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Antivirales

Principios básicos

Dr. Monge Resumen por: Abigail González

Los virus son parásitos intracelulares obligados.

La replicación viral depende de los procesos de síntesis en la célula humana.

Los antivirales pueden tener actividad:

o

A nivel de la entrada del virus a la célula

o

A nivel de la salida del virus a la célula

o

A nivel del interior de la célula

Los inhibidores no selectivos de la replicación viral pueden interferir con la función celular del huésped y producir toxicidad , mostrando efectos a dversos. Se debe considerar el caso específico de cada paciente ponderando riesgo vs. beneficio en la administración.

La investigación farmacológica busca compuestos químicos que inhiban funciones específicas de los virus y que posean las siguientes caract erísticas :

o

Selectividad

o

Estabilidad in vivo

o

Carencia de efectos tóxicos

Estos son los pasos de la replicación viral en los que se trata de interferir :

1. Unión del virus a la célula del huésped

2. Adsorción y penetración celular

3. Descubrimi e nto del ácido nucleico del virus

4. Síntesis temp rana de proteínas regulatorias

5. Síntesis de ARN o ADN

6. Sín tesis tardía de proteínas estructurales (proteasas)

7. Ensamblaje de proteínas estructurales

8. Liberación d e partí culas virales

de proteínas estructurales (proteasas) 7. Ensamblaje de proteínas estructurales 8. Liberación d e partí culas virales

Medicamentos

A continuación se citan algunos de los medicamentos usados para el tratamiento de infecciones por virus del herpes simple (HSV) y virus varicela zoster (VZV).

Aciclovir (Oral, IV, tópico)

Valaciclovir (VO)

Famciclovir (VO)

Penciclovir (Tópico)

Docosanol (Tópico)

Trifluridina (Tópico)

Aciclovir (ACV) ( Zovirax®)

VO, IV, tópico

Presenta actividad contra:

HSV - 1 HSV - 2 VZV

Presenta menor actividad contra:

o

o

o

o

CMV

o

Virus Epstein - Barr (EBV)

o

HHV - 6

Mecanismo

Necesita fosforilación en 3 pasos para su activación.

L a timidin cinasa viral realiza la fosforilación inicial.

Tiene una gran selec tividad por las células infectadas.

Finalmente se forma el Trifosfato de Aciclovir, este inhibe la síntesis de l ADN viral. Ver imagen a mano derecha.

Farmacocinética

Timidin cinasa viral
Timidin cinasa viral

Trifosfato de Aciclovir

Biodisponibilidad oral es del 15 - 20%. Este es el motivo por el cual se deben utilizar tantas dosis y su principal inconveniente.

No se modifica con la ingesta de alimentos.

Tiene excreción por filtración glomerular y secreción tubular , tiene índ ice terapéutico bastante amplio .

Distribución amplia en líquidos y tejidos.

El LCR a l canza concentraciones del 50% de la concentración s érica.

Usos Clínicos

Herpes Genital Primario

Herpes Genital R ecurrente

o

Se acorta el cuadro clínico .

o

No cambia la frecuencia o gravedad de las recurrencias .

o

Disminuye la transmisión sexual .

Herpes labial: Mínimo efecto .

Varicela

o

Disminución en el número total de lesiones .

o

Menor duración de la enfermedad .

o

Iniciar tx dentro de las primeras 24 horas de la erupción . Si se inicia después de 48 horas de iniciado el cuadro la efectividad varía de manera importante.

o

No afecta la adquisición de la inmunidad contra varicela.

Zoster

o

Disminución en el número total de lesiones

o

Menor duración de la enfermedad

o

Iniciar tx dentro de las primeras 72 horas

Profilaxis en transplante de órganos (HSV)

Uso parenteral:

Encefalitis por herpes simple

Infección neonatal por VHS

Varicela o zoster en huésped inmunocomprometido

Herpes mucocutá n eo en huésped inmunocomprometido.

Dosis según cada caso:

H erpes zoster : 400mg VO 5 veces al día , durante 5 - 10 días.

Herpes simple : 400 mg VO TID, durante 5 - 10 días.

Uso parenteral : 5 mg/kg c/8 horas.

o Si se está tratando una e ncefalitis (o mielitis transversa) : 10 mg/kg IV cada 8 horas por 14 - 21 días .

Mecanismos de resistencia

Alteración a nivel de la cinasa de timidita viral. No se da la fosforilación inicial y se genera la resistencia.

Alteración a nivel d e la polimerasa de ADN .

Pued e hacer resistencia cruzada con : ganciclovir, famciclovir, valanciclovir.

Foscamet, cidofovir y trifluridina, no requieren activarse por timidin c inasa, por lo cual son una alternativa para la resistencia.

Efectos adversos

Generalmente es bien tolerado.

Náus ea, diarrea y cefalea.

Administración intravenosa relacionada con nefropatía cristalina (insuficiencia renal reversible) . Pueden cursar con obstrucción renal.

Toxicidad neurológica:

o

Temblores

o

Delirio

o

Convulsiones

§ Se previene con adecuada hidratación y admi nistración lenta.

Vala ciclovir (Rapivir ® )

Administración únicamente oral.

S e convierte en Aciclovir después de su administración oral.

L ogra concentraciones séricas de 3 a 5 veces mayores que con Aciclovir.

Tiene mejor biodisponibilidad oral: 54%.

La CCSS no lo tiene, pero se puede solicitar.

Usos clínicos

Herpes genital primario o recurrente.

Supresión de recurrencias frecuentes de herpes genital.

Herpes zoster

Herpes orolabial (tx de 1 día)

Prevención de CMV en trasplante de órganos.

Las ventajas del va laciclovir sobre el a ciclovir en infecciones por herpes zoster:

1.

Hay menor duración del dolor asociado a Zoster.

2.

Menor frecuencia de neuralgia post - herpética .

3.

Los ín dices de curación son similares. La eficacia clínica es similar a Aciclovir.

Efectos adversos

Es bien tolerado.

Náusea, vómito o erupciones cutáneas.

Agitación, mareo, cefalea, aumento de enzimas hepáticas, anemia, neutropenia (raro)

A dosis elevadas: confusión, alucinaciones y crisis convulsivas.

En pacientes con SIDA:

o

Intolerancia gastrointestinal

o

Púrpura trombocitopénica

o

Síndrome hemolítico urémico

A continuación se mencionan algunos antivirales usados para el tratamiento de las infeciones por CMV:

Ganciclovir (IV, VO, inyección intra - ocular)

Valganciclovir (VO)

Foscarnet (IV)

Ci dofovir (IV)

Ganciclovir (Cymevene®)

Fue in troducido a finales de 1980.

Requiere de tres fosforilaciones para activarse y ello ocurre gracias a la enzima fosfotransferasa UL97 viral .

Tiene gran predisposición para entrar a las células que presentan el CMV .

El ganciclovir inhibe la polimerasa de ADN viral.

T iene actividad para:

CMV

Virus Herpes Simple

Virus Varicela Zoster

Virus Epstein - Barr

Virus Herpes Humano tipo 6 (HHV - 6)

Herpes virus asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV)

Es i mportante destacar que el ganciclovir es un análogo de l Aciclovir pero su actividad es 100 veces mayor que la del Aciclovir .

Farmacocinética

V ía s de administración : VO, IV, implantes intraoculares ( en caso de los que tienen afectación ocul ar).

Tiene pobre biodisponibilidad oral: 6 - 9% (menor que el Aciclovir).

Su concentración en LCR alcanza 50% de la concentración sérica.

Es de eliminación renal.

Usos clínicos

Retinitis por CMV en pacientes con SIDA.

Colitis, esofagitis, neumonitis por CMV.

Reducción de riesgo de sarcoma de Kaposi.

Reducción del riesgo de infección por CMV en receptores de transplante de órgano.

Vía intraocular en retinits por CMV, remplazo quirúrgico en 5 - 8 meses.

Tratamiento combinado (IV, oral) para CMV en implantes oculares para dar protección sistémica.

Mecanism o de resistencia

La resistencia i ncrementa con el tiempo de uso.

E l mecanismo más común de resistencia es la mutación de la fosfotransferasa UL97.

Se deben realizar pruebas de susceptibilidad antiviral sobre todo si se s ospecha de resistencia clínica.

Reacciones adversas

Por administración intravenosa: mielosupresión es el más común. Se debe solicitar leucograma cada dos días para vavlorar al paciente.

Ná useas, diarrea, fiebre, erupción cutánea, cefa l ea, i nsomnio, neuropatía periférica.

En implantes ocu lares: desprendimiento de retina .

Toxicidad del SNC: confusión, crisis convulsiv as, alteraciones psiquiátricas.

Hepatotoxicidad

Valganciclovir (Valcyte®)

Es una prodroga que se hidroliza a ganciclovir , que sería la molécula activa.

Participan enzimas intes tinales y hepáticas.

Tiene una mejor biodisponibilidad oral del 60%.

Se debe consumir con alimentos.

Unión a proteínas mínima.

V ía de eliminación renal: filtración glomerular y secreción tubular.

Usos clínicos

Retinitis por CMV en SIDA.

Prevención de enfer medad por CMV en pacientes de alto riesgo con transplante renal, de corazón y de riñón - páncreas.

Eventos adversos

Mismos que ganciclovir.

Fosca r net (Ácido fosfonofórmico)

Se utiliza cuando el CMV tiene resistencia al ganciclovir .

Inhibe la polimerasas de ADN viral.

Inhibe la polimerasa de RNA y la transcriptasa reversa de VIH , por lo que se puede utiliza r tanto para CMV como para VIH.

No requiere fosforilación para su actividad.

Actividad viral:

o

o

o

o

o

o

o

HSV VZV CMV EBV HHV - 6 HHV - 8 VIH

Fa rmacocinética

Sólo para administración intravenosa.

Concentración en LCR 43 - 67% de la concentración sérica .

30% se deposita en hueso, con vida media de varios meses.

Excreción renal.

Ajustar a función ren al.

Usos clínicos

Retinitis por CMV

Colitis por CMV

Esofagitis por CMV

o Eficacia similar a ganciclovir

Infecciones por VHS resistentes a Aciclovir

Infecciones por VZV resistentes a Aciclovir

Sinergismo con ganciclovir para CMV o en caso de resistencia al mismo.

Efectos adversos

Insuficiencia renal

Hipo/ hiper calcemia

Hipo/hiper fosfatemia

Náusea, vómito, anemia y fatiga

Toxicidad en SNC (cefalea, alucinaciones, crisis convulsivas)

Precauciones:

Tiene baja solubilidad necesitando de alto volumen de solución para diluirlo.

Hidratación previene nefrotoxic idad.

Antivirales Anti - hepatitis

Los fármacos que existen son eficaces para suprimir, no son curativos. Estos se utilizan en el manejo principalmente de la hepatitis B y C. El sistema inmune de un paciente con hepatitis genera interferón . La producción de interferón por parte del sistema inmune busca “ proteger a las células vecinas” . La célula afectada produce interferón. E ste provoca un cambio en los receptores de la membrana celular y el virus no puede ser incorporado a la célula . El interferón también me dia la activación de los linfocitos T helper, T citotóxicos y la producción de anticuerpos por parte de las células B (plasmáticas) . La célula infiltrada por el virus anuncia su infección; esta se “suicida” exponiéndose mediante el interferón. El problema se genera cuando el sistema inmune de un paciente no es capaz de contrarrestar el ataque viral con el interferón. La respuesta del interferón no es suficiente y persiste la infección viral generándose lo que conocemos como hepatitis crónica activa. Esta a largo plazo genera cirrosis y eventualmente un carcinoma.

Esto puede ocurrir tanto en pacientes con hepatitis anictérica (no sintomática) como en pacientes con clínica

florida.

Para ilustrar un poco mejor lo que el Dr. Monge explicó busqué un artículo del tema. Adjunto una imagen que explica de manera gráfica, clara y breve la historia natural de la hepatitis C y el rol que el interferón juega en el proceso . Tomado de: Heim, M. ( 2013) 25 years of interferon - based treatment of chronic hepatitis C: an epoch coming to an end. Nature reviews: Inmunology. Volume 13. Páginas 535 - 542.

treatment of chronic hepatitis C: an epoch coming to an end. Nature reviews: Inmunology. Volume 13.

Sólo el 10% de los pacientes que presentan una infección por el virus de la hepatitis B desarrolla una infección crónica. Estos valores varían si la hepatitis es generada por el virus de la hepatitis C; el 70% de los pacientes que presentan esta infección cronifican (tal como se ilustra en la imagen). La meta del tratamiento en estos casos es evitar la progresión de la patología a un proceso cirrótico.

La hepatitis B se puede prevenir mediante la vacunación y dado que la hepatits C se podría transmitir mediante transfusiones sanguíneas, esta se prevendría mediante un control estricto de lo s bancos de sangre y sus donantes.

Interferón α

Existen varias formas:

Interferón α 2 a

Interferón α 2b

Interferón α 2a pegilado

Interferón α 2b pegilado

*P egilado : Esto quiere decir que se le agregó una molécula de poli etilenglicol (PEG). L a vida media del producto se prolonga . C uando utilizamos las f ormas NO pegiladas se debe administrar el medicamento aprox . 3 - 4 ve ces por semana, mientras que las formas pegiladas se administran 1 - 2 veces por semana.

Son citoquinas endógenas con distintos tipos de acti vidad:

Actividad antiviral

Actividad inmunomoduladora

Actividad antiproliferativas

Además tiene:

Unión a receptores de membrana especí ficos de la superficie celular.

Supresión de prol i feración celular e inhi bición de la replicación viral.

El uso de las formas pegiladas se ha introducido en el mercado para el manejo de la infección crónica por HBV y HCV, estas tienen:

Menor excreción

Mejor absorción

Mayor vida media

Estabilidad en la concentración

Eliminación renal

Vía de administración: SC, IM

Usos clínicos

Interferón α 2 b

Hepatitis C Aguda

Hepatitis C Crónica

Hepatitis B Crónica

Interferón α 2 a, α 2 b, α 2 a pegilado, α 2 b pegilado

Hepatitis C crónica

E fectos adversos

Sd similar a la gripa (flu - like), hasta el 30% , tienen astenia, adinamia, etc.

Trombocitopenia

Granulocitopenia

Transaminasemia transitoria

Artralgias y erupción cutánea

Síntomas neuropsiquiátricos

Neumonitis, mielosupresión, retinopatía.

Tratamiento para Hepatitis B

Se ha intentado utilizar medicamentos que supriman la replicación d el HBV, NO ERRADICA el virus.

Algunos de los fármacos con potente actividad contra HBV son los I nhibidores nucleósidos y nucleótidos de transcriptasa reversa (NRTIs) . Algunos de estos son:

Lamivudina

Emtricitabina

Tenofivir

Lamivudina

Antes se llamaba 3TC ®, es un análogo de citosina.

T iene una mejor biodisponibilidad oral que otros (80%), no guarda relación con la ingesta de alimentos. S e elimina a niv el renal (se reajusta en insf. r enal).

Los efectos adversos son ná useas, fatiga y cefalea.

La vida media s e prolonga en las células que tengan el virus, y s e puede administrar aún en hepatopatía descompensada.

Inhib e la polimerasa de ADN viral ( recordando que la mayoría son ARN virus, excepto el virus de hepatitis B).

La probabilidad de seroconversión negativa al antígeno HBeAg es só lo del 17% (no se erradica el virus).

El tratamiento crónico puede generar resistencia, aunque el perfil de seguridad del medicamento es bueno.

* En hepatitis B crónica se suele utilizar Interferón + Lamivudina.

Adefovinir (Dipivoxil)

Está aprobado para el tratamiento de la infección por HBV. Se puede utilizar en caso de resistencia.

Mecanismo: Inhibición competitiva de polimerasa ADN de HBV.

Eliminación renal .

Se puede administrar en falla hepática descompensada.

Tratamiento prolongado por 72 semanas produce, seroconversión antiHBeAg hasta un 23% y presentan mejoría histopatológica a nivel hepático.

Efectos adversos:

o

Bien tolerado

o

Nefrotoxicidad dependiente de dosis

o

Acidosis láctica

o

Esteatosis hepática

o

Cefalea, diarrea, astenia, dolor abdominal.

Tratamiento de la Hepatitis C

Objetivo primario : Erradicar el virus, aunque generalmente no se logra.

Respuesta viral sostenida: Ausencia de viremia detectable después de 6 meses de terminar el tratamiento. Correlacionando con r educción del riesgo de carcinoma hepatocelular, mejoría histopatológica y regresión de la cirrosis.

El medicamento de elección en hepatitis C es:

Interferón α pegilado (1 vez por semana) SC + Ribavirina VO diariamente.

Ribavirina

Mecanismo de acción desco nocido.

Inhibe la ARN polimerasa viral.

Tiene un espectro viral amplio, inhibe tanto ADN como ARN:

o

Influenza A y B

o

Parainfluenza

o

Virus sincitial respiratorio

o

Paramoxivirus

o

HCV

o

HIV - 1

Tratamiento para la Influenza

Se abordarán las posibilidades de tx ante el virus de la influenza A y B:

1. Amantadina (Kinestrel®): Más usado.

2. Rimantadina (Gabirol®)

Amantidina y Rimantidina

La rimantidina es un derivado α metilo de la amantadina, inhibe la denudación del ARN viral dentro de las células , inhibiendo así la replicación viral. SOLO sirve en la influenza A.

así la replicación viral. SOLO sirve en la influenza A. • Como no es curativo, lo

Como no es curativo, lo que se hace es utilizarlo al inicio de los síntomas.

La rimantidina es de 4 - 10 veces más activa que amantadina , se metaboliz a por hígado y elimina por orina .

La amantadina se elimina por vía renal sin cambios.

Ambos se deben ajustar en Ins. Renal y la rimantidina en Ins. Hepática marcada .

Usos clínicos

P revención de la enfermedad clínica de la influenza A (70 - 90%).

Dosis:

o Amantadina 100mg dos veces al día.

o Rimantidina 200mg una vez al día.

Resultados:

o

Tienen buena eficacia (70 - 90%) si se utilizan antes de la exposición, como preventivos.

o

Profilaxis 1 a 2 días después del inic io de la influenza, reduce la fiebre y el malestar general en 1 - 2 días.

Efectos adversos

I ntole rancia gastrointestinal (ná usea, anorexia).

Toxicidad a nivel de SNC (mareo, insom n io, nerviosismo, dificultad para concentrarse).

Mayor toxicidad con amantadina.

Zanamivir y Oseltamivir

El Dr. Monge sólo mencionó la existencia de estos medicamentos indic ando que son inhibidores de neuroaminidasas virales que se utilizan para infecciones por virus de influenza tipo A y B. Adjunto las diapositivas de igual manera para efectos de examen.

para infecciones por virus de influenza tipo A y B. Adjunto las diapositivas de igual manera
para infecciones por virus de influenza tipo A y B. Adjunto las diapositivas de igual manera
para infecciones por virus de influenza tipo A y B. Adjunto las diapositivas de igual manera
para infecciones por virus de influenza tipo A y B. Adjunto las diapositivas de igual manera