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Avances en Inmunologa

Ian Mackay, MD, Y FRED S. Rosen, MD,


Editores
338 03 de agosto 2000
The New England Journal of Medicine
La inmunidad innata
RUSLAN Medzhitov, PH.D.,
Y Charles Janeway, JR., M. D.
Advances in Immunology
IAN MACKAY, M.D., AND FRED S. ROSEN, M.D.,
Editors
338 August 3, 2000
The New England Journal of Medicine
INNATE IMMUNITY
RUSLAN MEDZHITOV, PH.D.,
AND CHARLES JANEWAY, JR., M.D.
El sistema inmunolgico ha sido tradicionalmente
dividido en componentes innatos y adaptativos,
cada uno con una funcin diferente y papel. La
componente adaptativo se organiza en torno a dos
clases de clulas especializadas, las clulas T y las
clulas B. Puesto que cada muestra de linfocitos de
un nico tipo de estructuralmente nico receptor,
el repertorio de receptores de antgeno en la
totalidad de la poblacin de linfocitos es muy
grande y muy diversas. El tamao y la diversidad de
este repertorio aumentar la probabilidad de que un
individuo de linfocitos se encontrar con un
antgeno que se une a su receptor,
desencadenando as la activacin y proliferacin de
la clula. Este proceso, denominado seleccin
clonal, representa la mayor parte de las
propiedades bsicas de la sistema inmune
adaptativo.
La expansin clonal de linfocitos en respuesta a
infeccin es absolutamente necesario para la
generacin de una respuesta inmune eficaz. Sin
embargo, se necesita tres a cinco das para un
nmero suficiente de clones a ser producido y de
diferenciarse en clulas efectoras, lo que permite

un tiempo ms que suficiente para la mayora de


los patgenos a daar el anfitrin. En contraste, el
efector mecanismos de inmunidad innata, que
incluyen pptidos antimicrobianos, los fagocitos, y
la alternativa complementar va, se activan
inmediatamente despus de infeccin y controlar
rpidamente la replicacin de la infectar patgeno.
Por esta razn, que contiene la infeccin hasta que
los linfocitos pueden comenzar a tratar durante
mucho tiempo ha sido considerada la principal
funcin de la inmunidad innata. Sin embargo, se ha
vuelto cada vez ms claro que el sistema inmune
innato tiene un mucho ms papel importante y
fundamental en la defensa del husped. En este
artculo vamos a describir las formas en las que el
sistema inmune innato interacta con y controla la
respuesta inmune adaptativa.

ESTRATEGIAS
RECONOCIMIENTO
INNATO Y ADAPTATIVO

INMUNE

La principal distincin entre lo innato y lo sistemas


inmunes adaptativas se encuentra en los
mecanismos y receptores utilizados para el
reconocimiento inmune. En el sistema inmunitario
adaptativo, el receptor de clulas T y la B-cell
receptor son generados somticamente, durante el
desarrollo de clulas T y B, de una manera que dota
a cada linfocito con un receptor estructuralmente
nico. Dado que estos receptores no se codifican
en la lnea germinal, que no estn predestinados a
reconocer cualquier antgeno particular. Ms bien,
un repertorio muy diversa de receptores se genera
aleatoriamente, y los linfocitos que llevan
receptores tiles (es decir, receptores especficos
para patgenos) posteriormente seleccionado para
clonal expansin por el encuentro con los
antgenos para los cuales que se encuentren
especfica. Estos receptores tiles, adems, no
puede ser transmitido a la siguiente generacin,
aunque se pueda dar la progenie una ventaja de
supervivencia. No importa qu tan beneficioso que

sean, receptores de antgenos de patgenos


ambientales comunes tienen que ser reinventados
por cada generacin.
Dado que los sitios de unin de receptores de
antgenos surgen como resultado de mecanismos
genticos aleatorios, el repertorio de receptores
contiene sitios de unin que pueden reaccionar no
slo con microorganismos infecciosos, sino
tambin con inocuos antgenos ambientales y
antgenos propios.
La activacin de la respuesta inmune adaptativa
puede ser perjudicial para el husped cuando los
antgenos son antgenos propios o del medio
ambiente, ya que las respuestas inmunes a tales
antgenos pueden conducir a enfermedades
autoinmunes y alergias. Cmo funciona el sistema
inmune determinar la origen del antgeno, y cmo
decidir si para inducir una respuesta inmune?
Estudios recientes demuestran que el sistema
inmune innato tiene un importante papel en estas
decisiones. Durante la evolucin, el sistema inmune
innato se present ante el sistema inmune
adaptativo, y algunos forma de inmunidad innata
probablemente existe en todos los organismos
multicelulares. En contraste con la inmunidad
adaptativa, el reconocimiento inmune innato est
mediada por de la lnea germinal--codificados
receptores, lo que significa que el especificidad de
cada receptor sea genticamente predeterminada.
Una ventaja de estos lnea germinal codificada
receptores es que han evolucionado por seleccin
natural especificidades han definido para los
microorganismos infecciosos. El problema es, sin
embargo, que todo organismo tiene un lmite en el
nmero de genes que pueden codificar en su
genoma. El genoma humano, por ejemplo,
contiene slo 75.000 a 100.000 genes, la mayora
de los cuales no tienen nada que ver con el
reconocimiento inmunolgico. Por comparacin,
hay
aproximadamente
1014
y
1018
somticamente diferentes generados receptores

de inmunoglobulinas y los receptores de clulas T,


respectivamente. El total nmero de receptores
implicados en el reconocimiento inmune innato se
cree que estn en los cientos. Por otra parte, los
microbios son muy heterogneos y pueden mutar a
una velocidad mucho mayor que cualquiera de sus
anfitriones. La estrategia de la respuesta inmune
innata puede no ser reconocer cada posible
antgeno, sino para centrarse en unas pocas
estructuras altamente conservadas, presentar en
grandes grupos de microorganisms.
Estas estructuras se conocen como patgenos
asociados a patrones moleculares, y los receptores
del sistema inmune innato que evolucionado para
reconocer ellos se llaman receptores de
reconocimiento de patrones. Los ejemplos ms
conocidos de patgenos asociados a patrones
moleculares son lipopolisacrido bacteriano,
peptidoglicano, cidos lipoteicoicos, mananos, el
ADN bacteriano, RNA de doble hebra, y glucanos.
Aunque estas estructuras son qumicamente muy
distintos, todos los patrones moleculares asociados
a patgenos tienen en comn features.2, 3 En
primer lugar, patgenos asociados a patrones
moleculares son producidos solamente por
patgenos microbianos, y no por sus anfitriones.
Por ejemplo, lipopolisacrido se sintetiza slo por
las bacterias; receptores de reconocimiento de
patrones reconocer lipopolisacrido, por lo tanto
alertar al husped a la presencia de la infectando
organismo. En segundo lugar, las estructuras
reconocidas por el sistema inmune innato son
generalmente esencial para la supervivencia o
patogenicidad de los microorganismos. Tercero, los
patgenos asociados a patrones moleculares son
estructuras invariantes por lo general compartida
por clases enteras de patgenos. Por ejemplo,
todas las bacterias gram-negativas tienen
lipopolisacridos, y, por tanto, el lipopolisacrido
de reconocimiento de patrones receptor del
anfitrin puede detectar la presencia de

prcticamente cualquier infeccin bacteriana gramnegativa.


Reconocimiento de patrones RECEPTORES
Los receptores del sistema inmune innato que
estn codificados en la lnea germinal difieren de
los receptores de antgenos en varios aspectos
importantes. Se expresan en muchas clulas
efectoras del sistema inmune innato, lo ms
importante en los macrfagos, clulas dendrticas y
Las clulas B - los profesionales que presentan el
antgeno clulas. La expresin de receptores de
reconocimiento de patrones es no clonal, en que
todos los receptores de este tipo se muestra por las
clulas de un tipo dado (por ejemplo, macrfagos)
tienen especificidades idnticos. Adems, una vez
que los receptores de reconocimiento de patrones
identificar un patrn molecular asociado a
patgenos, las clulas efectoras se activan para
llevar
a
cabo
su
funciones
efectoras
inmediatamente y no despus de que han
proliferado. Este hecho representa la cintica
rpida de la respuesta inmune innata.
Estructuralmente,
los
receptores
de
reconocimiento de patrones pertenecen a varias
familias de protenas. Ricos en leucina repetir
dominios, dependientes de calcio dominios de
lectina, y el receptor scavenger-dominios de
protena, por ejemplo, son a menudo implicado en
el patrn de recognition.3, 4 Funcionalmente, los
receptores de reconocimiento de patrones se
pueden dividir en tres clases: secretada, endoctica,
y la sealizacin. Secretada reconocimiento de
patrones molculas funcionan como opsoninas
mediante la unin a las paredes celulares
microbianas y marcarlos para el reconocimiento
por el sistema del complemento y los fagocitos. El
receptor mejor caracterizado de esta clase es el
manano lectina de unin, 5,6 un miembro de la
familia de lectinas calciumdependent que se une a
los carbohidratos microbianos para iniciar la va de
las lectinas de activacin del complemento.

Mannan lectina de unin y el agente tensioactivo


protenas forman una familia estructuralmente
relacionada de colectinas, llamados as porque
consisten en un colagenosa dominio vinculado a la
dependiente de calcio dominio de lectina. Mannan
lectina de unin se sintetiza en e hgado y se
secreta en el suero como un componente de la
respuesta de fase aguda. Se puede unir a los
hidratos de carbono en las bacterias gram-positivas
y gram-negativas y levadura, as como algunos virus
y parasites.5 Mannan lectina de unin se asocia
con dos serina proteasas, lectina de unin a
manano-proteasas asociados 1 y 2. Estas proteasas
estn relacionadas con C1r y C1s, las proteasas de
serina de la va clsica del complemento. Similar a
C1r y C1s, lectina de unin a manano- proteasa
asociada, una vez activado, conduce en ltima
instancia para la escisin del tercer componente
del complemento (C3) y a la activacin de C3
convertasa, lo que resulta en una cascada de
complemento amplificado activation.5
Sin
embargo, a diferencia de las proteasas C1, que
requieren complejos antgeno-anticuerpo para su
activacin, lectina de unin a manano-proteasas
asociadas son activado por la unin de ligandos
microbianos a lectina de unin a manano (Fig. 1).
Endoctica receptores de reconocimiento de
patrones se producen en la superficie de los
fagocitos. En el reconocimiento de patrones
moleculares pathogenassociated en una clula
microbiana, estos receptores median la absorcin y
entrega deel patgeno en los lisosomas, donde es
destruido. Protenas derivadas de patgenos se
pueden procesar, y el pptido resultante puede ser
presentado
por
(MHC)
complejos
majorhistocompatibility-molculas en la superficie
del macrfago. El receptor de manosa de
macrfagos, que es tambin un miembro de la
familia de calcio dependiente de lectina, es
endoctica un receptor de reconocimiento de
patrones. Se reconoce especficamente los hidratos
de carbono con un gran nmero de manosas que

son caractersticos de los microorganismos y media


su fagocitosis por los macrophages.6 Otra
endoctica receptor de reconocimiento de
patrones, la receptor scavenger de macrfagos, se
une a la clula bacteriana paredes y es una parte
esencial de la liquidacin de bacterias de la
circulation.7, 8 Sealizacin de los receptores de
reconocer
patgenos
asociados
patrones
moleculares y activar la seal de transduccin vas
que inducen la expresin de una variedad de la
respuesta inmune genes, incluyendo citoquinas
inflamatorias. Los receptores recientemente
identificados de la cifra de familia parecen tener un
papel importante en la induccin de respuestas
inmunes e inflamatorias.
RECEPTORES DE PEAJE
El primer receptor de la familia de peaje se
identific en Drosophila como un componente de
una va de sealizacin que controla la polaridad
dorsoventral en mosca embryos.9 El anlisis de la
secuencia del gen de peaje revel que que codifica
una protena transmembrana con un dominio
extracelular grande que contiene repeticiones ricas
en leucina. Sorprendentemente, la secuencia del
dominio citoplasmtico de la protena Toll result
ser similar al del dominio citoplsmico de la
interleucina-1 de mamferos receptor.10 Adems,
tanto el receptor de interleuquina-1 en los seres
humanos y de peaje en Drosophila inducir
transduccin de la seal vas que conducen a la
activacin de factores de transcripcin de factor
nuclear kB (NF-kB)
family.11 Los miembros de esta familia tienen un
papel clave en la induccin de respuestas inmunes
e inflamatorias en mammals.12 En Drosophila, la
infeccin microbiana activa la rpida regulacin de
una variedad de pptidos con antimicrobiano
activity.13 Curiosamente, las regiones promotoras
de los genes que codifican estos pptidos, como
muchos los genes de mamferos implicadas en la

inflamacin y la respuesta inmune, contienen NFkB de sitios de unin.


Estos hallazgos sugieren que el nmero de
Drosophila, en Adems de su papel en el desarrollo
embrionario, est implicado en las respuestas
inmunitarias de las moscas adultas. Esta Se
demostr en estudios elegantes por Hoffmann
group.14 Drosophila con una mutacin de prdida
de funcin en el gen de peaje mostraron ser
altamente susceptible a la infeccin fngica.
Curiosamente, sin embargo, la inactivacin del gen
de peaje no deterior la capacidad de respuesta a
infecciones bacterianas. Dado que hay ocho peajecomo las protenas en Drosophila, 15 otros
miembros de la familia de peaje puede ser
programado para reconocer patgenos bacterianos
e inducir respuestas antibacterianos.
Homlogos de peaje Drosophila han sido
identificados en mamferos y se denominan
receptores de tipo toll (TLR) 16,17 El primer peaje
humano que se caracteriza (ahora conocido como
toll-like receptor 4, o TLR4) ha demostrado que
induce, como su homlogo de Drosophila (Fig. 2), la
activacin de la va de sealizacin de NF-kB. A
travs de esta va, la activacin de los
TLR4 induce
citoquinas y
cruciales
responses.16

la expresin de una variedad de


molculas coestimuladoras que son
para
adaptativa
inmune
Estos resultados sugirieron

TLRs que pueden funcionar como receptores de la


innata inmune system.18
Esto ahora se sabe que es el caso por lo menos dos
miembros de la familia de peaje, TLR4
y TLR2. La primera evidencia de vinculacin de
TLR4 para el sistema inmune innato es la
demostracin de que es el receptor para el
lipopolisacrido en el ratn ratones con una
mutacin espontnea del gen TLR4 o una

alteracin dirigida del gen no tienen respuesta a


lipopolisacrido y por tanto son resistentes a
endotxico shock.19-21 En cambio, los ratones con
un objetivo la delecin del gen TLR2 tienen una
respuesta normal a lipopolysaccharide.22
Por tanto, es claro que TLR4, pero no TLR2, es
esencial
para
el
reconocimiento
de
lipopolisacrido.
TLR4 no es la nica protena implicada en el
reconocimiento de lipopolisacrido, sin embargo.
Lipopolisacrido primera interacta con una
protena de suero llamado lipopolisacrido de la
protena de unin, que transfiere lipopolisacrido a
CD14, un receptor en macrfagos y clulas B que
est anclada a la superficie celular por un
glycosylphosphoinositol tail.23, 24
Otra protena, MD-2, es necesario para TLR4
mediada por el reconocimiento de lipopolisacrido,
25 por lo que es probable que el complejo
lipopolisacrido de reconocimiento tiene menos
por lo menos tres componentes - CD14, TLR4 y MD2. TLR4 y MD-2 estn constitutivamente asociadas
con entre s, mientras que CD14 est
presumiblemente reclutados para el complejo
despus de lipopolisacrido de unin (Fig. 2).
Los ratones en los que se elimina el gen TLR2 no
tienen respuesta a dos importantes patgenos
bacterianos asociados a patrones moleculares:
peptidoglicano y lipoproteins.22 26, Desde por lo
menos 10 TLRs mamferos tienen sido
identificados, algunos, si no todos de ellos son
probablemente implicados en el reconocimiento de
la microbiano importante patrones que
desencadenan la respuesta inmune innata. Es por
lo tanto probable que las alteraciones de los genes
de TLR se afectan profundamente el sistema
inmunolgico. La cepa de ratones (C3H/HeJ) con
una mutacin de prdida de funcin en el gen
TLR4, por ejemplo, es altamente susceptible a
gram-negativos
infecciones
bacterianas.

Posiblemente, los polimorfismos en el gen TLR4


humano se correlacionan con una mayor
susceptibilidad a la infeccin gram-negativa.
Aunque la informacin sobre las variantes allicas
de los genes humanos peaje es todava muy
limitada, las mutaciones en ambos los
ectodominios y los dominios citoplasmticos de los
TLR4 han sido identified.27 Queda por ver si estas
mutaciones afectan TLR4 mediada por el
reconocimiento de los lipopolisacridos y la
susceptibilidad a infeccin.
RECONOCIMIENTO inmune innato Y CONTROL DE
ADAPTACIN RESPUESTA INMUNE
Como se discuti anteriormente, el sistema inmune
adaptativo tiene una enorme capacidad de
reconocer casi cualquier estructura antignica, sino
porque son receptores de antgenos generado al
azar, se unen a los antgenos, independientemente
de su origen - bacterial, ambientales o de uno
mismo.
Los receptores del sistema inmune innato, por el
contrario, son especficos para estructuras que se
encuentran
exclusivamente
en
patgenos
microbianos (molecular asociado a patgenos
patrones), que es por qu funcionan para indicar a
la presencia de infeccin. Las seales inducidas en
el reconocimiento por el sistema inmune innato, a
su vez, controlan la la activacin de la respuesta
inmune adaptativa, el sistema inmune adaptativo
responde a un patgeno slo despus de se ha
reconocido por el sistema inmune innato.
Por ejemplo, las clulas T usan sus receptores de
antgenos a reconocer un ligando en la forma de un
pptido unido a una molcula de MHC de clase II
en la superficie de un clula presentadora de
antgeno. Sin embargo, estos pptidos pueden ser
o bien pptidos propios o pptidos derivados de un
patgeno microbiano. Y debido a que el receptor
de antgeno Se genera de forma aleatoria, la clula

T no puede distinguir auto de nonself sobre la base


del reconocimiento de pptidos solo. De hecho, el
reconocimiento del pptido-MHC ligando por el
receptor de antgeno no es suficiente para activar
las clulas T. Las clulas T requieren al menos dos
seales para se activan: uno es el complejo de un
pptido y una molcula de MHC, y el otro es una
seal coestimuladora mediada por, por ejemplo, el
CD80 y CD86 en la superficie de la clula antigen
presenting. Es slo cuando la celula presentadora
de antgeno expresa tanto el antgeno como CD80
o CD86 molculas que la clula T pueden activarse.
El reconocimiento de un antgeno en ausencia de
CD80 o CD86 molculas conduce a la inactivacin
permanente o apoptosis de la clula T. La
expresin de molculas de CD80 y CD86 en la
superficie de la clula presentadora de antgeno es
controlada por el sistema inmune innato.
receptores tales TLRs como inducir estas molculas
a aparecer en la clula presentadora de antgeno
cuando reconocen su cognado molecular asociado
a patgenos patterns.16
desde patgenos
asociados a patrones moleculares se producen slo
sobre los patgenos, los TLR inducir molculas
CD80 y CD86 slo en la presencia de infeccin. Una
clula T, en A su vez, recibe tanto de las seales
necesarias para la activacin slo si su receptor se
une al pptido que era derivado del patgeno que
induce la expresin de CD80 o CD86 por medio de
sus patrones pathogenassociated molecular (tales
como lipopolisacridos)

citotxicas, clulas B, y macrfagos. Innato el


reconocimiento inmunolgico por lo tanto parece
controlar todo los principales aspectos de la
respuesta inmune adaptativa a travs del
reconocimiento de microbios infecciosos y la
induccin de seales requerida para la activacin
de la inmunidad adaptativa.

Antgenos propios, por otro lado, no son


reconocidas por los receptores del sistema inmune
innato y, por lo tanto, no inducen la expresin de
CD80 o CD86. Este mecanismo garantiza que,
normalmente, slo patgenos especficos de las
clulas T son activadas.

Hasta el momento, se sabe poco acerca de las


mutaciones en TLR genes, y la bsqueda de
polimorfismos del gen TLR puede proporcionar
nuevos conocimientos sobre la causa de los
trastornos inmunitarios e inflamatorios. Un
ejemplo dramtico del efecto de la inactivacin
mutacional de un desconocido componente en el
peaje y la interleucina-1 las vas de sealizacin del
receptor ha sido descrito recientemente en un

Despus de la activacin, las clulas T auxiliares


controlar otros componentes de la inmunidad
adaptativa, tal como la activacin de clulas T

La inmunidad innata Y ENFERMEDAD


Dado el papel esencial del sistema inmune innato
en la regulacin de todos los aspectos de la
inmunidad, es concebible que la disfuncin de los
componentes de la inmunidad innata puede
contribuir a enfermedades. General de dos tipos de
alteraciones genticas podra conducir a
anormalidades inmunolgicas: mutaciones que
inactivan los receptores o molculas de
sealizacin implicadas en el reconocimiento
inmune innato y las mutaciones que las hacen
constitutivamente activa.
El primer tipo de mutacin se espera que resultar
en diversos tipos de inmunodeficiencias. La
segundo tipo de mutacin podra desencadenar
reacciones inflamatorias y por lo tanto podra
contribuir a una amplia variedad de condiciones
con un componente inflamatorio, incluyendo asma,
alergia, artritis, y la autoinmunidad. De hecho, las
mutaciones en receptores de manosa de
macrfagos y lectina de unin a manano de los
seres humanos y los ratones se han asociado con
una mayor susceptibilidad a la infeccin por una
variedad de pathogens.5, 6

paciente con una mayor susceptibilidad a las


infecciones bacterianas infection.28
CONCLUSIONES
La inmunidad innata, una antigua forma de defensa
del husped, debe haber aparecido a principios de
la evolucin de organismos multicelulares, porque
muchos genes implicados en defensa innata del
husped se producen no slo en clulas de
vertebrados y invertebrado animales, sino tambin
en las plantas. De orden superior vertebrados
tambin tienen un sistema inmune adaptativo
cuyos principios de funcionamiento son bastante
diferentes de los de la inmunidad innata. La
generacin aleatoria de un repertorio muy diverso
de receptores de antgeno permite la adaptacin
del sistema inmune para reconocer virtualmente
cualquier antgeno. Pero el precio de esta
diversidad es la incapacidad de distinguir los
antgenos extraos de s mismo antgenos. El
sistema inmune innato, por el contrario, despliega
un nmero limitado de receptores con especfica y
para las estructuras microbianas conservadas.
reconocimiento de los estas estructuras por el
sistema inmune innato induce coestimuladores,
citoquinas y quimioquinas, que reclutar y activar
antgenos especficos de los linfocitos e iniciar la
respuesta inmune adaptativa.