Mediadores de la inflamacin

Frmacos antiinflamatorios no esteroideos

(AINEs)
Frmacos antiinflamatorios esteroideos
Frmacos
Frmacos inmunosupresores
Frmacos antileucotrienos
..

Profa. Mercedes Salaices

Departamento de Farmacologa. Facultad de Medicina
Universidad Autnoma de Madrid
6 de Febrero 2012

La INFLAMACIN es la respuesta defensiva del organismo

ante la invasin de un patgeno o la presencia de un agente
externo fsico o qumico nocivo
RESPUESTA INNATA (no inmunolgica)
Respuesta vascular:
Vasodilatacin
Aumento del flujo sanguneo
Aumento de la permeabilidad vascular
Exudacin de lquidos

Respuesta celular:
Estimulacin de la liberacin de mediadores
Acumulacin de leucocitos en tejidos
Fagocitosis y destruccin de microorganismos
RESPUESTA INMUNE

Mediadores de la inflamacin
Histamina
Eicosanoides
Factor activador de
plaquetas
Bradicinina
xido ntrico
Citocinas

Antihistamnicos
H1 (Tema y H2 (Tema
AINES (Tema
Antiinflamatorios esteroideos
(Corticoides) (Tema
Inhibidores de la degranulacin
de mastocitos (Tema
Antileucotrienos (Tema
Antagonistas del receptor B2
Inhibidores de la iNOS
Inmunomoduladores (Tema
Anticuerpos frente a citocinas (T. 76)

HISTAMINA
piel,
mucosa gastrointestinal,
pulmones, mdula sea
..................................

histidina
Histidin
decarboxilasa

Estmulos que liberan Histamina:

CH2CH2NH2

HN

Antgeno-anticuerpo
C3a y C5b complemento

histamina

H1

H2 H3 H4

Agentes citotxicos
Enzimas proteolticas
Polisacaridos
BK, sustancia P
Polimixina B, protamina,
tubocurarina, morfina...

Estrs fsico (trmico, mecnico)

Efectos de la Histamina
Sistema cardiovascular
-Vasodilatacin (H1, H2)
-Aumento de la permeabilidad (H1)
Triple respuesta de Lewis
-Aumento de la frecuencia, fuerza de contraccin
y gasto cardaco (H2)
Msculo liso
Contraccin de bronquios, bronquiolos, leo
y tero (H1)
Glndulas
Incremento secrecin gstrica (H2) y otras (H1)
Terminaciones sensitivas: prurito (H1)
SNC

Mastocitos, basofilos,
histaminocitos,
neuronas histaminrgicas

CH2CH2NH2

HN

histamina

H1

H2 H3

Frmacos
antihistamnicos H1

Inhibidores de la
degranulacin de mastocitos:

Cromoglicato (Tema

Farmacos
antihistamnicos H2

Frmacos antihistamnicos H1
Aumento permeabilidad (H1)
Prurito (H1)
Contraccin de bronquios,
bronquiolos, leo y tero (H1)
Reflejo axnico (H1)
Efecto dilatador ((H1, H2)
Aumento secreciones bronquiales,
salivares, nasales, lacrimales (H1)

difenhidramina...

Indicaciones teraputicas
Antihistamnicos H1
Rinitis y conjuntivitis alrgica
Urticaria
Cinetosis

Depresin SNC
Accin anticolinrgica
Accin anestsica local

Histamina

Antihistamnicos H1

Efectos adversos

Sedacin

Antihistamnicos H1
Sedacin (somnolencia, incordinacin motor, cansancio)
Efectos anticolinrgicos (sequedad de boca, visin
borrosa, dificultades en la miccin...)

Fotosensibilizacin, dermatitis alrgica

Duracin de
accin (h)

Primera generacin
Difenhidramina
Dimenhidrinato
Clorfeniramina
Tripolidina
Hidroxicina
Promeatazina
Segunda generacin

(va tpica)

Alteraciones hematolgicas (leucopenia,

agranulocitosis, anemia hemoltica)

Cardiotoxicidad (prolongacin QT, torsades de pointes y

fibrilacin ventricular)

Bloqueo
colinrgico

terfenadina y astemizol

Farmacos antihistamnicos H2

Cetirazina
Astemizol (retirado)
Ebastina
Loratadina
Terfenadina (retirado)

Trombina, C5a, BK, reacciones Ag-Ac, lesin celular..........

(Tema

Fosfolpidos

Cimetidina,
Ci
idi
ranitidina,
i idi
famotidina.....

Incremento secrecin
gstrica (H2)
Aumento de la frecuencia
y fuerza de contraccin
cardiaca (H2)
Efecto dilatador (H1, H2)

Fosfolipasa D

Fosfolipasa C

c. Fosfatdico

Diacilglicerol

IP/IP2/IP3

DAG cinasa

Fosfolipasa A2

DAG lipasa

c.. Araquidnico
c

glicerol

COOH

Histamina

Indicaciones teraputicas:
lcera gastroduodenal

EICOSANOIDES

FAP

Fosfolipasa A2

Lipocortina

Citoquinas

Glucocorticoides

c.. Araquidnico
c

COOH
-

Constitutiva (COX_1)

AINES

COX

Lipooxigenasa
p
g
(LO) Ciclooxigenasa
g
(COX)
Leucotrienos
Lipoxinas .................
Zafirlukast
............kast

Prostaglandinas
(PGE2, PGI2, PGD2, PGF2..)
Tromboxanos
(TXA2, TXB2)

I d ibl (COX_2)
Inducible
laminar shear stress
Ateroesclerosis
Hipertensin
..

Citoquinas,
Endotoxina,
Factores de crecimiento
-----------------

Prostanoide

Receptor

Respuesta habitual
Msculo liso
Plaquetas

Fosfolipasa A2

Ciclooxigenasa COX-1
COX-2
COX-3
CO
3

PGG2

PGH2

PGI2

6-cetoPGF2

PGD2

DP (Gs)

Relaja

Mlv
Mlgi
Mlu

Inhibe
Inhibe

PGI2

IP (Gs)

Relaja

Mlv

PGF2

FP (Gq)

Contrae

Mlv
Mlb
Mlu

-------

TXA2

TP (Gq)

Contrae

Mlv

Agrega

PGE2

EP1 (Gq)

Contrae

Mlgi
Mlb
Mlv

-------

EP2 (Gs)

Relaja

Mlv
Mlgi
Mlb

-------

Mlgi
Mlu
Mlv

Agrega

Mlv

-------

TXA2
PGE2

PGD2

PGF2
PGF2

Disminuye secrecin gstrica

Aumenta secrecin moco

EP3 (Gi,Gq) Contrae

TXB2

EP4 (Gs)

Relaja

Estmulos inflamatorios
Prostanoide

Receptor

Respuesta habitual
Msculo liso
Plaquetas

PGD2

DP (Gs)

Relaja

Inhibe

PGI2

IP (Gs)

Relaja

Inhibe

Mlv
Mlb
Mlu

PGF2

FP (Gq)

Contrae

TXA2

TP (Gq)

Contrae

PGE2

EP1 (Gq)

Contrae

-------

EP2 (Gs)

Relaja

-------

EP3 (Gi)

Contrae

EP4 (Gs)

Relaja

Mlv

------Agrega

-------

AA
Macrfagos/otras clulas

Citocinas:
Il-1,
TNF-

+
COX-2 inducible

Glucocorticoides

AINEs
Prostanoides

(PGE2, PGI2, PGD2..)

Ot
Otros
mediadores
di d
(BK, Histamina...)

-vasodilatacin
-aumento de la permeabilidad
-aumento de la t
-dolor
-espasmo msculo liso
Inflamacin/ dolor/ fiebre

Indicaciones de los Prostanoides

Ginecolgicas:

Cardiovasculares:

-Interrupcin del embarazo

-Induccin del parto
-Hemorragia postparto

-Malformaciones cardacas
del recin nacido
alprostadil (PGE1)
-Inhibicin agregacin
plaquetaria
l
i
epoprostenol (PGI2)

dinoprostona
p
(PGE2),
gemeprost (PGE1),
carboprost (15-metil-PGF2)
Gastrointestinales:

Oftalmolgicas:

-Prevencin de lceras
provocadas por AINEs

-Reduccin de la presin
intraocular

misoprostol (PGE)

latanoprost (PGF2)

5-HETE
LTC4

SRS-A

LTD4

mastocitos
basfilos
macrfagos

LTE4

Acetilhidrolasa

Artritis reumatoide
Psoriasis
colitis ulcerosa

Quimiotctico
Regula molculas
de adhesin
Aumenta produccin
productos oxidados
Estimula liberacin
de citocinas........

LTA4
neutrfilos

Asma
Bronquitis crnica

LTB4

Broncoconstriccin
Secreccin de moco
Contraccin vasos coronarios.....

Zafirlukast
............kast

PAPEL DE FAP EN LA INFLAMACION

Vasodilatacin local
Inflamacin
Eritema
Aumento de la permeabilidad vascular
Edema
Hiperalgesia

Fosfolipasa A2

i.d

AA

Liso-FAP

lipoxinas

Zileutn

5-HPETE

Acil-FAP
Aciltransferasa

15-LO

5-LO

12-LO

LTF4

Factor activador de plaquetas

(FAP)

LO: Lipooxigenasa

ACIDO ARAQUIDNICO

Glucocorticoides

Li
Lipocortina
ti
- FosfA2
F fA2

A t
Antagonistas
it
- receptor (lexipafant)

FAP

Acetiltransferasa

FAP
Se produce y libera en la mayora de las clulas inflamatorias
(neutrfilos, macrfagos, eosinfilos, mastocitos, basfilos)

Quimiotctico de neutrfilos y participa en el

reclutamiento de eosinfilos
Asma
Broncoconstrictor
Activa Fosfolipasa A2
eicosanoides
Agregacin plaquetaria

PAPEL DE BRADICININA EN LA INFLAMACION

BRADICININA

Vasodilatacin
Aumento de la permeabilidad vascular
Edema
Espasmos del msculo liso

Precalicreina
Factor de
Hageman

Factor de
Hageman
activado

Superficie cargada negativamente

Calicreina
+

HMW-ciningeno

BRADICININA

ECA = Cininasa II

Pptidos inactivos

PGI2/PG

-Inflamacin
-Asma
-Diarrea
-Pancreatitis
-Rinitis alrgica
-Angioedema
.............

NO

B2

Antagonistas
receptor (Icatibant)

BRADICININA
B1
+

PG

IL-1

Hiperalgesia inflamatoria

Citocinas

XIDO NTRICO (NO)

+ Nitritos
NO Nitratos

L-Arginina
Glucocorticoides
Inhibidores iNOS
Endotoxinas
citoquinas

(Tema

eNOS
nNOS
-

iNOS
+

Proinflamatorio

Antiinflamatorio

Vasodilatacin
Aumento permeabilidad
Aumento produccin de PG
Citotxico
Inhibicin de la adhesin
de neutrfilos y
agregacin plaquetaria
Citotxico para microorganismos

Pptidos liberados del tejido inflamado y

en clulas del sistema inmune (ms de 100):
-interleucinas
-quimiocinas
-interferones
interferones
-factores de crecimiento
-factor de necrosis tumoral....

Producidas por macrfagos, linfocitos,

clulas endoteliales, fibroblastos...
La mayora no son constitutivas.

Citocinas
Acciones directas e indirectas a travs
de la induccin de sus receptores, de
otras citocinas y de otros mediadores
de la inflamacin (prostanoides, NO, BK ...)
Implicadas en las fases de induccin y
efectora
Existen citocinas proinflamatorias
(IL-1....) y antiinflamatorias (IL-4....)

Interferones
Tres tipos:

INF-, INF-INF-
Se inducen por un estmulo vrico o por otras
citocinas
Actividad : antivrica, antitumoral, pirgena

Interleucina 1
Tres tipos:

-IL-1, IL-1agonistas)
-IL-1ra antagonista)
Se producen en infecciones, lesiones o en
presencia de antgenos.
Implicadas en:
-Inflamacin (fiebre)
-Artritis reumatoide
-E. inflamatoria intestinal
-Shock sptico
-E. autoinmunes

Implicaciones teraputicas
INF-, INF-INF-
-Terapia del cncer
-Infecciones vricas
-Hepatitis, lehismaniosis, lepra
-Esclerosis mltiple

IL-2
IL 2 (aldesleukina)
-Tratamiento del cncer renal

Anticuerpos monoclonales antagonistas de

IL-2 (dazlizumab, basiliximab)
-Rechazo de rganos trasplantados

IL-1ra recombinante humana (anakinra)

-Tratamiento del cncer renal

Implicaciones teraputicas
TNF-, recombinante
-Antitumoral e Inmunoregulador
Antagonistas de TNF- (etanercept,
infliximab, adalimumab)
-Artritis reumatoide
-Enfermedad de Crohn

Anticuerpos monoclonales antagonistas

del VEGF (bevacizumab)
-Cncer colorectal metasttico

Mediadores de
la inflamacin
Histamina
Eicosanoides
Factor activador de
plaquetas
Bradicinina
xido ntrico
Citocinas
---------- -----------

Mediadores de
la inflamacin
Histamina
Eicosanoides
Factor activador de
plaquetas
Bradicinina
xido ntrico
Citocinas
---------- -----------

Frmacos
Antihistamnicos
H1 y H 2
AINES
Antiinflamatorios esteroideos
(Corticoides)
Antileucotrienos
Antagonistas del receptor B2
Inhibidores de la iNOS
Inmunomoduladores
Anticuerpos frente a citocinas
---------