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Farmacologa (curso 2015-2016)

Grado de Medicina - UAH

Seminario 1.

Aspectos cuantitativos
de la farmacocintica:
Cinticas de orden 0, 1 y mixta.
Pautas posolgicas.
Dosis de carga o impregnacin y dosis de
mantenimiento.
Prof. Federico Gago Badenas
Universidad de Alcal
(federico.gago@uah.es)

Cintica de orden 0
La velocidad es independiente de la cantidad
de frmaco que est sufriendo el proceso (e.g.
absorcin, metabolismo o excrecin)
dA
= k 0
dt

A(t ) = k 0 t + constante

La representacin de la cp frente al tiempo es


linear. Ejemplos:
Entrada a circulacin sangunea de un frmaco
administrado por infusin i.v. continua
Absorcin de muchas formas depot, e.g. decanoato
de flufenazina
Metabolismo saturable, e.g. etanol, A.A.S., fenitona

Farmacocintica:

representaciones
grficas y tratamiento matemtico
Interpretacin de los datos sobre variaciones
en los cambios de concentraciones o
cantidades de frmacos y sus metabolitos en
sangre, plasma, orina y otros tejidos y fluidos
corporales.
Cintica de orden 0: la velocidad es independiente
de la cantidad de frmaco que sufre el proceso
Cintica de orden 1: la velocidad es directamente
proporcional a la cantidad de frmaco que sufre el
proceso
Grficas de concentracin frente al tiempo

Cintica de orden 1
La velocidad es directamente proporcional a
la cantidad de frmaco que est sufriendo el
proceso (e.g. absorcin, metabolismo o
excrecin)
dA
= kA
dt

A( t ) = A( 0 ) e kt ln A( t ) = kt + constante

La representacin de la cp frente al tiempo es


curvilnea, pero se convierte en linear si se
toma el logaritmo de la cp. Ejemplos:
La mayor parte de los procesos cinticos que
afectan a los frmacos

Cinticas de absorcin

Interpretacin de las representaciones de


concentraciones plasmticas frente al tiempo

k 0 = mg/min

dosis nica
va i.v.
200 mg

k = min -1

eje logartmico

concentracin de warfarina en plasma ((g/mL)

40
C(0) = 25 g/mL
100

ln A(t ) = ln A( 0) kt

log A(t )
20

Relaciona la cantidad de frmaco en el


organismo con la concentracin del frmaco en
la sangre o en el plasma:

Vd =

200000 g
= 8 litros
25 g/mL

10

5
10

2
0
20

Volumen de Distribucin

20

k
= log A(0)
t
2,303

40

60

80

tiempo (h)

100

20

40

60

80

tiempo (h)

100

Volumen (aparente) de Distribucin


Volumen corporal = 42 litros
Vd de digoxina = 650 litros !

Vd = dosis / Cp
Paciente de 70 Kg (p.c.):
Volumen de agua corporal (~60% p.c.) = 42 litros
Fluidos intracelulares (55%) = 23 litros (compartimento virtual)
Fluidos extracelulares (45%) = 19 litros
Plasma (4,5% p.c.) = 3,2 litros

El frmaco ha sido secuestrado o almacenado


preferencialmente en otros tejidos diferentes de la
sangre, e.g. corazn

Modelo monocompartimental

Modelo bicompartimental

a) antes de la
administracin
b) inmediatamente
despus de la
administracin
(tejidos altamente
irrigados)
c) equilibrado con
el resto del
organismo
d) acumulacin en
determinados
rganos

Modelo tricompartimental

(distribucin y eliminacin)

(slo eliminacin)

Usos del Volumen de Distribucin


Planificacin del rgimen de dosificacin
Utilidad de expresarlo en litros por Kg de peso
corporal

Modelo monocompartimental

Modelo bicompartimental

Relacionar la semivida con el aclaramiento


Aclaramiento total = 0,693 Vd / t

1/2

Interpretar interacciones entre frmacos


Cuanto mayor sea el Vd , menor la unin a protenas
plasmticas
Modelo tricompartimental: e.g. digoxina

Cintica de eliminacin de orden 1

Semivida de eliminacin

1
e Kt1/2 = ; Kt1/2 = ln 2
2

A (0)
2

t1/2 =

= A (0)e Kt1/2

ln 2 0,693
=
K
K

Cuantifica la tasa global de eliminacin y la


cantidad de frmaco que permanece en el
organismo en un tiempo dado
Influye en la concentracin plasmtica
promedio en el estado estacionario durante la
administracin de dosis mltiples

semivida de
eliminacin

semivida de
eliminacin

Durante la administracin de dosis mltiples,


se tardan 5-6 vidas medias en alcanzar el
estado estacionario si los intervalos interdosis
son prximos al valor de la semivida

escala logartmica

Cintica de eliminacin mixta

Semivida de eliminacin
(metabolismo + excrecin)

Excrecin de salicilato

100

100

cada exponencial

cantidad de frmaco en el cuerpo (%)

cantidad de frmaco en el cuerpo (%)

(metabolismo + excrecin)

80

60

A (0)

50

= A (0)e

Kt1/2

40
25
20

12,5
6,25

40

25

20

recta al utilizar
logaritmos en el
eje de ordenadas

12,5

10

6,25
3,12

1,56

3,12 1,56

0
1

50

60

nmero de semividas

eje logartmico

nmero de semividas

escala logartmica

CURVAS DE ABSORCIN Y ELIMINACIN

CURVAS DE
EXCRECIN
URINARIA

CL [mL/min] =

Cu [mg/mL] Vorina [mL/min]


Cp [mg/mL]

CURVA DE EXCRECIN ACUMULATIVA (va i.v.)

= 45% dosis

recogida horaria de muestras


recogida cada 3 horas
= excrecin urinaria mxima para este frmaco

Ku =

(absorcin)

escala log

0,693
t1/2

CURVA DE EXCRECIN ACUMULATIVA (va i.v.)

Aclaramiento renal de frmacos

= excrecin urinaria mxima para este frmaco

El aclaramiento (clearance, CL) es el volumen de plasma


que queda libre de frmaco por unidad de tiempo
El aclaramiento es una constante para cada frmaco y
viene dado en mL/min ( mL/h):

transformacin
logartmica del eje de
ordenadas

CL [mL/min] =

velocidad de eliminacin [mg/min]


Cp [mg/mL]

donde
Velocidad de eliminaci n [mg/min] = k [1/min] Cp [mg/mL] Vd [mL]

Constante de velocidad de eliminaci n ( k ) [1/min] =

ln 2 0,693
=
t1/2
t1/2

CL [mL/min] = Constante de velocidad de eliminaci n ( k ) [1/min] Vd [mL ] = ln 2

Semivida o vida media (t1/2)

Permanece constante en la cintica de orden 1


Vara con el tiempo en la cintica de orden 0

Usos:
Informacin sobre cunto tiempo permanece el
frmaco en el organismo.
Indicacin sobre la frecuencia con la que hay que
administrar el frmaco.
Necesarias ~ 5 semividas para alcanzar el estado
estacionario en administraciones repetidas.

concentracin plasmtica de frmaco (%)

Semivida o vida media (t1/2)


Tiempo transcurrido hasta que la concentracin
plasmtica del frmaco se reduce a la mitad

Vd
t1/2

100

80

CL [mL/min] =

Eliminacin de orden 1
(curva no linear)

velocidad de eliminaci n [mg/min]


Cp [mg/mL]

velocidad de eliminaci n [mg/min] = ke A [mg]

Constante de velocidad de eliminacin (ke) =

fraccin de la cantidad de frmaco en el organismo (A)


que se elimina por unidad de tiempo

60
50

C 2 = C1 e

40
25
20

Cuando C2 = C1:
12,5
6,25

0,5 C1 = C1 e
3,12 1,56

0
1

ke t

nmero de semividas

0,5 = e

ke t1 / 2

ke t1 / 2

ln (0,5) = k e t1 / 2 = 0,693

t 1/2 =

0,693
ke

Semividas (t1/2) promedio de algunos frmacos de


uso corriente en pacientes con funcin renal normal

Semivida o vida media (t1/2)


(ln 2 = 0,693)

1-4 h

4-12 h

12-24 h

1-2 das

> 2 das

Dobutamina

Aminoglucsidos

-bloqueantes
(la mayora)

Clonidina

Alopurinol*

Amiodarona

Dopamina

Bumetanida

Glibenclamida

Clorpromazina

Carbamacepina

Cloroquina

Fenitona

Insulina

Cefalosporinas

Hidralazina

Doxiciclina

Clonacepn

Diacepn

Salicilatos

Naloxona

Eritromicina

Sulfonamidas
(muchas)

Espironolactona*

Clorpropamida

Digitoxina

Nitroprusiato

Furosemida

Teofilina

Haloperidol

Diazxido

Fenobarbital

Penicilinas
(la mayora)

Morfina

Tolbutamida

Litio

Digoxina

Tiroxina

Paracetamol

Trimetoprim

Minociclina

Triyodotironina

Procainamida

Valproato

o
t1/2 [min]= ln 2 / constante de velocidad de eliminacin (k) [1/min]
La semivida es el tiempo requerido para que la
concentracin del frmaco disminuya en un 50%
La semivida es constante y est relacionada con la
constante de velocidad de eliminacin (k) para frmacos
que siguen una cintica de orden 1.
*

Usos de la semivida (t1/2)


Gua para estimar el tiempo que tardar en eliminarse el
frmaco del organismo:
N semividas
1

Porcentaje eliminado
50

= 50%

50 + 25

= 75%

50 + 25 + 12.5

= 87.5%

50 + 25 + 12.5 + 6.25

= 93.75%

50 + 25 + 12.5 + 6.25 + 3.125

= 96.9%

Gua para determinar la tasa de acumulacin del


frmaco en el organismo cuando se utilizan dosis
mltiples: posologa, incluyendo infusin i.v.
Gua para establecer la relacin entre la dosis de carga
y la dosis de mantenimiento: DM = DC (1 e-kt)

dep. dosis
Fenobarbital
(en sobredosis)

Warfarina

Estos frmacos tienen semividas ms cortas de las tabuladas, pero aparecen listadas bajo las semividas de sus metabolitos activos.

Cintica de dosis mltiples


Administraciones mltiples por va oral

Dosis
concentracin plasmtica de frmaco

t1/2 [min]= ln 2 x Vd [mL] / CL [mL/min]

<1h

estado
estacionario

AUC = AUC

tiempo (nmero de semividas)

Dosis de carga
y dosis de mantenimiento

Uso de una dosis de carga para


alcanzar antes el estado estacionario
D

Dosis de carga:

utilizacin de la dosis de carga


La dosis de carga debe llenar el Vd para conseguir la CP deseada:
Dosis de carga [mg] = Vd [mL] x CP [mg/mL]

Dosis de mantenimiento:
Debe restituir el frmaco que est siendo eliminado con el paso del tiempo.
Ejemplo: AMIODARONA (antiarrtmico), gran volumen de
distribucin (~70 L/kg) y semivida muy larga.

Una vez obtenida una respuesta clnica satisfactoria, se proceder a instaurar


una dosis de mantenimiento de 100-400 mg/24 horas.

Dosis mltiples extravasculares


DI/DM = dosis inicial/dosis de mantenimiento

Impregnacin
dosis de carga (DC)

concentracin plasmtica de frmaco

Para frmacos con semividas largas, un tiempo de 3-5 veces la t1/2 es


demasiado largo para esperar a que se alcance la Cee:

Dosis de carga (inicio): 600 mg/24 horas, durante 8-10 das [aunque en ciertos
pacientes podra ser necesaria una dosis de 800-1000 mg/24 horas].

DM

DM

DM

DM

DM

dosis de mantenimiento (DM)

estado
estacionario

DM = D C D C e kt = D C (1 e kt )

tiempo (nmero de semividas)

FARMACOCINTICA DE LA INHIBICIN
DE LA AGREGACIN PLAQUETAR

Si DI/DM > 1, DI = dosis de carga

a.
b.
c.

DI
=1
DM

Circulation 120:2577-2585 (2009)

P < 0.0001
P < 0.005
P < 0.05

Infusin intravenosa continua


concentracin plasmtica de frmaco

concentracin plasmtica de frmaco

Efecto de variar la dosis y la frecuencia de


administracin sobre el tiempo que se tarda en
alcanzar el estado estacionario
dosis
estndar
doble de
frecuencia
dosis estndar

eventual concentracin del estado estacionario (Cee)

Vinf = Velim

Vinf = CL c ee = Vdrea k c ee = DC k

dosis estndar

nmero de semividas

tiempo (nmero de semividas)

Velocidad de infusin [mg/min] = Aclaramiento [mL/min] x Cee [mg/mL]


Velocidad de infusin [mg/min] = ln 2 x Vd [mL] / t1/2 [min] x Cee [mg/mL]

rea de superficie corporal

Regmenes de dosificacin
y estado estacionario

cantidad administrada por unidad de tiempo


= cantidad eliminada por unidad de tiempo

(body surface area, BSA)


Ecuacin de Mosteller:

Cp
Cee =

velocidad de infusin [mg/min]


aclaramien to [mL/min]
De forma tpica, el
90% de la concentracin del estado
estacionario (Cee) se
alcanza despus de
3,3 semividas, y el
~100% despus de
5 semividas

Calculadora
interactiva

A. Infusin a 200 mol/da


B. Inyeccin 100 mol 2 veces al da
C. Inyeccin 200 mol 1 vez al da
Das

http://www.halls.md/body-surface-area/refs.htm

altura

N
O
M
O
G
R
A
M
A

rea superficial

peso

Algunas abreviaturas de trminos latinos


corrientemente utilizadas como pautas
posolgicas
qd (quaque die): una vez al da
bid (bis in die): dos veces al da
tid (ter in die): tres veces al da
qid (quater in die): cuatro veces al da
qod (quaque altera die): en das alternos (every other day)
qxh (quaque = cada; xh = n horas)
Ejemplo: 2 cps q4h = 2 cpsulas cada 4 horas

hs (hora somni): al acostarse


ac (ante cibum): antes de las comidas
pc (post cibum): despus de las comidas
ud (ut dictum): segn instrucciones