriksaan sampel isolat baru.

Estimates of biological fitness of putativelyresistant parasites will be needed in order to

calculate
their potential impact. Some comparisons have already been made on isolates known to
vary in their sensitivity to PZQ (Liang et al. 2001; William et al. 2001), but these results
have to be interpreted with
caution because although in the latter study each isolate had been collected from a
patient with treatment failure, the parasites were not examined while growing in their
natural intermediate or definitive hosts. More appropriate experimental designs are
needed, but unfortunately the constraint with regard to the natural definitive host, i.e.
humans, is insuperable. It would seem appropriate for laboratories in endemic areas to
generate the capacity and take responsibility for implementing the above
recommendations.

Perkiraan resistensi parasit secara biologis akan diperlukan untuk

menghitung dampak potensialnya. Beberapa perbandingan telah dibuat
pada isolat dan diketahui bervariasi dalam kepekaannya terhadap PZQ
(Liang et al, 2001;. William et al. 2001), tetapi hasil ini harus ditafsirkan
dengan hati-hati karena meskipun dalam kedua studi masing-masing
mengisolasi isolat yang didapat dari pasien dengan kegagalan
pengobatan, parasit tidak diperiksa saat tumbuh di host perantara
ataupun host denifitif. diperlukan desain eksperimen yang lebih tepat.
Tampaknya sesuai kebutuhan laboratorium di daerah endemik
bertanggung jawab dalam pelaksanakan rekomendasi di atas.

S. haematobium
More PZQ is likely to be used against S. Haematobium than S. mansoni, given that
infections of the former are more prevalent and generally more pathogenic in countries
south of the Sahara (van der Werf et al. 2003). Evidence from in vitro cultures suggests
that S. haematobium is marginally more sensitive to PZQ than S. mansoni (Botros et al.
2005a, 2008). There are, however some case reports of S. Haematobium infections
failing to respond to treatment with PZQ (da Silva et al. 2005; Alonso et al. 2006). As for
S. mansoni, there is fortunately no evidence yet that S. haematobium is developing
resistance to PZQ, but nearly all our knowledge about the effects of PZQ on African
schistosomes is derived from work on S. mansoni for the expedient reason that
laboratory-maintained life-cycles of S. Haematobium are more difficult to maintain in
rodents. As far as we know no new life cycles of this species have been established for
experimental purposes in the recent past and remedies for this deficiency are urgently
needed.

S. haematobium
PZQ lebih efektif digunakan pada pengobatan infeksi S. Haematobium
dibanding S. mansoni, mengingat bahwa infeksi sebelumnya lebih lazim
dan umumnya lebih patogen di bagian selatan Sahara ( van der Werf et
al . 2003). Bukti dalam kultur in vitro menunjukkan bahwa S.
haematobium sedikit lebih sensitif terhadap PZQ dari S. mansoni
( Botros et al . 2005a , 2008). Namun beberapa laporan kasus infeksi S.
Haematobium gagal merespon pengobatan menggunakan PZQ ( da
Silva et al 2005; Alonso et al 2006). Adapun S. mansoni , terdapat
pembuktian bahwa sebenarnya S. Haematobium pun sedang mengalami
peningkatan resistensi terhadap PZQ , tapi yang diketahui efek dari
PZQ pada schistosomes Afrika berasal dari kerja S. mansoni di
laboratorium dalam mempertahankan siklus hidupnya, sedangkan S.
Haematobium lebih sulit dipertahankan pada hewan pengerat . Sejauh
yang tidak dikenal mengenai siklus hidup spesies-spesies baru ini
untuk tujuan eksperimental dan obat perlu ditelaah lebih dalam.

Estimating the impact of incomplete cures

The usual way to select for drug resistance is to administer chemotherapy that does not
result in complete cure. It is unlikely that any S. mansoni-infected population masstreated with PZQ has been completely cured and most recorded cure rates based on egg
detection are likely to be over-estimates because of the insensitivity of the egg detection
methods (Doenhoff, 1998; Utzinger et al. 2001; Booth et al. 2003; Botros and Bennett,
2007). The efficacy of treatment will need continuous monitoring and attention should be
given to what is being measured. In one of the few follow-up studies carried out so far no
apparent increase in treatment failures was found in Egyptian villages subjected to
repeated chemotherapy with PZQ for over a decade (Botros et al. 2005b). This result
should, however be tempered by the realization that rates of reduction in egg counts
were generally lower than those achieved in this area early in the treatment programme,
and that the reduction in geometric egg count in the group aged <20 years in this
particular study was only 2.8% (Botros et al. 2005b).

Memperkirakan dampak kesembuhan tidak sempurna

Cara umum menentukan resistensi obat adalah kemoterapi terhadap kesembuhan
tidak penuh. Hal ini tidak memungkinkan setiap S. mansoni terinfeksi massal dapat
diobati dengan populasi PZQ sepenuhnya maka diperoleh tingkat kesembuhannya
yaitu sembuh dan tercatat berdasarkan deteksi telur cenderung lebih banyak dari
perkiraan karena ketidakpekaan metode deteksi telur (Doenhoff , 1998; Utzinger et al,
2001;. Booth et al. 2003; Botros dan Bennett , 2007). Keefektifan pengobatan perlu terus
menerus dipantau dan diperhatikan mengenai hal-hal apa saja yang harus diukur . Di
salah satu tindak lanjut studi dilakukan sejauh ini tidak ada peningkatan jelas dalam
kegagalan pengobatan di desa-desa Mesir, kemoterapi diulang dengan PZQ selama
lebih dari satu dekade (Botros dkk. 2005b). Namun tingkat penurunan jumlah telur
pada umumnya lebih rendah dicapai di daerah ini dan di awal program pengobatan,
penurunan telur geometris dihitung dalam kelompok usia < 20 tahun dalam penelitian
ini khususnya hanya 2,8 % ( Botros dkk . 2005b ).