Sie sind auf Seite 1von 8

INMUNIDAD EN LAS MUCOSAS

En las mucosas se establece una modulacin fina de la respuesta inmune que


tiene dos objetivos:
-

Induccin de la TOLERANCIA LOCAL frente a antgenos inocuos (flora


comensal)
Generacin de una VIGOROSA RESPUESTA INMUNE frente a los
microorganismos patgenos

La superficie mucosa es extensa (400 m2) y esta tapizada por clulas epiteliales
La continuidad del epitelio es una importante primera barrera frente a los
microorganismos presentes en la luz
La continuidad implica diferentes tipos de uniones estrechas establecidas entre
las clulas epiteliales (porcin apical, va paracelular)
Estas uniones pueden ser moduladas por diferentes citoquinas: citoquinas
inflamatorias como el TNF- o el INF- las relajan incrementando su
permeabilidad mientras que las citoquinas IL-10 y TGF- incrementan la
resistencia la resistencia al pasaje de macromolculas, disminuyendo su
permeabilidad
Caractersticas de las clulas epiteliales:

Los enterocitos expresan RRP, en primer lugar TLR. Tambin tienen


receptores para citoquinas.
Producen citoquinas y quimiocinas en respuesta a la inflamacin. En
particular IL-8 que cumple un rol importante en el reclutamiento de
neutrfilos
Producen pptidos antimicrobianos (clulas de Paneth), lisozima y
lactoferrina.
Producen mucina:
Formada por glicoprotenas de alto peso molecular
Producida por las clulas de Goblet
10-700 micro metros de espesor
Las mucinas de la cara apical del epitelio forman juntos con enzimas
degradativas el glucoclix
Tiene diferentes funciones: dificulta el acceso del patgeno a las clulas
epiteliales, barre el patgeno al exterior, bloquea receptores expresados
por los patgenos (los inmoviliza y evita su unin al epitelio)
1

Cmo se previene el acceso de los patgenos a la superficie apical de los


epitelios mucosos?
1. Moco
2. Factores qumicos: pptidos antimicrobianos (catelicidinas y defensinas),
lactoferrina y lisozima
3. Factores fsicos: descamacin, movimientos ciliares oscilatorios,
movimientos peristlticos (tracto GI)
4. Flora comensal (compite con los microorganismos patgenos por nutrientes
y nichos activos, mantiene la respuesta inmune levemente activada,
estimula el desarrollo del sistema inmune adaptativo en edad temprana)
5. IgA secretoria

SISTEMA INMUNE EN LAS MUCOSAS


MALT: Tejido linfoide asociado a las mucosas
Contiene el 80% de los linfocitos de un individuo adulto.
Existen diferentes MALT de acuerdo a la localizacin:
-

GALT: tejido linfoide asociado al tubo digestivo


BALT: tejido linfoide asociado al rbol bronquial
NALT: tejido linfoide asociado al tracto nasofarngeo
Tejido linfoide asociado a glndula mamaria
Tejido linfoide asociado a glndulas salivales
Tejido linfoide asociado a rganos genitourinarios
Tejido linfoide asociado al odo interno

Organizacin del MALT:

Sitios INDUCTIVOS: donde ocurre la activacin de los linfocitos B y T


naive, su expansin y transformacin en clulas efectoras o de memoria
Sitios EFECTORES: donde se reclutan los LT efectores y de memoria y los
plasmoblastos productores de IgA

SITIOS INDUCTIVOS Y EFECTORES EN EL GALT


2

Existen 3 sitios inductivos:

Placas de Peyer*
Ganglios mesentricos*
Folculos linfoides aislados de la lmina propia

*Los ms importantes
Existen 2 sitios efectores:

Epitelio
Lmina propia

Placas de Peyer
-

Tienen una organizacin similar a los ganglios linfticos (no tienen seno
subcapsular ni corteza).
Presentan una zona B a donde llegan los LB naive* y donde tambin hay
clulas dendrticas foliculares y clulas TFH
Presentan una zona T a donde llegan los LT naive* y donde tambin hay
clulas dendrticas convencionales
Tanto los LB y T abandonan la placa a travs de la va linftica eferente

*Por va sangunea a travs de las HEV


Las clulas epiteliales vecinas a las Placas de Peyer o folculos linfoides aislados
se denomina EPITELIO ASOCIADO A FOLCULOS (FAE)
En el mismo se destacan las clulas epiteliales denominadas CLULAS M
(microfold)
Caractersticas de las clulas M:

Presentan profundas invaginaciones en su membrana celular


Alta capacidad endoctica*
Baja capacidad degradativa
Escaso glucoclix (permite la llegada del Ag)
No tiene receptores para IgA (evita la neutralizacin del Ag)

*A travs de 3 mecanismos:
3

- Endocitosis mediada por receptor


- Endocitosis no mediada por receptor
- Fagocitosis
Funcin central: Transporte tranespitelial
Desventaja: puerta de entrada para ciertos patgenos
Entrada del antgeno a travs de la mucosa intestinal

A travs de las clulas epiteliales (va transcelular y paracelular). La va


paracelular cobra importancia ante un proceso inflamatorio (TNF- e INF-)
y ante lesiones que afectan la integridad de la barrera epitelial.
A travs de las clulas M El ms importante
Al ser capturados por proyecciones de las clulas dendrticas que alcanzan
la luz (establecen uniones transitorias con el epitelio). La extensin de las
dendritas responde a la presencia de PAMP o quimiocinas inflamatorias en
la luz.

Los Ag capturados por las clulas dendrticas sern procesados y transportados


a las zonas T de los folculos aislados, placas de Peyer y ganglios mesentricos
Los Ag capturas por las clulas epiteliales y las clulas M sern reconocidos por
los LB de las placas de Peyer, ganglios mesentricos o folculos aislados
Las Ag trasloados por las clulas M y los enterocitos podrn ser capturados
por las clulas dendrticas de la lmina propia, procesados y transportados
a las reas T respectivas.

Activacin de los linfocitos T naive en el GALT y asentamiento (homing) de


las clulas T efectoras y clulas T de memoria efectoras
1- Los LT naive se activan en las Placas de Peyer o ganglios mesentricos al
reconocer pptidos antignicos presentados por las clulas dendrticas a
travs de las molculas I y II del CMH
2- Al activarse puede diferenciarse en diferentes perfiles efectores
3- Una fraccin de las clulas T activadas se diferenciar posteriormente en
clulas T de memoria centrales y efectoras
4- Las clulas T efectoras y clulas T de memoria efectoras (que se
activan en los ganglios mesentricos y las placas de Peyer) expresan
integrina 47 y el CCR9. Estas clulas luego de activarse se vuelcan
a la circulacin general!! Los ligandos de estas molculas se encuentran
en el endotelio (endotelio plano), a travs del cual se extravasan para
acceder a la lmina propia. El endotelio expresa MadCam 1 ligando de la
integrina 47 y CCL25 ligando del receptor CCR9. CCL25 es producida
por los enterocitos.
5- El reconocimiento de CCL25 por CCR9 induce un aumento de afinidad de
la 47 por MadCam 1 permitiendo la adherencia estable del linfocito al
endotelio plano (paso limitante en el proceso de extravasacin).
6- Los LT intraepiteliales expresan adems la integrina E7 que se asocia
con la E cadherina presente en la superficie basolateral del enterocito.
Son mayoritariamente linfocitos T CD8+
Las clulas dendrticas imprimen en los LT efectores un perfil de
asentamiento caracterstico:

En la mucosa intestinal, las clulas dendrticas producen cido retinoico,


forma activa de la vitamina A. El cido retinoico estimula la expresin de las
molculas integrina 47 y CCR9 por los linfocitos T efectores que se
asentarn en la lmina propia del intestino
En la piel, las clulas dendrticas producen 1,25 (OH) 2 D3 que estimula la
expresin de CLA (E-selectina) y CCR4 (CCL17) por los linfocitos T
efectores que se asentarn en la lmina propia de la piel.

LT intraepiteliales
5

Representan, aproximadamente el 50% de los linfocitos T del organismo


El 80% corresponde a LT CD8+
Pueden expresar TCR con cadenas o
El correceptor CD8 puede expresarse en forma clsica () o estar formado
por dos cadenas
Constituyen la primera lnea de defensa en el intestino
Median funciones citotxicas (induccin de apoptosis) contra clulas
epiteliales daadas o infectadas, modulando la cintica de renovacin del
epitelio
Cumplen un papel relevante en el mantenimiento de la continuidad e
integridad del epitelio
Expresan 47 y E7
Secretan citoquinas antiinflamatorias que contribuyen al desarrollo de
mecanismos tolerognicos frente a la flora comensal y Ag dietarios

Activacin de los LB naive en el GALT y asentamiento de plasmoblastos


1. Los LB2 se activan en las placas de Peyer o ganglios mesentricos
2. LB1 pueden migrar desde la cavidad peritoneal a los ganglios mesentricos
activarse, proliferar y diferenciarse en plasmocitos secretores de IgA
3. La activacin promueve el cambio de isotipo a IgA (TGF- , IL-10, IL-5)
4. Los plasmoblastos provenientes de los LB que se activaron en el GALT
expresan 47 y CCR9 (cdigo de entrada a la lmina propia)

IgA secretoria
Ac predominante en las secreciones mucosas
Se encuentra en forma dimrica en las secreciones mucosas
Asociada al pptido J y al componente secretorio
El transporte de la IgA a travs del epitelio comprende:
1. Unin de la IgA al receptor poli Ig
2. Endocitosis del complejo desde la cara basal
3. Transporte a travs del epitelio
4. Liberacin del complejo a travs de la cara apical
5. Escisin del poli IgR. La IgA queda unida a la porcin extracelular del
receptor denominada componente secretorio
Esta misma ruta de transporte ocurre para la IgG con la participacin del
Rc neonatal para el fragmento Fc de la IgG
La unin al poli IgR le confiere resistencia a las proteasas intestinales
Acta en la luz intestinal como Ac neutralizante (receptores y toxinas)
Reconoce epitopes presentes en la flora comensal y microorganismos
patgenos
6

Es producida por plasmocitos derivados de LB1 y LB2


El poli IgR es producido por la clula epitelial
Es la Ig que es producida en mayor cantidad en el ser humano (tiene
una mayor tasa de recambio)
No produce activacin del sistema del complemento
Inhibe las acciones inflamatorias de la IgG e IgM

El epitelio condiciona la funcionalidad de las clulas dendrticas y el perfil de los LT


que se diferencian en el GALT

Los enterocitos enfrentados a la flora comensal (condiciones


homeostticas) producen TSLP y PgE2 que contribuyen al desarrollo de
un ambiente antiinflamatorio por parte de las clulas dendrticas.
La TSLP y la PgE2 inducen sobre la CD (perfil antiinflamatorio):
-Inhibicin de la produccin de IL-12, inhibiendo el desarrollo de respuestas
Th1
-Inhibicin de la produccin de IL-23, inhibiendo la expansin de las clulas
Th17
-Produccin de IL-10 y TGF , induciendo la diferenciacin de clulas T
reguladoras inducibles
-Produccin de la enzima IDO inhibiendo la actividad de las clulas T
efectoras

Los enterocitos enfrentados a microorganismos patgenos y dao tisular


producen citoquinas y quimiocinas proinflamatorias que contribuyen al
desarrollo de un proceso inflamatorio con el fin de erradicar la infeccin.
Las citoquinas y quimiocinas inducen sobre las CD (perfil inflamatorio):
-Produccin de IL-12, induciendo la diferenciacin hacia un perfil Th1
-Produccin de IL-21, induciendo la diferenciacin hacia un perfil Th17
-Produccin de IL-23, induciendo la expansin del perfil Th17

Por qu la flora comensal no logra inducir una respuesta proinflamatoria?


Los RRP de los enterocitos:

Se expresan en muy bajas concentraciones en ausencia de fenmenos


inflamatorios
Poseen un perfil de expresin polarizado: se expresan en la membrana
basolateral y en muy bajas concentraciones en la membrana apical del
epitelio (TLR 4 y 5)
Poseen un perfil de funcionalidad polarizado (produccin de IL-8 por
activacin de TLR 9 en la membrana basolateral y no en la apical)

La flora comensal:
-

No logra alcanzar la membrana basolateral del epitelio


Favorece respuestas adaptativas tolerognicas (TSLP, PgE2)
Puede regular la expresin de protenas inhibitorias de vas
transduccionales de los TLR
Inhibe la transcripcin de genes pro-inflamatorios regulados por NK-B, al
suprimir la degradacin de IB