UNIVERSIDAD DE ORIENTE

NCLEO BOLVAR
ESC. CIENCIAS DE LA SALUD DR. FRANCISCO BATTISTINI CASALTA
DEPARTAMENTO CIENCIAS FISIOLGICAS
FARMACOLOGIA II.

INFORME AUTACOIDES.

PROFESOR.
Dr. Pedro Parrilla lvarez
BLAS. CI. 24542883
21095312
20701720
23729881
CI.22701013
20506412
STEFANY. CI. 21237644
22106424
22618753
23589102
22721134
ROBERTO. CI. 20874514

INTEGRANTES: (Grupo H)
AULAR ANTONIO. CI. 19804457
CARRASQUEL
DONIS ERIKA. CI.
FREIRE LEURYS. CI.
MAITA JOSE. CI.
MARIN S MARIA.
MATA YENIRE. CI.
MATAMOROS
OBERTO PEDRO. CI.
ORONOZ GILDA. CI.
OSUNA MARIA CI.
PEA M GIBEL. CI.
ROUHANA

SANCHEZ SARA. CI.

21348130

SANTAMARIA

WUEINER. CI. 22800437

SOARES ALBANIA.

CI. 20263843

VERA MYLENA. CI.

20905583

VILLEGAS NEYRIC.

CI. 20808944

VIA ESNEIDER. CI.

24378948

YANEZ M ROSY

DANIELA. CI. 23532070

Ciudad Bolvar, Abril del 2016.

CITOCINAS.
1. NOMBRE CINCO CARACTERSTICAS DE LAS CITOCINAS.
o

Por lo general son molculas monocatenarias de 8-25 kD, algunas citocinas son
glucoproteinas cuyo tamao molecular no exceden los 80 kD.

Muchas de las citoquinas pertenecen a la llamada familia de las hemopoyetinas, y tienen

estructuras terciarias parecidas: una configuracin a base de un conjunto de cuatro hlices
alfa, con escasos dominios en lmina beta.

Ejercen su actividad de un modo secuencial, coordinado y estn sometida a una compleja

interrelacin destinada a mantener la homeostasia de proceso de proliferacin, diferenciacin
y reparacin celular.

No estn preformadas (es decir, no se expresan de forma constitutiva), si no que su sntesis

se induce en respuesta a estmulos activadores, se liberan y actan sobre receptores
especficos de membrana celular, cuya expresin es tambin a veces un fenmeno transitorio
de up regulation. La produccin de las citoquinas suele ser breve (transitoria), limitada al lapso
de tiempo que dura el estmulo (es decir, el agente extrao). En muchos casos ello se debe a
que los correspondientes ARNm tienen una corta vida media.

Las citocinas siendo inespecficas respecto del antgeno, pueden ejercer acciones de modo
especfico. Son varios los mecanismos que explican esta particularidad.

Regulacin muy fina de los receptores de cada citosina, los receptores se expresan en
determinadas clulas una vez que stos han interaccionado con el antgeno.
Corta vida media de las citocinas en sangre y fluidos: lo que asegura que slo van a actuar en
un estrecho margen de tiempo, en las cercanas de la zona donde se produjeron .
2. EXPLIQUE LAS PROPIEDADES DE PLEIOTROPISMO, REDUNDANCIA Y SINERGISMO DE LAS
CITOCINAS.
o

Pleiotropa: mltiples efectos al actuar sobre diferentes clulas.

Redundancia: varias citoquinas pueden ejercer el mismo efecto.

Sinergismo: dos o ms citoquinas producen un efecto que se potencia mutuamente. Por

ejemplo: la accin conjunta de IL-4 e IL-5 induce en clulas B el cambio de clase para que
produzcan Ig E.

3. CMO SE ASEGURA LA ESPECIFICIDAD DE LA ACCIN DE LAS CITOQUINAS?

o

Regulacin muy fina de los receptores de cada citoquina, los receptores celulares
indispensables para que una citoquina ejerza su papel slo se expresan en tipos celulares
concretos una vez que stos han interaccionado con el antgeno.

La citoquina slo alcanza concentraciones adecuadas para actuar en el estrecho espacio que
queda entre dos clulas interactuantes.

Una corta vida media de las citoquinas en sangre y fluidos, lo que asegura que slo van a
actuar en un estrecho margen de tiempo, en las cercanas de la zona donde se produjeron.

4. CULES SON LOS MECANISMOS BSICOS DE REGULACIN DE LAS CITOQUINAS?

Regulacin cruzada entre TH1 y TH2:
El IFN-gama secretado por las TH1 inhibe la proliferacin de las TH2.
La IL-10 secretada por las TH2 inhibe la secrecin de IL-2 e IFN-gama por parte de las TH1.
Esta inhibicin en realidad no es directa: la IL-10 produce un descenso marcado de la
cantidad de MHC-II de las clulas presentadoras de antgeno, que por lo tanto ya no pueden
ejercer bien su papel de activar a las TH1.
o Las TH2 inhiben por sus citoquinas la produccin en macrfagos del xido ntrico
(NO) y otros bactericidas, as como la secrecin por estos macrfagos de IL-1, IL-6, IL-8 y otras
citoquinas.
o
o

Este fenmeno de regulacin negativa cruzada explica las ya antiguas observaciones de que
existe una relacin inversa entre la produccin de anticuerpos y la hipersensibilidad de tipo retardado.
Los macrfagos y otras clulas presentadoras de antgeno tambin producen citoquinas que regulan a
su vez funciones inmunes efectoras. La IL-12 se produce en macrfagos activados en respuesta a
infecciones bacterianas o de protozoos. Esta citoquina provoca la proliferacin de clulas NK y TH1,
que aumentan la produccin de IFN- . Este interfern inmune ayuda en la mayor activacin de
macrfagos. De esta forma se cierra este circuito de retrorregulacin positiva entre macrfagos y TH1,
destinado a potenciar funciones efectoras de la rama celular de la inmunidad.

Por otro lado, los macrfagos se ven inhibidos por IL-4 e IL-10 secretadas por los TH2 (de
nuevo una manifestacin de la inhibicin cruzada entre la rama especializada en la respuesta humoral
y la centrada en la respuesta celular ante parsitos intracelulares) Otro aspecto que va quedando
claro igualmente es que la predominancia de una u otra de las dos subpoblaciones de linfocitos TH
depende a su vez del microambiente de citoquinas en que ocurriera la activacin y maduracin inicial
a partir de linfocitos en reposo: por ejemplo, in vitro se ha visto que si un TH se activa por antgeno en
presencia de IL-4, se desarrolla hasta TH2, mientras que si el entorno de activacin es rico en IFN- ,
se desarrolla hasta TH1.

5. CMO SE LLAMAN LAS CITOQUINAS QUE ESTIMULAN LA ATRACCIN DE LEUCOCITOS?

Quimicinas,
6. CMO SE DIFERENCIAN LAS SUBPOBLACIONES TH1 Y TH2?
Estas se diferencian por las citoquinas que producen, las cules determinan sus funciones.

Se desarrollan a partir de los mismos precursores, linfocitos T CD4+, y su diferenciacin est

determinada por estmulos presentes de manera precoz durante las respuestas inmunitarias.
La va de diferenciacin Th1= respuesta a microorganismos que infectan o activan a macrfagos y a
aquellos que activan a las NK.
La va de diferenciacin Th2= respuesta a helmintos y alrgenos que causan una estimulacin
crnica de las clulas T, a menudo con una activacin escasa de los macrfagos.
Th1:
o
o

Estimulan fagocitos
Estimula produccin de IgG, Opsonizantes y Fijadores del complemento.

Th2:
o
o
o
o

Funcin mediada por IgE y eosinfilos, mastocitos.

IL-4, IL-3, IL-10 antagonizan al IFNg.
Inhiben la activacin de macrfagos
Se asocian a dficit de inmunidad

7. EN RELACIN CON CLULAS Th1 Y Th2 CUALES CITOCINAS LAS ACTIVAN, CUALES
CITOCINAS LAS REGULAN, QUE CITOCINAS SECRETAN Y CUALES SON LOS EFECTOS EN LAS
CELULAS BLANCO?
Clula
s

Th1

Citocinas Activadoras
(factor de
diferenciacin)
IL-12

Citocinas
Reguladora
s

Citocinas
Secretada
s

Efectos en Clulas diana

IL-10 IL-4

IL-2, IFN-,
TNF-

Estimula y activa
macrfagos.
Activa clulas natural killer y
linfocitos TCD8 citotxicos.

Th2

8.

IL-4

IL-10
IFN

IL-4, LI-5,
IL13

CON

SITUACIONES SE RELACIONAN LAS RESPUESTAS TH1 Y TH2?

Estimulan la diferenciacin
de linfocitos B a plasmocitos
para la produccin de
anticuerpos o
inmunoglobulinas.

QUE

Agente estimulador
TH1

Microorganismos
intracelulares;
bacterias
virus, hongos, clulas
cancergenas

TH2

Microorganismos
extracelulares ; helmintos

Factor
diferenciacin
IL-12

de

IL-4

Citocinas
secretadas
IL-2 IFN gamma

IL-4, IL-5, IL-13

9. CMO SE CLASIFICAN LAS CITOCINAS?

Desde un punto de vista funcional las citoquinas se pueden clasificar.

1. Citoquinas y respuesta inmune adaptativa.
Activacin de Linfocitos B.
IL-1 producida por los macrfagos.
IL-4, IL-5 producidas por los linfocitos Th2.
Activacin de Linfocitos T.
IL-2 y IL-2R.
2. Citoquinas y respuesta inmune innata.
IL-1, IL-6, IL-12, IL-16, Factor de Necrosis Tumoral (TNF-) e Interferones tipo 1

3. Citoquinas mediadoras de la quimiotaxis (quimioquinas).

CC y CxC.
4. Citoquinas y hematopoyesis.
Factor Estimulador de Colonias Granulocito Macrfago (GM-CSF), Factor Estimulador de
Clulas Precursoras, Facto Estimulador de Macrfagos (M-CSF), IL-3, IL- 7.
5. Reguladoras de la activacin, proliferacin y diferenciacin de linfocitos.
IL-2, IL- 4, TGF- B.
6. Reguladores de la inflamacin de origen inmunitario.
IFN-y, LT, IL-10, IL-5, IL-12, MIF.
Fuente: https://inmunologiagrupo.wordpress.com/2015/02/25/citoquinas-3/. Y material suministrado por
el Dr. Pedro Parrilla.

10. DESCRIBA EN UNA TABLA: LA CLULA ORIGEN, LA CELULA BLANCO Y LOS PRINCIPALES
EFECTOS DE LAS CITOCINAS INCLUIDA IL38.

CITOCINA

CELULA ORGIEN

CELULA BLANCO

EFECTOS

INTERLEUQUINAS
IL1-

MonocitosMacrfagos

Linfocitos T y B.
Clulas NK,
Endotelio
Vascular,
Macrfagos,
neutrfilos,
hepatocitos,
hipotlamo.

Fiebre (pirgeno endgeno), sueo, anorexia,

inflamacin, expresin de CD 54 en las clulas
endoteliales y liberacin del factor tisular,
activacin linfocitaria, produccin de IL-6 Y
CSF.

IL-2

Clulas T

Induce la proliferacin de la clula T,

coestimula la proliferacin y diferenciacin de
la clula B.

IL-3

Clulas T,
Mastocitos

Linfocitos T,
Clulas NK,
Antgenos
especficos
clonales de las
clulas T
Clulas
hematopoyticas,
mastocitos

IL-4

Clulas T,
Mastocitos

Clulas B,
Mastocitos,
timocitos,
macrfagos.

Induce la proliferacin del mastocito,

proliferacin de la clula hematopoytica
pluripotencial

IL-5

Clulas T,
mastocitos

Clulas B
activadas,
eosinfilos

Induce la proliferacin de la clula T y la

generacin de LTC,coestimula la proliferacin
de la clula B, sinergiza con la IL- 3 en la
proliferacin del mastocito, estimula la
produccin de Ig E e Ig G 4, induce la
expresin y liberacin de CD 23,la clase ll del
CMH en la clulas B, cambia de TH a TH2.

IL-6

Monocitos,
Fibroblastos

Clulas B en
proliferacin,
plasmocitos,
clulas madres de
la mdula,
hepatocitos.

Induce la diferenciacin de eosinfilos y la

produccin de Ig A.

IL-7

Clulas de la
mdula sea y del
estroma tmico.

Clulas madres
linfoideas

Pirognica, induce la proliferacin de

plasmocitomas e hibridomas, aumenta la
produccin de Ig, la clase l en los fibroblastos,
accin con la IL-2 en la produccin de
Proteinas de Fase Aguda por lo hepatocitos,
accin
sinrgica con la IL-3 en la produccin de la
clula hematopoytica, induce la diferenciacin
del LTc. Induce la proliferacin de las clulas
pro y pre B de los linfocitos inmaduros

IL-1

Potencia a las NK y LAK (agresoras activadas

por linfoquinas).

IL-9

Linfocitos TH

Algunos Linfocitos
TH

Mitognico, ayuda en la proliferacin en

ausencia del antgeno

IL-10

Clulas T

Macrfagos,
clulas
presentadoras de
antgeno.

Induce la proliferacin de algunas clulas T,

potencia la proliferacin del mastocito inducida
por la IL-3.

IL-11

Clulas T, clulas
B activadas y
monocitos

Inhibe la activacin del MAC,estimula la

produccin de clula B y la produccin de Ac,
estimula los mastocitos y cambia de TH a TH2.

IL-12

Clulas del
microambiente
hematopoytico

Plasmocitomas,
clulas B
progenitoras,
megacariocitos,
hepatocitos.
Clulas T
activadas. Clulas
NK.

IL-13

Monocitos,
macrfagos,
algunas clulas B
y mastocitos
Clulas T

Macrfagos.

Activa a las NK para secretar IFN-gamma,

cambia TH a TH1, inhibe la produccin de Ig E
inducida por la IL-4.

Clulas B

Induce la proliferacin y diferenciacin de

clulas B e inhibe la produccin de IL-1.

IL-15

Clulas B y
macrfagos

Clulas T, epitelio
intestinal, Clulas
NK, Clulas B
activadas.

Induce la secrecin de Ig E

IL-16

Clulas T

Induce la proliferacin de la clula B

IL-17

Clulas no
linfoides,
musculares

Clulas T CD4,
monocitos,
eosinfilos
Macrfagos

IL-18

Clulas
endoteliales y
monocitos.

Clulas T, clulas
NK

Inmunomodulatoria.

IL-37

Monocitos

Desconocido

Inhibe la capacidad del sistema inmune de

reconocer y de apuntar los nuevos antgenos

IL-14

Estimula la produccin de Ac, accin sinrgica

con la IL-3 en la produccin de megacariocitos,
estimula los progenitores del macrofago.

Induce la proliferacin y citotoxicidad de las

clulas de las NK, diferenciacin de la clula
NK.

INTERFERONES
IFN-

Linfocitos

Clulas no
infectadas

IFN-

Fibroblastos y
clulas amniticas

Clulas no
infectadas

Coestimula la produccin de la clula T, induce

la secrecin de la IL-6, IL-8 y G-CSF a partitr
de las clulas endoteliales, epiteliales y
fibroblstica.
Incrementa la expresin de antgenos de clase
I y II HLA. Y la actividad de clulas NK. Induce
el factor Inductor del IFN-gamma similar a la IL1.

IFN-

Linfocitos CD4+ y
CD 8+, clulas NK
y Th 1.

Celulas no
Es quimiotctico para monolitos y aumenta en
infectadas,
ellos la expresin de HLA clase I
macrfagos,
muchos tipos
celulares. Celulas
B proliferativas,
linfocitos T
ayudadores.
FACTORES DE NECROSIS TUMORAL

TNF-
(caquectina)

Fibroblastos,
clulas NK,
neutrfilos,
astrositos, clulas
endoteliales y
clulas del
msculo liso.

Clulas tumorales,
clulas
inflamatorias.

Proinflamatorio, antitumoral. Agente

neovascularizante y estimulante de la resorcin
sea.

TNF-
(linfotoxina)

Linfocitos

Clulas tumorales,
macrfagos,
neutrfilos.

Proinflamatorio, antitumoral. Agente

neovascularizante y estimulante de la resorcin
sea

FACTORES ESTIMULANTES DE COLONIAS

GM-CSF

Clulas T,
endoteliales,
macrfagos, y
fibroblastos

Granulocitos y
macrfagos.

Estimulacin de proliferacin y diferenciacin

de precursores mieloideos, potencia las
funciones de neutrfilos y monocitos maduros
(lisis y fagocitosis).

G-CSF

Monocitosmacrfagos,
clulas
endoteliales,
clulas T,
neutrfilos y
fibroblastos.
Monocitosmacrfagos,
clulas
endoteliales y
fibroblastos.

Granulocitos.

Estimula la proliferacin y diferenciacin de la

lnea de granulocitos neutrfilos. Estimula la
actividad de PMN maduros

Macrfagos.

Estimulacin de diferenciacin de precursores

hemopoyticos hacia la lnea monoltica.
Funcionalidad de monolitos y macrfagos
maduros.

Eritropoyetina

Clulas
intersticiales
peritubulares
renales, hgado y
macrfagos de
mdula sea.

Clulas
precursoras
eritroides

Regula la produccin de eritrocitos en

condiciones normales y recuperacin post
anmica.

Trombo-poyetina

Hgado, rin y
msculo liso. En
menor proporcin
en bazo y clulas
tem

Megacariocitos,
plaquetas.

Estimula la proliferacin y la diferenciacin de

las clulas progenitoras megacariocticas.
Aumenta la produccin plaquetaria

M-CSF

PDGF

FACTORES ESTIMULANTES DEL CRECIMIENTO

Plaquetas
Plaquetas.
Activa la activacin plaquetaria, principalmente
acta regulando mecanismos de adherencia.

TGF-

Monocitos,
fibroblastos y
clulas
endoteliales

Clulas epiteliales.

Induce la proliferacin de los progenitores de

los granulocitos y de los monocitos, activa a los
macrfagos, aumenta produccin de
Leucotrienos en el eosinfilo, actividad
tumoricida del monocito. Induce la proliferacin
del granulocito.

TGF-

Monocitos,
fibroblastos y
clulas
endoteliales

Monocitos,
macrfagos,
clulas
hematopoyticas,
endoteliales,
linfoideas y
epiteliales, Clulas
B proliferativas.

Induce la proliferacin de monocitos.

FGF

Tejido conectivo

Proliferacin de fibroblastos, sntesis de

colgena y macromolculas de matriz
intersticial.

EGF

Clulas de lmina
basal epidermal

Clulas
precursoras
(osteoblasto,
condroblasto).
Clulas
epidrmicas.

ILGF-1
ILGF-2

Hgado y clulas
del
sincitiotrofoblasto
respectivamente.

Miocitos,
osteocitos,
condrocitos,
endotelio.

Promueve proliferacin y diferenciacin de

mltiples tejidos contribuyendo al desarrollo
corporal postnatal y embrionario

C (carece del
primer y tercer
residuo cisteina
conservados) Ej:
LINFOTAXINA
(LPTN)
C-C varios ej:
MIP-1a,
RANTES, MIP1b, EOTAXINAS,
MCP-1 Y MCP-3
CXC (varios ej:
IL-18, IP-10,
SDF).

Plaqueta,
placenta, rin,
hueso, clulas T y
B.

CD8 activados,
mastocitos.

Crecimiento y diferenciacin de epitelios.

QUIMIOCINAS
Clulas del tejido
Induce la angiognesis, la proliferacin de los
conectivo.
queratinocitos, la resorcin sea y la
proliferacin tumoral.

Eosinfilos,
clulas T
activadas.

Induce la quimiotaxis de las clulas T y NK

Neutrfilos,
clulas T
activadas.

Induce la quimiotaxis de las clulas T, NK,

basfilos y eosinfilos.

11. NOMBRE ALGUNAS (AL MENOS TRES) CITOCINAS USADAS COMO MEDICAMENTOS Y SUS
USOS.

Factor estimulante de colonias granulocitomonocito (FECGM): Es el regulador principal de la

mielopoyesis, su uso clnico es amplio, sobretodo en casos de neutropenias por:
granulocitosis idioptica, por quimioterapia o por anemia aplasica, tambin se usa en el
sndrome de mielodisplsicos, postransplante de medula sea y es importante para movilizar
clulas progenitoras madres de la medula sea a la sangre perifrica.

Interluquina 6 (IL6): Su aplicacin clnica se basa en la diferenciacin megacariocitica y

estimulacin de produccin de plaquetas, utilizndose en trombocitopenias por sndromes
mielodisplsicos, postquimioterapia o TMO. Otro efecto in vitro, es la inhibicin de crecimiento
de lneas celulares de cncer de mama, leucemia y linfoma.

Interferones (IFN): son alfa, beta y gamma, inhiben la replicacin viral y actan a tres niveles:

Inhibicin del genoma vrico y de la sntesis de protenas virales por medio de protenas
inhibidores en respuesta al IFN.
Aumento de la expresin de las molculas HLA clase I del CPH para incrementar la capacidad
de presentacin de Ag virales,
Activacin de las clulas NK para destruir las clulas infectadas por el virus.

o
o

Su aplicacin teraputica se ha limitado a leucemia de clulas peludas, leucemia granuloctica

crnica, mieloma mltiple, cncer de ovario y a ciertos linfomas.

12. PARTICIPACIN DE LAS CITOCINAS EN PATOLOGAS.

Las citosinas son sintetizadas y segregadas en respuesta a estmulos externos, que pueden
ser productos microbianos, reconocimiento de antgenos u otras citosinas; las acciones suelen ser
pleiotrpicas (una citosina tiene efectos sobre muchos tipos celulares) y redundantes (la misma
actividad puede ser inducida por muchas protenas).
Se agrupan segn sus funciones biolgicas en:
A
B

Citosinas implicadas en la inmunidad innata y en la inflamacin, la respuesta ms temprana a

los microbios y clulas muertas.
Citosinas que regulan las respuestas linfoides y las funciones efectoras en la inmunidad
adaptativa; son participantes claves en la induccin y fases efectoras de las respuestas
inmunitarias celulares adaptativas.
Citosinas que estimulan la hematopoyesis, aumentan la produccin de leucocitos a partir de la
medula sea y as reponen lo que se consume durante las reacciones inmunitarias e
inflamatorias.

HISTAMINA Y ANTIHISTAMINICOS.
1. RESEA HISTRICA. FUENTES Y QUMICA DE LA HISTAMINA.
Resea Histrica.

La historia de la -Aminoetilimidazol o histamina es paralela a la de la acetilcolina (Ach). Los

dos compuestos fueron sintetizados como curiosidades qumicas antes de identificarse su importancia
biolgica; se detectaron por primera vez como sustancia que estimulaban al tero, en los extractos del
cornezuelo de centeno, de los cuales fueron ms tarde aislados; ambos resultaron ser
contaminantes del cornezuelo por accin bacteriana.
Dale y Laidlaw (1910, 1911) efectuaron estudios farmacolgicos intensivos con la histamina y
descubrieron que esta estimulaba muy diversos msculos lisos y tena intensa accin vasodepresora.
Como aspecto importante, destacaron que los signos inmediatos que mostraba un animal
sensibilizado cuando se le inyectaba con una protena normalmente inerte, simulaban netamente los
de la intoxicacin por histamina. Los comentarios de dichos investigadores se realizaron muchos aos
antes de que se descubriera a la histamina en el cuerpo y su liberacin durante las reacciones de
hipersensibilidad inmediata y despus de dao celular. En 1927 Best y colaboradores aislaron la
histamina de muestras frescas de hgado y pulmn, y as advirtieron que dicha amina era un
constitutivo natural del organismo. Pronto surgieron demostraciones de su presencia en otros tejidos y
se acuo el nombre de histamina, con base en la raz griega histos, que significa tejido.
Mientras tanto, Lewis y colaboradores haban acumulado pruebas de que las clulas de la piel
despus de estmulos lesivos liberaban una sustancia con las propiedades de la histamina (sustancia
H), incluida la reaccin de antgeno y anticuerpo (Lewis, 1927). Antes las pruebas qumicas de la
presencia de la histamina en el organismo, casi no hubo duda para suponer que la sustancia H de
Lewis era la propia histamina. Se sabe ahora que dicha sustancia producida por el organismo
(endgena) interviene en la respuesta alrgica inmediata y es reguladora importante de la secrecin
acida por el estmago; tambin se ha definido su participacin como neurotransmisora en el sistema
nervioso central (SNC).
Desde hace algn tiempo, surgieron sospecha de que la histamina actuaba en ms de un
receptor y se sabe ahora que lo hace en 3 clases de receptores diferentes llamados H1 (Ash y Schild,
1966); H2 (Black y col., 1972) y H3 (Arrang y col., 1983). Los receptores H1 los bloquean de modo
selectivo los clsicos antihistaminicos (como la pirilamina) obtenidos hacia 1940. Los antagonistas
de receptores H2 fueron introducidos en clnica en los comienzos del decenio en 1970. El
descubrimiento de dichos antagonistas contribuy en gran medida a renovar el inters por la histamina
en biologa y medicina clnica. En el decenio de 1980, se descubrieron los receptores H3 y su
inhibicin retroalimentara por acciones mediadas por receptores H1.
La obtencin reciente de agonistas del receptor H3 como (R)--Metilhistamina e imetitt y de
antagonistas con selectividad por H3, como la tioperimida, ha ampliado los conocimientos de la
importancia del receptor H3 aunque todava no se sintetizan frmacos tiles en seres humanos.
Fuente y Qumica.
La histamina es una molcula hidrfila compuesta por un anillo imidazol y un amino unidos por
dos grupos metileno. La forma farmacolgicamente activa a nivel de todos los receptores histaminicos
es el tautomero monocationico N-H, es decir, la forma con carga elctrica de la especie, aunque
pueden intervenir algunas propiedades quimicas distintas de este monocation en interacciones con los
receptores H1 y H2 (Ganellin, en Ganellin y Parsons, 1982). Las 3 clases de receptores histaminicos
pueden ser activados en formas diferentes por analogos de la histamina. Por tal razn, la 2metilhistamina activa respuestas preferentemente mediadas por receptores H1, en tanto que la 4(5)metilhistamina tiene un efecto preferente en los receptores H2 (Black y col., 1972). Un anlogo quiral
de la histamina con libertad conformacional restringida, (R)--metilhistamina es la agonista preferido
en los receptores H3 (Arrang y col., 1987).

2. SNTESIS, METABOLISMO DE LA HISTAMINA.

La histamina se forma a partir de la descarboxilacin del aminocido histidina, por medio

de la accin de la enzima descarboxilasa de L-histidina o de formas ms inespecfica por la LDopa-descarboxilasa. La histamina se deposita principalmente en la clula cebada de casi todos
los tejidos y adems, a nivel sanguneo, en el basfilo. Estas clulas sintetizan histamina y luego la
depositan en sus grnulos secretores los cuales presentan un pH de 5.5. Al tener la histamina
carga positiva, se va a encontrar unida por medio enlaces inicos a grupos cidos de carga
negativa presentes en el granulo secretor, principalmente proteasas y heparina, o los
proteoglucanos de condroitinsulfato.
La rapidez de recambio de la histamina en los grnulos secretores es pequea, y cuando
los tejidos en que abundan las clulas cebadas agotan las reservas de este autocoide, es
necesario el paso de semanas para que se pueda normalizar dichas concentraciones.
Los sitios de formacin o almacenamiento de histamina fuera de las clulas cebadas
incluyen clulas nerviosas, monocitos, clulas T, clulas dendrticas, etc, siendo en estos sitios
ms rpido el recambio debido a que la histamina no es almacenada, es liberada continuamente y
es esta produccin la que contribuyen en mayor grado a la excrecin diaria de metabolitos de la
histamina por la orina. La descarboxilacin de L-histidina es una enzima inducible, as que la
capacidad histamingena de tales sitios est sometida a regulacin.
La histamina se inactiva por dos vas principales en los seres humanos; la ms destacada
consiste en la metilacin del anillo para formar N-metilhistamina catalizada por la enzima imidazolN-metiltranferasa. Posteriormente es convertida por monoaminooxidasa (MAO) en acido Nmetilimidazolacetico.
En menor proporcin la histamina se somete a desaminacin oxidativa, que es catalizada
por diaminooxidasa (DAO), enzima inespecfica, con lo que se obtiene acidoimidazol-4-acetico que
despus se transforma en el ribsido del acidoimidazolacetico. Los metabolitos mencionados
tienen escasa o nula actividad y son excretados por la orina.

3. FUNCIONES FISIOLGICAS Y RECEPTORES DE LA HISTAMINA.

La histamina es un mediador qumico que interviene en muchos procesos fisiolgicos
celulares, entre los que se incluyen las reacciones alrgicas, la inflamacin, la secrecin cida
gstrica y, probablemente, la neurotransmisin central y perifrica.
Acta a travs de cuatro tipos distintos de receptores:
o

Receptores H1. Estn en el msculo liso bronquial y gastrointestinal y en el cerebro. Son los
responsables de la constriccin del msculo liso bronquial y vascular, de la activacin de los
nervios aferentes vgales de las vas areas y de los receptores de la tos, del aumento de la
permeabilidad vascular y de las manifestaciones de irritacin local como prurito o dolor; as
como de la liberacin de mediadores de la inflamacin y del reclutamiento de clulas
inflamatorias.

Receptores H2. Presentes en la mucosa gstrica, tero y cerebro. Aumentan tambin la

permeabilidad vascular y estimula la secrecin cida gstrica.

Receptores H3. Estn en el cerebro y en el msculo liso bronquial. Son responsables de

vasodilatacin cerebral y podran estar implicados en un sistema de retroalimentacin o
feedback negativo, por el cual la histamina inhibe su propia sntesis y liberacin desde las
terminaciones nerviosas.

El receptor H4. Se ha expresado predominantemente en clulas de origen hematopoytico

(en particular clulas cebadas, basfilos y eosinfilos) y en menor grado, en el intestino, lo
cual ha suscitado un gran inters por la posible funcin de estos receptores en procesos
inflamatorios. El receptor H4 media la quimiotaxia de clulas cebadas inducida por histamina,
la produccin de leucotrieno B4 y el reclutamiento de neutrfilos.

4. SITIOS DE ACCIN DE LA HISTAMINA.

o

Vasos sanguneos: Abarca los receptores H1 y H2 distribuidos a todo lo largo de los vasos
de resistencia de muchos lechos capilares; sin embargo, se manifiestan diferencias
cuantitativas en el grado de dilatacin que aparece en diversos lechos. La activacin de los
receptores H1 o H2 desencadena la vasodilatacin mxima, pero son diferentes las
respuestas. Los receptores H1 tienen una mayor afinidad por la histamina y activan eNOS que
depende de Ca2+, en las clulas endoteliales; el NO se difunde al musculo liso vascular con lo
que aumenta el GMP cclico y origina relajacin que ocasiona una vasodilatacin
relativamente rpida y breve. A diferencia de ello, la activacin de los receptores H2 en el
musculo liso vascular estimula la va de AMP cclico-PKA con lo cual surge dilatacin cuya
evolucin es ms lenta y ms sostenida. Como consecuencia, los antagonistas de H1 anulan
eficazmente las pequeas respuestas dilatadoras ante concentraciones bajas de histamina,
pero solo aminoran la fase inicial de respuestas de mayor magnitud a mayores
concentraciones de la amina. Adems, en el musculo liso vascular, la distribucin de los
receptores H1 es variable, por lo cual se producen respuestas vasoconstrictoras directas en
venas, piel, musculo estriado y en arterias coronarias de mayor calibre.

El efecto de la histamina en vasos pequeos origina la salida de protenas plasmticas y lquido y

su paso a espacios extracelulares y un mayor flujo de linfa, lo cual ocasiona edema. Los receptores
H1 en clulas endoteliales son los principales mediadores de esa respuesta, aunque no se ha
precisado la participacin de los receptores H2 en ella. La mayor permeabilidad es consecuencia de la
activacin de receptores H1 en vnulas poscapilares, por accin de la histamina; ello contrae las
clulas endoteliales, separa las uniones interendoteliales y deja al descubierto la membrana basal,
que queda totalmente permeable a las protenas plasmticas y al lquido. Los espacios entre una y
otra celulas endoteliales permiten tambin el paso de clulas circulantes reclutadas a los tejidos
durante la respuesta de las clulas cebadas. El reclutamiento de leucocitos circulantes se intensifica
por la expresin mediada por receptor H1 de molculas de adherencia (p. ej., P-selectica) en las
clulas endoteliales.
La histamina tiende a contraer vasos de mayor calibre, en unas especies ms que en otras. En los
roedores, el efecto se extiende hasta las arteriolas y puede superar la dilatacin de los vasos ms
finos, por lo cual aumenta la presin arterial. Como se coment, la constriccin mediada por el
receptor H1 puede observarse en algunas venas y en conductos de las arterias coronarias.
o

Corazn: La histamina modifica de modo directo la contractilidad y los fenmenos elctricos

del corazn. Intensifica la fuerza de contraccin del miocardio auricular y ventricular al inducir
la entrada de Ca2+ a las clulas y acelera la frecuencia cardiaca al apresurar la
despolarizacin diastlica en el nodo sinoauricular (SA). Tambin lentifica en forma directa la
conduccin auriculoventricular (AV) para incrementar el automatismo y en dosis altas,
desencadena arritmias. La conduccin AV lentificada involucra principalmente a los receptores
H1 en tanto que los dems efectos pueden atribuirse en gran medida a los receptores H2 y a
la acumulacin de AMP cclico. Los efectos cardiacos directos de la histamina, administrada
por va intravenosa, son superados por los reflejos barorreceptores, a causa de la disminucin
de la presin arterial.

Msculo liso no vascular: La histamina contrae de manera directa, o en contadas ocasiones,

relaja diversos msculos lisos extravasculares. La contraccin depende de la activacin de los
receptores H1 en el musculo liso para incrementar el Ca2+ intracelular (a diferencia de los
vasos intactos en los cuales el NO derivado del endotelio origina vasodilatacin) y la relajacin

proviene ms bien de activacin de los receptores H2. Las respuestas varan grandemente de
una especie a otra e incluso de un humano a otro. El musculo liso de bronquios de los
cobayos es extraordinariamente sensible. Dosis minsculas de histamina desencadenaran
broncoconstriccion intensa en sujetos con asma bronquial y otras neumopatias, pero en los
seres humanos normales tal efecto es mucho menor. La influencia espasmgena de los
receptores H1 predomina en el musculo bronquial de seres humanos, pero tambin estn
presentes los receptores H2 con funcin dilatadora. De ese modo, el broncoespasmo inducido
por histamina in vitro es potenciado de forma mnima por el bloqueo de H2. En asmticos en
particular, el broncoespasmo inducido por histamina puede abarcar un componente reflejo
adicional que proviene de la irritacin de las terminaciones aferentes del nervio vago.
o

Glndulas exocrinas: Los receptores H2 estn presentes en las clulas gstricas y median
los efectos estimulantes que la histamina ejerce sobre la secrecin de cido y pepsina. Estos
receptores tambin podran regular la secrecin intestinal. La estimulacin de receptores H3
inhibe la secrecin cida gstrica inducida por alimentos, gastrina o estimulacin vagal. Ello
se debera a la inhibicin de la liberacin de acetilcolina en las terminaciones vagales, de
histamina en las clulas enterocromafines y de somatostatina en las clulas D.

Inflamacin e inmunidad: En las enfermedades alrgicas, la reaccin de fase aguda est

caracterizada por una extensa desgranulacin de mastocitos y liberacin de histamina. En la
reaccin de fase tarda hay acumulacin de neutrfilos, eosinfilos y basfilos. Estas clulas
liberan protenas citotxicas que pueden causar lesin tisular y agravar la inflamacin alrgica.
La infiltracin celular puede ser mediada por los receptores H1 de la histamina al inducir la
expresin de P selectina. Los receptores H median tambin la expresin de molculas de
adhesin y la respuesta quimiotctica de los mastocitos, eosinfilos y otras clulas. Adems,
la histamina contribuye a la progresin de las respuestas inflamatorias y alrgicas al aumentar
la secrecin de citocinas y quimiocinas, que en la mucosa nasal humana depende del receptor
H1. Por otro lado, a travs de los receptores H2 la histamina inhibe las funciones de los
macrfagos y la produccin de mediadores inflamatorios por estas clulas. La activacin de
receptores H2 en los basfilos y mastocitos regula negativamente la liberacin de histamina,
mientras que en los linfocitos puede inhibir la sntesis de anticuerpos, la proliferacin de
linfocitos T, la citlisis mediada por clulas y la produccin de citocinas como IL-5 e IL-16. Los
receptores H4 participan, junto con los H2 en el control de la liberacin de IL-16 en linfocitos
TCD8+, una citocina que determina el reclutamiento de linfocitos TCD4+ en el pulmn de
pacientes asmticos. Se cree que los receptores H4, cuya expresin es modulada por
citocinas y que estn presentes en clulas inmunolgicas y pulmonares tendran un papel en
la fisiopatologa de procesos inflamatorios como el asma.

Sistema nervioso central: En el SNC, la histamina desempea un importante papel en

diversos procesos fisiolgicos como el estado de vigilia, la actividad locomotora o la ingestin
de agua y alimentos. El sistema de neuronas histaminrgicas surge del ncleo tuberomamilar
del hipotlamo posterior y proyecta fibras nerviosas a casi todo el cerebro. Los receptores H1,
H2 y H3 se expresan tanto en las neuronas como en los astrocitos y vasos sanguneos. Los
receptores H1 estn ampliamente distribuidos en el cerebro de los mamferos y pueden
mediar respuestas inhibidoras o activadoras. Se ha demostrado que intervienen en el ritmo
circadiano de la actividad locomotora y en el comportamiento exploratorio en roedores. La
activacin de receptores H1 por la histamina promueve el estado de vigilia, mientras que el
bloqueo de esta accin por los antagonistas H1 produce efectos sedantes. Los receptores H2
estn presentes en numerosas zonas del SNC y su activacin puede inhibir clulas nerviosas.
En el cerebro, los mastocitos tienen una localizacin principalmente perivascular, cercana a
las neuronas, y los mediadores que liberan podran contribuir a regular el tono
cerebrovascular y la permeabilidad de la barrera hematoenceflica (BHE).

Numerosos estudios han puesto de manifiesto que los receptores H3 estn presentes en diversas
regiones cerebrales y regulan la liberacin de neurotransmisores, como noradrenalina, serotonina,
acetilcolina, dopamina y cido glutmico, pudiendo participar en numerosos procesos fisiolgicos,
como la alerta, la menora, la regulacin de la actividad locomotora y la temperatura corporal, la
ingesta, etc. Adems, los receptores H3 espinales pueden tener un papel antinociceptivo.
o

Sistema nervioso autnomo: La histamina estimula terminaciones nerviosas sensitivas

causantes de prurito y dolor, como se observa en la epidermis y dermis. Tambin
desencadena reflejos autnomos. Los receptores involucrados seran principalmente de tipo
H1 aunque estudios recientes sugieren tambin la participacin del receptor H4. En la mdula
suprarrenal, los receptores H1 median la sntesis (estimulan la fosforilacin de la enzima
tirosinahidroxilasa) y la liberacin de catecolaminas. La estimulacin de receptores H3 tiene
efectos inhibidores de la neurotransmisin perifrica, en terminaciones adrenrgicas (corazn
humano, arteria mesentrica, etc., deprimiendo la respuesta presora y la taquicardia
producidas por estimulacin espinal y del bulbo) y colinrgicas (bronquio y trquea humanos).
Tambin se ha descrito la inhibicin de la liberacin de neuropptidos como taquicininas o
CGRP, a partir de fibras C sensoriales, en las vas respiratorias, meninges, piel, corazn y
fibras perivasculares, as como de neurotransmisores producidos por terminaciones nerviosas
no adrenrgicas no colinrgicas (NANC) en bronquiolos e leon de cobaya. De esta forma, la
activacin de receptores T-13 podra inhibir la inflamacin neurognica y la nocicepcin.

5. AGONISTAS DE LA HISTAMINA.
Receptor H1
2-metilhistamina
2-piridiletilamina
2-tiazoliletilamina

Receptor H2
4(5)-metilhistamina
Dimaprit
Impromidina
Betazol (cierta actividad
sobre receptores H1)

Receptor H3
-metilhistamina
clobenpropit
imetit

Agonistas H1.
o

2-Metilhistamina:

Es el agonista representativo de los receptores H1 de la histamina. Pequeas sustituciones en el anillo

Imidazol de la estructura de la histamina modificaron de manera significativa la selectividad de los
compuestos por los diferentes tipos de receptores histaminicos. Este agonista 2-metilhistamina es
relativamente ms selectivo por los receptores H1. Conserva el 17% de la potencia como agonista
para estos receptores. Este frmaco acta sobre
receptores acoplados a protenas G,
especficamente la G/q11 (aumento del Ca+2 y del AMPC).
o

2-piridiletilamina y 2-tiazodiletilamina.

Agonistas H2
o

4(5)-Metilhistamina

Presenta un 50% de selectividad por los receptores H2, los mismos estn acoplados a la protena Gs
(aumento del AMPC). Aunque el agonista representativo de estos receptores es el Dimaprit.
o

Dimaprit.

Impromidina:

Agonistas H3 que a su vez son agonistas dbiles de los receptores H4 :

o

Alfa-Metilhistamina:

Anlogo quiral de la histamina con libertad restringida de conformacin Induce respuestas mediadas
por los receptores H3 y a su vez es un agonista dbil de los receptores H4. Los receptores H3 estn
acoplados a la protena GI/O (disminucin del AMPC) y los receptores H4 tambin pero adems de
disminucin del AMPC ocurre un aumento del Ca+2.
Otros agonistas con selectividad para los receptores H3 y H4:
o

Clobenpropit:

Imetit:

6.

ANTAGONISTAS H1. CLASIFICACIN. CRITERIOS PARA LA CLASIFICACIN EN

GENERACIONES. FARMACOLOGA, USOS.

Definicin: son inhibidores competitivos reversibles de la interaccin de la histamina con los

receptores H1.
Clasificacin.
CLASE
Dibenzoxepinas tricclicas

1 GENERACIN
Clorhidrato de Doxepina

Etilendiaminas

Difenhidramina
Carbinoxamina
Clemastina
Dimenhidrinato
Pirilamina
Tripelenamina

Alquilaminas

Clorfeniramina
Bromfeniramina

Etanolaminas

Piperazinas

Hidroxicina
Ciclicina
Meclicina

Fenotiazinas

Prometazina

Piperidinas

2 GENERACIN

Ciproheptadina
Fenindamina

Ftalazinonas

Acrivastina
Cetirizina
Levocetirizina

Loratadina
Levocarbastina
Desloratadina
Fexofenadina
Terfenadina
Azelastina

Criterios para la clasificacin en generaciones.

El basamento para esta clasificacin fue en base a sus efectos o su eficacia, clasificndole en
dos generaciones:
o

1 generacin: aquellos frmacos con capacidad de atravesar la Barrera hematoenceflica y

generar efectos a nivel del Sistema Nevioso Central. Entre los efectos que poseen estos
frmacos estn efectos sedantes y algunos anticolinrgicos. Por generar efectos sedantes se
les llamo tambin antihistamnicos sedantes
2 generacin: los frmacos incluidos en esta categora como caracterstica principal tienen
que no atraviesan o atraviesan muy poco la barrera hematoenceflica lo que explica por qu
no tienen efectos sedantes, lo cual tambin les otorg su nombre de antihistamnicos no
sedantes. Adems poseen pocas acciones anticolinrgicas.
Metabolitos activos: estos frmacos fueron mal llamados de 3era generacin, realmente no
forman una nueva generacin, ya que son metabolitos activos de frmacos de primera o
segunda generacin que ya no se metabolizan ms. Algunos de estos son:
o Fexofenadina metabolito de terfenadina.
o Cetirizina derivada de hidroxicina.

Farmacologa.
1

Farmacocintica de antihistamnicos de 1 generacin:

o
o
o
o
o
o
o

Buena solubilidad.
Buena absorcin oral.
Alcanzan concentraciones plasmticas mximas de 2 3 horas.
Metabolismo heptico (Citocromo P450).
Duracin de las acciones 4-6 horas.
Atraviesan la Barrera Hematoenceflica.
Eliminacin renal, fecal, piel.

A semejanza de otros frmacos que se metabolizan de manera extensa , los antagonistas de

H1 son eliminados con mayor rapidez por nios que por adultos y de manera ms lenta por sujetos
con hepatopata grave.
2

Farmacocintica de los antihistamnicos de 2 generacin:

o
o
o
o
o
o
o
o

Absorcin oral.
Elevada unin a protenas.
No atraviesan la barrera hematoenceflica.
Vida media larga, se dosifican 1 sola vez al dia.
Inicio de accin lento.
Metabolsmo heptico (Citocromo P450)
Fexofenadina, loratadina y cetirizina no sufren metabolismo heptico.
Excrecin:
o Renal: loratadina y cetirizina.
o Fecal: fexofinadina.

Usos.
Los antagonistas de H1 tienen utilidad probada en el tratamiento sintomtico de algunas
reacciones de hipersensibilidad inmediata. Algunos tambin tienen propiedades que permiten suprimir
cinetosis o sedacin.
o

Enfermedades alrgicas: estos frmacos son muy tiles en lso tipos agudos de alergias cuyas
manifestaciones iniciales son rinitis, urticaria y conjuntivitis. Su efecto circunscribe a la
supresin de los sntomas atribuibles a la accin de la histamina. Algunas dermatosis
alrgicas tambin reaccionan de manera favorable a los antagonistas del receptor H1 y el
beneficio ms notable es en la urticaria aguda.
El angioedema tambin reacciona de manera favorable siempre y cuando no sea
complicado grave.

Resfriado comn: algunos efectos anticolinrgicos de los antiguos frmacos pueden reducir la
rinorrea, mas no son de utilidad para el resfriado.

Cinetosis, vrtigo y sedacin: en casos poco intesnsos algunos antagonistas son tiles, entre
ellos estn dimenhidrinato y piperazinas como ciclizina y meclizina. La prometazina es muy
potente y tiene cierta utilidad para aliviar el vmido, sin embargo causa sedacin lo cual es
desventajoso en su uso.

Efectos adversos.
En el SNC:
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o

Sedacin por los antagonistas H1 de 1 generacin.

Mareos.
Tinnitus.
Lasitud.
Incoordinacin.
Fatiga.
Visin borrosa.
Diplopa.
Euforia.
Insomnio.
Nerviosismo.

En casos graves de intoxicacin aguda por antagonistas H1, el mximo peligro son los efectos de
excitacin sobre el SNC:
o
o
o
o
o
o

Alucinaciones.
Excitacin.
Ataxia.
Incoordinacin.
Atetosis.
Convulsiones.

A nivel del aparato digestivo:

o
o
o
o

Anorexia.
Vmitos.
Nuseas.
Diarrea.

Anticolinrgicos: en antagonistas de 1 generacin:

o
o
o
o

Xerostomia.
Sequedad de vas respiratorias.
Retencin de orina.
Disuria.

Cardiovascular:
La terfenadina y astemizol en raras ocasiones generaban arritmia potencialmente letal, taquicardia
ventricular en entorchado (torsades de pointes).
7. ANTAGONISTAS H2. FARMACOLOGA. USOS.
Los antagonistas del receptor H2 inhiben la secrecin acida gstrica mediante la unin
competitiva y reversible de los receptores H2 de histamina localizados en la membrana basolateral de
la clula parietal. Tras su unin, impiden que la histamina se una a su receptor, con lo que inhiben
tambin, de forma parcial, la secrecin estimulada por la gastrina y la acetilcolina, puesto que la
histamina participa en el efecto estimulante de estos secretagogos.

Hay diferentes antagonistas de receptores H2, los cuales difieren en su estructura qumica que
presentan en comn la capacidad de bloquear selectivamente el receptor H2 de Histamina, los cuales
tenemos: cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina y roxatidina. Estos eliminan alrededor de 60 %
de la secrecin gstrica durante 24 horas. Los antagonistas predominantemente inhiben la secrecin
de cido basal, lo que explica su efectividad en la supresin de la secrecin acida nocturna. Debido a
que el determinante principal de la curacin de una lcera es el grado de secrecin nocturna de cido;
en la mayora de los casos la terapia apropiada es la dosis nocturna de antagonistas H2.
En el tubo digestivo los antagonistas H2 son rpidamente absorbidos y alcanzan concentraciones
sricas mximas en el curso de 1-3 horas. La absorcin puede ser estimulada con la comida o
reducida con anticidos. Los niveles teraputicos son alcanzados rpidamente despus de dosis
intravenosas, y se mantienen por 4-5 horas (cimetidina), 6-8 horas (ranitidina), y 10-12 horas
(famotidina). Solo un pequeo porcentaje de los antagonistas se unen a protenas. Las pequeas
cantidades de estos frmacos sufren un importante fenmeno de el primer paso heptico (excepto la
nizatidina que se elimina por va renal) son metabolizados en el hgado y en caso de enfermedad
heptica se debe ajustar la dosis. El hgado metaboliza de 25-40% de la dosis y es el rin el
encargado de eliminar el resto. La semivida de eliminacin de estos frmacos se incrementa de forma
sustancial en los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, en los ancianos y en los
pacienntes con quemaduras recientes, todos los cuales requieren ajustar las dosis. Con excepcin de
la nizatidina, todos ellos estn disponibles para su administracin parenteral.
En cuanto a sus interacciones farmacolgicas generalmente son asociadas al uso de Cimetidina y,
en menor grado, a la ranitidina se debe a la inhibicin de la actividad de sistema CYP450. Dicha
inhibicin interfiere en la eliminacin heptica de frmacos que utilizan esta va de metabolizacin,
siendo especialmente relevante la interaccin con teofilina, warfina, antidepresivos tricclicos y
difenihidantoina. Adems, la cimetidina inhibe la alcohol-deshidrogenasa, con lo que incrementa la
concentracin de alcohol en sangre y la ranitidina aumenta la absorcin de bismuto.el incremento de
pH intraluminal asociado al tratamiento con antagonistas de receptor H2 reduce la absorcin de
frmacos como el ketoconazol. Por el contrario, la biodisponibilidad de los antagonistas H2 se reduce
por el uso concomitante de algunos anticidos como el hidrxido de magensio y el hidrxido de
aluminio, por lo que es conveniente un intervalo de dosificacin de al menos dos horas en caso de ser
necesaria la admisnistracion conjunta.
Todos los antagonistas H2 compiten con compuestos de cracter catinico en el sistema de
secrecin tubular renal, reduciendo el aclaramiento de creatinina y aumentando sus niveles
plasmticos.
Sus reacciones adversas son de escasa importancia y baja frecuencia sin embargo ms
frecuentes son: diarrea, cefalea, somnolencia, fatiga, dolor muscular y estreimiento efectos adversos
de mayor entidad clnica (alteraciones hormonales, tolerancia) se atribuyeron a la cimetidina cuando
se utilizaba en dosis elevadas y periodos prolongados. La edad contituye un factor importante en
recin nacidos y ancianos hay que disminuir la dosis debido al aclaramiento renal. Por el contrario
aumentar la dosis en jvenes ya que el aclaramiento renal esta aumentado. Tratamiento crnico se ha
relacionado con disminucin de la unin de la testosterona a su receptor lo que ocasiona
ginecomastia, disminucin del recuento de espermatozoides, impotencia en varones. Se han
reportado tambin discrasias sanguneas y aunque crucen la placenta y se excrete por leche materna
no se han relacionados riesgos teratgenos con estos frmacos. De mayor relevancia clnica se
considera la hipersecrecin acida rebote observada tras la interrupcin brusca del tratamiento
prolongado de antagonistas H2. La causa de este fenmeno parece relacionarse con la mayor
expresin de receptores H2 en la clula parietal.

Uso teraputico.
Los antagonistas del receptor H2 suelen utilizarse para la curacin de las lceras gstricas y
duodenales, para tratar la enfermedad por reflujo gastroesofgico no complicada y prevenir la
aparicin de lceras.

8. ANTAGONISTAS H3. USOS.

Son antagonistas competitivos reversibles de los receptores de histamina H3, los cuales previenen la
broncoconstriccin excesiva, inhiben la secrecin de cido gstrico, vasodilatacin de vasos
sanguneos, cerebrales, feedback en la liberacin de neurotransmisin nerviosa perifrica, controla la
produccin de histamina en neuronas histaminrgicas del SNC. Estos mejoran la atencin y mejoran
el aprendizaje, ayudan en el despertar, antiepilptico y anti obesidad, Mejoran la funcin cognitiva,
este hecho ha decido su uso en el tratamiento del Alzheimer de igual manera el Sndrome de la
hiperactividad en los nios.

SEROTONINA y ANTISEROTONNICOS.
1. RESEA HISTRICA. FUENTES Y QUMICA DE LA SEROTONINA.
Resea histrica.
La presencia de una sustancia vasoconstrictora en la sangre coagulada: se seal desde
1868; sin embargo, no fue sino hasta recientemente que tal sustancia fue aislada e identificada como
la 5-hidroxitriptamina. Erspamer en 1937, aisl de la mucosa intestinal una sustancia constrictora de la
musculatura lisa que llam "enteramina" y supuso que era una hormona del sistema cromafn.
Rappaport en 1948, aisl una sustancia vasoconstrictora del suero, la 5-hidroxitrip tamina, y le llam
"serotonina", por su accin v asopresora. Luego se comprob que enteramina y serotonina eran la
misma sustancia, En 1950, Rand y Reid encontraron que la serotonina sangunea se concentra en las
plaquetas. Ese mismo ao, Hamlin y Fischer lograron sintetizarla. A pesar de que la participacin de la
serotonina y de otros hidroxindoles en la fisiologa humana no ha sido perfectamente definida, todas
las investigaciones indican que juega un papel fundamental en el funcionamiento de muchos
diferentes rganos del cuerpo.
Fuentes.
La serotonina se encuentra en estado natural: en el pltano, tomate, aguacate, ciruela roja,
ciertos hongos, venenos de insectos, crustceos, etc. El principal depsito en el organismo humano lo
constituyen las clulas argentafnicas, siendo el tubo digestivo el que contiene tal sustancia en mayor
cantidad, continuando en forma decreciente las plaquetas, encfalo, bazo y pulmones. La serotonina
es una sustancia cuya accin fisiolgica solamente se efecta cuando se encuentra libre; al unirse a
los tejidos O' plaquetas pierde tal actividad. Se conoce definitivamente que las plaquetas son
incapaces de sintetizar serotonina, lo nico que hacen es unirse a la que encuentran libre.
Qumica.
La indolalquilamina 5-hidroxitriptamina (5-HT; serotonina) resulta de la combinacin del grupo
hidroxilo en la posicin 5 del ncleo indol y una amina nitrogenada primaria actuando como aceptador
de un protn del pH fisiolgico, esto hace de la 5-HT una sustancia hidroflica. Como tal, no traspasa
la barrera hematoenceflica fcilmente. As, su descubrimiento en el cerebro en 1953 por Twarog y
Page indic que la 5-HT estaba siendo sintetizada en el cerebro. La observacin casi simultnea de

que la droga psicodlica Dietilamida del cido Lisrgico (LSD) antagoniza una respuesta producida
por 5-HT (an cuando la respuesta fuera contraccin del msculo liso gastrointestinal) confirm la idea
de que la 5-HT era un producto de nuestro cerebro y tiene importantes efectos conductuales.

2. SNTESIS, METABOLISMO DE LA SEROTONINA.

Los lugares en que con ms intensidad s sintetiza la serotonina son la mucosa intestinal y el
encfalo, principalmente en el hipotlamo y otros ncleos primitivos, donde existen concentraciones
detectables de enzimas indispensables para su produccin. La mayor parte, de la serotonina,
probablemente del 90 al 95%, se encuentra en la mucosa intestinal, en concentraciones de 2 a 15
mcg. por gramo, mientras que en el encfalo su concentracin vara, de acuerdo con el rea
analizada, de 0.4 0.8 mcg. Por gramo. En la mucosa intestinal son las clulas de Kulchitsky las que
elaboran esta sustancia, clulas de forma cuboidal, pequeas y de ncleo fuertemente teido, que
presentan en su citoplasma, prximo al ncleo finos grnulos eosinfilos capaces de reducir sales de
plata amoniacal y dar un vivido color amarillo con soluciones de bicromato; sin embargo, estas
caractersticas no son comunes en todos ellos pues se han descrito tumores producidos por tales,
clulas con alto contenido de 5-H.T.A. sin tales peculiaridades histoqumioas. Estas clulas con ms
numerosas en el duodeno, pero existen en todo lo largo del intestino delgado y del colon.
Metabolismo.
Existe franca evidencia de que la serotonina se sintetiza a expensas de un aminocido
monoamino monocarboxlico, heterocclico, el triptfano, ((imponente comn de las protenas ms
conocidas; este hecho se ha demostrado en pacientes con carcinoide a los que se ha administrado o
restringido triptfano por va oral, con aumento o disminucin, respectivamente, del producto de
excrecin urinaria de la serotonina, el cido 5-hidroxindolactico ; an ms, se ha administrado
triptfano marcado con C14 a pacientes con carcinoide y el C14 ha sido recuperado en la orina
formando parte del cido 5-H.T.A . Es preciso sealar que este aminocido es tambin precursor del
cido nieotnico, utilizndose en personas sanas el 99% del mismo en la produccin de esta sustancia
y el 1 % para la formacin de serotonina; en pacientes con carcinoide hasta el 60% se emplea en la
formacin de serotonina. El primer paso para la conversin de triptfano a serotonina se efecta
mediante la 5-hidroxilacin, proceso que se realiza lentamente, catalizado por una enzima, la
hidroxilasa, que se encuentra nicamente en las clulas argentafnicas del intestino, de all que sea
este lugar el nico en donde el proceso se realice. Luego esta sustancia, tanto en la mucosa intestinal
como en todos, los tejidos en general, pero especialmente en el hgado, bazo, riones e hipotlamo,
sufre un proceso de decarboxilacin mediado por la 5-hidroxitriptfano decarboxilosa (enzima que
requiere la presencia de un metal y piridoxina) para convertirse en serotonina. Cabe sealar que la
serotonina ya formada no vence la barrera cerebro -vascular y muy escasamente pasa a los tejidos,
en cambio el 5-hidroxitriptfano, su precursor, fcilmente penetra de la sangre a los tejidos, incluyendo
el encfalo.

3. FUNCIONES FISIOLGICAS Y RECEPTORES DE LA SEROTONINA.

Funciones fisiolgicas.
Es un neurotransmisor del Sistema nervioso central que adems ejercen acciones perifricas
importantes. Regula el msculo liso del sistema Cardiovascular y del sistema digestivo y fomenta la
agregacin plaquetaria. Para profundizar lo anterior mencionado se tiene que las plaquetas captan,
almacenan y liberan por endocitosis la 5-HT, la cual causa contraccin en los vasos sanguneos
especialmente en los lechos esplcnico, renal, pulmonar y cerebral, pero adems se sabe que las
clulas enterocromafines en la mucosa gstrica constituyen el lugar de sntesis y de la mayor parte del

almacenamiento de 5-HT, dicho neurotransmisor repercute en funciones cerebrales mltiples,

incluidas el sueo, funcin cognitiva, percepcin sensorial, actividad motora, regulacin de la
temperatura, nocicepcin, estado de nimo, apetito, conducta sexual y secrecin hormonal.
Receptores de serotonina.
Las acciones mltiples de la 5-HT comprende la interaccin con distintos subtipos especficos de
receptores de 5-HT, la mayor parte de estos receptores pueden activar a las protenas G
independientemente de los agonistas. Las familias de los receptores 5-HT 1, 5-HT2 y 5-HT4-7 son
miembros de la superfamilia de receptores acoplados a protenas G y el receptor 5-HT 3 est ligado a
un conducto inico que regula al Na+ y K+.
5-HT1: Constan de cinco miembros, los cuales se acoplan preferentemente a G i/o e inhiben a
la adenilciclasa, Los receptores 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D adems activan a un receptor ligado a
un conducto de K+ e inhiben un conducto de Ca2+ dependiente de voltaje.
5-HT2: Los tres subtipos se acoplan con las protenas G q/G11 y activan a Fosfolipasa C,
generando dos segundos mensajeros, el diacilglicerol y el inositoltrifosfato, asimismo los
receptores 5-HT2A y 5-HT2C activan la fosfolipasa A2 , fomentando la liberacin de cido
araquidnico. El receptor 5-HT2C es el nico receptor acoplado a protenas G regulado por
medio de la edicin de RNA.
5-HT3: Son los nicos receptores de monoamino neurotransmisores conocidos que funcionan
como conductos de iones operado por ligandos, su activacin desencadena una
despolarizacin que provoca una desensibilizacin rpida regulada por la entrada de cationes,
hasta la fecha se han clonado cinco genes para subunidades de receptores 5-HT 3.
5-HT4: Se acoplan con Gs para activar la adenilciclasa, lo que aumenta el AMPcclico
intracelular, su distribucin es muy amplia en el organismo. En el aparato digestivo, se cree
que la estimulacin de dicho receptor induce la secrecin y facilita el reflejo peristltico.
Otros dos recetores clonados 5-HT 6 y 5-HT7, estn relacionados con la activacin de la
adenilciclasa. La evidencia circunstancial sugiere que los receptores 5-HT 7 participan en la relajacin
del msculo liso del aparato digestivo y de los vasos sanguneos. El antipsictico atpico clozapina
tiene gran afinidad por estos receptores, no se sabe si esta propiedad explica su mayor eficacia frente
a los antipsicticos convencionales.

4. SITIOS DE ACCIN DE LA SEROTONINA.

Tracto Respiratorio: Contraccin del musculo liso de los bronquios, aumenta la amplitud y
frecuencia respiratoria.
Clulas enterocromafines: Estn ubicadas en la mucosa del tubo digestivo, son las
encargadas de sintetizar la serotonina a partir del triptfano, y la almacenan junto con otros
autacoides. Estas clulas incrementan la sntesis y secrecin de la serotonina en presencia de
tumores carcinoides, lo cual trae como consecuencia una gran diversidad de anomalas
cardiovasculares, gastrointestinales y del SNC, as como deficiencias de triptfano y niacina.
Otro factor de incremento seria el estiramiento mecnico a nivel intestinal por alimentos, o la
administracin de solucin salina hipertnica.
Plaquetas: La serotonina es captada en la circulacin por las plaquetas, y almacenada en
grnulos secretores por medio de transporte activo dependiente de Na. Cuando las plaquetas
estn en contacto con un endotelio lesionado liberan sustancias que estimulan su agregacin
y secundariamente liberan serotonina, la cual se une a los receptores plaquetarios 5-HT 2A y
desencadena una dbil respuesta de agregacin que se intensifica en presencia de colgeno.

 Aparato cardiovascular: A nivel de los vasos sanguneos la reaccin es vasoconstriccin

especialmente en vasos asplcnicos, renales, pulmonares y cerebrales. La 5-HT tiene accin
inotrpica y cronotrpica positiva en el corazn. Niveles altos de serotonina en la sangre por
un sndrome carcinoide puede inducir a fibroplasia de vlvulas cardiacas.
Tubo digestivo: En presencia de estimulacin mecnica o vagal a nivel intestinal, se produce
liberacin local de serotonina, la cual interacta con los receptores 5-HT 2B y 5-HT4
incrementando as el tono y la motilidad del tubo digestivo, y facilitando el reflejo peristltico,
regulando de esta manera la funcin del tubo digestivo. Tambin puede haber relajacin del
tubo digestivo por estimulacin de otros receptores.
Sistema nervioso central: A nivel del encfalo se expresan todos los receptores de
serotonina, aunque no se han definido las formas de expresin de los receptores en los
diversos tipos de neuronas, es probable que en algunas de ellas se expresen subtipos de
receptores con acciones semejantes u opuestas, ocasionando mltiples efectos. Los
principales cuerpos celulares de las neuronas de la 5-HT se localizan en los ncleos del rafe
del tallo enceflico, y se proyectan por todo el cerebro y la mdula espinal.
La 5-HT tiene acciones excitadoras e inhibidoras directas. Dentro de los cuales destacan para el
receptor 5-HT1A,B Incremento de la conductancia de K (Hiperpolarizacin), 5-HT 2A Disminucin de la
conductancia de K (Despolarizacin lenta), 5-HT 3 Compuerta de Na y K (Despolarizacin rpida), 5HT4 Disminucin de la conductancia de K (Despolarizacin lenta).

5. PATOLOGAS EN LAS QUE EST INVOLUCRADA.

o

Migraa.

La migraa se define como una enfermedad crnica familiar que consiste en ataques
recurrentes de dolor de cabeza unilateral y pulstil, muy variable en cuanto a intensidad, frecuencia
y duracin, comnmente de localizacin unilateral y por lo general asociado a nuseas y vmitos.
Existen mltiples desencadenantes de la migraa, entre ellos acontecimientos psicolgicos,
ambientales y cambios neuroqumicos o neuroendocrinos. Sin embargo, la patologa de la migraa
parece estar mediada por una va comn: activacin del sistema trigmino- vascular. Este sistema
est compuesto por el ganglio trigmino, los grandes vasos que regulan el flujo cerebral y los
pequeos vasos presentes en las meninges. La dilatacin local de los vasos sanguneos
intracraneales extra cerebrales podra activar el nervio trigmino y causar la liberacin de
neuropptidos de las fibras nerviosas primarias que originaran una inflamacin neurognica y una
disminucin de la inhibicin de la transmisin del dolor. La participacin de la serotonina en la
fisiopatologa de la migraa se describi hace ms de 40 aos a raz de dos observaciones:
Disminucin de los niveles de serotonina en sangre y plaquetas al comienzo del proceso e
incremento en los niveles del principal metabolito de la serotonina, el 5-hidroxiindolacetico (5-HIAA)
en la orina durante el ataque migraoso.
La administracin intravenosa de serotonina o de agonistas de la serotonina (como
ergotamina o dihidroergotamina) era capaz de abortar el desarrollo de dolor de cabeza
espontneo.
Estas observaciones sugirieron que el sistema serotoninergico y, en concreto, algn receptor de
serotonina podra servir de diana para el tratamiento de la migraa.

Bulimia nerviosa.

La serotonina es uno de los varios neuromoduladores del apetito. Una reduccin de la actividad
serotoninergica en animales de experimentacin incrementa la ingesta de comida, mientras que un
aumento de dicha actividad produce el efecto opuesto. Diversos estudios sugieren que las mujeres
con bulimia nerviosa muestran signos de una reducida actividad serotoninergica que podra ser el
origen del consumo compulsivo de alimentos.
o

Demencia.

Anomalas en el sistema serotoninergico se han involucrado especficamente en algunos

sntomas compartamentales y psicolgicos de la demencia (estado depresivo, ansiedad, agitacin
y agresividad). En los pacientes con enfermedad de Alzheimer con sntomas psicticos se ha
conservado una reducida concentracin de serotonina en el prosubculo.
o

Respuesta al alcohol.

Una disfuncin de la neurotransmisin serotoninergica central se ha relacionado con la

patogenia y el mantenimiento del alcoholismo. La disfuncin serotoninergica podra estar asociada
con tres patrones comportamentales fundamentales en el alcoholismo: agresin impulsiva, estado
de humor negativo y baja respuesta a la ingesta del alcohol.
o

Ansiedad.

Aunque el papel de la serotonina no est del todo esclarecido, estudios experimentales han
demostrado alteraciones en los receptores, y datos clnicos indican disfuncin del sistema
serotoninergico en los trastornos de ansiedad. As, se ha constatado que existe una correlacin
inversa entre la ansiedad cerebral de los receptores 5-HT y la puntuacin de ansiedad en tests de
personalidad en individuos de control.
Por otra parte, la administracin del agonista del receptor 5-HTT MCPP, a pacientes, que
manifiestan crisis de angustia, crisis de ansiedad generalizada o trastornos obsesivo-compulsivos
provoca un aumento de ansiedad.
o

Sndrome carcinoide.

El sndrome carcinoide es un conjunto de sntomas que habitualmente experimentan los

individuos con tumores carcinoides. Estos tumores malignos de las clulas enterocromafines, que
pueden localizarse en el intestino delgado, el colon y el apndice, segregan cantidades excesivas
de serotonina, entre otras sustancias. Los sntomas ms comunes son enrojecimiento de la cara
(rubefaccin), diarrea, bronco constriccin e hipotensin.
El anlisis de 5-HIAA en la orina constituye una prueba diagnstica, ya que los niveles del
metabolito de la serotonina aparecen elevados en el 75% de los casos.

6. TRIPTANOS (SUMATRIPTAN,
FARMACOLOGA Y USOS.

NARATRIPTAN,

RIZATRIPTAN

ZOLMITRIPTAN).

Triptanos.
Los triptanos son frmacos efectivos para el tratamiento agudo de la jaqueca. Los
compuestos existentes son almotriptn, eletriptn, frovatriptn, naratriptn, rizatriptn,sumatriptn
y zolmitriptn. El sumatriptn para la jaqueca tambin se comercializa en combinacin con
naproxeno.
Los triptanos son derivados del indol. Los efectos farmacolgicos de los triptanos se
limitan a la familia de los receptores 5-HT1, con lo que se demuestra que esta subclase de
receptores tiene una funcin importante en el alivio agudo de un episodio de jaqueca. Los
triptanos actan de manera recproca y potente con los receptores 5-HT1B y 5-HT1D. Las dosis
de los triptanos clnicamente efectivas se correlacionan con su afinidad para los receptores 5HT1B y 5-HT1D. De acuerdo con un modelo fisiopatolgico importante de jaqueca, una serie de
acontecimientos desconocidos provoca la dilatacin anormal de las anastomosis arteriovenosas
carotdeas en la cabeza y desviacin de la sangre arterial de la cartida, generando isquemia e
hipoxia cerebral. Con base en este modelo, el frmaco efectivo contra la jaqueca cerrara estas
desviaciones y restablecera la circulacin cerebral.
o

Sumatriptan.

Va subcutnea, alcanza su concentracin plasmtica mxima en aproximadamente 12 min.

Administracin oral, alcanza su concentracin plasmtica mxima en 1 o 2 h.
Su biodisponibilidad despus de su administracin subcutnea es de aproximadamente
97%; despus de su administracin por va oral o en aerosol nasal es de slo 14 a 17%.
La semivida de eliminacin es de aproximadamente 1 o 2 h.
Se metaboliza principalmente por medio de la MAO-A y sus metabolitos se excretan en la
orina.
o

Naratriptan.

Administrado por va oral alcanza su concentracin plasmtica mxima en 2 a 3 h.

Su biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente 70%.
Es el segundo triptano con accin ms prolongada, con una semivida de aproximadamente
6 h.
Cerca de 50% de la dosis administrada de naratriptn se excreta inalterada en la orina y
aproximadamente 30% se excreta en forma de productos de oxidacin por medio de los
citrocromos P.
o

Rizatriptan.

La biodisponibilidad oral es de aproximadamente 45% y alcanza su concentracin

plasmtica mxima en 1 a 1.5 h despus de su ingestin oral.
Existe una presentacin oral que se absorbe ms lentamente, con lo que alcanza su
concentracin plasmtica mxima entre 1.6 y 2.5 h despus de su administracin.
La principal va metablica es la desaminacin oxidativa por medio de la MAO-A.

 La unin de los triptanos a las protenas plasmticas vara de aproximadamente 14%

(sumatriptn y rizatriptn) a 85% (eletriptn).
o Zolmitriptan.
El zolmitriptn alcanza su concentracin plasmtica mxima en 1.5 a 2 h despus de su
administracin oral.
Su biodisponibilidad de aproximadamente 40%.
El zolmitriptn se convierte a un metabolito N-desmetilado activo, que tiene ms afinidad
por los receptores 5-HT1B y 5-HT1D que el frmaco original.
Tanto el metabolito como el frmaco original tienen una semivida de 2 a 3 h.
Efectos secundarios.
Efectos cardiovasculares raros pero graves se han vinculados con la administracin de
agonistas de 5- HT1, como espasmo de la arteria coronaria, isquemia miocrdica
transitoria, arritmias auriculares y ventriculares e infarto del miocardio, principalmente en
pacientes con factores de riesgo coronario.
Irritacin en el lugar de la inyeccin
El efecto secundario ms frecuente del sumatriptn en aerosol nasal es su sabor amargo.
Los triptanos que se administran por va oral causan en ocasiones parestesias; astenia y
fatiga; rubor; sensacin de presin, tirantez o dolor en el trax, cuello y quijada;
somnolencia, mareo, nuseas y diaforesis.
Contraindicaciones.
Los triptanos estn contraindicados en los pacientes con antecedente de arteriopata
coronaria isqumica o vasoespstica (incluido el antecedente de apopleja o isquemia
transitoria), enfermedad vascular cerebral o perifrica, jaqueca hemipljica o basilar,
otras enfermedades cardiovasculares o isquemia intestinal.
Puesto que los triptanos pueden elevar ligeramente la presin arterial, estn
contraindicados en los pacientes con hipertensin descontrolada.
El naratriptn est contraindicado en los pacientes con insuficiencia renal o heptica grave.
El rizatriptn se utiliza con cautela en los pacientes con problemas renales o hepticos,
pero no est contraindicado.
Rizatriptn, sumatriptn y zolitriptn estn contraindicados en los pacientes que han
recibido inhibidores de la monoaminooxidasa en las dos semanas previas
Los triptanos estn contraindicados en los pacientes que han recibido alcaloides del
cornezuelo de centeno u otros agonistas de 5-HT.
Usos.
Los triptanos son efectivos en el tratamiento agudo de la jaqueca (con o sin aura) pero
no se utilizan como medida profilctica. El tratamiento con triptanos se debera empezar tan
pronto como sea posible despus de iniciarse la jaqueca. El Sumatriptn ha demostrado ser
efectivo contra la cefalea migraosa en el 70-80% de los pacientes. Los triptanos no se deben
administrar simultneamente con un derivado del cornezuelo de centeno ni con otro triptano.

7. BUSPIRONA, GEPIRONA E IPSAPIRONA. FARMACOLOGA Y USOS.

La buspirona y varios de sus congneres experimentales (gepirona e ipsapirona) tienen
afinidad selectiva por los receptores de serotonina del tipo 5-HT 1A, de los cuales parecen ser
agonistas parciales. La buspirona posee efectos beneficiosos en individuos ansiosos,
particularmente los que tienen ansiedad generalizada leve o moderada. A diferencia de las
benzodiacepinas y antidepresivos potentes, la buspirona no ejerce acciones beneficiosas en la
ansiedad profunda con ataques de pnico. Tampoco es eficaz como frmaco nico contra el
trastorno obsesivo-compulsivo. La ausencia de tolerancia cruzada es compatible con la falta de
proteccin clnica contra la ansiedad al superar el cuadro de abstinencia al cambiar repentinamente
del uso de una benzodiazepina, a la buspirona. Como aspecto destacable, es muy pequeo el
peligro de suicidio, si se usa buspirona.
8. ONDANSETRON, GRANISETRON, DOLASETRON. FARMACOLOGA Y USOS
Ondasetrn, un antagonista 5-HT3, est aprobado para su uso en la prevencin de
nuseas y vmito relacionados con la quimioterapia del cncer. Es eficaz a un nivel de dosificacin
de 0,1- 0,2 mg/Kg por va endovenosa. Recientemente ha sido aprobado Granisetrn, un frmaco
con propiedades similares. Otros congneres se encuentran en estudio clnico. Estos frmacos son
en extremo importantes en la quimioterapia del cncer, debido a su eficacia para prevenir o
disminuir las nuseas graves y el vmito relacionados con frmacos anticancerosos.
A partir de evidencias en estudios clnicos con Alosetrn, un bloqueador 5-HT 3 en
investigacin y relacionado con el Ondasetrn se sugiere una posible participacin de los
receptores 5-HT3, en la funcin del intestino delgado es de valor en disminuir sntomas en el
sndrome de colon irritable en mujeres.
9. KETANSERINA. FARMACOLOGA Y USO.
Ketanserina.
La ketanserina (SUFREXAL), Bloquea de manera poderosa a los receptores 5-HT2A, lo
hace con menor potencia en los receptores 5-HT2C y carece de efecto importante sobre los
receptores 5-HT3 o 5-HT4 o sobre cualquiera de los miembros de la familia de receptores de 5HT1. Es importante sealar que tambin tiene gran afinidad por los receptores adrenrgicos y los
receptores de histamina Hl (Janssen, 1983).
Farmacologa y Usos de la Ketanserina.
La ketanserina disminuye la presin arterial en pacientes hipertensos y origina una
reduccin equivalente a la que se observa con los antagonistas del receptor adrenrgico o los
diurticos. Parece disminuir el tono de los vasos tanto de capacitancia como de resistencia. Este
efecto se relaciona, probablemente, con su bloqueo de los receptores adrenrgicos 1, pero no
con su bloqueo de los 5-HT2A. Inhibe la agregacin plaquetaria inducida por la 5-HT, pero no
disminuye en gran medida la capacidad de otros frmacos para producir agregacin. No se han
comprobado efectos indeseables graves despus del tratamiento con ketanserina.

La ketanserina posee diversas propiedades: disminuye la resistencia vascular perifrica,

disminuye la agregacin plaquetaria, mejora los parmetros hemorreolgicos (disminuye la

hiperviscosidad sangunea y devuelve elasticidad al eritrocito) y mejora el perfil de lpidos. Cuando

se aplica tpicamente, la ketanserina muestra efectos benficos sobre la cicatrizacin ya que
interviene en sus tres niveles: inflamacin, granulacin y epitelizacin. La ketanserina mejora
notablemente la formacin y desarrollo del tejido sano de granulacin. Resultados farmacolgicos
sugieren que la ketanserina es capaz de mejorar la microcirculacin en el rea de la herida
aumentando con ello el aporte de oxgeno y nutrientes en el tejido. Adems de estimular la
reproduccin de clulas de la epidermis y dermis.Se observan los picos plasmticos mximos
despus de 1 a 2 horas de la administracin oral; el efecto del primer paso metablico contribuye a
la baja biodisponibilidad del medicamento (aproximadamente 50%). La ketanserina es metabolizada en el hgado a ketanserol, un metabolito relativamente inactivo e insignificantes
cantidades del compuesto original sin cambios son excretadas por la orina. La vida media de
eliminacin de la ketanserina por va oral presenta un rango de 10 a 18 horas.La base de PEG
(polietilenglicol) en la cual se encuentra suspendida la ketanserina, le brinda caractersticas
adicionales como: propiedades antispticas y de absorcin de exudado.
10. DERIVADOS DEL CORNEZUELO DE CENTENO. USOS.
Alcaloides del cornezuelo.
Desde hace ms de 2000 aos se sabe de la impresionante capacidad abortiva del
cornezuelo si lo ingiere la embarazada. Sus principios activos se aislaron y definieron
qumicamente en los comienzos del siglo XX. Dilucidar los constituyentes de tal producto y sus
acciones complejas constituy un captulo importante en la evolucin de la farmacologa moderna,
a pesar de que la gran complejidad de sus acciones ha limitado sus usos teraputicos. Los efectos
farmacolgicos de los alcaloides del cornezuelo de centeno son variados y complejos; sin
embargo, los efectos dependen en general de sus acciones como agonistas o antagonistas
parciales en receptores adrenrgicos, dopaminrgicos y serotoninrgicos La gama de efectos
depende del frmaco, la dosificacin, la especie, el tejido, el estado fi siolgico y endocrino, y de
las condiciones experimentales.
Derivados del cornezuelo de centeno.
o
o
o
o
o

Ergotamina.
Dihidro-ergotamina.
Bromocriptina.
Ergonovina.
Metisergida.

Ergotamina.

La indicacin mdica principal es en crisis de migraa resistentes a los analgsicos

habituales. Se reserva para los casos ms graves y es ms eficaz (su dosis efectivas es menor)
cuando ms precoz sea su administracin. Otro uso de la ergotamina fue para inducir abortos,
aunque al no favorecer la contraccin del utero normalmente no se produca la expulsin del feto.

Dihidro-ergotamina.

Tiene su uso en cefaleas meteoropaticas y vasomotoras, hipotensin arterial y sndrome

ortostatico, alteraciones funcionales por insuficiencia venosa crnica, retencin urinaria
postoperatoria y puerperal.
o

Bromocriptina.

Se utiliza para trastornos derivados de la lactancia puerperal y no puerperal, prolactinoma,

acromegalia y enfermedad de Parkinson.
o

Ergonovina.

Suele utilizarse en obstetricia para tratar o evitar la atonia uterina posparto y completar un aborto
incompleto o diferido.
o

Metisergida.

La metisergida se ha utilizado en el tratamiento profilctico de la migraa y otras cefalalgias

vasculares, entre ellas el sndrome de Horton. Carece de beneficios cuando se administra durante
las crisis de jaquecas o de migraa agudas. El efecto protector tarda uno o dos das en
desarrollarse y desaparece con lentitud cuando se interrumpe el tratamiento. Esto podra deberse a
la acumulacin de un metabolito activo de la metisergida, la metilergometrina, que es ms potente
que el frmaco original. Se ha usado tambin para combatir la diarrea y la malabsorcin en
pacientes con tumores carcinoides, y tal vez sea beneficiosa en el sndrome de vaciamiento rpido
subsecuente a gastrectoma. Ambos trastornos tienen un componente mediado por la 5-HT. Sin
embargo, la metisergida es inefi caz contra otras sustancias (p. ej., cininas) que descargan tambin
los tumores carcinoides. Por este motivo, el medicamento preferido para tratar la malabsorcin en
pacientes con tumor carcinoide es un anlogo de la somatostatina,acetato de octretido
(SANDOSTATIN), que inhibe la secrecin de todos los mediadores liberados por los tumores
carcinoides

Uso de alcaloides del cornezuelo de centeno en hemorragia posparto.

Todos los alcaloides del cornezuelo de centeno natural aumentan de modo notorio la
actividad motora del tero. Despus de administracin de dosis pequeas, las contracciones
aumentan de fuerza o frecuencia, o ambas, pero van seguidas por un grado normal de relajacin. A
medida que se aumenta la dosis, las contracciones se hacen ms enrgicas y prolongadas, hay
aumento notorio del tono en reposo, y puede aparecer contractura sostenida. Aunque esta
caracterstica impide su uso para induccin del trabajo de parto o facilitacin del mismo, es
bastante compatible con su administracin despus del parto o de aborto, para controlar
hemorragia y mantener la contraccin uterina. El tero grvido es muy sensible, y pueden
proporcionarse dosis pequeas de alcaloides del cornezuelo de centeno durante el posparto
inmediato para obtener una respuesta uterina notoria, por lo general sin efectos adversos
importantes. En la prctica obsttrica actual, dichos alcaloides se utilizan de manera primaria para
prevenir hemorragia posparto. Aunque todos los alcaloides naturales del cornezuelo de centeno
tienen cualitativamente el mismo efecto sobre el tero, la ergonovina es la ms activa, y es tambin

menos txica que la ergotamina. Por estas razones, la ergonovina, y su derivado semisinttico,
metilergonovina, han reemplazado a otras preparaciones del cornezuelo de centeno como
frmacos para estimular el tero en obstetricia.
11. CIPROHEPTADINA, CLOZAPINA, RISPERIDONA, QUETIAPINA, OLANZAPINA.
FARMACOLOGA Y USOS.
o

Ciproheptadina.

Es un antagonista efectivo de los receptores de H1. Tambin bloquea el efecto de la 5-HT en el

musculo liso al unirse a los receptores 5-HT2A. Posee actividad anticolinrgica dbil y propiedades
depresoras dbiles del sistema nervioso central. Su accin como antagonista de los receptores de
la 5-HT es irrelevante, puesto que los receptores de 5-HT2A no estn involucrados con las
respuestas alrgicas del ser humano. Como caracterstica nica, tiene actividad antihistamnica y
antiserotonina. Ocasiona somnolencia y notables efectos anticolinrgicos; pueden intensificar el
apetito.
Tratamiento de prurito agudo y crnico, reaccin anafilctica con epinefrina tras controlar
reacciones agudas, cefalea vascular, migraa, cefalalgia histamnica, tumor carcinoide, Sndrome
de vaciamiento postgastrectoma.
o

Clozapina.

Agente antipsictico atpico es un antagonista del receptor H1 eficaz y un antagonista dbil de

H3. La actividad antagonista H1 de los antipsicticos tpicos y atpicos es la encargada del efecto
de estos agentes para causar disminucin ponderal. Tiene adems gran afinidad por los receptores
de la dopamina.
Tratamiento del tremor, psicosis en la enfermedad de Parkinson, desrdenes bipolares,
tratamiento de la esquizofrenia refractaria a otros tratamientos.
o

Olanzapina.

Frmaco antipsictico atpico. Antipsictico, antimanatico y estabilizador del nimo. Presenta

actividad por receptores 5-HT2, dopamina, muscarnicos colinrgicos, alfa-1-adrenergicos e
histamina H1. Tiene menor efecto cardiovascular, induce menos hiperprolactinemia y reacciones
extrapiramidales. Potente antagonista de los receptores de la dopamina tipos 1, 2, y 5, de los de
hidroxitriptamina tipos 2A y 2C, de los receptores muscarnicos tipos 1 a 5 y de los receptores de
histamina H1.Considerar en insuficiencia heptica y en insuficiencia renal.
Utilizado para el tratamiento de prurito psicgeno, psicosis aguda, esquizofrenia, enfermedad
de Parkinson terminal o la demencia con cuerpos de Lewis, desorden bipolar agudo con mana
aguda.
o

Risperidona.

Frmaco antipsictico atpico. Antagonista de los receptores 5-HT2A y D2. La dosis debe
ajustarse a la mitad en insuficiencia heptica igual que en Insuficiencia Renal. Es excretado en
leche materna en pequeas cantidades.

Indicado en esquizofrenia, episodios maniacos bipolar, agresin persistente en pacientes con

alzheimer. Dosis bajas son suficientes para atenuar los efectos negativos de la esquizofrenia, con
baja incidencia en efectos extrapiramidales adversos.
o

Quetiapina.

Frmaco antipsictico atpico. Presenta afinidad por 5-HT2 y D1/D2, as tambin por los alfaadrenrgicos 1 e histaminrgicos, alfa-adrenrgicos 2 y 5-HT1A. Metabolizado extensamente por el
hgado.
Indicado para el tratamiento de esquizofrenia y trastorno bipolar.
La administracin de quetiapina como de risperidona producen taquicardia polimrfica en
entorchado, pese a que no son clasificados como generadores de efectos sobre los conductos de
iones.