TERICO 7 DE FARMACOLOGA GENERAL 30/03/04.

Bueno, la clase pasada, empezamos con transmisin adrenrgica, y hablamos un poco de las diferencias de la transmisin
adrenrgica respecto a la transmisin colinrgica. Cuntos subtipos de receptores haba? Cul es el principal neurotransmisor
en la transmisin adrenrgica? Recuerden que el principal neurotransmisor era la noradrenalina. Hablamos tambin de la
glndula que secreta adrenalina, que a veces lo van a ver con el nombre de epinefrina.
Habamos dicho entonces que uno de los tejidos en los que encontrbamos receptores noradrenrgicos, era corazn, msculo liso,
en los vasos. Entonces, sabiendo la localizacin de los receptores, voy a poder saber si lo que necesito es un agonista o un
antagonista, si quiero estimular o si quiero bloquear el efecto de un compuesto endgeno. Por ejemplo, si tengo el tono simptico
aumentado, voy a tener entre otras cosas, aumento de la presin arterial, las funciones gstricas van a estar inhibidas, a nivel de
la vista la noradrenalina acta sobre la pupila para poder ver de lejos, la glucosa a nivel plasmtico aumenta, ya que van a estar
activados todos los mecanismos que llevan a la produccin de energa. Entonces, en este grfico tenemos que:
A nivel del hgado, la fosforilasa est aumentada, de forma tal que el glucgeno pasa a glucosa 1-P, luego a glucosa 6-P, y luego,
por accin de la fosfatasa, la glucosa 6-P, pasa a glucosa. Esa glucosa pasa al torrente sanguneo. De esta forma, vemos que est
disminuida la glucgeno sintetasa, est inhibida la glucogenognesis. De esta forma, en este momento, no se est haciendo
reserva de energa, por el contrario, se est poniendo a disposicin energa en forma de glucosa. Tambin hay inhibicin de
insulina, recuerden el cuadrito que vimos la clase pasada. Todo esto me va a favorecer la produccin de energa.
Habamos dicho que la noradrenalina tena mayor afinidad por los receptores , mientras que la adrenalina tena mayor afinidad
por los receptores . Recuerden tambin lo que habamos visto respecto a los efectos de isoproterenol, noradrenalina y
adrenalina, y que esta ltima, tena efectos medios entre los otros dos. Una cosa que yo me haba olvidado de darles, habamos
hablado de sntesis, habamos hablado de cmo se regulaba la liberacin de noradrenalina, y habamos hablado de que haba dos
enzimas que estn comprometidas en el uptake I (recuerden que el uptake I tiene mucha mas afinidad por noradrenalina que por
adrenalina), recuerden tambin que por este uptake I, se recupera noradrenalina desde el espacio sinptico; mientras que el
uptake II, tiene mas afinidad por adrenalina. Recuerden que una vez incorporada la noradrenalina, esta era atacada por enzimas,
esas enzimas podan ser:

MAO: que se encuentra en las terminales nerviosas noradrenrgicas preferentemente, pero tambin puede estar a nivel
del hgado. Por accin de la MAO, la noradrenalina es transformada en un aldehdo.

COMT: tampoco es especfica de las terminales nerviosas, de forma que puede estar distribuida en otros tejidos. Por
accin de la COMT, la noradrenalina se metila. De esta forma, si la COMT acta sobre lo que se obtiene de la MAO, se
obtiene un derivado metilado.

De esta forma, si MAO acta sobre adrenalina o noradrenalina, se obtiene 3,4-dihidroxifenilglicolaldhedo (DOPGAL) (es decir,
se genera un aldehdo). Este DOPGAL, puede seguir dos rutas:

Si es atacado por la aldehdo deshidrogenasa, va a generar DOMA. Luego por accin de la COMT, genera VMA. Esta
ruta, predomina en la periferia.

Si es atacado por la aldehdo reductasa, va a generar DOPEG. Luego, por accin de la COMT, genera MOPEG. La
adrenalina de origen central (SNC), ustedes la van a tener como MOPEG.

El hecho de saber que uno de los metabolitos proviene de la noradrenalina a nivel perifrico, y el otro proviene de la
metabolizacin de la noradrenalina a nivel central, tiene mucha importancia clnica, ya que por ejemplo, en determinados
pacientes psiquitricos, nos puede ayudar a saber que la patologa est a nivel de la transmisin adrenrgica. A su vez, en muchos
casos clnicos, lo que tengo es un aumento de la VMA. Una hipersecrecin de adrenalina, puede permitir que en orina se
encuentre este metabolito. De esta forma, uno puede llegar a discernir de donde estn viniendo esos metabolitos, y se puede
llegar a saber la patologa si es que est o no asociada. Fjense que en el cuadro, tambin tienen el caso contrario, es decir, que
primero acte la COMT, y luego la MOA, pero tanto de esta forma, como as tambin de la forma anterior, lo que se genera al
final de las reacciones es MOPEG y VMA.

En esta filmina tenemos a las catecolaminas endgenas, como as tambin el rol que cumplen en el organismo.
Como habamos dicho, la adrenalina, acta a nivel de los receptores y , con preferencia sobre los . Mientras que la
noradrenalina tiene mas afinidad por los . Los efectos de estas catecolaminas endgenas son:

Adrenalina:

A nivel de la presin arterial: aumenta. Es un vasopresor potente. Fenmeno de inversin Ad o efecto Dale
(dijimos que la adrenalina acta a nivel de los receptores y , antes no se saba la existencia de estos
receptores, lo nico que se saba era porque experimentalmente, se pona adrenalina en el medio, y se vea lo
que pasaba con la presin, resulta entonces, que se usaba un bloqueante (que no se saba que era
bloqueante), y de esta forma adrenalina actuaba sobre los , entonces, el fenmeno de Dale se denomina a la
produccin de la vasodilatacin, relajacin).

Efectos vasculares: disminuye el flujo cutneo, con constriccin de los vasos precapilares y pequeas vnulas.
Se incrementa el flujo sanguneo del msculo estriado, ya que a nivel de msculo estriado, adrenalina est
actuando sobre los receptores , lo que da como resultado, una vasodilatacin.

Efectos cardacos: es un estimulante cardaco poderoso, con accin directa sobre los receptores (recuerden
que los a nivel cardaco aumentan la fuerza de contraccin, recuerden el cronotropismo y el ionotropismo
del corazn).

Efectos en el msculo liso: relaja el msculo liso intestinal, ya que en este nivel, tanto la estimulacin de los
receptores , como as tambin la estimulacin de los receptores , produce relajacin.

Efectos respiratorios: relaja el msculo bronquial. Recuerden que a nivel de los bronquios tenemos los
receptores .

Efectos en el SNC: este compuesto, al ser bastante polar, no penetra en el SNC. Pero en la actualidad, se est
descubriendo que hay adrenalina en determinadas partes del SNC, y tambin hay sntesis de adrenalina.

Efectos metablicos: incrementa la concentracin de glucosa, inhibe la secrecin de insulina y estimula la

glucogenolsis.

Efectos diversos: inhibe la secrecin de la mayor parte de las glndulas, estimula la produccin de lgrimas y
la secrecin escasa de las glndulas salivales, se observa midriasis. Aumenta la secrecin de renina. (Ya vamos
a ver la importancia que tiene el sistema simptico sobre el sistema renina-angiotensina, recuerden que
habamos dicho que este sistema est involucrado en el control de la presin arterial).

Aplicaciones teraputicas de la adrenalina: en la insuficiencia respiratoria por broncoespasmo (debido a que

tiene mas preferencia sobre los , y por esto, adrenalina acta relajando la musculatura de los bronquios), en
reacciones de hipersencibilidad a frmacos u otros alergenos (es decir, el uso de la adrenalina en el caso del
shock anafilctico, que es una respuesta muy fuerte, que se da cuando una persona es sensible o alrgico a un
determinado compuesto, en estos casos, aparte de frenar las reacciones alrgicas, se le da adrenalina),
prolongacin de la accin de los anestsicos locales, restauracin del ritmo cardaco en pacientes con paro por
diversas causas (va a estar actuando a nivel de los receptores , habamos dicho que tena mas afinidad por
estos receptores, y recordemos que los receptores a nivel de corazn, estimulan la contraccin).

Noradrenalina:

Efectos cardiovasculares: se incrementan las presiones sistlica y diastlica y se eleva la resistencia perifrica
(ya que aumenta la vasoconstriccin, por lo tanto, aumenta la resistencia perifrica). La actividad vagal refleja
compensadora disminuye la frecuencia cardaca, con lo que supera el efecto cardioacelerador directo
(recuerden que noradrenalina tiene afinidad por los , pero tambin va a actuar a nivel de los Tambin
recuerden que como consecuencia al aumento de la resistencia perifrica, se produca el fenmeno de
bradicardia refleja, mientras que cuando la presin baja, lo que se produce es una taquicardia refleja).

Utilidad teraputica: tiene valor teraputico limitado, para el shock circulatorio y para tratar la presin arterial
baja.

Ahora vamos a ver como actan los agonistas adrenrgicos.

Msculo liso: la mayora de los tipos de msculo liso, excepto el del TGI (tanto los como los , actan relajando),
se contraen en respuesta a la estimulacin , aumenta la resistencia perifrica y aumenta la presin arterial. El
incremento de la presin arterial activa los reflejos baroreceptores, provocando bradicardia refleja e inhibicin de la
respiracin. La estimulacin de los receptores , provoca la relajacin de la mayora de los tipos de msculo liso, que
en general, se produce por . En el sistema vascular, la vasodilatacin, mediada por los receptores es
especialmente evidente en el msculo esqueltico y otros lechos vasculares. El msculo liso bronquial se dilata
fuertemente por accin .

Corazn: por estimulacin de los receptores , se produce un efecto de aumento en la frecuencia cardaca
(cronotrpico positivo) y de la fuerza de contraccin (ionotrpico positivo). De esta forma, si quiero disminuir estos
efectos, es decir, tratar a un paciente hipertenso, lo que le doy, es un antagonista , pero, corro el riesgo de que este
antagonista no acte solamente en el corazn, ya que va a actuar en todos los lugares en los que haya receptores , por
eso se busca le especificidad, y lo mas ptimo, es darle al paciente, un antagonista . Para que piensen: qu le daran
a un paciente asmtico y que tiene hipertensin?

Metabolismo: favorece la glucogenolisis.

Otros efectos: estimulan la contraccin del msculo esqueltico por accin sobre las protenas contrctiles. Inhiben la
liberacin de histamina en respuesta a la descarga anafilctica por .

En cuanto a las aplicaciones teraputicas de los agonistas adrenrgicos tenemos:

Tratamiento del asma (agonistas ).

Prolongacin de la anestesia local (recuerden que es por reduccin del flujo, y por lo tanto disminuye la velocidad de
absorcin, y de esta forma, tengo mas tiempo el frmaco).

Descongestin nasal (porque actan como vasoconstrictores y antisecretores).

Reacciones anafilcticas agudas o de hipersencibilidad tipo I.

Shock o choque circulatorio (perfusin insuficiente en los tejidos, hipotensin, insuficiencia de los sistemas orgnicos).
Cuando la circulacin cae, hay mala irrigacin, si le doy un agonista adrenrgico, voy a estimular.

Bloqueo cardaco del tipo elctrico por ejemplo, de esta forma, no solamente con electroshock, sino tambin hacer que
el corazn responda por estimulacin .

Hipertensin.

Trastornos de hiperactividad con dficit de atencin: frmacos de accin indirecta.

El siguiente cuadro, es sobre agonistas adrenrgicos, pero se incluye el nombre de los frmacos:
Ahora vamos a ver los antagonistas adrenrgicos, y vamos a empezar con los antagonistas -adrenrgicos:

Efectos cardiovasculares: disminuyen la resistencia perifrica y disminuyen la presin arterial. Por estimulacin
simptica refleja, aumenta el gasto cardaco y aumenta la fuerza de contraccin del corazn. Se produce taquicardia por
bloqueo y se favorece la retencin de lquidos por oposicin de baroreceptores. Hipotensin postural. Los
antagonistas -adrenrgicos, no se usan tanto en la hipertensin, porque tienen efectos no deseados tales como la
retencin de lquidos, la hipotensin postural, etc.

Aplicaciones teraputicas: tratamiento del feocromocitoma (tumor a nivel de la glndula suprarrenal que secreta
adrenalina), en general, se dan previo a la ciruga. Hipertensin (disminuye la resistencia perifrica, lo que ya dijimos).

Antagonistas -adrenrgicos:

Aparato cardiovascular: van a producir disminucin de la frecuencia y contractibilidad miocrdica (ya que estn
actuando por bloqueo de los ). Los no selectivos aumentan la resistencia perifrica a consecuencia del bloqueo de los

receptores vasculares y de los efectos simpticos compensadores (el uso crnico vuelve la resistencia perifrica a
valores normales). No producen reduccin de la presin arterial en pacientes normales (esto es muy importante, porque
en una persona con tensin normal, yo voy a poder darle este frmaco para otro tipo de situacin, asegurndome que no
le va a provocar reduccin de la presin arterial), pero si en sujetos hipertensos. A pesar de su amplio uso, no se han
dilucidado los mecanismos de este importante efecto clnico. Uno de los efectos es disminuir la descarga de renina del
aparato yuxtaglomerular (recuerden que se encuentra a nivel del glomrulo, que es donde la sangre se va a filtrar, y esto
va a depender de si la presin es alta o baja, es decir, la fuerza con la que se est filtrando, va a depender de la presin, y
esto va o no, a estimular la liberacin de renina, que por consiguiente va a haber o no, liberacin de angiotensina II, con
la consecuente liberacin o no, de aldosterona, lo que me va a llevar o no, a una disminucin de la presin, recuerden
que la aldosterona aumenta la presin). Otro posible mecanismo es la inhibicin de los receptores presinpticos que
potencian la liberacin de noradrenalina (lo que dara un efecto hipotensor por disminucin de la presin en los
pacientes hipertensos). Aunque no cabra esperar que estos compuestos redujeran la contractibilidad del msculo liso
vascular, la administracin crnica de estos compuestos, disminuye la resistencia perifrica vascular, no se ha
identificado el mecanismo de este efecto pero podra ser la explicacin del efecto antihipertensivo de estos compuestos.

Aparato respiratorio: los no selectivos pueden desencadenar una crisis asmtica por bloqueo (broncoconstriccin).

Efectos metablicos: modifican el metabolismo de carbohidratos y lpidos. Tengan en cuenta que son bloqueantes, y de
esta forma, voy a estar bloqueando la accin de noradrenalina y de adrenalina endgena.

En cuanto a las aplicaciones teraputicas tenemos:

Hipertensin.

Arritmias.

Angina de pecho (la angina de pecho generalmente se manifiesta en situaciones de esfuerzo, es un dolor agudo en el
pecho. En este caso, el corazn, est trabajando sin una buena irrigacin sangunea, de esta forma, los bloqueantes ,
favorecen la irrigacin).

Infarto de miocardio (favorecen la irrigacin del corazn).

Ansiedad.

Glaucoma (que es el aumento de la presin intraocular).

Abstinencia al alcohol (porque la abstinencia produce ansiedad).

Sntomas de hipertiroidismo (que puede ser producido por ejemplo, por u tumor a nivel de las tiroides).

Efectos adversos y precauciones:

Broncoconstriccin (porque si no es selectivo. actuaba a nivel bronquial).

Fallo cardaco (tengo receptores en el corazn).

Hipoglucemia.

Fatiga, trastornos del sueo y depresin.

Extremidades fras.

Sepan que la migraa, es una vasoconstriccin seguida de una vasodilatacin. En la fase de vasoconstriccin, se generan toxinas.
Ac tenemos a la anfetamina. Cul es el mecanismo de accin de la anfetamina? Por qu la estoy poniendo ac? La anfetamina
es reconocida por el mecanismo de uptake tipo I, entonces, si hay anfetaminas (que no es un compuesto endgeno), esa
anfetamina es reconocida por el uptake tipo I, de esta forma ingresa a la vescula en la terminal nerviosa, es incorporada a la
vescula sinptica, y al incorporarse, hace que la noradrenalina se libere al citoplasma. Parte de esa Nora va a ser metabolizada
por la MAO, pero parte va a ser liberada en un proceso de intercambio. De esta forma, tenemos un intercambio entre anfetamina
y noradrenalina. De esta forma anfetamina estimula la actividad noradrenrgica, pero no porque ella misma sea reconocida por el
receptor para noradrenalina (ni por el ni por el ). Encima, est disminuyendo el uptake I para noradrenalina, de esta forma,

tengo mas noradrenalina liberada al espacio sinptico, y esta noradrenalina est actuando mas tiempo sobre los receptores. Por
eso, cuando una persona toma anfetaminas, se est estimulando el sistema adrenrgico, y la persona tiene los metabolismos
aumentados, a nivel central, tambin est teniendo efectos (ansiedad, etc.). Debido al mecanismo de accin, estos compuestos
reciben el nombre de aminas indirectas, ya que no acta sobre el receptor, sino que produce la liberacin de la noradrenalina.
Otro ejemplo de amina indirecta es la tiramina, que generalmente se encuentra en el citoplasma de las terminaciones
noradrenrgicas, en forma premetabolizadas. Lo pacientes que estn siendo tratados con inhibidores de la MAO, se les advierte
que no coman quesos (tiramina exgena). Estos compuestos se llaman aminas indirectas o simpaticomimticas, ya que simulan la
accin de la estimulacin adrenrgica.
En cuanto a la estructura de frmacos simpticomimticos:
Cambiando partes de la estructura bsica, yo voy a poder hacer que el frmaco sea mas selectivo de . mas selectivo de ,
puedo hacer que sea mas resistencia al uptake. De esta forma, el incremento de tamao del grupo alquilo sobre el grupo amino,
incrementa la actividad del receptor , que es el caso del isoproterenol. Mientras que a menor tamao del grupo alquilo sobre el
grupo amino, tanto mayor es la actividad de los . Entonces tenemos una relacin entre la estructura y la actividad de las aminas
simpaticomimticas:

Sustitucin en el grupo amino: el incremento en el tamao del sustituyente alquilo, incrementa la actividad del
receptor . Excepcin: fenilefrina (agonista selectivo). Cuanto mas pequea es la sustitucin del grupo amino, tanto
mayor es la selectividad , aunque la N-metilacin incrementa la potencia de las aminas primarias, por lo tanto la
actividad es mxima para adrenalina, menor para noradrenalina y casi nula para isoproterenol.

Sustitucin del ncleo aromtico: grupos hidroxilos en las posiciones 3 y 4, confieren actividad y mxima. Los
grupos hidroxilos en las posiciones 3 y 5, confieren selectividad para los compuestos con grandes sustituyentes en
el grupo amino (terbutalina que es un agonista ). La no sustitucin los hace mas lipoflicos y cruzan la barrera
hematoenceflica con mayor facilidad, por lo tanto, anfetamina, efedrina y metanfetamina tienen actividad considerable
sobre el SNC (adems, por la ausencia de hidroxilos no tienen actividad directa). Los compuestos con uno o dos
hidroxilos, son resistentes a la COMT y se intensifica su eficacia por va oral, al igual que la duracin de la actividad.

Sustitucin sobre el C-: esta sustitucin bloquea la accin de la MAO y prolonga la accin de las no catecolaminas
(efedrina y anfetamina miden su accin en horas y no en minutos). Adems, los metlicos, persisten en la terminacin
nerviosa y descargan noradrenalina.

Sustitucin del C-: la sustitucin por hidroxilos, los hace menos lipoflicos, con menor actividad central, pero
aumenta su actividad perifrica (efedrina menos potente a nivel central pero mas potente para dilatar los bronquios,
aumentar la frecuencia cardaca y la presin arterial).

Isomerismo ptico: la sustitucin levorotatoria del C-, confiere mayor actividad perifrica (adrenalina y
noradrenalina d-ismeros 10 veces mas potentes). La sustitucin dextrorotatoria del C- aumenta la potencia (danfetamina es mas potente que l-anfetamina en su actividad central pero no en su actividad perifrica).