CURSO DE FORMACIN

CONTINUADA A DISTANCIA

TALLER DEL LABORATORIO

CLNICO

TIPOS DE PORFIRIAS Y UTILIDAD DEL

ANLISIS BIOQUMICO PARA SU
DIAGNSTICO.

CURSO 2007 - 2008

N 3

I.S.S.N.- 1988-7469
Ttulo: Taller del Laboratorio Clnico
Editor: Asociacin Espaola de Biopatologa Mdica
Maquetacin: AEBM
Fecha de Distribucin: Enero 2008

TIPOS DE PORFIRIAS Y UTILIDAD DEL

ANLISIS BIOQUMICO PARA SU
DIAGNSTICO.
Mara Francisca Calafell Mas, Residente de Anlisis Clnicos.
Guadalupe Ruiz Martn, Facultativo especialista de rea. Servicio de
Anlisis Clnicos y Bioqumica. Hospital Virgen de la Salud. Toledo.

1. Introduccin:
Las Porfirias constituyen un grupo heterogneo de

desrdenes en la

biosntesis del grupo hemo. Son deficiencias parciales, genticas o

adquiridas, de la segunda a la octava enzima implicadas en la sntesis del
grupo hemo (1). Estas perturbaciones conllevan a una acumulacin en los
tejidos y a una

excrecin en exceso de porfirinas y precursores de stas,

provocando fotosensibilidad en las porfirias cutneas y manifestaciones

neuroviscerales en las agudas. Cada porfiria tiene un patrn de acumulacin
y excrecin nico. Una vez se instaura la sospecha de porfiria, los anlisis
bioqumicos fcilmente detectan porfirinas y sus precursores en sangre, orina o
heces (2). Los genes que codifican a las enzimas han sido determinados y
mutaciones en dichos genes han sido identificadas en pacientes con porfiria.
Aunque las porfirias son trastornos poco comunes, deben tomarse en
consideracin. Los ataques agudos estn asociados a elevada morbilidad y
mortalidad (3). El diagnstico debe ser rpido y apurado, sobre todo en las
porfirias neuropsiquitricas, con el fin de instaurar tratamiento lo antes posible.

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No todos los portadores genticos desarrollan la enfermedad. Los factores

ambientales juegan un papel importante.
2. Clasificacin:
Existen varias maneras de catalogar las porfirias. Histricamente se dividan en
eritropoyticas y

hepticas (Figura 2). Desde el punto de vista

dermatolgico pueden clasificarse en porfirias cutneas y no cutneas.

Clnicamente, pueden dividirse en

agudas y no agudas dependiendo de los

signos y sntomas. Hoy en da estos desrdenes se definen tambin a nivel

molecular, segn las deficiencias enzimticas.
2.1 PORFIRIAS NO AGUDAS:
Las porfirias no agudas son la Porfiria cutnea tarda (PCT), Protoporfiria
eritropoytica (EPP), Porfiria eritropoytica congnita (CEP), y la
Porfiria hepatoeritropoytica (HEP). Todas ellas manifiestan sntomas
cutneos, como fragilidad, ampollas, hiperpigmentacin e hipertricosis. La
fotosensibilidad comienza en la infancia, afecta a las reas expuestas al sol y
es peor en primavera y en verano (2). Cuando las porfirinas absorben la
radiacin UV (=400nm), se encuentran en estado excitado. La energa se
libera en forma de fluorescencia formando especies reactivas de oxgeno que
ocasionan dao celular.

33

Figura 1. Biosntesis del grupo Hemo y porfirias. ALAD (ALA-dehydratase porphyria), PIA
(acute intermittent porphyria), CEP (congenital erythropoietic porphyria), PCT (porphyria
cutanea tarda), HEP (hepaerythropoietic porphyria), HCP (hereditary copropoirphyria), VP
(variegata porphyria), EPP (erythropoietic protoporphyria). ALA (c. 5-aminolevulnico), PBG
(porfobilingeno), HMB (hidroximetilbilano), Urogen (uroporfiringeno), Coprogen
(coproporfiringeno), Protogen (protoporfiringeno).

2.1.1 Porfiria Cutnea Tarda:

Es la ms comn de todas las porfirias, inclusive en nuestra rea. Se manifiesta
tras la cuarta dcada con sntomas cutneos y hepatopata crnica. La
deficiencia,

adquirida,

(la

mayora

de

veces)

en

la

enzima,

uroporfiringeno descarboxilasa (URO-D), es la responsable de la

enfemedad (1). Distinguimos dos tipos, PCT tipo I o espordica y PCT tipo
II o familiar.

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El 80-90% de los casos de PCT son de tipo I. La deficiencia enzimtica se

expresa exclusivamente en el hgado. El alcohol, el hierro, los estrgenos, la
herencia

de

mutaciones

especficas

como

(C282Y

H63D)

en

la

hemocromatosis, hemodilisis en pacientes con insuficiencia renal crnica y

productos qumicos (hexaclorobenceno) son factores precipitantes o
predisponentes de la PCT. Se asocia con hepatitis C (3). El resto de casos, del
10-20%, son porfiria tipo II o familiar. La deficiencia enzimtica se expresa en
todos los tejidos. Eleva el riesgo de carcinoma hepatocelular en pacientes con
enfermedad heptica crnica.
La afectacin del hgado en la PCT va desde elevaciones en las transaminasas a
cirrosis, que puede progresar a hepatoma. La siderosis heptica es tpica en
estos pacientes, y la concentracin de ferritina est incrementada.
Bioqumicamente, el anlisis de la orina de 24 horas refleja un aumento de
uroporfirinas y 7-carboxilporfirinas. La presencia de isocoproporfirinas
en heces es diagnstico tanto de PCT como de HEP (Figura 3) (1).
La actividad UROD en eritrocitos se reduce en un 25% en pacientes con PCT, y
ello sugiere PCT tipo II o familiar. En la tipo I, slo la UROD del hgado est
disminuda.
2.1.2 Protoporfirira eritropoytica:
En pacientes con EPP la actividad de la ferroquelatasa, ltimo enzima en la
ruta de sntesis del grupo hemo, est reducida de un 10-50%. Esta enzima
cataliza la reaccin de incorporacin del in ferroso (Fe2+) a la protoporfirina
para la produccin del grupo hemo (1). Desde el punto de vista clnico, la
fotosensibilidad aguda aparece desde la infancia (3). Los sntomas cutneos

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(sensacin de quemazn, eritema, edema..) aparecen tras pocos minutos de la

exposicin solar. La severidad de la enfermedad se correlaciona con la cantidad
de protoporfirinas circulantes provenientes de los eritrocitos. En un 20-30%
de los casos se manifiesta hepatopata y en menos del 5% de casos aparece
colelitiasis como consecuencia de la acumulacin de protoporfirinas en
estructuras hepatobiliares (1).
Bioqumicamente se detcta un masivo incremento de protoporfirinas en los
eritrocitos. La excrecin urinaria de porfirinas es normal, pero la excrecin de
protoporfirinas en heces est aumentada en pacientes sintomticos.
2.1.3 Porfiria eritropoytica congnita:
Es una enfermedad muy rara, slo hay reconocidos 150 casos (1).

Es

consecuencia de la disminucin de la actividad de la uroporfiringeno III

sintasa (UROS), cuarto en la cascada de biosntesis del grupo hemo. Muchas
mutaciones han sido descritas en pacientes con este desorden. La CEP se
manifiesta tras el nacimiento, con fotosensibilidad cutnea severa, que en casos
extremos conlleva a deformaciones en las partes del cuerpo expuestas al sol,
como las manos, orejas y nariz.
Bioqumicamente, la acumulacin de uroporfirina I en eritrocitos, plasma y
orina es diagnstico. Las coproporfirinas fecales, principalmente la isoforma I,
tambin estn elevadas, pero no est presente la isocoproporfirina. En el
eritrocito la actividad de UROS est disminuda y ello puede usarse tambin
como diagnstico.

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2.1.4 Porfiria hepatoeritropoytica:

Variante autosmica recesiva de la PCT, causada por la deficiencia radical de la
UROD

(1).

Los

hiperpigmentacin,

sntomas
e

cutneos,

hipertricosis,

se

que

incluyen

acompaan

ampollas,
de

prurito,

anormalidades

hematolgicas y hepticas que pueden llegar a parecerse a la CEP.

El diagnstico se basa en la excrecin de urinaria elevada de uroporfirinas,
porfirinas heptacarboxiladas, coproporfirinas fecales e isocoproporfirinas.

En

los eritrocitos encontramos aumento de zinc-protoporfirinas.

Porfirias agudas

Gen y locus

Porfiria
aguda
intermitente (PAI)

Porfobilinogeno
desaminasa; 11q24.1q24.2

Herencia

Aspectos importantes

Autosmica
dominante

Porfiria ms comn en el mundo,

no sntomas cutneos.

Porfiria variegata
(PV)

Protoporfirinogeno
oxidasa; 1q22-23

Autosmica
dominante

Mutaciones identificadas en Sur

frica y Chile. Pueden padecer
sntomas cutneos.

Coproporfiria
hereditaria (HCP)

Coproporfirinogeno
oxidasa; 3q12

Autosmica
dominante

Rara, sntomas cutneos pueden

ocurrir.

Porfiria deficiente ALAD

ALA deshidratasa; 9q34

Porfirias no agudas

Gen y locus

Autosmica
recesiva
Herencia

Muy rara, (<10 casos descritos en

el mundo)
Aspectos importantes

Porfiria cutnea tarda

(PCT)

Uroporfirinogeno
descarboxilasa ; 1p34

Autosmica
dominante

Porfiria ms extendida en el
mundo; existe la forma hereditaria
y adquirida.

Protoporfiria
eritropoytica (EPP)

Ferroquelatasa;
18q21.3

Autosmica
dominante

Un 5% de los casos puede

desarrollar enfermedad heptica
severa. Se han dado casos de
herencia autonmica recesiva.

Uroporfirinogeno
III
sintasa ; 10q25.3-q26.3

Autosmica
recesiva

Curso clnico severo, mutilaciones,

anemia hemoltica, deposiciones de
porfirinas en huesos y dientes.

Uroporfirinogeno
descarboxilasa ; 1p34

Autosmica
recesiva

Variante
homocigota
fotosensibilidad muy elevada

Porfiria eritropoytica
congnita (ECP)
Porfiria
hepatoeritropoytica
(HEP)

PCT;

Figura 2. Clasificacin porfirias: agudas y no agudas.

37

3. PORFIRIAS AGUDAS:
Las porfirias agudas son cuatro, dos neuroporfirias (Porfiria aguda intermitente
y

Porfiria deficiente de ALAD) y dos neurocutneas (Porfiria Variegata y

Coproporfiria hereditaria). Los ataques agudos no distinguen clnicamente

una porfiria de otra, adems pueden mimetizar otras patologas mdicas o
psiquitricas conduciendo a un error en el diagnstico (5). Las manifestaciones
clnicas aparecen tras la pubertad y son ms frecuentes en mujeres. El
diagnstico debe ser confirmado rpidamente mediante la demostracin de la
elevacin en orina de los niveles de porfobilingeno (PBG) y/o cido 5aminolevulnico (ALA), y porfirinas totales (4). El PBG y ALA son neurotxicos
y se excretan desde el hgado tras induccin de la sntesis del grupo hemo. La
instauracin de tratamiento temprano mejora el pronstico y puede prevenir el
desarrollo de alteraciones neurolgicas severas. Se recomienda la identificacin
de los riesgos relativos a travs de estudios enzimticos o genticos. El 80%
de los portadores de la mutacin en el gen para PAI, PV, y HCP permanecen
asintomticos.
La prevalencia es de aproximadamente 5 casos por 100.000 personas (4). La
PV y, en menos proporcin la HCP, presentan manifestaciones cutneas
idnticas a las que aparecen en la PCT.
3.1 Manifestaciones clnicas:
La sintomatologa durante el ataque agudo es muy variada. Las caractersticas
que nos deberan hacer sospechar son, el dolor abdominal, vmitos, nuseas,
estreimiento,

diarrea,

sntomas

neuropsiquitricos

(histeria,

ansiedad,

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depresin, fobias, agitacin, delirio, insomnio, hiporeflexia, debilidad muscular),

sntomas cardiovasculares (taquicardia, hipertensin arterial), hiponatremia
(neurotxica o por secrecin inadecuada de la hormona antidiurtica), dolor
asociado a fase ltea o ciclo menstrual, o el reciente uso de frmacos que
pueden exacerbar la porfiria (4,6).
La trada del ataque agudo es dolor abdominal, neuropata perifrica, y
cambios en el estado mental (6).
La patognesis de estos sntomas no est muy clara. Los radicales libres, la
toxicidad directa del ALA y PBG, la deficiencia del grupo hemo en el tejido
nervioso podran explicar los posibles mecanismos de accin (3).
Los ataques agudos a menudo suceden tras la exposicin a factores
precipitantes exgenos que incrementan la demanda del grupo hemo
heptico y estimulan la ALA sintasa. Los ms comunes son drogas ilcitas
(anfetaminas, cocana), hormonas sexuales como la progesterona, estrs
metablico por infeccin o ingreso, anticonvulsivos, alcohol, tabaco, y dieta
baja en caloras. Cerca del 1% de los ataques agudos son fatales. La
deficiencia enzimtica, comn en cada desorden, predispone a la afectacin
de dichos factores.
3.2 Laboratorio y diagnstico:
Los pacientes con dolor abdominal u otros hallazgos sugestivos e historia
familiar de porfiria aguda deben ser explorados. Los resultados del
laboratorio, que son la base del diagnstico inicial, deben ser revisados. El
tratamiento si se confirma, conviene ser iniciado inmediatamente tras exclusin
de otras causas de los sntomas como apendicitis o pancreatitis. El algoritmo

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(Figura 3) de diagnstico de porfirias se basa en comprender qu precursores

de porfirinas se espera encontrar, dependiendo de la hidrosolubilidad, en orina
o heces cuando se evala una porfiria aguda (6).
Las determinaciones en orina de 24 horas son el mtodo de eleccin en la
fase sintomtica. La orina suele ser de color oscuro. Las muestras deben
protegerse de la luz, si se exponen a sta, la concentracin de porfirina
disminuye un 50% en 24 horas (6). El diagnstico debe ser confirmado
mediante

repetidas

mediciones de

porfirias

en

orina mediante HPLC

(cromatografa lquida de alta resolucin). Las determinaciones en suero se

reservan para los pacientes con disminucin de la funcin renal (4). Adems
puede medirse la actividad de la porfobilingeno desaminasa (PBGD) en los
eritrocitos.
Como consecuencia de la disminucin de la PBGD los ataques agudos van
asociados al incremento en orina de PBG y/o ALA (6). Entre ataques, sin
embargo, las concentraciones de PBG y ALA son normales. Los niveles de
PBG, ALA, y porfirinas totales en orina, heces y suero son, tambin, normales
en la mayora de portadores asintomticos de porfirias agudas. Durante la fase
sintomtica el

PBG urinario aumenta de 20 a 200 mg/da (valores de

referencia de 0-4 mg/da), y la excrecin de ALA se eleva aproximadamente a

la mitad, 10-100 mg/da (0-7mg/da) (4). El mtodo de Mauzerall-Granick y
otros parecidos son los ms usados para la cuantificacin de estos dos
precursores. Se basa en el uso de columnas con resinas aninicas y catinicas.
El PBG se queda retenido en la aninica y el ALA en la catinica. Luego se
forma un producto rojo intenso (ALA/PBG-reactivo de Ehrlich*) que es medido

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espectrofotomtricamente a 553 nm. Se trata de un mtodo rpido y que se

puede usar en rutina (4).
Para diferenciar entre s las porfirias agudas sabemos que los niveles de ALA y
PBG disminuyen ms rpido tras los ataques agudos en la PV y HCP que en la
PAI. Si slo aumenta el ALA y los niveles de PBG son normales podra tratarse
de la porfiria deficiente en ALA (ALAD).
* reactivo de Ehrlich=4-dimetilaminobenceno diludo en cido actico y cido
perclrico.
3.2.1 Porfiria Aguda Intermitente:
Aunque todas las porfirias agudas son raras, la porfiria aguda intermitente (PAI)
es la ms comn (3,6). La deficiencia en la porfobilingeno desaminasa
(3er enzima cascada sntesis hemo) es parcial, y ello predispone a padecer la
enfermedad. Se han descrito ms de 200 mutaciones en el enzima pero a pesar
de ello, las manifestaciones clnicas entre los pacientes de PAI son uniformes
(7). La identificacin de la mutacin conocida a nivel de DNA es suficiente para
el diagnstico en jvenes asintomticos. Los niveles de PBG en orina tienen un
valor predictivo. Sin embargo el valor del anlisis de DNA est limitado si no
conocemos la mutacin enzimtica.

Los pacientes con PAI no padecen

fotosensibilidad. Clnicamente la enfermedad se manifiesta tras la pubertad

con los signos tpicos de porfiria aguda. Tras la recuperacin de un ataque de
PAI los niveles de PBG y ALA permanecen elevados, excepto tras tratamiento
inmediato.

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3.2.2 Porfiria Variegata:

La porfiria variegata se caracteriza por una deficiencia en el sptimo enzima, la
protoporfiringeno oxidasa (POX), y por una serie de manifestaciones
cutneas (en un 40% de los pacientes) como fragilidad en la piel y
fotosensibilidad. Los sntomas en la piel clnicamente no pueden diferenciarse
de los observados en PCT. Asimismo los ataques agudos se parecen mucho a
los de la PAI. El diagnstico se basa en la elevacin de los niveles de ALA y PBG
y por un hallazgo constante en este tipo de pacientes, la elevacin de las
protoporfirinas y coproporfirinas en heces, sobre todo las primeras.
3.2.3 Coproporfiria hereditaria:
Es muy rara, se define por la deficiencia en la coproporfiringeno oxidasa
(sexto enzima en la cascada). Las manifestaciones clnicas y
laboratorio son parecidos a

hallazgos de

la PV. Sin embargo, bioqumicamente la

distinguimos por una elevacin de las coproporfirinas en heces superior a la

observada en la PV. Las protoporfirinas tambin estn incrementadas pero no
tanto.
3.2.4 Porfiria deficiente en la cido -aminolevulnico deshidratasa:
Desorden extremadamente raro, slo hay 7 casos descritos en el mundo.
Tambin se la conoce con el nombre de plumboporfiria. Se caracteriza por la
deficiencia en la ALA-deshidratasa (4,5). Existen otros motivos de carencia
de este enzima como es el caso de toxicidad por plomo o tirosinemia, que
habr que descartar. Bioqumicamente slo se encuentran incrementados los
niveles de ALA en orina.

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Figura 3. Algoritmo de diagnstico de porfirias basado en la bioqumica. ZnPP (Zinc

protoporfirinas), PBGD (Porfobilingeno desaminasa), UROI (uroporfirinasTipo I), RBC (gbulos
rojos, red blood cells).

4. TRATAMIENTO:
El tratamiento depende del tipo de porfiria, en concreto si es aguda o crnica.
La teraputica de las porfirias cutneas es mayoritariamente preventiva. En
general, se debe evitar la exposicin a luz UV, llevar ropa que proteja del sol y
la aplicacin de protectores solares es crucial para prevenir y tratar (5).
En la PCT, repetidas flebotomas ,500ml 1-2 veces cada semana hasta
remisin. sta, se consigue tras la extraccin de 4-10 litros de sangre. Con ello
se reducen los depsitos de hierro, disminuyen las concentraciones de ferritina
en suero y porfirinas en orina clnica (2). La cloroquina (antimalrico) tambin
se usa en pacientes con PCT, acelera la excrecin de uroporfirina e inhibe la
sntesis de porfirinas, adems reduce la fotosensibilidad. Resulta til si las

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flebotomas estn contraindicadas. En el caso de EPP, los -carotenos

mejoran los sntomas y reducen la fotosensibilidad. Deben ser administrados de
febrero a octubre. Los pacientes con CEP deben someterse a frecuentes
transfusiones de sangre para suprimir la sobreproduccin eritropoytica de
porfirinas. El transplante de mdula sea puedes ser til en casos severos (1,2).
Un ataque de porfiria aguda, en cambio, requiere la hospitalizacin
inmediata del paciente para evaluar y tratar el dolor severo, las nuseas, la
administracin de soluciones intravenosas con electrolitos, glucosa y hematina.
La medicacin que toma el paciente debe ser revisada para identificar posibles
frmacos contraindicados. La mortalidad es significativa a pesar de los avances
teraputicos, hoy en da alrededor del 2% (1).
El trasnsplante de hgado en caso de porfiria heptica severa (PAI, PV) puede
ser curativo, pero no se contempla como tratamiento (2,5).
La infusin de glucosa reduce la sntesis de porfirinas hepticas. Es una medida
teraputica til en el caso de ataques suaves.
La terapia con hematina, es la ms eficaz para ataques severos y largos.
Reprime la actividad de la ALA-sintasa y disminuye la superproduccin de ALA
y PBG. Para la mayora de los ataques agudos el inicio del tratamiento debe
ser muy temprano (1, 2, 3, 4, 5, 6). De esta forma la mejora es rpida, en 1
o 2 das. Cuando el tratamiento se retrasa, los daos neurolgicos pueden estar
muy avanzados y la recuperacin es ms lenta. El tratamiento de ms de 4 das
debe ser considerado.

Los sntomas crnicos, los que persisten entre los

ataques, raramente responden a hemina. Hoy en da hay varias preparaciones

va intravenosa disponibles, Panhematin, Abbott. En Europa tenemos

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Normosang= hemo arginato compuesto de hemina humana y L-arginina.

Las ventajas con respecto de la hemina, es que la estabilidad y la solubilidad se
ven incrementadas. En contraste con otras preparaciones no produce flebitis
cuando es inyectada y los efectos adversos son menores. Se puede administrar
durante el embarazo. La perfusin es rpida, 15-20 minutos, y la dosis es de
3mg/kg de peso corporal/ da durante un perodo de 4 das. Excepcionalmente
se puede alargar hasta 7 das si el ataque agudo no cesa.

5. REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS:
1.P. Poblete Gutirrez, T. Wiederholt, H.F. Merk, J. Frank. The porphyrias:
clinical presentation, diagnosis and treatment. Eur J Dermatol 2006; 16 (3):
230-40.
2.Shigeru Sassa, MD, PhD. Understanding the porphyrias. www.uptodate.com
(marzo 2007).
3.Helen Thadani, Allan Deacon, Timothy Peters. Diagnosis and management of
porphyria. Regular review. BMJ 2000;320:1647-51.
4.Karl E. Anderson, MD; Joseph R. Bloomer, MD; Herbert L. Bonkovsky, MD;
Claus A. Pierach, MD; Neville R. Pimstone, MD; and Robert J. Desnick, PhD, MD.
Recommendations for the diagnosis and treatment of the acute porphyrias. Ann
Intern Med. 2005; 142: 439-450.
5.Raili Kauppinen. Porphyrias. Lancet 2005; 365: 241-252.

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6.Heydy L. Gonzlez-Arriaza, M.D, J. Michael Bostwick, M.D. Acute Porphyrias:

A Case Report and Review. Am J Psychiatry 160:3, March 2003.
7.Raili Kaupinnen, Michael von und zu Fraunberg. Molecular and biochemical
studies of acute intermittent porphyria in 196 patients and their families. Clinical
Chemistry 48:11 1891-1900 (2002).

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CON LA COLABORACIN DE: