QUIMIOTERAPIA Y EL

CICLO CELULAR
Marco Villena Lazo
Oncologa Mdica
Trasplante de Mdula Osea
INEN

Historia del desarrollo de la quimioterapia

1946 Mostaza nitrogenada para

tratar linfomas (mecloretamina)
1947 Antifolatos
1949 Metotrexate
1950s 5FU
1952 6-mercaptopurina
1954 Actinomicina D
1960s La combinacin de
quimioterapia cura leucemias y
enfermedad de Hodgkin en nios
TIEMPOS ACTUALES.. Terapia
blanco dirigida c/s QT

The cell cycle

Fases del ciclo celular

G0 Fase de reposo (horas a

das)
G1 Fase temprana de
crecimiento (produce
protenas y crece, se
prepara para la sntesis de
DNA.. 18-30 horas)
S Sntesis de DNA (18-20
horas)
G2 Fase tarda de
crecimiento (revision de
DNA 2-10 horas)
M Mitosis (30-60 minutos)

Divisin celular mitosis (1)

Profase

La cromatina se condensa en
cromosomas. Cada
cromosoma se duplica y forma
2 cromtides hermanas. Se
pierde pared nuclear.

Metafase

Los cromosomas se alinean

sostenidos por los
microtbulos y centrmeros,
formando el huso mittico.

Divisin celular mitosis (2)

Anafase

Las cromtides hermanas se

separan y se mueven a los polos
correspondientes.

Telophase

Los cromosomas hijos llegan a

los polos y desaparecen los
microtbulos. La cromatina se
expande y se desarrolla una
membrane nuclear nuevamente.
El citoplasma se divide, la
membrane cellular se parte en
dos y se producen clulas hijas.

El CICLO CELULAR y el
crecimiento de tejidos

La tasa de division celular en los tumores

humanos vara considerablemente de un tumor a
otro (ej. Cncer de mama 3 meses promedio)

La mayora de tumores crece en forma

relativamente lenta respecto a clulas normales
como MO y TGI.

La relacin entre el ciclo celular y la muerte

celular afecta el crecimiento tumoral (la fraccin
de crecimiento disminuye conforme aumenta la
masa tumoral)

Fraccin de Crecimiento

En un momento dado, el nmero de clulas

en una poblacin que est pasando
activamente por el ciclo cellular dividido entre
el nmero total del clulas. = fraccin de
crecimiento

A mayor fraccin de crecimiento es ms

probable un mayor efecto de QT.

Efectos de la Quimioterapia

Las drogas citotxicas ejercen su efecto

daando el potencial reproductivo de las
clulas (daando DNA o su sntesis)

Los tumores que crecen ms rpidamente

son los que major respondan probablmente a
la quimioterapia.

Leucemias, linfomas y neoplasias testiculares

responden ms que un tumor de colon o
pancreas.

Cintica de la Muerte Celular

Hiptesis de la muerte
celular por fracciones

Una dosis de droga citotxica

mata una proporcin de
clulas, no un nmero
determinado.
Los tumores ms pequeos
requieren menos ciclos de
quimioterapia que los ms
grandes.

Terapia intermitente por

pulsos

Maximiza la muerte cellular

tumoral y permite a los
tejidos normales recuperarse
del dao.

CLASIFICACION DE LAS
DROGAS CITOTOXICAS

AGENTES ESPECIFICOS DE FASE de ciclo celular

Activos en una fase particular del ciclo celular.

Depende de la produccin de un tipo nico de bloqueo bioqumico en
una reaccin en particular dentro del una fase nica del ciclo celular.

AGENTES NO ESPECIFICOS DE FASE de ciclo

celular

Se produce el efecto citotxico independiente de la fase del ciclo.

Igualmente efectivo en grandesLas
tumores
con crecimiento lento.
drogas DEPENDIENTES de fase matan
clulas a menor dosis, pero alcanzan un
Dependiente de dosis.
plateau a altas dosis debido a que slo pueden
Una dosis nica tiene el mismotener
efecto
que varias dosis fraccionadas
efecto en una fase en particular.
de la dosis total.
Mejor actividad si se dan en varas fracciones.

EL ADN

monosacrido de cinco
carbonos (pentosa)

Bases nitrogenadas purnicas: son la

adenina (A) y la guanina (G). Ambas
forman parte del ADN y del ARN.
Bases nitrogenadas pirimidnicas: son la
timina (T), la citosina (C) y el uracilo (U).

ESPECIFICIDAD DE FASE DE LAS

DROGAS CITOTXICAS
Fase del ciclo celular Agentes Efectivos
G1

Esteroides, Asparaginasa

Fase S

Antimetabolitos

G2

Etopsido, Bleomicina,
Mitoxantrona, Irinotecan
Mitosis
Alcaloides de la Vinca,
Taxanos, Podofilotoxinas
NO ESPECIFICO de Agentes alquilantes,
fase
nitrosoureas, antibiticos,
procarbazina, dacarbazina,
platino

Mecanismo de Accin
AGENTES ALQUILANTES Y NITROSOUREAS

3.

Molculas altamente reactivas

Interfieren con la replicacin al unirse de manera
covalente con un grupo alquil (R-CH2+) de los cidos
nucleicos del DNA celular (alquilacin).
Error de lectura en la replicacin
Enlaces cruzados entre hebras de DNA
Roturas simples o dobles de cadenas de DNA

Ejemplos:

1.
2.

Deriv. Mostaza Nitrogenada ej. ciclofosfamida,

clorambucil, melfalan, ifosfamida.
Nitrosoureas ej. Carmustina, lomustina
Triazinas ej. procarbazine, dacarbazine
Alquil sulfonatos: busulfan
Etileniminas: Thiotepa

DNA Cross Linkage

Arrests DNA
replication
Can result in DNA
damage and
chromosome breaks
Also mutagenic!

Mecanismo de Accin
ANTIBIOTICOS ANTITUMORALES

Alteran la replicacin normal uniendose a los pares

de bases del DNA de manera intercalada,
bloqueando su transcripcin.
Pueden ocurrir roturas de DNA.
Ejemplos:

Antraciclinas: Doxorubicina, Daunorubicina,

Epirubicina, Idarubicina, Mitoxantrona (tambin sobre
topoisomerasa II)
Actinomicina D, Bleomicina (G2 especies de
oxgeno reactive, dao directo al DNA), Mitomicina C

L-Asparaginasa (Fase G1)

Normal Cell

Tumor Cell

Aspartic Acid
+ L-Glutamine
L-Asparagine
Synthetase
L-Asparagine
(cell produced)

L-Aase

L-Asparagine
Deficiency

Aspartic Acid
+
Ammonia

Cell Proliferation

Cell Death

Mecanismo de Accin (Fase S)

ANTIMETABOLITOS

Interfieren con la sntesis

normal de cidos nucleicos.
Especficos de fase (Fase S)

Anlogos de cido flico - MTX

Anlogos de pirimidinascitarabine, 5-fluorouracilo,
capecitabina, gemcitabina
Anlogos de purinas
cladribina, mercaptopurina,
thioguanina, fludarabina

Antimetabolite Basics

PURINAS

PIRIMIDINAS

ACIDO FOLICO

Mecanismo de accin (Fase G2)

Camptotecinas

Inhibiben
topoisomerasa tipo I
Actan
predominantemente en
Fase G2.
Ej. topotecan,
irinotecan

Epipodofilotoxinas

Las topoisomerasas (tipo I y tipo II) son enzimas capaces de

actuar sobre la topologa del ADN, ya sea enredndolo para

permitir que se almacene de manera ms compacta o
desenredndolo para que controle la sntesis de protenas y para
facilitar la replicacin del mismo. Estas enzimas son necesarias
debido a los inherentes problemas causados por la configuracin
estructural del ADN.

Inhiben la
topoisomerase tipo II y
evitan que la clula
entre en mitosis. Acta
predominantemente en
fase G2 y M.
Producen roturas
dobles en las hebras
de DNA.
Ej. etopsido

Mecanismo de Accin (Fase M)

AGENTES DISRUPTORES DE
MICROTUBULOS
Alcaloides de la Vinca
Inhiben el ensamblaje de los
microtbulos al unirse a la
tubulina, resultando en la
disolucin del huso mittico.

Ej. vincristina, vinblastina,

vinorelbine

Taxanos

Se unen a los microtbulos ya

formados estabilizndolos,
provocando el arresto de la division
mittica normal.
Ej. paclitaxel, docetaxel

MECANISMO DE ACCION DE INHIBIDORES

DE MICROTUBULOS

ESQUEMAS DE
QUIMIOTERAPIA

Las primeras experiencias (1950s) usaron

agentes nicos, las remisiones eran cortas y las
recadas se asociaban a resistencia a drogas.
La combinacin de quimioterapia es utilizada
para tratar de mejorar la tasa de respuesta y
duracin de la misma combinando drogas con
diferente mecanismo de accin.
Se previene Resistencia.
A pesar del conocimiento de la cintica celular, la
mayora de regmenes se basan en
observaciones empricas (eficacia, perfiles
toxicidad).

ESQUEMAS DE
QUIMIOTERAPIA

La combinacin de drogas se elige en base a algunos

principios comunes:

Usar drogas con actividad como agentes nicos.

Usar drogas que no superpongan toxicidades.
Terapia intermitente por pulsos. Permite a la mdula osea y al
TGI recuperarse.
Usar la dosis y esquema ptimo para cada agente individual.
Si es possible usar drogas con efecto sinrgico:
Ej: 5FU + folinato calcio
Usar drogas que actan en distintas fases del ciclo celular:
Empirismo Informado: Dar alquilantes antes de antimetabolitos.
1ro clulas en reposo, si se reparan son daadas nuevamente
en fase S.

FACTORES ESTRATEGICOS PARA

NUEVOS ESQUEMAS DE QT

La mayora de combinaciones se basan en una racional

cientfica pre-existente o la adicin de un nuevo agente a un
rgimen pre-establecido.
Resulta presuntuoso asumir que toda la racional y
posibilidades de interacciones son comprendidas.