Linf T reguladores:

Los linfocitos T reguladores (o linfocitos T supresores) son una subpoblacin especializada de

linfocitos T que acta suprimiendo la activacin del sistema inmunitario, manteniendo as la
homeostasis de este sistema y favoreciendo la tolerancia hacia autoantgenos. La existencia de una
poblacin dedicada de clulas T supresoras fue objeto de gran controversia entre los inmunlogos
durante muchos aos. A pesar de ello, recientes avances en la caracterizacin molecular de esta
poblacin celular han demostrado su existencia y su papel crtico en la respuesta inmune de
vertebrados. El inters en los Linfocitos T reguladores ha aumentado gracias a modelos
experimentales en ratones que demuestran como el potencial inmunosupresor de estas clulas
podra aprovecharse para mejorar la tolerancia de Trasplantes, en tratamientos contra
enfermedades autoinmunes o en su eliminacin especfica para potenciar inmunoterapias contra
cncer.
Los linfocitos T reguladores (Treg) tambin conocidos como linfocitos T supresores constituyen una
poblacin de linfocitos que expresan la molcula CD4+ y que juegan un rol fundamental en la
regulacin del sistema inmunitario y en la tolerancia ante antgenos propios (Taams et al 2005).
Tienen la capacidad de regular la activacin y funcin de clulas T y B, y representan un 10 a 15%
del total de linfocitos CD4+ en humanos, y en perros un 5% del total de linfocitos T. Los linfocitos
Treg se han detectado adems en ratones, gatos, vacas y ovejas (Gmez-Luca et al 2007).

Funcin
Para funcionar adecuadamente, el sistema inmune debe discriminar entre lo propio y lo no propio.
Cuando esta capacidad se pierde el sistema inmunitario comienza a destruir celulas y tejidos del
cuerpo que como resultado causan las enfermedades autoinmunes. Los linfocitos T reguladores
suprimen efectivamente la activacin del sistema inmunitario protegiendo as contra la
autoreactividad. El rol crtico que los linfocitos T reguladores cumplen en el sistema inmunitario se
ve evidenciada en el grave sndrome autoinmune que resulta cuando hay una deficiencia gentica
en las clulas T reguladoras.

El mecanismo molecular por el cual los linfocitos T reguladores cumplen su funcin

reguladora/supresora no ha sido bien caracterizado y es sujeto de intensa investigacin.
Experimentos in vitro han dado resultados contradictorios con respecto a el requerimiento de
contacto clula-a-clula para que la clula objetivo sea suprimida. Citoquinas inmunosupresoras
como TGF-beta e interleucina 10 (IL-10) estaran tambin implicadas en la funcin del linfocito T
regulador.
Una pregunta importante en el campo de la inmunologa es como la actividad inmunosupresora de
las clulas T reguladoras es modulada durante el curso de una respuesta inmune montada. Mientras
que la funcin inmunosupresora de los linfocitos T reguladores previenen el desarrollo de
enfermedades autoinmunes, esta funcin no sera deseable durante la respuesta inmune frente a la
infeccin con un microorganismo. Actuales hiptesis sugieren que cuando se enfrenta una infeccin
por un microorganismo la actividad de los linfocitos T reguladores podra estar regulada en menos
(regulacin negativa), ya sea directa o indirectamente, por otras clulas para facilitar la eliminacin
de la infeccin. Evidencias experimentales en modelos de ratn sugieren que algunos patgenos
podran haber evolucionado para manipular a los linfocitos T reguladores con el fin de
inmunosuprimir al husped y as potenciar su propia supervivencia. Por ejemplo, ha sido reportada

actividad de linfocitos T reguladores en el incremento de contextos severos infecciosos, como

infecciones por retrovirus y varias infecciones parasitarias incluidas Leishmania y malaria.

Los linfocitos T reguladores pueden desarrollarse tanto en el timo como en la periferia. De sta
manera, los linfocitos pueden agruparse en 2 subgrupos:

1)
Linfocitos T reguladores naturales (nTreg): Son clulas CD4 positivas y que expresan la cadena
del receptor de IL-2(CD25) en forma constitutiva, por tanto son TCD4+CD25+. Si bien es cierto
que todos los linfocitos T activados presentan CD25, los linfocitos Treg son los nicos que lo
expresan cuando son vrgenes.CD25 es una molcula indispensable en la generacin y mantencin
de clulas T reguladoras naturales. Las clulas nTreg expresan el factor de transcripcin Forkhead
box P3 (FoxP3) el cual controla su desarrollo. El transcriptor FoxP3 tiene efectos
transactivadores(regulacin transcripcional positiva) induciendo a aumentar la expresin de CD25,
CTLA-4(antgeno 4 asociado al linfocito T citotxico), y GITR(receptor del factor de necrosis tumoral
inducido por glucocorticoides) y efectos transrepresores(regulacin transcripcional negativa)
inhibiendo la produccin de IL-2, NFAT(factor nuclear de linfocitos T activados) y NF-(factor
nuclear Kappa Beta) El transcriptor FoxP3 interfiere con la interaccin entre AP-1(protena
activadora 1) y NFAT en el promotor de IL-2 lo cual impide la activacin transcripcional del gen de IL2, y en consecuencia una reduccin en la produccin de IL-2 (Gonzlez et al 2010)

En ausencia de regulacin, las clulas CD4+CD25- producen altos niveles de IL-2, la cual participa
en el incremento de la respuesta autoinmunitaria y en la activacin de clulas TCD8+c y NK
(Gonzlez et al 2010)

Las clulas nTreg son potencialmente autoreactivas, expresan receptores TCR / y al parecer son
seleccionadas en el timo mediante la unin de alta afinidad a complejos MHC que cargan pptidos
propios. De sta forma, estas clulas evaden la deleccin clonal tmica y cuando son activadas por
autoantgenos no se diferencian en clulas capaces de generar una respuesta autoinmunitaria, sino
que se diferencian en potentes clulas supresoras capaces de inhibir a otras clulas autoreactivas.
Este proceso se conoce como tolerancia reguladora o supresin inmunitaria dominante (Janeway
2008)

2)
Linfocitos T reguladores adaptativos o inducibles (aTreg): son clulas que se desarrollan en la
periferia a partir de clulas TCD4+ indiferenciadas. Son negativas para CD25. Dentro de este grupo
podemos definir 2 subpoblaciones (Janeway 2008)
2.1) Clulas Th3: participan en la inmunidad de las mucosas deprimiendo o controlando las
respuestas inmunitarias. La carencia de clulas Th3 est vinculada con enfermedad autoinmune
intestinal. Las clulas Th3 producen IL-4, IL-10 y TGF- (Janeway 2008)

La IL-10 suprime las respuestas de clulas T directamente al reducir la produccin de IL-2, TNF-, e
IL-5 por las clulas T, y de manera indirecta al inhibir la presentacin antignica reduciendo la

expresin de molculas MHC y molculas coestimuladoras por las clulas presentadoras de antgeno
(Janeway 2008)

El TGF- (factor de crecimiento transformante beta) bloquea la produccin de citocinas por las
clulas T, la divisin celular y la capacidad citoltica. (Janeway 2008)
2.2) Clulas TR1: a diferencia de las clulas Th3, su produccin de citocinas se encuentra limitada al
factor de crecimiento transformante beta, lo cual permite diferenciarlas de las clulas anteriormente
mencionadas. En condiciones experimentales, las clulas TR1 son capaces de suprimir la
enteropata inflamatoria en ratones (Janeway 2008)

Es importante destacar que el desarrollo de linfocitos T reguladores naturales se favorece cuando

existe una abundancia relativa en el medio de TGF-, en cambio, en el caso de los linfocitos T
reguladores adaptativos( clulas TR1 y Th3) su desarrollo se ve favorecido por una abundancia
relativa de IL-10 (Janeway 2008).

Los linfocitos Treg son capaces de impedir la activacin y proliferacin de linfocitos TCD4
colaboradores, TCD8 citotxicos y de linfocitos B, por tanto constituyen un elemento fundamental
dentro de la regulacin del sistema inmunolgico (Janeway 2008, Taams et al 2005)
MECANISMOS DE SUPRESION MEDIADOS POR LINFOCITOS T REGULADORES
Los distintos mecanismos por los cuales las clulas T reguladoras permiten un control de la actividad
inmunitaria pueden resumirse en los siguientes puntos:

1)
Mecanismo de supresin directo: se lleva a cabo por contacto clula-clula, y est relacionado
con el aumento de molculas CTLA-4. Los linfocitos Treg tienen una alta expresin de CTLA-4 las
cuales proporcionan seales inhibitorias que derivan en la inactivacin de clulas efectoras (Janeway
2008)
2)
Mecanismo de supresin indirecto: por secrecin de citoquinas inmunosupresoras (Taams et al
2005)
3)
Otros mecanismos: las clulas Treg pueden secretar perforinas y granzimas e inducir la
apoptosis de los linfocitos efectores. Adems, los linfocitos Treg secretan galectina-1 la cual tiene la
capacidad de inducir apoptosis en linfocitos T (Janeway 2008, Taams et al 2005).