Receptores para frmacos y farmacodinmica

La mayora de los frmacos actan a travs de su unin a receptores especficos para modificar la actividad de los
componentes del cuerpo.
Los receptores determinan en gran medida la relacin cuantitativa entre la dosis de un frmaco y sus efectos. La
concentracin requerida de un frmaco para conseguir un efecto significativo depende de la afinidad de su receptor
por el mismo. Adems, el nmero de receptores puede limitar el efecto mximo de un frmaco.
Las propiedades de los receptores determinan el tamao, la forma y la carga elctrica que deben tener los frmacos
para poder unirse a ellos y, as, producir sus efectos.
Los receptores, finalmente, median los efectos de los agonistas y los antagonistas farmacolgicos.

Naturaleza macromolecular de los receptores farmacolgicos

Casi todos los receptores son protenas, aunque sus estructuras son muy variables. Las protenas
reguladoras median la accin de las seales endgenas, como los neurotransmisores y las hormonas, y de muchos
de los frmacos ms comunes. Las protenas transportadoras, las protenas estructurales y las enzimas (que
pueden inhibirse, e incluso activarse, por la unin de un frmaco) tambin pueden actuar como receptores. .

Relacin entre la concentracin del frmaco y la respuesta

Curvas de concentracin-efecto y unin del receptor con agonistas
En general, el efecto de un frmaco es directamente proporcional a la dosis En sistemas ideales o in vitro,
la relacin entre la concentracin de un frmaco y su efecto describe una curva hiperblica segn la ecuacin:
=

+ 50

donde E es el efecto observado con la concentracin C, Emx es el efecto mximo y EC50 es la concentracin
del frmaco que produce el 50% del mismo.
Para producir sus efectos, los frmacos deben unirse a sus receptores. La relacin entre las concentraciones
de frmaco unido (B) y frmaco libre (C) se describe con la ecuacin:
=

en la que Bmx indica la concentracin total de receptores y Kd (la constante de disociacin de equilibrio)
representa la concentracin del frmaco libre a la cual se observa la mitad de la unin mxima. La constante Kd
representa a afinidad del receptor por el frmaco: si la Kd es baja, la afinidad de unin es alta, y viceversa.
En ocasiones, EC50 y Kd son idnticas, aunque no es necesario que esto ocurra.
La relacin dosis-efecto tambin puede mostrarse en una grfica del efecto (como ordenada) contra el
logaritmo de la dosis o de la concentracin (como abscisa). En una grfica as, se describen curvas sigmoideas con
una porcin lineal intermedia.

Acoplamiento receptor-efector y receptores de reserva

El acoplamiento consiste en el proceso de transduccin que vincula la unin de un frmaco a su receptor

con el efecto que esto produce. La eficiencia relativa del acoplamiento unin-efecto depende en parte del cambio
inicial en la conformacin del receptor, por lo que los agonistas totales tienen un acoplamiento ms eficiente que
los agonistas parciales. La eficiencia del acoplamiento tambin depende de los fenmenos bioqumicos que traducen
la unin del frmaco en una respuesta celular. En algunos casos, la relacin entre el nmero de receptores ocupados
y el efecto de un frmaco es lineal; en otros, el efecto es una funcin ms compleja del nmero de receptores
ocupados, como ocurre cuando los receptores se vinculan con cascadas enzimticas.
Muchos factores propician un acoplamiento unin-efecto no lineal, como la presencia de receptores de
reserva. Un receptor es de reserva si es posible inducir un efecto mximo con una concentracin del agonista
insuficiente para ocupar todos los receptores disponibles.
El estado de reserva de un receptor puede ser temporal, cuando la respuesta mxima puede inducirse
mediante la activacin de pocos receptores debido a que la respuesta persiste durante un tiempo mayor al de la
unin del frmaco al receptor, o numrico, cuando, por ejemplo, la ocupacin de los receptores est limitada por
componentes ajenos al complejo frmaco-receptor y la respuesta mxima puede inducirse sin la ocupacin de todos
los receptores.
La sensibilidad de una clula o un tejido a una concentracin determinada de un agonista depende, en
consecuencia, tanto de la afinidad del receptor como de su grado de reserva, es decir, el nmero total de receptores
comparado con el nmero de receptores necesarios para obtener un mximo efecto. Por tanto, la sensibilidad d los
tejidos con receptores de reserva puede alterarse al modificar la cantidad de receptores.

Antagonistas competitivos e irreversibles

Los antagonistas son molculas que se unen a los receptores sin activarlos e impiden que los agonistas los
activen. Algunos antagonistas, los agonistas inversos, reducen la actividad de los receptores a niveles inferiores a
los basales.
Los antagonistas competitivos inhiben los efectos de los agonistas en proporcin directa a sus
concentraciones (cuando las concentraciones de los agonistas permanecen constantes), aunque una concentracin
bastante alta de agonista puede contrarrestar el efecto de cualquier concentracin fija de antagonista.
La concentracin (C.) necesaria de un agonista para producir un efecto determinado en presencia de una
concentracin fija ([I]) de un antagonista competitivo es mayor que la concentracin (C) de agonista requerida para
producir el mismo efecto en ausencia del antagonista. La ecuacin de Schild relaciona la proporcin entre estas dos
concentraciones de agonista, la proporcin de dosis, con la constante de disociacin del antagonista (Kd):
[]

=1+

Aunque el grado de inhibicin producida por un antagonista competitivo depende de su concentracin, el

efecto antagnico depende tambin de la concentracin del agonista.
Los antagonistas irreversibles, al formar enlaces covalentes con los receptores o unirse a ellos con tanta
fuerza, prcticamente bloquean por completo la unin de los agonistas. La duracin del efecto de un antagonista
irreversible es relativamente independiente de su propio ritmo de eliminacin y ms dependiente de la velocidad de
recambio de los receptores.
Los antagonistas no competitivos se unen a los receptores en sitios distintos a los ocupados por los
agonistas y, por tanto, inhiben el efecto de estos ltimos sin bloquear su unin a los receptores
Los moduladores alostricos, que tambin se unen a sitios diferentes a los ocupados por los agonistas,
alteran la funcin de los receptores sin desactivarlos.

Agonistas parciales

Los agonistas pueden dividirse en agonistas parciales y agonistas totales. Los agonistas parciales
producen un efecto menor que el producido por los agonistas totales, y las curvas de concentracin-efecto
producidas por ellos son similares a las producidas por los agonistas totales en presencia de un antagonista
irreversible. La incapacidad de los agonistas parciales para producir un mximo efecto no se debe a su poca afinidad
para unirse a los receptores, sino a que inhiben competitivamente las los efectos delos agonistas totales. Muchos
frmacos usados como antagonistas son realmente agonistas parciales.

Otros mecanismos de antagonismo farmacolgicos

No todos los antagonistas actan sobre los mismos receptores que los agonistas; algunos, incluso, no se
relacionan con ningn receptor.
Los antagonistas qumicos inhiben los efectos de los agonistas al unirse a ellos, no a sus receptores.
Los antagonistas fisiolgicos actan sobre receptores distintos a los ocupados por los agonistas y tienen
efectos opuestos a los de estos ltimos. Generalmente, los efectos de los antagonistas fisiolgicos son menos
especficos y menos fciles de controlar que los efectos del antagonista de un receptor especfico.

Mecanismos de sealizacin y accin farmacolgica

Los mecanismos implicados en al transduccin de seales involucran receptores en la superficie celular y
dentro de la clula, enzimas y otros componentes que generan, amplifican, coordinan y terminan con los procesos
de sealizacin.
Los cinco mecanismos de sealizacin transmembrana emplean estrategias diferentes para traspasar la
membrana plasmtica. Estas estrategias involucran:

Un ligando liposoluble que acta sobre un recepto intracelular.

Un receptor transmembrana con actividad enzimtica intracelular regulada alostricamente por la unin
de un ligando en su superficie extracelular.
Un receptor transmembrana que se une y estimula a una protena tirosina cinasa.
Un canal inico activado por ligando.
Un receptor transmembrana acoplado a una protena G que modula la produccin de un segundo
mensajero.

Receptores intracelulares para sustancias liposolubles

Los ligandos suficientemente liposolubles para atravesar la membrana actan sobre receptores
intracelulares. Las hormonas esteroideas (como los corticoesteroides, mineralocorticoides, esteroides sexuales y la
vitamina D) y la hormona tiroidea se unen a receptores que estimulan la transcripcin de determinados genes al
unirse a secuencias especficas de ADN.
Por su mecanismo de accin, estas hormonas producen sus efectos nicamente tras el tiempo necesario
para la sntesis proteica inducida por ellas. No obstante, el efecto de estas sustancias puede persistir horas o das
despus de su desaparicin. Esto se debe principalmente a que el recambio de la mayora de las enzimas y protenas
es relativamente lento y, por tanto, estas pueden permanecer activas despus por horas o das despus de su sntesis.

Enzimas transmembrana reguladas por ligando, incluidas tirosina cinasa del receptor
La insulina, el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento epidrmico
(EGF), el factor transformador de crecimiento (TGF-) y el pptido auricular natriurtico (ANP), entre otras
molculas sealizadoras, emplean receptores peptdicos con un dominio extracelular para la unin del ligando y un
dominio enzimtico citoplasmtico que puede tener actividad tirosina cinasa, serina cinasa o ciclasa de guanililo.

La unin de un ligando a un receptor tirosina cinasa induce en ste un cambio conformacional que
promueve la unin de varios receptores, lo que favorece que los dominios tirosina cinasa se aproximen y se activen
para fosforilar residuos de tirosina en diferentes protenas sealizadoras. Esto permite que un solo tipo de receptor
module varias respuestas bioqumicas.
Los inhibidores de las tirosina cinasas son tiles, por ejemplo, en el tratamiento de los trastornos
neoplsicos, en los que suele existir una excesiva actividad de diferentes factores de crecimiento.
La intensidad y la duracin de la actividad de diversos factores de crecimiento que actan a travs de
receptores tirosina cinasa, como EGF y PDGF, estn limitadas por la regulacin descendente de los receptores.
La unin del ligando suele inducir la endocitosis de los receptores y la posterior degradacin tanto de ligandos como
de receptores. Esto reduce el nmero total de receptores en la superficie celular y, por tanto, la capacidad de
respuesta de la clula ante el ligando. Las mutaciones genticas que interfieren con este proceso generan una
proliferacin celular excesiva y se relacionan con una mayor susceptibilidad a ciertos tipos de cncer.
Varios factores de crecimiento y diferenciacin, como el TGF-, actan sobre enzimas receptoras que
fosforilan residuos de serina y treonina. El ANP acta sobre un receptor cuyo dominio intracelular guanilil ciclasa
genera GMPc.

Receptores de citosinas
Los receptores de citocinas responden a ligandos peptdicos, como la hormona del crecimiento, la
eritropoyetina, diversos interferones y otros factores de crecimiento y diferenciacin. Estos receptores estn unidos
covalentemente con una tirosina cinasa de la familia de cinasas Janus (JAK). La unin de un ligando a estos
receptores permite que las JAK se activen y fosforilen residuos de tirosina del receptor. Los residuos de tirosina
fosforilados en la superficie citoplasmtica activan una compleja secuencia de sealizacin al unirse a las protenas
STAT (transductores de seal y activadores de la transcripcin, que tambin son fosforiladas por las JAK. Dos
molculas STAT forman dmeros STAT/STAT que se disocian del receptor y viajan al ncleo para regular la
transcripcin de genes especficos.

Conductos activados por ligando y por voltaje

Muchos frmacos bloquean o simulan los efectos de los ligandos endgenos (acetilcolina, serotonina,
GABA y glutamato) que regulan el flujo a travs de los conductos inicos de la membrana plasmtica. Los
receptores de estas sustancias actan al incrementar la conductancia de un ion particular y, por tanto, alterar el
potencial elctrico de la membrana.
Los conductos inicos activados por ligando pueden regularse por diversos mecanismos, como la
fosforilacin y la endocitosis. En el sistema nervioso central, estos mecanismos contribuyen a la plasticidad sinptica
implicada en el aprendizaje y la memoria.
El cierre y la apertura de los conductos inicos activados por voltaje estn regulados por el potencial de
membrana, no por la accin directa de algn ligando.

Protenas G y segundos mensajeros

Muchos ligandos actan al incrementar la concentracin intracelular de segundos mensajeros como el
AMPc, el calcio y las fosfoinositidas.
Cuando el ligando se une al receptor, ste desencadena la activacin de una protena G citoplasmtica, que
modifica la actividad de una molcula efectora (generalmente una enzima o un conducto inico). La actividad del
efector altera la concentracin de un segundo mensajero intracelular.
El AMPc es producido, a partir del ATP, por la ciclasa de adenililo, una enzima efectora estimulada por la
protena Gs. Los adrenorreceptores , los receptores para glucagn y tirotropina, y algunos receptores para
dopamina y serotonina, estn acoplados a protenas Gs.

El mecanismo de accin de las diferentes protenas G implica la unin y la hidrlisis de una molcula de
GTP. Algunos ligandos endgenos pueden unirse con receptores acoplados a distintas protenas G, por lo que
pueden inducir diferentes respuestas en clulas distintas.
Los receptores acoplados a protenas G (GPCR) conforman la familia de receptores de siete segmentos
transmembrana (7-TM), tambin llamados receptores serpentinos.

Regulacin del receptor

Los efectos de los agonistas que actan sobre receptores acoplados a protenas G suelen atenuarse con el
tiempo. Esta desensibilizacin puede ser producto de la fosforilacin de los receptores. El cambio conformacional
inducido por los agonistas sobre los receptores favorece que estos acten como sustratos de las cinasas de receptores
acoplados a protenas G (GRK), que fosforilan residuos de serina en los mismos. La presencia de fosfoserinas
incrementa la afinidad de los receptores por la arrestina . La unin de la arrestina a los receptores disminuye la
capacidad de estos para interactuar con las protenas G, reduciendo as los efectos de los agonistas. Al desaparecer
el agonista, las GRK se inactivan y la desensibilizacin puede revertirse por la accin de diversas fosfatasas.
En los adrenorreceptores y otros receptores serpentinos, la unin de la arrestina tambin acelera su
endocitosis. La endocitosis de estos receptores promueve su desfosforilacin por accin de una fosfatasa presente
en las membranas endosmicas. Los receptores desfosforilados pueden, posteriormente, volver a la membrana
plasmtica, recuperndose as la sensibilidad de las clulas a las seales mediadas por estos receptores. No obstante,
varios receptores serpentinos, despus de ser endocitados, se transportan a los lisosomas para ser degradados. Este
proceso, en vez de restaurar la capacidad de respuesta de la clula, la atena de manera efectiva. La endocitosis, por
tanto, puede contribuir a recuperar o a atenuar la capacidad de respuesta de las clulas, dependiendo del tipo de
receptor y de la duracin de su activacin.

Segundos mensajeros bien establecidos

Monofosfato de adenosina cclico (AMPc)
El AMPc es un segundo mensajero implicado en el metabolismo energtico (estimulado por catecolaminas
adrenomimticas ), la conservacin renal de agua (mediada por vasopresina), la homeostasis del calcio (regulada
por la paratohormona) y el aumento de la frecuencia y la fuerza contrctil del miocardio (inducido por catecolaminas
adrenomimticas ). El AMPc tambin regula la sntesis de esteroides suprarrenales y sexuales (como respuesta a la
corticotropina o a la hormona foliculoestimulante) y la relajacin del msculo liso, entre otros procesos.
El AMPc acta principalmente al estimular y activar cinasas de protena dependientes de AMPc (PKA).
Cuando los estmulos hormonales terminan, la fosforilacin promovida por el AMPc es revertida por la accin de
diversas fosfatasas. El AMPc, adems, es degradado a 5-AMP por varias fosfodiesterasas de nucletidos cclicos
(PDE). Las metilxantinas, como la cafena, la teofilina y la teobromina, inhiben a las fosfodiesterasas, permitiendo
la produccin de AMPc y prolongando, por tanto, los efectos mediados por este segundo mensajero.
Calcio y fosfoinositidas
Algunos hormonas, neurotransmisores y factores de crecimiento se unen a receptores que estimulan a la
fosfolipasa C (PLC), que convierte al 4,5-bifosfato de fosfatidil inositol (PIP2), un fosfolpido de la membrana
plasmtica, en los segundos mensajeros diacilglicerol (DAG) y 1,4,5-trifosfato de inositol (IP3 o InsP3). El
diacilglicerol, que acta nicamente en la membrana, activa la protena cinasa C, una protena cinasa sensible a los
fosfolpidos y al calcio. El IP3, que es hidrosoluble y difunde por el citoplasma, promueve la liberacin de Ca 2+ al
unirse a los conductos de calcio activados por ligando de las membranas de las contenedores de calcio. El Ca2+
liberado se une a la calmodulina, una protena que regula la actividad de otras enzimas, como las cinasas
dependientes de calcio.
Los mecanismos que amortiguan o terminan la sealizacin de esta va incluyen la desfosforilacin del IP3
y la fosforilacin del diacilglicerol. La fosforilacin del diacilglicerol produce cido fosfatdico, que puede convertirse
nuevamente en fosfolpidos o, al desacilarse, en cido araquidnico. El calcio citoplasmtico es transportado
activamente mediante las bombas de calcio.

Monofosfato de guanosina cclico (GMPc)

El GMPc acta como segundo mensajero nicamente en algunas clulas. Este compuesto, producido a
partir del GTP por las ciclasas de guanililo, estimula diferentes protenas cinasas dependientes de GMPc. Los efectos
del GMPc terminan cuando este nucletido es degradado y los sustratos de las cinasas son desfosforilados.
El aumento en la concentracin de GMPc relaja el msculo liso vascular y produce, por tanto,
vasodilatacin. Este incremento puede ser inducido por el pptido auricular natriurtico o por el xido ntrico
generado por el endotelio como respuesta a agentes vasodilatadores como la acetilcolina y la histamina. Algunos
frmacos, como el sildenafil, producen vasodilatacin al inhibir fosfodiesterasas especficas e interferir, por tanto,
con la degradacin del GMPc.

Interrelacin entre mecanismos de sealizacin

Las vas de sealizacin de calcio-fosfoinositida y AMPc pueden, en clulas distintas, tener efectos
opuestos o complementarios.

Fosforilacin: un tema comn

Casi todos los sistemas de sealizacin implican procesos de fosforilacin reversible. La fosforilacin
permite la amplificacin y la regulacin flexible de las seales transmitidas. La amplificacin es producto del
prolongado tiempo que dura la fosforilacin. La regulacin flexible es posible gracias a que las diferentes protenas
y enzimas implicadas representan ramificaciones en las vas de sealizacin que pueden regularse de forma
independiente.

Clases de receptores y desarrollo farmacolgico

Cada clase de receptores pueden incluir diferentes subtipos de los mismos. En algunos casos, una misma
sustancia acta sobre receptores completamente distintos o sobre diferentes subtipos de un mismo receptor. Todo
esto permite el desarrollo de frmacos ms eficaces, selectivos para uno o unos cuantos receptores especficos.
Las funciones y las propiedades de cada clase o subclase de receptores pueden ser ms o menos distintas.
El propanolol, por ejemplo, es un antagonista selectivo de lo adrenorreceptores y, por tanto, puede reducir la
frecuencia cardiaca sin impedir la vasoconstriccin producida por el estema nervioso simptico a travs de los
adrenorreceptores 1.
Adems, un mismo receptor puede estar presente en clulas y tejidos diferentes, desempeando tambin
funciones distintas. El tamoxifeno, por ejemplo, acta como antagonista en los receptores estrognicos del tejido
mamario (por lo que se emplea en el tratamiento y la profilaxis del cncer mamario) y como agonista de los
receptores estrognicos seos (por lo que es til para prevenir la osteoporosis).

Relacin entre la dosis del frmaco y la respuesta clnica

El rgimen de dosificacin, la posologa de un medicamento, debe elegirse con el fin de producir un
beneficio mximo con una mnima toxicidad.

Dosis y respuesta en pacientes

Relaciones graduadas dosis-respuesta
La eleccin de un frmaco y de su dosis apropiada debe considerar la potencia farmacolgica relativa y
la eficacia mxima de los medicamentos que producen el efecto deseado. Tanto la potencia como la eficacia
pueden representarse en las curvas dosis-respuesta graduadas de las grficas que relacionan la dosis (en el eje de las
abscisas) con la respuesta (el efecto, en el eje de las ordenadas).

Potencia
La potencia representa la concentracin (EC 50) o dosis (ED50) requerida de un frmaco para producir el
50% de su efecto mximo. Este valor corresponde al punto sobre el eje de la dosis que interseca el punto medio,
sobre el eje de la respuesta, de la curva dosis-respuesta. La potencia de un frmaco depende de la afinidad de los
receptores para unirse a l y de la eficiencia de la interaccin entre el complejo frmaco-receptor y el efecto.
No obstante, la efectividad clnica de un frmaco no depende de su potencia (EC 50), sino de su eficacia
mxima. Esta, a su vez, depende de la va de administracin, la absorcin, la distribucin y la eliminacin del
medicamento. La eleccin de un medicamento debe basarse ms en la efectividad relativa de un frmaco y no en su
potencia relativa. La potencia farmacolgica puede, no obstante determinar en gran medida la dosis administrada
del frmaco elegido.
La potencia de un compuesto debe sealarse en unidades de dosis, generalmente en trminos de un
parmetro de valoracin particular (como 50 mg para sedacin leve o 1 g/kg/min para un aumento de 25 lpm en la FC).
La potencia relativa, la proporcin entre dosis con efectividad equivalente (como 0.2, 10, etc.) puede usarse para
comparar dos frmacos entre s.
Eficacia mxima
La eficacia mxima, correspondiente al lmite superior de la curva dosis-respuesta sobre el eje de la
respuesta, representa la respuesta mxima que puede inducir un frmaco, y est determinada por las caractersticas
del receptor y las de la interaccin frmaco-receptor, y limitada por los efectos txicos que puede producir el
medicamento.
Forma de las curvas dosis-respuesta
La pendiente de una curva dosis-respuesta, al indicar el intervalo que media entre la dosis de un frmaco
que produce su efecto mnimo y la que produce el efecto mximo, refleja la seguridad de un medicamento. Una
mayor pendiente revela que los efectos adversos de un medicamento estn ms prximos de los efectos teraputicos
del mismo.
Curvas dosis-efecto cunticas
Las curvas graduadas dosis-respuesta pueden ser imposibles de construir cuando la respuesta
farmacolgica consiste en un fenmeno cuntico, de todo o nada. Adems, la relacin dosis-respuesta en un
paciente puede no ser similar a la existente en otros pacientes.
Las curvas cunticas dosis-efecto muestran el porcentaje de individuos de una poblacin que alcanza un
efecto de magnitud determinada (un efecto cuntico especfico) a diferentes dosis de un frmaco.
A partir de estas curvas cunticas puede establecerse la dosis efectiva media (ED50) de un medicamento,
correspondiente a la dosis con la cual el 50% de los individuos presentan el efecto cuntico especificado. La dosis
requerida para producir un efecto txico en el 50% de una poblacin corresponde a la dosis txica media (TD50).
La dosis letal media (LD50) representa la dosis que provoca la muerte del 50% de una poblacin.
Las curvas cunticas dosis-efecto tambin proporcionan informacin sobre el margen de seguridad de un
medicamento particular empleado para producir un efecto especfico. El ndice teraputico (IT), definido como
la razn de la TD50 y la ED50, relaciona la dosis de un frmaco requerida para obtener el efecto deseado y la dosis
que produce un efecto indeseable.
=

50
50

Un ndice teraputico elevado refleja un mayor margen de seguridad. Conforme el ndice teraputico de
un medicamento se aproxima a 1 ( = 1), su consumo se vuelve ms peligroso.

Tanto las curvas cunticas de dosis-efecto como las curvas graduadas de dosis-respuesta brindan
informacin sobre la potencia y la selectividad de los frmacos; la curva graduada de dosis-respuesta indica la
eficacia mxima de un frmaco y la curva cuntica de dosis-efecto refleja la variabilidad en la respuesta entre
distintos individuos.

Variacin en la capacidad de respuesta farmacolgica

Algunos individuos presentan respuestas farmacolgicas idiosincrticas, observadas pocas veces en la
mayora de los pacientes. Las respuestas idiosincrticas suelen deberse a diferencias genticas en el metabolismo de
los compuestos o a mecanismos inmunitarios.
Un individuo es hiporreactivo o hiperreactivo a un frmaco cuando la intensidad del efecto de una dosis
determinada del mismo est disminuida o aumentada en comparacin con el efecto obtenido en la mayora de los
individuos. La intensidad de la respuesta a dosis determinadas de algunos frmacos puede disminuir como
consecuencia de la administracin continua de los mismos, lo que produce tolerancia a sus efectos. Cuando la
capacidad de respuesta disminuye rpidamente tras la administracin de un frmaco, se obtiene una respuesta de
taquifilaxia.
Cuatro mecanismos generales pueden contribuir a las variaciones en la respuesta farmacolgica.

Alteracin en la concentracin del frmaco que llega al receptor (como respuesta a diferencias en la
velocidad de absorcin del frmaco, en su distribucin o en su eliminacin).
Variacin en la concentracin de un ligando endgeno para el receptor.
Alteraciones en el nmero o funcin de los receptores.
Cambios en los componentes de la respuesta distal al receptor.

Selectividad clnica: efectos farmacolgicos beneficiosos frente a los txicos

Los frmacos, al unirse a uno o a unos cuantos receptores especficos, y al existir estos en distintas clulas
con funciones diferentes, pueden producir ms de un efecto. Por tanto, los frmacos son nicamente selectivos, y
no especficos, en sus acciones.
La selectividad de los frmacos puede medirse al comparar las afinidades de un compuesto con diferentes
receptores o al comparar las ED50 para diferentes efectos de un mismo frmaco. La selectividad suele considerarse
mediante la divisin de los efectos en efectos beneficiosos (efectos teraputicos) y efectos txicos (efectos
secundarios).
Efectos beneficiosos y txicos mediados por el mecanismo receptor-efector
Muchos efectos txicos representan una extensin directa de los efectos teraputicos de un medicamento.
La toxicidad, en estos casos, puede evitarse al emplear una dosis prudente del medicamento, bajo la estricta vigilancia
del efecto que ste produce y con el uso de medidas auxiliares. En otros casos, la toxicidad puede evitarse si no se
administra el frmaco, si la indicacin teraputica es dbil o si existe otro tratamiento disponible.
Cuando la toxicidad de un frmaco es producida por la misma dosis que produce su efecto teraputico
ptimo, puede ser necesario administrar un medicamento adicional que permita reducir la dosis y toxicidad del
primero.
Efectos beneficiosos y txicos mediados por receptores idnticos, pero en tejidos distintos o por
vas efectoras diferentes
En algunos casos, los efectos teraputicos y txicos de un frmaco son producidos por su accin en un
solo tipo de receptor presente en tejidos distintos.
Para evitar o mitigar este tipo de toxicidad, el frmaco siempre debe administrarse en la dosis ms baja que
produzca un beneficio aceptable. El empleo de medicamentos adicionales que permitan reducir la dosis del primer

frmaco y la manipulacin de las concentraciones del mismo en sus diferentes sitios de accin tambin constituyen
medidas tiles y aplicables para reducir la toxicidad farmacolgica en estos casos.
Efectos beneficiosos y txicos mediados por distintos tipos de receptores
Los frmacos que actan sobre distintos receptores pueden, a travs de ellos, producir simultneamente
efectos teraputicos y txicos. En estos casos, puede resultar til el empleo de antagonistas que acten sobre los
receptores que median los efectos txicos de un compuesto, inhibiendo as la toxicidad del medicamento sin
bloquear sus efectos teraputicos.

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