UNIVERSIDADE DE SO PAULO

FACULDADE DE CINCIAS FARMACUTICAS

Programa de Ps-Graduao em Frmaco e Medicamentos
rea de Produo e Controle Farmacuticos

Dissoluo de medicamentos: fundamentos, aplicaes,

aspectos regulatrios e perspectivas na rea farmacutica

Raquel Marcolongo

Dissertao para obteno do grau de

MESTRE
Orientadora:
Profa. Dra. Slvia Storpirtis

So Paulo
2003

Raquel Marcolongo

Dissoluo de medicamentos: fundamentos, aplicaes, aspectos

regulatrios e perspectivas na rea farmacutica

Comisso Julgadora
da
Dissertao para obteno do grau de Mestre

____________________________________
Profa. Dra. Slvia Storpirtis
orientador/presidente

____________________________________
Profa. Dra. Valentina Porta
1o. examinador

_____________________________________
Prof. Dr. Jos Jesus Ribeiro Gomes de Pinho
2o. examinador

So Paulo, _________ de _____.

Para um apstolo moderno, uma hora de estudo uma hora de orao.

Josemara Escriv

A maravilhosa disposio e harmonia do universo s pode ter tido origem

segundo o plano de um Ser que tudo sabe e tudo pode. Isto fica sendo a minha
ltima e mais elevada descoberta.
Isaac Newton

AGRADECIMENTOS

A elaborao desse trabalho envolveu a colaborao de vrias pessoas sem as

quais a sua realizao teria sido prejudicada. Entre elas, quero agradecer
especialmente:
minha chefe, orientadora, professora, mentora e amiga, Profa. Dra. Slvia
Storpirtis, pela oportunidade, ensinamentos e excelente convvio ao longo dos
anos;
Ao meu marido, Marcos Rogrio, pelo apoio e incentivo constantes, pela ajuda
com o xerox e o scanner e, principalmente, por entender o sacrifcio do nosso
convvio em tantos finais de semana e feriados;
Aos meus colegas da ANVISA, que sempre respeitaram e entenderam a minha
ausncia devido aos compromissos com esse trabalho e acreditaram na
importncia do mesmo;
Ao Dr. Geraldo Fenerich, pela amizade e ensinamentos transmitidos;
s bibliotecrias Maria Luiza e Leila, pela elaborao da ficha catalogrfica e
reviso das referncia bibliogrficas;
Aos meus pais e irmos, por acreditarem na minha capacidade para realizao
desse e de outros trabalhos;
Aos secretrios, Bete, Jorge, Elaine e Ben pela ateno dispensada.

SUMRIO

Lista de abreviaturas ........................................................................................... v

Lista de tabelas .................................................................................................. vi
Lista de figuras .................................................................................................. vii
Resumo ............................................................................................................ viii
Abstract .............................................................................................................. ix
I.

Introduo .................................................................................................1

II.

Objetivos .................................................................................................. 3

III.

Histrico ................................................................................................... 4

IV.

Fundamentos da dissoluo

V.

1.

Teoria da dissoluo formas farmacuticas slidas ................. 8

2.

Fatores que influenciam a dissoluo.......................................... 14

Ensaios de dissoluo
1.

Aparatos previstos em compndios oficias ................................. 23

2.

Dissoluo de outras formas farmacuticas ................................ 33

3.

Desenvolvimento de um ensaio/teste de dissoluo ................... 38

4.

Validao do mtodo ................................................................... 46

VI.

Comparao de perfis de dissoluo ..................................................... 50

VII.

Dissoluo e biodisponibilidade ............................................................ 55

VIII.

Aspectos regulatrios relativos dissoluo de medicamentos ............ 67

IX.

Perspectivas da dissoluo de medicamentos na rea farmacutica ... 73

X.

Referncias bibliogrficas ...................................................................... 76

XI.

Anexos .................................................................................................. 91

I.

LISTA DE ABREVIATURAS

ANOVA: anlise de varincia

ANVISA: Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria
ASC: rea sob a curva
BP: Farmacopia Britnica
CEME: Central de Medicamentos
CIVIV: correlao in vitro-in vivo
Cmax: concentrao mxima
EMEA: Agncia europia de avaliao de medicamentos
EHL: equilbrio hidroflico-lipoflico
EUA: Estados Unidos da Amrica
FDA: Agncia norte-americana que regulamenta medicamentos, alimentos e
cosmticos
CLAE: cromatografia lquida de alta eficincia
RDC: Resoluo da Diretoria Colegiada
RE: Resoluo especfica
RENAME: Relao Nacional dos Medicamentos Essenciais
SCB: Sistema de Classificao Biofarmacutica
TGI: trato gastrintestinal
Tmax: tempo em que ocorre a concentrao mxima
TMD: tempo mdio de dissoluo
TRM: tempo de residncia mdio
USP: Farmacopia dos Estados Unidos da Amrica
UV: ultra-violeta
WHO: Organizao Mundial da Sade

vi

II.

LISTA DE TABELAS

Tabela 1- Taxa de dissoluo de cidos fracos e seus sais sdicos ............... 15

Tabela 2- Reduo aparente na constante de dissoluo (k) de comprimidos de
prednisona contendo umidade variada em diferentes temperaturas ................ 22
Tabela 3- Razes possveis para o no estabelecimento de uma CIVIV ......... 60
Tabela 4- Solubilidade das substncias ........................................................... 64
Tabela 5- Principais atos normativos na rea de medicamentos no Brasil na
dcada de 90 .................................................................................................... 69

vii

III.

LISTA DE FIGURAS

Figura 1. Aparato da cesta ............................................................................... 27

Figura 2. Aparato da p .................................................................................... 28
Figura 3. Aparato de cilindros recprocos ......................................................... 29
Figura 4. Aparato de fluxo contnuo .................................................................. 30
Figura 5. Tipos e dimenses dos suportes para as formas farmacuticas ...... 30
Figura 6. Aparato da p sobre disco ................................................................. 31
Figura 7. Aparato do cilindro rotatrio .............................................................. 32
Figura 8. Eficincia da dissoluo (ED) ............................................................ 54

viii

RESUMO
MARCOLONGO, R.
Dissoluo de medicamentos: fundamentos,
aplicaes, aspectos regulatrios e perspectivas na rea farmacutica.
So Paulo, 2003. 117p. Dissertao de Mestrado Faculdade de Cincias
Farmacuticas Universidade de So Paulo.
O teste de dissoluo uma ferramenta muito importante na indstria
farmacutica, tanto no desenvolvimento de produtos quanto no controle de
qualidade de rotina. Apesar de ter sido inicialmente desenvolvido para formas
farmacuticas slidas, nos ltimos anos o teste de dissoluo vem sendo
aplicado tambm a formas no slidas, como suspenses, adesivos
transdrmicos, supositrios e outras. Recentemente, com a discusso em torno
dos medicamentos genricos outros empregos do ensaio de dissoluo
tornaram-se importantes. A comparao de perfis de dissoluo, por exemplo,
fundamental para evitar que todas as dosagens de um mesmo produto sejam
submetidas a estudos de bioequivalncia. Para efetuar a comparao de perfis
de dissoluo a legislao brasileira prev o uso dos fatores f1 e f2, equaes
matemticas que visam o estabelecimento ou no da semelhana entre dois
perfis. Um outro aspecto importante atualmente relacionado dissoluo a
Classificao Biofarmacutica. Ela divide os frmacos em quatro categorias
segundo sua solubilidade e permeabilidade. Para os frmacos classificados
como classe I (alta solubilidade e alta permeabilidade), acredita-se que possam
ser isentos de estudos de bioequivalncia, desde que os produtos apresentem
tambm dissoluo rpida. A legislao brasileira, seguindo uma tendncia
regulatria internacional, incorporou aspectos relativos qualidade, que inclui
dissoluo, a sua regulamentao tcnica atual, sendo que hoje a comprovao
da qualidade essencial para a obteno de um registro de medicamento.

Palavras-chave: dissoluo, desenvolvimento farmacotcnico, controle de

qualidade, bioequivalncia.

ix

ABSTRACT
MARCOLONGO, R. Drug products dissolution: principles, applications,
regulatory aspects and perspectives in the pharmaceutical area. So
Paulo, 2003. 117p. Dissertao de Mestrado Faculdade de Cincias
Farmacuticas Universidade de So Paulo.
Dissolution testing is a very important tool in the pharmaceutical industry, so
much in development as in routine quality control. Although it was first
developed for solid dosage forms, in the last years it has been used for nonsolid forms as suspensions, transdermal patches, suppositories and others.
Recently, with the discussion concerning generics drug products, other uses for
the dissolution test have become important. Dissolution profiles comparison, for
instance, is essential to avoid performing bioequivalence studies in all strengths
of a product. Brazilian regulation states that the dissolution profile comparison
should be done using f1 and f2 factors, mathematical equations to establish the
similarity or non-similarity between two profiles. Another important aspect
concerning dissolution is the Biopharmaceutical Classification System. It divides
the drugs in four categories based on solubility and permeability. It is said that
class I drugs (high solubility and high permeability) could be waived from the
bioequivalence study if the product shows also rapid dissolution. Brazilian
regulation, following an international regulatory approach, has incorporated in
the actual regulation quality aspects, including dissolution, and now quality proof
is absolutely necessary for a drug product authorization.
Key words: dissolution, product development, quality control, bioequivalence.

I. INTRODUO

Dissoluo pode ser definida de forma simplificada como o processo

pelo qual um frmaco liberado de sua forma farmacutica e se torna
disponvel para ser absorvido pelo organismo. O ensaio de dissoluo nada
mais que um teste fsico de natureza destrutiva, no qual o frmaco passa
para a forma solvel a partir da forma farmacutica intacta ou de seus
fragmentos e partculas formados durante o teste (Chowdary, 1987), no caso
de cpsulas e comprimidos.
Formas farmacuticas slidas e slidos dispersos/suspensos em
lquidos devem passar por um processo de dissoluo nos lquidos
biolgicos, notadamente do trato gastrintestinal, para que o frmaco possa
ser absorvido e passe para a circulao sistmica. Durante muitos anos o
teste realizado para verificar a liberao do frmaco da sua forma
farmacutica foi o de desintegrao, o primeiro teste in vitro utilizado
amplamente pela indstria farmacutica, devido a seu baixo custo, rapidez e
facilidade de execuo (Khan, 1996). Com o passar do tempo, entretanto,
ficou claro que apenas esse teste no era completamente adequado, uma
vez que um comprimido pode ser rapidamente fragmentado em partculas
menores que, por sua vez, podem no liberar o frmaco totalmente ou na
velocidade adequada para estar disponvel e exercer seu efeito (Poole,
1969). O teste de dissoluo mostrou ser mais importante na indicao da
efetividade clnica da formulao que o teste de desintegrao (Potter,
1972), embora se acreditasse inicialmente que o tempo de desintegrao
estivesse diretamente relacionado com a disponibilidade biolgica do
frmaco (Wood, 1966).
Testes de dissoluo in vitro so uma importante ferramenta de
controle de qualidade em diferentes estgios de ciclo de vida de um

medicamento. Nos primeiros estgios do desenvolvimento farmacotcnico

so teis para identificar variveis crticas na produo, escolher entre
diferentes formulaes, otimiz-las e fazer avaliaes de risco, como no
caso de formas de liberao controlada. Durante a fase de produo so
importantes para liberao dos lotes e testes de estabilidade, uma vez que,
dentro de certos limites, as caractersticas de dissoluo de um produto
devem manter-se constantes durante todo o perodo de validade do mesmo.
Tambm so muito teis para avaliar o impacto que certas mudanas, como
equipamento ou local de fabricao, podem ter sobre o produto (FIP, 1996;
Abuzarur-Aloul, 1997; Murthy, 1993; Brasil, 2003b, Manadas, 2002).
Outra aplicao dos estudos de dissoluo muito utilizada atualmente
a iseno de estudos de biodisponibilidade relativa/ bioequivalncia para
algumas dosagens de um mesmo produto. Os estudos de bioequivalncia
so necessrios, principalmente, para o registro de medicamentos
genricos. Quando se comprova que todas as dosagens de determinado
produto apresentam perfis de dissoluo semelhantes, e existe um estudo
de bioequivalncia que a comprova em relao a um produto de referncia
para uma das dosagens, geralmente a mais alta, as demais podem ser
registradas tambm sem que haja a realizao de novos estudo in vivo
(Gibaldi, 1991; Brasil, 2003e).
Com os avanos da tecnologia e das pesquisas envolvendo liberao
de frmacos, modernizao dos testes e mais nfase na previsibilidade de
efeitos teraputicos por meio dos testes in vitro, os testes de dissoluo tm
ganho cada vez mais popularidade. Apesar de terem sido introduzidos
inicialmente como uma forma de caracterizar o perfil de liberao de
frmacos pouco solveis, atualmente os testes de dissoluo fazem parte
das monografias de quase todas as formas farmacuticas slidas (Khan,
1996).
No Brasil os ensaios de dissoluo passaram a ser exigidos para o
registro de medicamentos a partir de 1999, com a introduo dos
medicamentos genricos. Nesse sentido, torna-se interessante revisar e
discutir os aspectos tcnico-cientficos e regulatrios relativos a esses

ensaios como forma de avaliar o estado da arte de to importante ensaio in

vitro na rea das Cincias Farmacuticas.

II. OBJETIVOS

Os objetivos da presente dissertao foram:

1. Realizar reviso bibliogrfica visando compilar dados de forma clara e
concisa sobre os fundamentos tericos e as aplicaes da dissoluo de
frmacos a partir de vrias formas farmacuticas;
2. Discutir os aspectos regulatrios relativos dissoluo de medicamentos,
bem como a situao atual dos requerimentos de dissoluo no Brasil;
3. Avaliar as perspectivas do emprego dos ensaios de dissoluo na rea
farmacutica.

III. HISTRICO

Um dos mais antigos artigos cientficos sobre dissoluo foi publicado

em 1897 e intitulado A taxa de solubilizao de substncias slidas em
suas prprias solues. Os autores perceberam a importncia do assunto e
fizeram experimentos que os levaram a concluir que a velocidade de
solubilizao, de acordo com a lei da difuso, seria proporcional
concentrao do filme de soluo saturada que se forma ao redor da
partcula slida (camada de difuso) e concentrao do restante da
soluo (Noyes, 1897). A partir dessas observaes, os autores foram
capazes de sugerir uma equao que descrevesse o processo. Essa mesma
equao ainda base dos tratamentos matemticos envolvidos na
dissoluo.
Nos anos de 1900 a 1903, Brunner e Tolloczko mostraram que a
constante de proporcionalidade na equao de Noyes-Whitney depende da
rea e da estrutura da superfcie exposta do slido, da intensidade de
agitao ou fluxo, da temperatura e do aparato experimental (Wagner,
1971). Em 1904, Nerst e Brunner utilizaram a lei de difuso de Fick para
estabelecer uma nova relao entre a constante de proporcionalidade e o
coeficiente de difuso do soluto, permitindo a estimativa da espessura da
camada de difuso. Baseados nesse fato eles avanaram na idia que todas
as reaes heterogneas dependem da taxa de difuso do equilbrio
soluto/soluo do filme que se forma imediatamente na interface (Abdou,
1989; Banakar, 1992; Wagner, 1971).
Em 1931, Hixson e Crowell desenvolveram um modelo matemtico
para descrever o processo de dissoluo, a chamada lei da raiz cbica, na
qual a velocidade de dissoluo de um slido em um lquido expressa

como funo da rea de superfcie e da concentrao. Ela est baseada nos

seguinte princpios:
1. a dissoluo acontece normalmente na superfcie do slido;
2. o mesmo efeito da agitao pode ser percebido em toda a superfcie;
3. no h estagnao do lquido em qualquer parte;
4. a partcula slida permanece intacta durante o processo de dissoluo.
Entretanto, essa lei s se aplica a sistemas nos quais existe agitao
(Hixson, 1931).
Klein foi o primeiro pesquisador a determinar a taxa de dissoluo de
um comprimido em 1932. Um ano depois, Elliott, utilizando o aparelho de
Klein, publicou grficos nos quais mostrava a quantidade de frmaco
dissolvido em funo do tempo a partir de comprimidos contendo cinco
frmacos diferentes (Wager, 1971).
A Farmacopia Helvtica (Sua), em 1934, foi o primeiro compndio
oficial a introduzir o teste de desintegrao para comprimidos, que se tornou
oficial na Farmacopia Americana (United States Pharmacopoeia USP) em
1950. *
At o incio da dcada de 50, os experimentos envolvendo dissoluo
estavam focados nas caractersticas fsico-qumicas dos frmacos, no
incluindo, necessariamente, as formas farmacuticas que os continham. A
partir de ento o foco de experimentao mudou para a avaliao dos
efeitos da dissoluo na atividade biolgica dos produtos (ver captulo XIV).
Em 1958, Higuchi e colaboradores examinaram os problemas da taxa
de dissoluo de slidos em solues reagentes, utilizando o mtodo de
reaes qumicas simultneas e difuso (SCRD). Esse foi um estudo terico
e experimental sobre a influncia das bases e tampes na dissoluo de
slidos acdicos. O mtodo empregado utilizava o modelo de Nerst e
Brunner e assumia a existncia de gradientes de concentrao no lineares
em uma nica camada de difuso. Eles mostraram, ento, que a complexa
equao a que chegaram poderia ser reduzida a uma forma bem mais
*

MARQUES, M.R.C. (Information and Standards Development

Department, US Pharmacopoeia). Comunicao pessoal, 2002.

simples,

sob

certas

circunstncias,

que

poderia

ser

determinada

considerando as constantes de dissociao dos cidos e bases envolvidos

em um sistema (Wagner, 1971).
Na dcada de 60 foram descritos os primeiros aparelhos, automticos
ou no, para a realizao dos ensaios de dissoluo. Nessa mesma poca
foram publicados vrios artigos sobre diversos aspectos relacionados com a
dissoluo, como novas equaes, formas anidras e solvatos, polimorfos,
tamanho de partculas, utilizao de matrizes e polmeros, entre outros
(Wagner, 1971).
Aps

sries

de

decises

comparando

vrios

mtodos,

as

especificaes do mtodo do cesto rotativo foram oficialmente aceitas. Em

1970, a USP (edio XVIII) publica o primeiro teste de dissoluo e, em
1975 (edio XIX), recomenda dois aparelhos: aparato 1 (cesta) e aparato 2
(p).*
Seguiu-se uma dcada de estudos em crescimento exponencial. No
entanto, com a elaborao e anlise de relatrios de diferentes fontes,
verificou-se a existncia de dois grandes problemas (Manadas, 2002):
1. diferentes laboratrios apresentavam resultados distintos em relao a
ensaios de dissoluo efetuados sobre a mesma forma farmacutica;
2. o cesto rotativo era inadequado aos ensaios de dissoluo de vrias
formas farmacuticas.
As variveis independentes envolvidas nos mtodos de dissoluo
foram, ento, estudadas e classificadas por diversos investigadores. Estas
variveis indesejadas incluam: vibrao, alinhamento, geometria do
sistema, agitao, local de amostragem e muitas outras (Manadas, 2002).
Inicialmente, a USP optou pela adoo de valores unitrios para
tomada de decises sobre a dissoluo, como ocorre at hoje na
Farmacopia Britnica (British Pharmacopoeia BP). Mais tarde, em 1977,

MARQUES, M.R.C. (Information and Standards Development

Department, US Pharmacopoeia). Comunicao pessoal, 2002.

decidiu-se mudar para valores mdios, adotando-se, ento, o conceito de

lote (Grady, 1996).
Em meados dos anos oitenta, as variveis mais importantes estavam
j exaustivamente estudadas e compreendidas e era corrente a obteno de
resultados coerentes de laboratrio para laboratrio, o que foi tambm fruto
do esforo dos fabricantes de equipamentos (Manadas, 2002).
A medida que novos frmacos eram estudados vrios outros
problemas surgiram, nomeadamente a saturao dos 900 mL de meio,
indicados oficialmente para os frmacos com solubilidade muito baixa. Este
fato levou ao desenvolvimento do mtodo de fluxo contnuo (Manadas,
2002).
Em 1990, a USP (edio XXII) incorpora trs aparelhos para a
dissoluo de formas transdrmicas e em 1995 (edio XXIII) mais dois
aparelhos, para formas de liberao prolongada.*
Durante os anos 90 foram elaborados diversos guias pela FDA, FIP e
EMEA abrangendo a maioria dos aspectos dos ensaios de dissoluo
(Manadas, 2002).
Na edio de 1970 a USP apresentava testes de dissoluo em
apenas 12 monografias. Esse nmero aumentou para 60 em 1980, 462 em
1990 e 630 em 2002.*

MARQUES, M.R.C. (Information and Standards Development

Department, US Pharmacopoeia). Comunicao pessoal, 2002.

VI. FUNDAMENTOS DA DISSOLUO

1. TEORIA DA DISSOLUO FORMAS FARMACUTICAS SLIDAS

A taxa de dissoluo de um frmaco a partir do estado slido
definida como a quantidade de frmaco que passa para soluo, por
unidade de tempo, sob interface lquido/slido, temperatura e composio do
solvente

padronizados.

Em

Biofarmacotcnica,

taxa

de

dissoluo

normalmente se refere taxa pela qual um frmaco se dissolve a partir de

uma forma farmacutica intacta ou seus fragmentos e partculas formados
durante o teste. Os termos solubilizao ou taxa de dissoluo podem ser
usados com o mesmo significado, embora a maioria dos autores prefira o
ltimo (Banakar, 1992).
Existem relatadas na literatura (Abdou, 1989, Banakar, 1992) muitas
outras teorias que explicam os processos de dissoluo em diversas
situaes. Optou-se, entretanto, por exemplificar-se apenas uma, mais
amplamente aceita (Abdou, 1989, Banakar, 1992).
Dissoluo intrnseca e modelo da camada de difuso
A taxa de dissoluo intrnseca determinada em substncias puras,
ou de alto teor de pureza, normalmente sob condies sink (isto , em meio
de dissoluo com concentrao do frmaco equivalente a at 10% da
concentrao de saturao), utilizando um procedimento padro, no qual a
geometria do sistema fixa e mantida constante, e empregando um disco ou
pellet de rea de superfcie constante. Freqentemente utilizado o aparato
do disco rotatrio (rotating disk) (Kuu, 1989). Usualmente, sob essas
condies, a relao obtida quando se plotam os dados de quantidade

10

dissolvida x tempo linear e a inclinao da reta (slope) igual a taxa de

dissoluo nas unidades de peso por unidade de tempo. Considerando-se
que a rea de superfcie exposta conhecida, a taxa de dissoluo
intrnseca pode ser expressa como massa dissolvida por rea por tempo
(por exemplo: mg/cm2/h). Para reduzir as dificuldades oriundas de
irregularidades na superfcie tem-se utilizado apenas uma superfcie de um
disco achatado preparado comprimindo-se a substncia em alta presso
(Wagner, 1971; Chowdary, 1987).
A taxa de dissoluo de uma substncia em um lquido governada
por parmetros fsicos como rea de superfcie, forma da partcula e
solubilidade da substncia no lquido. A dissoluo pode ser considerada
uma reao que resulta na transferncia de massa e pode ser descrita
matematicamente pela lei de Noyes-Whitney e expressa como:

dC
= k (C S - Ct )
dt

Equao 1

em que:

dC
= taxa de dissoluo
dt
k = constante com dimenso 1/tempo. a constante de proporcionalidade
ou constante de dissoluo e obedece a cintica de primeira ordem
Cs = solubilidade da substncia no solvente (ou concentrao de saturao)
Ct = concentrao do soluto no tempo t.
Incorporando a rea de superfcie equao 1 tem-se:

dC
= k1 S (C S - Ct )
dt

Equao 2

em que S a rea de superfcie do slido.

Considerando-se a espessura da camada de difuso h formada ao
redor da partcula slida, incorporando-se a primeira lei da difuso de Fick e
expandindo-se a equao 2 para incluir o coeficiente de difuso D e o
volume do meio v tem-se:

11

DS
dC
= k2
(CS - Ct )
dt
vh

Equao 3

em que h a espessura da camada de difuso.

A equao 3 descreve a cintica de dissoluo de primeira ordem, o
que significa que se os valores logartmicos de concentrao forem plotados
versus o tempo, ser obtida uma linha reta, cuja inclinao ser a constante

de dissoluo. Isso acontece em condies no sink, uma vez que a taxa de

dissoluo influenciada pelo gradiente de concentrao (CS - Ct ).
Na equao 3, caso o volume seja consideravelmente grande, de tal
forma que Ct << CS (tipicamente menos que 10%), considera-se que a
condio sink est mantida. Nesse caso, o gradiente de concentrao
estaria reduzido a CS, que constante, e a equao resultante :

DS
dC
= k2
CS
dt
vh

Equao 4

Caso o volume e a rea de superfcie sejam mantidos constantes

ento:

dC
=K
dt

Equao 5

em que K incorpora todas as constantes da equao 4.

A equao 5 prev, consequentemente, a constante da taxa de
dissoluo em condies sink e representa um processo cintico de ordem
zero.
Hixson e Crowell modificaram a equao 2 para permitir as mudanas
na rea de superfcie que, normalmente, ocorrem durante o processo de
dissoluo, representando a taxa de aparecimento do soluto na soluo;
multiplicando-se cada lado por v e considerando K3=k1.v, tem-se:

dm
= K 3 S (C S - C )
dt

Equao 6

12

Assumindo-se que m a massa da partcula no dissolvida em um

tempo t, mS a massa de slido necessria para saturar o volume V de um
solvente a uma dada temperatura, e que m0 a massa inicial da partcula, a
equao torna-se:

dm
= - K 3 S (mS - m0 + m )
dt

Equao 7

Hixson e Crowell incorporaram, ento, a primeira lei da difuso de

Fick na equao 7. Eles tambm admitiram que a rea de superfcie poderia
alterar-se com o tempo e assumiram que s=km2/3, em que k uma constante
que contm um fator de forma e densidade da partcula. Ento por
integrao sob a condio de que m igual a m0 no tempo zero, tem-se:

m0

-m

4prh
=

DC S
t
hr

Equao 8

em que:
m0 = massa inicial da partcula
m = massa da partcula num tempo t
= densidade da partcula
= viscosidade
D = coeficiente de difuso
CS = solubilidade
h = espessura da camada de difuso

Incorporando todas as constantes da equao 8 na constante K, temse:

m0

-m

= Kt

Equao 9

Essa a lei da raiz cbica de Hixson e Crowell para dissoluo.

Cabe ressaltar que a aplicabilidade da equao 9 se limita a casos em
que a partcula esfrica e o meio de dissoluo submetido agitao para
manuteno da homogeneidade (Storpirtis, 1999a).

13

Originalmente, a lei da raiz cbica foi desenvolvida para uma nica

partcula.

Entretanto,

seu

uso

tem

sido

estendido

para

sistemas

multiparticulados, assumindo-se um sistema de N partculas, de mesmo

tamanho com raio r e rea de superfcie total A, e considerando nmero
constante de partculas:

A = NS = K1 Nm

= K2m

Equao 10

Substituindo-se a equao 10 na equao 7 e assumindo-se que a

quantidade de amostra utilizada igual quantidade necessria para saturar
a soluo, ento:

5
dm
= k3 m 3
dt

Equao 11

e integrando-se com a condio que m=m0 no tempo zero:

-2

- m0

-2

= k 4t

Equao 12

em que k4=k3v.
A equao 12 a lei da raiz cbica para sistemas multiparticulados
sob condies no sink.
Quando se assume a existncia de condies sink, onde C << CS ou
m << mS, ento:
2
dm
= -k5 m 3
dt

Equao 13

em que k5 contm v e mS.

Quando a equao 13 integrada, assumindo-se m=m0 no tempo
zero, tem-se:

m0

-m

= k 6t

Equao 14

14

em que k6=k5 e incorpora a constante da taxa de dissoluo intrnseca,

solubilidade, densidade e fatores de forma para o frmaco sendo testado.
Consequentemente, sob condies sink, em que a concentrao de
um frmaco pouco solvel no meio de dissoluo essencialmente
constante, a plotagem de m1/3 versus t dever fornecer uma linha reta com
inclinao da reta k6.
Frmacos com diferentes tamanhos de partculas, ou seja, reas de
superfcie variadas, diferiro quanto ao perfil de dissoluo para uma mesma
massa. Essa diferena evidentemente ir afetar a constante k6 e, portanto, a
diferena poder ser utilizada como um ndice de caractersticas de
dissoluo

para

os

frmacos

durante

os

primeiros

estgios

de

desenvolvimento de um produto (Abdou, 1989).

Apesar de sua popularidade, o modelo da camada de difuso recebe
muitas crticas. Alguns pesquisadores questionam, inclusive, os valores
geralmente obtidos para a espessura da camada de difuso (20 a 50),
considerados fisicamente improvveis. O modelo tambm assume que a
difuso o nico processo de transporte de molculas e que o filme ao redor
das partculas mantm-se constante, entretanto alguns estudos j
mostraram que existe turbulncia e movimento nesse filme (Abdou, 1989).
Condies sink

A definio de condies sink pode variar de acordo com a fonte

bibliogrfica. O Pharmacopeial Forum de 1981 as definia como 3 vezes o
volume de saturao dentro de uma faixa de 500-1000 mL. Entretanto,
atualmente, aceita-se que um volume de 5 a 10 vezes o necessrio para
saturao seja suficiente para manter as condies sink (Abdou, 1989).
Devido s condies sink in vivo, os estudos para determinar as taxas
de dissoluo in vitro devem ser conduzidos em condies sink. Isso
normalmente obtido com a utilizao de grande volume de meio de
dissoluo (Abdou, 1989). Existem relatos na literatura de mecanismos para
manter as condies sink durante todo o teste de dissoluo. Esses

15

mecanismos partem do princpio que o frmaco dissolvido deve ser

removido do meio a fim de evitar acmulo, de forma anloga ao que
acontece no organismo. Isso pode ser obtido com a utilizao de uma fase
orgnica, que atua como um reservatrio para o frmaco, ou por meio da
adio de tensoativos (Gibaldi, 1967).
Embora muita nfase seja dada s condies sink, h quem acredite
que sua importncia est relacionada ao estabelecimento de constantes
fsicas, como a taxa de dissoluo intrnseca, mas que testes de dissoluo
poderiam ser conduzidos em meios com concentrao igual at 80% da
concentrao de saturao, o que deixaria o teste mais lento cerca de 5 a 10
minutos (Grady, 1996).

2. FATORES QUE INFLUENCIAM A DISSOLUO E OS RESULTADOS DO TESTE

Inmeras so as variveis que podem modificar os resultados de um

ensaio de dissoluo. Todas devem ser consideradas, mas algumas devem
ser rigorosamente monitoradas para obteno de resultados confiveis.
Vrios dos fatores mencionados a seguir so interdependentes, o que faz
com que sua anlise seja bastante complexa.
Relacionados com o frmaco e formulao

Solubilidade: um parmetro termodinmico que representa a

concentrao da soluo de um frmaco em equilbrio com o soluto. o

fator que mais afeta a velocidade de dissoluo (Abdou, 1989; Storpirtis,
1999a). Pode ser determinada por meio da adio de um excesso de
frmaco ao meio, seguido de agitao, filtrao e quantificao do
frmaco dissolvido (Manadas, 2002).

Tamanho de partcula: um frmaco dissolver mais rpido quanto maior

for a sua rea de superfcie, ou seja, quanto menor for o tamanho de

16

suas partculas. Por essa razo, muitos frmacos se encontram

micronizados, de forma a facilitar a sua dissoluo e, consequentemente,
sua absoro. Entretanto, existem alguns casos em que a diminuio do
tamanho das partculas no apresenta vantagens para a absoro. Nos
casos em que h degradao do frmaco nos lquidos gstricos, a
reduo do tamanho das partculas contra-indicada (Levy, 1963).
Outros fatores que tambm exercem influncia na rea de superfcie so
a forma da partcula e sua densidade (Abdou, 1989).

Natureza qumica: estado amorfo, cristalino e a existncia de polimorfos

(cristais com arranjos espaciais diferenciados que apresentam diferentes

propriedades fsicas) so alguns dos fatores a se considerar.
Geralmente, substncias amorfas so mais solveis que as cristalinas,
assim com substncias anidras so mais solveis que as hidratadas do
mesmo frmaco (Gibaldi, 1991; Yates, 1992). A formao de sais
(principalmente sdicos e potssicos) um recurso muito utilizado para
aumentar a solubilidade de um cido fraco, como pode ser observado
pelos dados da tabela 1. O mesmo acontece com sais cidos de bases
fracas, mas tambm possvel a formao de um sal pouco solvel
(Gibaldi, 1991). A formao de steres geralmente leva a uma reduo
na dissoluo (Yates, 1992). Outro fator a ser considerado a presena
de impurezas (Storpirtis, 1999a).

Forma farmacutica: cpsulas de gelatina, de modo geral, rompem-se

rapidamente expondo seu contedo aos lquidos do TGI, mas a

tecnologia de fabricao e os diluentes presentes na formulao podem
fazer com que a dissoluo no ocorra to rapidamente quanto o
esperado. A dissoluo de comprimidos depende, primariamente, da
desintegrao

do

comprimidos

dos

grnulos

(para

aqueles

comprimidos que desintegram). Comprimidos revestidos, sejam eles de

revestimento entrico ou no, devem ter o revestimento rompido antes

17

que possam sofrer desintegrao e posterior dissoluo (GIBALDI,

1991).
Tabela 1- Taxa de dissoluo de cidos fracos e seus sais sdicos
Taxa de dissoluo (mg/100min/cm2)
HCl 0,1N

Fosfato 0,1 M

Borato 0,1 M

Composto

pKa

pH 1,5

PH 6,8

PH 9,0

cido Benzico

4,2

2,1

14

28

980

1770

1600

0,24

1,2

22

~ 200

820

1430

1,7

27

53

1870

2500

2420

< 0,1

~ 0,5

8,5

550

810

1300

Sal sdico
Fenobarbital

7,4

Sal sdico
cido saliclico

3,0

Sal sdico
Sulfatiazol

7,3

Sal sdico
Ref: GIBALDI, 1991.

Excipientes:

praticamente

todos

os

excipientes

envolvidos

na

formulao exercem alguma influncia na dissoluo, seja ela negativa

ou positiva. Lubrificantes insolveis, por exemplo, retardam o processo
de dissoluo, assim como a utilizao de goma na granulao mida
(conforme aumenta a concentrao utilizada, diminui a dissoluo). J o
aumento da concentrao de amido que atua como diluente e
desintegrante, tende a facilitar a dissoluo (Wood, 1966; Abdou, 1989).
Os diluentes, na realidade, podem aumentar ou diminuir a taxa de
absoro conforme suas prprias caractersticas fsico-qumicas. A
utilizao de polmeros hidrossolveis e gelatina como ligantes tem
mostrado um aumento nas taxas de dissoluo de frmacos pouco
solveis (Gibaldi, 1991, Banakar, 1992). Um outro fator a ser considerado
a adsoro do frmaco a componentes da formulao (Banakar, 1992).

Tecnologia de fabricao: o tipo de granulao utilizada, via seca ou via

mida tem impacto significativo na dissoluo. H relatos, por exemplo,

18

em que foi possvel aumentar a solubilidade de compostos pouco

solveis utilizando a tcnica de spray-drying para aplicar uma soluo
diluda de solvente ao frmaco contendo desintegrantes adequados
(Takeuchi, 1987). De modo geral, a granulao mida favorece a
dissoluo de frmaco pouco solveis por conferir a eles caratersticas
mais hidroflicas (Abdou, 1989). A fora de compresso uma varivel
complexa que pode afetar a dissoluo de diferentes formas. Uma das
possveis respostas para essa questo foi apresentada por Smith, que
afirma que quando as partculas tendem a se ligar durante o processo de
compresso, a dissoluo pode diminuir. Por outro lado, quando as
partculas no se ligam, a taxa de dissoluo pode aumentar. Em outras
palavras, significa que a taxa de dissoluo depende das mudanas no
tamanho de partcula ou de rea de superfcie durante o processo de
compresso (Smith, 1971). O comportamento da dissoluo frente a
comprimidos produzidos utilizando diferentes foras de compresso varia
conforme a formulao e as caractersticas de seus componentes (Khan,
1972).
Relacionados com o equipamento

Aparato utilizado: reconhecido que os aparatos oferecem condies

de

trabalho

diferentes

dependendo

do

seu

mecanismo.

Consequentemente, parmetros como velocidade de agitao e meio de

dissoluo diferem significativamente de aparato para aparato (Banakar,
1992).

Geometria do sistema: o eixo do elemento de rotao (cesta ou p)

deve coincidir em todos os pontos com o eixo central da cuba, sendo

permitido no mximo um desvio de 2 mm, desde que isso no afete a
velocidade de agitao (Pezoa, 1990). O ideal que as hastes rodem
sem excentricidade (sem se desviar desse eixo) perceptvel (ou

19

significativa). De modo geral, desvios superiores aos citados causam um

aumento na taxa de dissoluo (Banakar, 1992).

Vibrao do sistema: o ideal que no haja nenhum tipo de vibrao no

sistema, uma vez que ela pode alterar o fluxo laminar e introduzir energia
dinmica indesejvel, o que, eventualmente, pode causar mudanas
significativas na cintica de dissoluo de alguns produtos (Pezoa, 1990).
Por isso, os aparelhos devem ser posicionados em bancadas niveladas e
livres de vibrao oriunda de outros equipamentos (Vankel, 1999).

Velocidade de agitao: a taxa de dissoluo diretamente afetada

pela velocidade de agitao, uma vez que a espessura da camada de

difuso inversamente proporcional velocidade de agitao (Banakar,
1992). Velocidades de agitao baixa e alta podem ser utilizadas para
notar diferenas dependendo da formulao a ser testada (Wood, 1966),
j que vrios fatores e as caractersticas de cada formulao podem
influenciar a extenso em que a velocidade de agitao afeta a
dissoluo (Abdou, 1989). Uma variao de 4-5% nas velocidades
permitida pelas farmacopias americana e britnica.

Posio

da

farmacopicas

haste:

para

devem

ser

posicionamento

observadas
da

haste

as

especificaes

dentro

da

cuba,

obedecendo-se os limites estabelecidos, j que o mau alinhamento pode

causar distrbios to significativos no fluxo, que a taxa de dissoluo
pode variar 25% de teste para teste (Banakar, 1992).

Posio e mtodo de amostragem: a posio de amostragem pode

interferir em maior ou menor grau nos resultados da dissoluo

dependendo do tamanho das partculas de desintegrao do produto e
da diferena de densidade entre as partculas e o meio de dissoluo. As
farmacopias trazem a indicao de qual o local mais apropriado para
retirar alquotas do meio de dissoluo (Pezoa, 1990). A introduo de

20

coletores

de

amostra

tambm

pode

causar

modificaes

na

hidrodinmica do sistema (Banakar, 1992).

Dispositivo para formas farmacuticas que flutuam: permitido o uso

de um dispositivo para auxiliar que formas farmacuticas que tendem a

flutuar (principalmente cpsulas) permaneam no fundo da cuba de
dissoluo. Normalmente essas peas so de ao inoxidvel. Embora a
hlice seja a forma mais utilizada, existem outras que podem ser
aplicadas sem que haja nenhum prejuzo ao processo de dissoluo
(Soltero, 1989).
Relacionados ao meio de dissoluo

Volume: o volume apropriado do meio de dissoluo depende

principalmente da solubilidade do frmaco. De forma a minimizar os

efeitos do gradiente de concentrao e manter as condies sink, a
concentrao do frmaco no deve exceder 10-15% da sua solubilidade
mxima no meio selecionado. Para a maioria dos frmacos, com exceo
daqueles pouco solveis, cerca de 1 litro de meio suficiente (Abdou,
1989).

Presena de ar/gases: a presena de gases dissolvidos no meio de

dissoluo pode gerar vrios problemas. Eles podem afetar o pH e

impedir o fluxo adequado do meio de dissoluo, provocar mudanas no
movimento das partculas e diminuir o contato entre o lquido e o slido
formando pequenas bolhas na superfcie da forma farmacutica, uma vez
que os gases podem formar bolhas durante mudanas de temperatura
(Vankel, 1999; Pezoa, 1990). A solubilidade de gases no meio de
dissoluo tambm depende da temperatura. O meio pode ser
devidamente desaerado/ desgasificado por aquecimento a 45C seguido
por filtrao a vcuo, por sonificao a 37C, por ebulio seguida de

21

esfriamento da gua, ou por borbulhamento de gs hlio no meio (Pezoa,

1990; Qureshi, 1995).

Presena de bolhas de ar: as bolhas de ar no tm relao com a

presena de gases no meio de dissoluo e podem aparecer em duas

situaes quando se utiliza o aparato da cesta, ao descer a cesta no
meio pode-se formar uma bolha no fundo da mesma ou ao redor da
forma farmacutica prejudicando a dissoluo (Vankel, 1999).

pH: o pH no trato gastrintestinal (TGI) varia entre 1,0 a 7,8. Dessa forma,

a escolha do pH do meio deve considerar, principalmente, o tipo de

liberao do frmaco a partir da forma farmacutica (imediata ou no) e o
stio de absoro do mesmo. Nem sempre o pH que favorece a absoro
aquele em que o frmaco melhor se dissolve (Storpirtis, 1999a).
Permite-se uma variao de 0,05 unidades em relao ao especificado
no teste de dissoluo de cada monografia. Apesar de combatida por
alguns, a utilizao de gua como meio de dissoluo se justifica
principalmente porque ela no exerce nenhuma ao corrosiva no
equipamento e apresenta freqentemente resultados comparveis
queles obtidos quando se utiliza um meio cido (Abdou, 1989).

Evaporao do meio: pode ser minimizada aquecendo-se o meio a

37C antes de introduzi-lo na cuba de dissoluo.

Temperatura:

normalmente

temperaturas

elevadas

favorecem

dissoluo e a solubilidade do frmaco, dessa forma, recomenda-se que

a temperatura do teste seja monitorada para no permitir grandes
variaes, no mximo meio grau, da temperatura considerada adequada
(geralmente 37C).

Viscosidade: de modo geral, quanto maior for a viscosidade do meio,

mais lenta ser a dissoluo, uma vez que as molculas dissolvidas tm

22

seu trnsito dificultado pela viscosidade, principalmente nos processos

controlados por difuso (Banakar, 1992).

Fora

inica/presso

osmtica:

essas

duas

variveis

esto

intimamente relacionadas. Geralmente um aumento nos valores de fora

inica ou presso osmtica favorecem a dissoluo (Abuzarur-Aloul,
1997; Khan, 1996).

Tensoativo: os tensoativos orgnicos (sais biliares) normalmente so

aninicos ou no inicos, com valores de EHL (equilbrio hidroflicolipoflico) entre 16 e 20 (Abuzarur-Aloul, 1997). Dessa forma, a opo
pelo uso de tensoativos pode levar esses fatores em considerao,
quando se deseja aproximar o teste in vitro da situao in vivo. Os
tensoativos diminuem a tenso superficial entre o slido e o meio de
dissoluo favorecendo a dissoluo, e podem ser utilizados mesmo
abaixo da concentrao micelar crtica (Abdou, 1989).
Relacionados com o meio ambiente

Condies de estocagem: durante a estocagem o produto pode passar

por mudanas nas suas caractersticas fsico-qumicas que podem, de

alguma forma, afetar o seu desempenho in vitro e in vivo (Rodrigues,
1999). Por isso importante que o produto seja mantido nas condies
indicadas pelo fabricante. Um outro aspecto muito importante em relao
estocagem a embalagem, que deve proteger o produto da melhor
forma possvel (Murthy, 1993). O grau em que os produtos podem ser
afetados pela estocagem depende dos componentes da formulao. Um
dos principais fatores que afetam a dissoluo de produtos estocados a
umidade presente antes da compactao e a sensibilidade dos
excipientes a ela (Abdou, 1989). Na tabela 2 encontram-se exemplos do
impacto da umidade na dissoluo de comprimidos.

23

Tabela 2- Reduo aparente na constante de dissoluo (k) de comprimidos de

prednisona contento umidade variada em diferentes temperaturas
Temperatura (C)

Umidade (%)

25

5,60

0,0091

25

4,77

0,0049

40

5,41

0,0165

40

4,64

0,0092

40

4,12

0,0055

40

3,54

0,0037

50

3,10

0,0038

Ref: ABDOU, 1989.

Relacionados com o mtodo analtico

Mtodo de filtrao: os filtros utilizados no devem absorver o frmaco,

nem liberar partculas de material para a soluo (Pezoa, 1990).

Mtodo analtico: deve estar validado para o procedimento. A grande

maioria das monografias especifica que pode ser utilizado mtodo

espectrofotomtrico, embora tenha aumentado o nmero de mtodos
cromatogrficos, principalmente CLAE.

24

V. ENSAIOS DE DISSOLUO

1. APARATOS PREVISTOS EM COMPNDIOS OFICIAS

Grande nmero de aparatos de dissoluo encontram-se descritos na
literatura (Marshall, 1969; Tingstad, 1970; Lin, 1970; Beyer, 1971; Khalil,
1971; Johnson, 1974; Needham, 1974; Bathe, 1975; Groves, 1975;
Carstensen, 1986), entretanto apenas alguns passaram por exames crticos
para atestar sua validade.
O primeiro aparato automtico de dissoluo foi descrito em 1962 por
Schroeter e Wagner (Wagner, 1971).
O primeiro aparato de dissoluo adotado oficialmente foi o da cesta
(rotating basket) pela USP em 1970. E em 1975, dois aparelhos se tornam
oficiais, aparatos 1-cesta e 2-p, que so at hoje os equipamentos mais
utilizados. Entretanto, os dois mtodos apresentam algumas limitaes. Por
exemplo, no aparato 1 pode ocorrer bloqueio parcial das aberturas da cesta
durante o teste de dissoluo devido deposio de filme de revestimento
ou outros materiais, podendo levar a resultados incorretos.
O aparato da cesta (figura 1) est previsto em todas as farmacopias
consultadas

(brasileira,

britnica,

europia,

japonesa

americana),

apresentando pequenas variaes quanto s especificaes (dimenses,

capacidade, etc). O aparato consiste de:
1. uma cuba cilndrica de vidro (boro-silcio) com fundo arredondado ou de
algum outro material transparente, no reagente e que no interfira no
teste de nenhuma maneira, com uma cobertura que evite a evaporao
do meio de dissoluo, mas permita a coleta de amostras e a passagem
da haste e do termmetro ;
2. um motor ligado a um dispositivo regulador de velocidade;

25

3. uma haste rotatria de ao inoxidvel ou coberta por algum material no

reativo;
4. uma cesta cilndrica de ao inoxidvel ou outro material no reagente
(por exemplo ouro);
5. um banho de gua quente mantido a temperatura constante.
O aparato da cesta tambm denominado aparato 1 (I) nas
farmacopias americana, britnica e japonesa.
A especificao da cesta pode ser em mesh, que refere-se ao nmero
de aberturas por polegada de tela, ou em micron, que se refere ao tamanho
da maior partcula que a tela permite passar. Nmeros altos de mesh
significam aberturas menores ou menor nmero de micra. Entretanto, como
a tela pode ser fabricada com materiais de diferentes dimetros, o mesmo
nmero de mesh no reflete, necessariamente, a mesma micra (Vankel,
1999).
Esse aparato tem a vantagem de confinar a forma farmacutica a uma
rea limitada, enquanto a mantm imersa no meio. Isso essencial para
conseguir uma melhor reprodutibilidade do mtodo. Tambm vantajoso
para cpsulas que tendem a flutuar e podem ter a superfcie em contato com
o meio reduzida (Abdou, 1989). A principal desvantagem, j citada, a
deposio de material na tela.
O aparato da p (figura 2) tambm est previsto em vrias
farmacopias e composto basicamente pelos mesmos elementos que o da
cesta, exceto que a cesta substituda por uma p, composta de uma haste
e duas lminas formando um ngulo de 180 graus. denominado aparato 2
(II) nas farmacopias americana, britnica e japonesa.
Quando cpsulas so testadas pelo mtodo da p elas tendem a
flutuar, gerando resultados no reprodutveis. Para contornar esse problema
as farmacopias recomendam a utilizao de uma pequena pea helicoidal
de material no reativo que faz com que a cpsula afunde (Murthy, 1993).
Existem, entretanto, algumas desvantagens ou dificuldades associadas a
essas hlices (Vankel, 1999):

26

hlices de vidro so difceis de se produzir e as hlices metlicas podem

apresentar algum grau de reao com o meio de dissoluo;

excipientes derivados de gomas podem aderir-se hlice dificultando o

processo de dissoluo;

a falta de uma definio precisa sobre a pea leva a diferenas

significativas nas dimenses de cada forma farmacutica quando presa
hlice;

h variaes aleatrias em relao posio e movimentao da forma

farmacutica presa hlice.
A USP estabelece, ainda, testes de adequao a serem conduzidos

nos aparatos com comprimidos calibradores de prednisona (desintegrantes)

e cido saliclico (no desintegrantes), sendo que eles so considerados
adequados se os resultados obtidos estiverem dentro dos limites
especificados para cada calibrador. O uso generalizado dos padres de
calibrao tem servido para a qualificao universal, pelo menos para os
mtodos da cesta e p (Qureshi, 1995; Manadas, 2002).
O aparato 3 da USP, cilindros recprocos (figura 3), baseado no
aparelho de desintegrao no qual a forma farmacutica fica suspensa em
um tubo que se move atravs do meio. Em determinados intervalos de
tempo o meio trocado. O aparato consiste em:
1. uma srie de cilindros de vidro e telas feitas de material no reagente e
no absorvente colocadas nas partes superior e inferior dos cilindros;
2. uma cuba ou cubas horizontalmente ligadas;
3. um motor;
4. um banho de gua quente.
O aparato de clula de fluxo (figuras 4 e 5), previsto nas farmacopias
americana (aparato 4 na USP, onde constam dois modelos de diferentes
tamanhos), britnica (aparato III), europia e japonesa, consiste em um
sistema no qual o meio de dissoluo impulsionado para cima passando
pela forma farmacutica presa na clula, e composto pelos seguintes
elementos:
1. reservatrio para o meio de dissoluo;

27

2. uma bomba para impulsionar o meio atravs da clula;

3. uma clula de fluxo de material transparente e inerte, montada
verticalmente com um sistema de filtro para evitar a passagem de
partculas no dissolvidas;
4. um banho de gua quente.
Existem algumas vantagens e desvantagens associadas ao aparato
de clula de fluxo. As principais vantagens so: condies de saturao
(sink) infinitas para frmacos de baixa solubilidade; facilidade para
mudanas de pH durante o teste; tempo mnimo de permanncia, evitando
assim problemas de produtos de degradao durante a dissoluo; um
sistema aberto adaptvel a nveis controlados como sistema fechado;
facilidade na coleta de amostras e automao do teste; adaptvel aos
calibradores USP. Por outro lado, algumas das desvantagens so: a
necessidade de grandes volumes de meio, a validao do fluxo
complicada, podem surgir dificuldades com filtros entupidos e a falta de um
protocolo de calibrao (Vankel, 1999).
Normalmente o fluxo empregado varia de 8 a 50 mL/min (Manadas,
2002).
O aparato da p sobre disco (figura 6), previsto nas farmacopias
americana (aparato 5), britnica e europia, destinado s formas
transdrmicas de liberao de frmacos (adesivos transdrmicos). Ele
funciona como o aparato da p e contm um disco de ao inoxidvel para
fixao do sistema transdrmico no fundo da cuba. O disco deve manter o
sistema transdrmico esticado paralelamente p, com a superfcie de
liberao do frmaco voltada para cima. Outros dispositivos, como a clula
de extrao prevista nas farmacopias europia e britnica, podem ser
utilizados desde que no interfiram no teste. Ao contrrio dos outros
aparatos cuja temperatura deve ser mantida em 37 0,5 C, nesse caso a
temperatura indicada 32 0,5 C.
Um outro aparato indicado para testes de dissoluo em sistemas
transdrmicos o cilindro rotatrio (figura 7), aparato 6 da USP, tambm
previsto pelas farmacopias europia e britnica, no qual a haste com a p

28

substituda por um cilindro rotatrio onde colocado, na sua parte externa, o

sistema transdrmico. A temperatura deve ser mantida em 32 0,5 C.
Existe ainda mais um aparato previsto na USP denominado suportes
recprocos (aparato 7), que utiliza um sistema similar ao dos cilindros
recprocos com modificaes para colocao do sistema transdrmico.

Figura 1. Aparato da cesta (reproduzido da Farmacopia Brasileira, quarta

edio).

29

Figura 2. Aparato da p (reproduzido da Farmacopia Brasileira, quarta

edio).

30

Figura 3. Aparato de cilindros recprocos (todas as medidas em mm,

reproduzido da USP XXIV).

31

Figura 4. Aparato de fluxo contnuo, modelo grande (todas as medidas em

mm, reproduzido da USP XXIV).

Figura 5. Tipos e dimenses (em mm) dos suportes para as formas

farmacuticas (reproduzido da USPXXIV).

32

Figura 6. Aparato da p sobre disco (todas as medidas em mm, reproduzido

da USP XXIV).

33

Figura 7. Aparato do cilindro rotatrio (todas as medidas em cm, reproduzido

da USP XXIV).

34

2. DISSOLUO DE OUTRAS FORMAS FARMACUTICAS

Muito embora o teste de dissoluo tenha sido inicialmente
desenvolvido e seja reconhecidamente importante

para

as formas

farmacuticas slidas, ultimamente a aplicao desses testes atinge uma

grande variedade de formas farmacuticas. Para as formas no orais como
supositrios, vulos vaginais e adesivos transdrmicos comum se referir
ao teste como teste de liberao do frmaco ou teste de liberao in vitro.
Os princpios gerais relativos aos testes de dissoluo referentes s formas
farmacuticas slidas tambm se aplicam para as outras formas
farmacuticas. O objetivo principal dos testes anlogo ao das formas
slidas, ou seja, utilizar o teste para a caracterizao biofarmacutica do
produto e como forma de assegurar a qualidade lote a lote dentro de
especificaes estabelecidas (Siewert, 2003).
Devido s caractersticas dessas formas farmacuticas e seus locais
e formas de aplicao, essencial que a seleo do aparato, composio do
meio, agitao e temperatura sejam levados em considerao durante o
delineamento do mtodo. De modo geral, os aparatos previstos nos
compndios oficiais devem ser utilizados como primeira escolha durante o
desenvolvimento do produto. Para evitar a proliferao desnecessria de
equipamentos e mtodos, s se deve considerar modificaes nos aparatos
oficiais ou a utilizao de equipamentos alternativos quando for comprovado
que os aparatos oficiais no fornecem dados significativos sobre
determinada forma farmacutica. De qualquer modo, deve-se demonstrar
que o novo mtodo apresenta exatido, preciso e reprodutibilidade
(Siewert, 2003).
Suspenses
Suspenses podem ser comparadas s formas desintegradas de
cpsulas e comprimidos, ento no surpreendente que a dissoluo
tambm seja importante para essas formas farmacuticas (Abdou, 1989).

35

A taxa de dissoluo de uma suspenso depende dos excipientes

presentes na formulao. A presena e a natureza dos agentes
espessantes, tensoativos e cidos graxos da formulao determinam como
ser a dissoluo e conseqente absoro do frmaco a partir de uma
suspenso. possvel, por exemplo, incorporar o frmaco a matrizes
lipoflicas e alterar a sua dissoluo, com a finalidade de prolongar a ao do
produto (Pinho, 1997). Alm das suspenses de uso oral, existem tambm
preparaes de suspenses injetveis, principalmente para aplicao
intramuscular, para as quais a dissoluo tambm um fator importante a
ser determinado (Zuidema, 1988).
Assume-se que a dissoluo de ps finos seja um fenmeno
controlado pela difuso, podendo ser descrita pela equao de NoyesWhitney. A aplicao dessa equao a sistemas multiparticulados requer o
conhecimento da rea de superfcie das partculas em todos os tempos, o
que por sua vez pode ser relacionado ao peso ou volume dos slidos
suspensos (Simes, 1996). s vezes pode ser difcil determinar a rea de
superfcie interfacial entre a partcula slida e o meio de dissoluo. Algumas
suspenses possuem materiais que tendem a aglomerar, o que faz com que
a rea de superfcie seja significativamente menor que aquela medida nas
partculas primrias (Bisrat, 1988). De qualquer forma, o tamanho da
partcula tem uma importncia fundamental tambm na dissoluo de
suspenses (Bates, 1969; Mauger, 1983; Bisrat, 1988). J foi demonstrado
experimentalmente

que

partculas

muito

pequenas

(micronizadas)

apresentam, alm de uma rea de superfcie maior, uma camada de difuso

menos espessa, o que resulta num transporte mais rpido de molculas
dissolvidas a partir da superfcie para o meio de dissoluo (Bisrat, 1988).
Uma das formas de se determinar o tamanho das partculas a utilizao de
um aparelho de contagem como o Coulter, que permite tambm a
determinao do nmero de partculas em suspenso (Bisrat, 1988; Simes,
1996).
Alguns fatores que afetam a taxa de dissoluo das suspenses so
(Abdou, 1989):

36

distribuio do tamanho de partculas

viscosidade

agentes suspensores
Para a obteno de amostras representativas a preparao do

produto deve seguir procedimento padronizado (agitao ou mistura). A

amostra deve ser igual a uma dose tpica do produto, considerando-se seu
peso ou volume (Siewert, 2003).
Muitos autores tm utilizado o aparato da p para realizao de testes
de dissoluo em suspenses. O teste similar ao realizado para
comprimidos com velocidade entre 25 e 50 rpm. O aspecto mais crtico
nesse mtodo como e em que posio a amostra deve ser introduzida *.
Esses parmetros de agitao e introduo da amostra devem ser
estabelecidos com base na viscosidade e composio da suspenso
(Siewert, 2003). Alm dele, tambm possvel utilizar mtodos de
microdilise (Barzegar-Jalali, 1979; Abdou, 1989).
Adesivos transdrmicos
A absoro a partir de formas farmacuticas transdrmicas
caracterizada por vrias barreiras farmacocinticas, cada uma delas
apresentando vrias caractersticas individuais de transferncia (Vankel,
1999). O frmaco deve passar inicialmente por um processo de dissoluo
no veculo da formulao e em seguida por um processo de difuso na pele.
Uma vez no extrato crneo ele ser absorvido por uma das duas vias:
transepidrmica, difundindo-se atravs da matriz proteolipdica do extrato
crneo, ou transfolicular, difundindo-se atravs dos lipdeos das glndulas
sebceas. Em seguida devem ocorrer consecutivas difuses atravs das
camadas viveis da pele e capilares sangneos, at o frmaco atingir a
circulao sistmica (Aiache, 1992).

* MARQUES, M.R.C. (Information and Standards Development

Department, US Pharmacopoeia). Comunicao pessoal, 2003.

37

Os aparatos mais indicados para serem aplicados nos testes de

dissoluo dessas formas farmacuticas, daqueles previstos em compndios
oficiais, so a p sobre disco, o cilindro rotatrio e aparato 7 da USP. O pH
do meio de dissoluo deve ser de 5,0 a 6,0 para refletir as condies da
pele, a mesma razo para utilizao de temperatura de 32 0,5C. A
agitao considerada adequada 100 rpm (Siewert, 2003).
Comprimidos sublinguais
A via sublingual corresponde administrao dos frmacos na
mucosa situada abaixo da lngua. uma via interessante porque a mucosa
muito permevel, o que favorece que os frmacos passem diretamente
para a circulao sangnea sem passar pelo TGI, o que evita sua
degradao (Aiache, 1992).
A liberao do frmaco acontece aps a umectao da forma
farmacutica pela saliva, por difuso do frmaco em soluo dentro e
atravs da forma farmacutica. Os aparatos propostos para avaliar a
liberao do frmaco devem levar em conta esse imperativo. Existem alguns
aparatos propostos na literatura, mas nenhum se tornou oficial at o
momento (Aiache, 1992).
Supositrios
A via retal tambm se apresenta como uma via de administrao
muito interessante por evitar que os frmacos sofram metabolismo heptico
pr-sistmico.
Os ensaios de liberao in vitro permitem avaliar a afinidade do
frmaco pelos excipientes e pelo meio de dissoluo. Existem numerosos
modelos experimentais de aparatos para ensaios de dissoluo de
supositrios que podem ser divididos em mtodos sem membrana (mtodos
sem agitao, mtodos com agitao, nos quais a forma farmacutica pode
ficar em contato com o meio de dissoluo ou no, e mtodos de fluxo

38

contnuo) e mtodos com membrana nos quais a forma farmacutica

separada do meio de dissoluo por uma membrana (tambm podem ser
mtodos sem agitao, com agitao do meio de dissoluo ou de fluxo
contnuo, sendo que os primeiros no so significativos e os outros dois
podem ser conduzidos com a utilizao de uma clula ou de uma bolsa de
dilise) (Aiache, 1992). O uso de membranas no teste a princpio atrativo,
um vez que se obtm uma soluo filtrada pronta para quantificao.
Entretanto, ela introduz um processo de transporte artificial e no ,
geralmente, recomendada (Siewert, 2003).
Para supositrios hidroflicos que liberam o frmaco aps dissoluo
nos lquidos retais, pode-se utilizar os aparatos da cesta, p ou clula de
fluxo. No caso de supositrios lipoflicos pode-se utilizar o mtodo da cesta
modificado, mtodo da p com uma tela e um dispositivo para afundar a
forma farmacutica ou o mtodo da clula de fluxo com uma cmara
especfica (Siewert, 2003).
Aps a fuso deve haver a partio do frmaco entre a base
(lipoflica) e o lquido receptor. Isso pode levar a um equilbrio de distribuio
entre as duas fases no lugar de dissoluo completa. Por essa razo,
indicado que o teste seja conduzido em condies sink, de forma a simular
as condies in vivo onde a absoro pela membrana retal reduz
continuamente a concentrao do frmaco nos lquidos retais (Siewert,
2003).
Os principais fatores que influenciam a dissoluo dos supositrios
so (Abdou, 1989):
-

solubilidade e surfactantes

viscosidade

aditivos

tamanho de partcula do frmaco

Os mesmos princpios so vlidos para vulos vaginais.

39

Formas tpicas semi-slidas (cremes, gis e pomadas)

Pouca

importncia

tem

se

dado

dissoluo

das

formas

farmacuticas tpicas tradicionais. Estes estudos, entretanto, fornecem

informaes valiosas sobre os parmetros fsico-qumicos envolvidos na
absoro percutnea, como a solubilidade do frmaco no veculo utilizado e
seu coeficiente de difuso (Abdou, 1989).
Assim como acontece com os adesivos transdrmicos, os testes de
dissoluo para essas formas farmacuticas apenas demonstram o perfil de
liberao do frmaco a partir do veculo, uma vez que o outro aspecto crtico
nesse casos, a absoro, s pode ser demonstrada com preciso com a
utilizao de epiderme verdadeira (com todas as camadas e vascularizao)
(Aiache, 1992).
Alguns dos fatores que afetam a dissoluo das formas farmacuticas
tpicas so (Abdou, 1989):
-

propriedades reolgicas da formulao

local de aplicao (pele intacta, mucosa)

veculo
No existe at o momento nenhum mtodo previsto nos compndios

oficiais para realizar testes de dissoluo em formas semi-slidas. Tambm

no existe consenso sobre qual dos muitos mtodos descritos na literatura
seria adequado.
Esto descritos mtodos com e sem membranas (artificiais ou
biolgicas) e diversos tipos de clulas (Aiache, 1992), das quais a clula de
Franz tem sido a mais empregada nos testes para avaliar as formas
transdrmicas e tambm das formas semi-slidas de aplicao tpica.
3. DESENVOLVIMENTO DE UM TESTE
A seleo criteriosa das condies do ensaio deve ser orientada no
sentido de obter o mximo poder discriminatrio e resultar na capacidade de
deteco de eventuais desvios dos padres de qualidade inicialmente
propostos (Manadas, 2002).

40

O primeiro passo para o desenvolvimento de um teste de dissoluo

a compilao dos dados referentes s principais propriedades fsicas e
qumicas do princpio ativo do produto em questo. Entre elas inclui-se o
pKa, a solubilidade e a estabilidade da substncia em soluo. O
conhecimento do pKa bastante til porque indica a carga da substncia em
determinado pH (Skoug, 1997). esperado que o grau de ionizao de um
frmaco tenha um profundo efeito na sua absoro (Das, 1988), j que a
solubilidade de um cido ou base fraca pode mudar consideravelmente em
funo do pH. cidos fracos tm a taxa de dissoluo aumentada com o
aumento do pH, enquanto bases fracas tm a taxa de dissoluo diminuda
com o aumento do pH (Gibaldi, 1991).
A estabilidade da substncia em soluo deve ser considerada desde
os primeiros passos do desenvolvimento, uma vez que essa propriedade
limita a faixa de pH na qual o teste pode ser otimizado. Esta determinao
deve ser realizada a 37C durante 2 horas para formulaes de liberao
rpida e o dobro do intervalo entre dosagens para formulaes de liberao
modificada. A estabilidade da soluo conservada a 25C deve ser medida
aps 24 horas, visando determinar se as amostras podem ser deixadas
armazenadas durante a noite antes da anlise. O critrio de aceitao
freqentemente utilizado nessa anlise corresponde a um mximo de 2% de
degradao no decorrer do experimento. Entretanto, como esse limite foi
estabelecido arbitrariamente pode no ser apropriado para todos os casos
(Skoug, 1997).
Em seguida deve ser escolhido o mtodo analtico para fazer a
quantificao do frmaco em soluo. O mtodo deve ser suficientemente
sensvel para determinar com exatido a quantidade da substncia na
amostra. Devido facilidade de automao e rapidez no tempo de anlise os
mtodos espectrofotomtricos (UV-visvel) so os mais utilizados nos testes
de rotina (Skoug, 1997).
A escolha do aparato deve ser baseada na sua capacidade de manter
condies sink, apresentar resultados consistentes e admitir algum grau de
automao. Aparatos que possam fornecer resultados relacionados com o

41

comportamento in vivo so recomendveis, mas esse no um critrio de

escolha primrio, uma vez que uma das principais aplicaes do teste de
dissoluo como ferramenta no controle de qualidade (Abdou, 1989).
O aparato da cesta geralmente usado para formas no
desintegrantes com uma velocidade de agitao de 50 a 100 rpm, enquanto
que o da p pode ser utilizado tanto para formas desintegrantes quanto para
as no desintegrantes a 50 ou 75 rpm (FDA, 1997). O aparelho de cilindros
recprocos apresenta a facilidade de realizar mudanas de pH em funo do
tempo, sendo mais utilizado com formas farmacuticas no desintegrantes
ou de liberao lenta. Em relao ao aparelho de clula de fluxo so citadas
como vantagens a possibilidade de realizar os testes em substncias pouco
solveis em meio aquoso e efetuar a mudana de pH durante o teste, se
necessrio,

embora

esse

aparelho

apresente

algumas

dificuldades

operacionais (Skoug, 1997). De modo geral, recomenda-se a utilizao da

cesta ou da p, que so aparelhos simples, robustos, adequadamente
definidos e padronizados (Manadas, 2002), considerados suficientemente
flexveis para testar uma grande variedade de produtos. Os outros aparatos
citados ou outras alternativas devem ser consideradas com base na sua
superioridade comprovada para determinado produto (FDA, 1997).
Para formas de liberao imediata deve-se fazer coletas com
intervalos de 5 a 10 minutos de modo a visualizar o perfil de dissoluo
(FDA, 1997), podendo esse intervalo ser inferior em casos de amostragem
automtica (Skoug, 1997).
Foram publicados guias propondo composies dos meios a serem
utilizados no processo de desenvolvimento de produtos. Os meios de
dissoluo visam mimetizar as condies fisiolgicas do TGI. Primeiramente
so considerados fatores como pH, agitao e temperatura, mas tambm
pode-se considerar a utilizao de alguns aditivos como enzimas ou
tensoativos. Entretanto, a complexidade do ambiente gastrintestinal alta e
as propriedades fsico-qumicas so complexas para permitir que seja feita
uma modelagem in vitro perfeita. Ainda assim possvel identificar e simular
algumas das variveis s quais a forma farmacutica exposta. Alm das

42

variveis de natureza fsico-qumica existem outras como idade, dieta,

estado de sade e fatores genticos que podem exercer alguma influncia
no processo de dissoluo (Abuzarur-Aloul, 1997).
Os meios de dissoluo preferveis so gua (embora algumas
condies como pH e tenso superficial possam variar conforme a
procedncia da mesma), HCl 0,1 N e solues tampo de pH 1,2 a 6,8
(podendo chegar a 8,0 nos casos em que se justifique tal pH) (FDA, 1997).
Enzimas no so indicadas por convenincia analtica. Condies sink so
desejveis, mas no obrigatrias (FDA, 1997). Um outro fator a ser
considerado na escolha do meio de dissoluo a classificao
biofarmacutica do frmaco. Frmacos da classe I (ver sistema de
classificao biofarmacutica, captulo X) dissolvero bem em qualquer meio
aquoso, desde que no haja qualquer problema de desintegrao. J para
os frmacos da classe II preciso haver cuidado na escolha do meio, que
depender, tambm, do grau de ionizao do frmaco. Alguns meios
propostos so claramente no fisiolgicos, o que pode ser aceitvel para
controle de qualidade, mas no quando se deseja fazer alguma inferncia
sobre o comportamento in vivo da formulao (Galia, 1998). Para produtos
que contenham frmacos insolveis ou pouco solveis em gua recomendase o uso de um surfactante como lauril sulfato de sdio (FDA, 1997).
As especificaes para quantidade de frmaco dissolvido envolvem
uma quantidade mnima dissolvida em determinado intervalo de tempo. O
objetivo de estabelecer especificaes de dissoluo garantir a
consistncia dos resultados entre lotes, dentro de uma amplitude que
garanta desempenho biofarmacutico in vivo aceitvel. As especificaes
incluem a definio de tempos limite de dissoluo e frao dissolvida, do
nmero de unidades a incluir em cada ensaio e do respectivo critrio de
aceitao (Manadas, 2002).
Muitas monografias estabelecem que no menos de 75% do frmaco
deve estar dissolvido em 45 minutos (variao tpica de 30 a 60 minutos).
Essa especificao est baseada na premissa que no existem problemas
significativos de bioinequivalncia entre vrios lotes de um mesmo produto

43

quando 75% do frmaco est dissolvido em gua a 37C em 45 minutos,

utilizando tanto o aparato de cesta a 100 rpm ou da p a 50 rpm (Murthy,
1993). Alm das especificaes de cada monografia, as farmacopias
trazem tambm especificaes em diferentes nveis pelos quais as amostras
podem passar e os respectivos critrios de aceitao para cada nvel.
Para frmacos altamente solveis em formas farmacuticas de
dissoluo rpida, uma especificao de nico ponto, como 85% dissolvidos
em 60 minutos ou menos, suficiente como teste de controle de qualidade
lote a lote (FDA, 1997). Entretanto, quando se trata de garantir a
biodisponibilidade, Amidon props para formas de dissoluo muito rpida e
contendo frmaco de alta solubilidade uma especificao de 85% dissolvidos
em 15 minutos (Amidon, 1995). Para frmacos pouco solveis e formas
farmacuticas de dissoluo lenta, uma especificao de dois pontos, uma
em 25 minutos e outra a 30, 45 ou 60 minutos de modo a garantir 85% de
dissoluo, recomendada para assegurar a qualidade do produto (FDA,
1997).
Formas

farmacuticas

de

liberao

modificada

(retardada

ou

prolongada)
Os testes de dissoluo tm sido empregados com sucesso para
formas de liberao imediata e os mtodos gerais descritos nas
farmacopias

normalmente

so

suficientes para avaliar

uma

nova

formulao. Infelizmente, essa facilidade no observada com formas de

liberao modificada (Khan, 1996). Formas farmacuticas de liberao
modificada so aquelas em que a formulao propicia uma modificao na
taxa ou local onde o frmaco liberado (Manadas, 2002). Vrios so os
fatores que devem ser levados em considerao no desenvolvimento de um
teste de dissoluo para essas formas: mecanismo de liberao do frmaco,
propriedades

fsico-qumicas

farmacocinticas,

variabilidades

nas

condies in vivo como presena de alimentos no TGI e horrio de

administrao (Khan, 1996).

44

Os protocolos de dissoluo para estas formulaes requerem mais

do que simples determinaes de pontos nicos, sendo necessrios perfis
de dissoluo de mltiplos pontos para sua caracterizao. Isso contribui
para o desenvolvimento de sistemas de dissoluo automatizados
(Manadas, 2002).
No caso desse tipo de forma farmacutica, h dois fatores
fundamentais a serem considerados:
1. Escolha do meio de dissoluo: em termos ideais, a formulao deveria
ser testada em toda faixa de pH fisiolgico, ou seja, de 1,0 at 7,8, de
forma a simular as condies in vivo. A grande dificuldade determinar
por quanto tempo a formulao est exposta in vivo a cada pH. H
relatos de que at mesmo o tipo de tampo utilizado no meio de
dissoluo influencia o perfil de liberao do frmaco a partir da forma
farmacutica. As caractersticas fsico-qumicas e fisiolgicas dos lquidos
do TGI, onde ocorre a liberao do frmaco, so influenciadas por vrios
fatores, tais como a presena ou no de alimentos, o tipo de alimento e
presena de muco, e os excipientes da formulao, alm da
administrao concomitante com outros medicamentos (Khan, 1996).
Sabe-se que a formulao pode atingir o intestino mais rapidamente se
administrada com o estmago vazio (cerca de duas horas) ou mais
lentamente se administrada aps uma refeio (h relatos de formas no
desintegrantes que chegam a permanecer 12 horas no estmago),
dependendo do tipo de refeio. Alm de afetar o esvaziamento gstrico,
a alimentao tambm pode alterar a liberao do frmaco, sua
solubilizao e transporte atravs da parede intestinal (Crison, 1999).
Outro fator a ser levado em considerao na escolha do meio a
fora inica. Assim como acontece com formas de liberao imediata, a
seleo do meio de dissoluo apropriado para formas de liberao
modificada contendo frmacos pouco solveis complicada devido s
dificuldades de se alcanar condies sink. Nesses casos, uma das
alternativas lanar mo de um solubilizante para aumentar a solubilidade
do frmaco (Khan, 1996). Formulaes contendo um frmaco com

45

dissoluo pH-independente podem ser testadas facilmente, utilizando o

aparato 1 ou 2 da USP, tampo fosfato padro (pH 6,8), com fora inica
variada, e diferentes velocidades de agitao (Murthy, 1993). A agncia
norte-americana

de

controle

de

medicamentos

alimentos

(FDA)

recomenda os aparatos 1, 2, 3 ou 4 da USP, entretanto alguns mecanismos

de liberao de frmacos podem requerer que os aparatos sejam
modificados ou at mesmo substitudos (Crison, 1999).
2. As diretrizes da Federao Internacional de Farmacuticos (FIP)
sugerem que formas de liberao retardada devem ser encaradas como
formas de liberao imediata para definio das especificaes para o
segundo perodo de dissoluo, que ocorre aps a fase acdica
(Manadas, 2002), enquanto que para as formas de liberao prolongada
as especificaes de dissoluo devem ser estabelecidas baseando-se
no intervalo de dose (D) proposto. Quando h mais de um intervalo (por
exemplo: 8 e 12 horas) deve-se considerar o menor. Os critrios normais
de aceitao so os seguintes: em 0,25 D, entre 20 e 50% do frmaco
devem estar dissolvidos (para determinar se existe dose dumping), em
0,5 D entre 45 e 75% devem estar dissolvidos (para caracterizar o perfil
de liberao do frmaco e mostrar a extenso da liberao) e em 1,0 D
no menos que 75% do frmaco devem estar dissolvidos (para mostrar
que pelo menos grande parte do total de frmaco disponvel foi liberado)
(Murthy, 1993).
Outros fatores que merecem um planejamento cuidadoso so
agitao, troca do meio de dissoluo e a maneira como a forma
farmacutica ficar suspensa no meio (Crison, 1999).
De qualquer forma, durante a fase de desenvolvimento de um produto
pode ser interessante test-lo em mais de um aparato e em diferentes
valores de pH, para, se possvel, determinar quais as melhores condies de
dissoluo quando os resultados so comparados com dados obtidos in vivo
(Tandt, 1994).

46

Automao
O teste de dissoluo pode ocorrer de forma totalmente automatizada,
bem como ter apenas algumas ou nenhuma etapa automatizada. Para isso
existem no mercado alguns softwares que controlam o sistema.
A automao do teste apresenta algumas vantagens (Vankel, 1999):
-

exatido: mtodos automatizados tendem a fornecer resultados mais

reprodutveis quando comparados aos mtodos manuais;

o tempo de coleta das amostras melhor cronometrado;

reduo do tempo que o tcnico gasta na execuo do teste;

versatilidade: quando h uma mudana de protocolo, o sistema

automatizado permite que a mesma seja implementada mais facilmente;

validao: o procedimento automatizado facilmente validado.

Por outro lado, a automao tambm apresenta algumas limitaes,

citadas a seguir (Vankel, 1999):

-

pessoal: aumenta o gasto com pessoal de apoio, que necessita ser mais
especializado;

sincronizao dos eventos durante o teste, que pode levar ao

armazenamento de amostras aguardando anlise, evaporao do meio,
entre outros;

limpeza e preparao (setup).

O primeiro passo para especificar um sistema automatizado

considerar

cada

operao

(preparao,

dissoluo,

amostragem

anlise/relatrio) e cada aparato cuidadosamente (Vankel, 1999; Rolli,

2000). A automao de um nico teste pode necessitar de um sistema semi
automtico, enquanto a automao de uma srie de testes necessita de um
sistema totalmente automatizado (Rolli, 2000).
Os seguintes critrios devem ser considerados no caso de
automatizar testes de dissoluo (Rolli, 2000):
-

quantidade de testes;

tipo de aparato;

durao dos testes;

47

mudanas de pH e de meio durante o teste;

nmero e tipo de amostras;

monitoramento.

4. VALIDAO DO MTODO
Nenhum dos objetivos dos ensaios de dissoluo ser devidamente
alcanado se o teste no for confivel e apresentar, no mnimo, preciso,
exatido e repetibilidade dos resultados. O conhecimento dos fatores que
afetam a dissoluo e seu controle favorece a obteno de resultados
reprodutveis.
O objetivo da validao do mtodo demonstrar que o mtodo
apropriado para a finalidade pretendida. Para a garantia da qualidade
analtica dos resultados, todos os equipamentos utilizados na validao
devem estar devidamente calibrados e os analistas devem ser qualificados e
adequadamente treinados (Brasil, 2003d).
Antes de prosseguir com a validao do mtodo de dissoluo devese ter certeza de que o aparato a ser utilizado est calibrado. A USP
comercializa comprimidos calibradores de prednisona, que desintegram, e
de cido saliclico, que no desintegram, a serem testados utilizando gua
ou tampo fosfato (pH 7,4), respectivamente. Os instrumentos so
considerados adequados caso a porcentagem de frmaco dissolvido em 30
minutos esteja dentro de uma faixa pr-estabelecida determinada em
estudos colaborativos organizados pela USP (Qureshi, 1995).
A filtrao do meio de dissoluo antes da quantificao mostra-se
necessria para a remoo tanto de partculas no dissolvidas da substncia
quanto de excipientes insolveis que podem mascarar o resultado ou
obstruir a coluna, no caso de serem utilizados mtodos cromatogrficos.
Normalmente so empregados filtros descartveis com porosidade entre 0,2
e 10 mm, compatveis com o meio de dissoluo e que no causam
alteraes significativas na concentrao do frmaco em soluo (Skoug,
1997).

48

A avaliao das caractersticas dos filtros necessria para a

determinao de quais tipos so aplicveis ao teste de dissoluo. Para
essa avaliao so preparadas solues no meio de dissoluo, nas
concentraes mais baixa e mais alta estimadas. Estas solues so
filtradas e duas a quatro alquotas de 5 mL do filtrado so retiradas para
anlise. Para estimar o volume de filtrado a ser descartado antes da anlise,
a concentrao da substncia na soluo deve ser determinada antes e
aps a filtrao. Para que o filtro seja considerado aceitvel, os resultados
obtidos em ambas as solues devem ser os mais prximos possveis. As
amostras das substncias ionizveis devem ser preparadas em meios de
dissoluo de pH nos extremos da faixa de pH fisiolgico (Skoug, 1997).
Deve ser realizado um estudo preliminar de validao para determinar
a adequao do mtodo de quantificao, da seguinte forma (Skoug, 1997):
1. devem ser cuidadosamente preparadas solues de concentraes
apropriadas (por exemplo: concentrao de 10 a 110% do valor
declarado de um comprimido) da substncia em gua e divididas em 3
partes. Na primeira parte deve ser feita a dosagem da soluo tal qual, a
segunda deve ser filtrada antes da quantificao, enquanto terceira
deve ser incorporado um placebo (em quantidade equivalente ou superior
ao peso do comprimido teste), sendo que a soluo obtida, aps suave
agitao a 37C, deve ser filtrada e quantificada.
2. a linearidade a capacidade de um mtodo analtico de demonstrar que
os resultados obtidos so diretamente proporcionais concentrao do
analito na amostra, dentro de um intervalo especificado (Brasil, 2003d).
Deve ser determinada graficamente atravs da plotagem das respostas
da soluo no filtrada x concentrao preparada. A regresso linear
deve gerar intervalos de confiana (normalmente 95%) de inclinao e
pontos de interseco que incluem a unidade e o zero, respectivamente.
Qualquer desvio significativo em relao a este modelo ideal deve ser
considerado e investigado.
3. a

concentrao

da

substncia

nas

solues

determinada

comparativamente a uma soluo padro, preparada em concentrao

49

idntica

quela

usada

na

dosagem

das

amostras

dissolvidas,

normalmente 100% do declarado. O resultado calculado como a

relao entre a concentrao em estudo e a preparada. O percentual de
reteno do filtro corresponde diferena entre os valores obtidos com a
soluo filtrada e a no filtrada; o resultado combinado entre filtro e
placebo corresponde diferena entre os valores obtidos com o filtrado
(contendo o placebo) e a amostra no filtrada. Em geral, os valores
obtidos entre o filtrado combinado e o placebo devem apresentar uma
variao de at 5% acima dos limites de concentrao testados.
4. a especificidade demonstrada graficamente pela sobreposio dos
cromatogramas representativos ou espectros UV do branco (somente o
meio de dissoluo), da soluo placebo filtrada, do padro, da soluo
de dissoluo filtrada ou da amostra recuperada (substncia na presena
de placebo). A ausncia de um pico de interferncia no cromatograma ou
a falta de absorvncia pelo placebo no comprimento de onda
estabelecido demonstra a especificidade do mtodo.
Em geral, a abordagem da validao para o mtodo de dissoluo
similar a dos outros mtodos e os seguintes aspectos devem ser
determinados (Skoug, 1997):

Especificidade: a capacidade que o mtodo possui de medir

exatamente um composto na presena de outros componentes (Brasil,
2003d). No necessria a determinao de especificidade para
impurezas de processo ou produtos de decomposio;

Exatido: a proximidade dos resultados obtidos pelo mtodo em

estudo em relao ao valor verdadeiro. Deve ser determinada aps o
estabelecimento da linearidade e da especificidade (Brasil, 2003d).
expressa pela relao entre a concentrao mdia determinada e a
concentrao terica correspondente;

50

Preciso: demonstra a concordncia dos resultados das anlises

efetuadas ao longo de um dia, com diferentes analistas, aparelhos e
laboratrios (tambm chamada repetibilidade ou reprodutibilidade). Pode
ser verificada em pelo menos 2 lotes de 6 comprimidos a cada dois dias.
A mdia de cada determinao assim como o desvio padro devem ser
calculados. A preciso normalmente expressa como desvio padro ou
desvio padro relativo (coeficiente de variao) de uma srie de medidas
(Brasil, 2003d);

Amostragem automtica: deve-se garantir a no adsoro da

substncia nos tubos do aparelho. Os perfis de dissoluo obtidos
atravs da amostragem automtica e manual devem ser comparados,
visando garantir a no ocorrncia de irregularidades no processo
automtico;

Efeito de gases dissolvidos: feito um comparativo entre os perfis de

dissoluo obtidos em um meio desaerado e outro no desaerado;

Estabilidade: deve ser determinada em temperatura ambiente, da

soluo estoque do frmaco e das diluies de trabalho.
A validao inclui tambm uma anlise estatstica dos resultados

obtidos. Os mtodos estatsticos utilizados devem ser determinados antes

do incio da validao (FDA, 2000b).

51

VI. COMPARAO DE PERFIS DE DISSOLUO

A avaliao de perfis de dissoluo til para selecionar formulaes

durante

processo

de

desenvolvimento

farmacotcnico,

avaliar

estabilidade, otimizar formulaes, avaliar o efeito de determinadas

alteraes realizadas em produtos j em comercializao, como ferramenta
no controle de qualidade lote a lote e, tambm, para estabelecer a
semelhana entre uma nova formulao genrica e seu produto de
referncia. O grande problema em relao a essa comparao como
quantificar o grau em que duas curvas so ou no semelhantes (Adams,
2001; Moore, 1996).
Na maioria dos casos h a comparao de um lote de referncia com
um lote teste. No teste de dissoluo, a porcentagem de frmaco dissolvido
medida em determinados tempos de coleta. Entretanto, a avaliao de
vrios pontos, ou seja, do perfil de dissoluo completo, mais conclusiva
em relao dissoluo em um nico ponto (Adams, 2001).
Os vrios mtodos propostos para a realizao da comparao de
perfis de dissoluo podem ser classificados em duas categorias: modelo
independente e modelo dependente. Os primeiros podem ainda ser divididos
em procedimentos baseados na ANOVA (anlise de varincia), testes de
razo (razo de porcentagem dissolvida, rea sob a curva ou tempo de
dissoluo mdio) ou testes combinados (fatores f1 e f2 e ndices de
Rescigno - x1 e x2). Alguns mtodos modelo dependentes aplicveis
comparao de perfis de dissoluo so ordem zero, primeira ordem,
Hixson-Crowell, Higushi, quadrtico, Weibull, Gompertz, Baker-Lonsdale,
Korsmeyer-Peppas e modelos de logstica, a partir dos quais pode-se
construir um intervalo de confiana (Polli, 1996; Costa, 2001).

52

Os modelos baseados na ANOVA utilizam os dados de dissoluo na

sua forma original ou como uma transformao simples e sua anlise
capaz de mostrar diferenas estatsticas de nvel (tamanho) e formato
(paralelismo). Os demais mtodos modelo independentes tambm utilizam
os dados na sua forma original. J os mtodos modelo dependentes so
baseados em funes matemticas diferentes, sendo que, aps a seleo
de uma funo adequada, os perfis de dissoluo so avaliados
dependendo dos parmetros derivados do modelo (Yuksel, 2000; Adams,
2001).
De modo geral, acredita-se que os mtodos estatsticos baseados na
ANOVA, apesar de terem aplicao mais complexa, fornecem os melhores
resultados (Sathe, 1996; Yuksel, 2000; Adams, 2001).
Fatores f1 e f2
Existem vrios mtodos propostos na literatura para a realizao da
comparao de perfis de dissoluo. Julga-se que, entre todos eles, os
fatores de semelhana, f1, e diferena, f2, so os de mais fcil aplicao e
interpretao, razes que levaram vrios rgos regulatrios, como FDA,
ANVISA e EMEA a adot-los (especialmente f2) como indicativo da
semelhana entre perfis de dissoluo. Esses fatores foram propostos em
1996 por Moore e Flanner e so, na realidade, duas equaes que avaliam a
diferena entre a porcentagem de frmaco dissolvido por unidade de tempo
entre um produto teste e outro de referncia (Moore, 1996).
O fator de diferena f1 definido pela seguinte equao:

n
| Rt - Tt
f 1 = t =1 n
Rt
t =1

.100

em que:
Rt = a porcentagem de frmaco dissolvido do produto de referncia em um
tempo t

53

Tt = a porcentagem de frmaco dissolvido do produto teste em um tempo t

n = o nmero de coletas.
Essa equao pode ser considerada uma perturbao na frmula de
erro relativo. Ela aproxima o erro percentual das duas curvas. O erro zero
quando os perfis do teste e referncia so idnticos e aumenta
proporcionalmente com a diferena entre os perfis (Moore,1996). Valores de
f1 entre 0 e 15 indicam semelhana entre os perfis.
O fator de semelhana f2 definido pela seguinte equao:
-0 , 5
1 n

2
f 2 = 50 log 1 + wt (Rt - Tt ) .100
n t =1

em que:
Rt = a porcentagem de frmaco dissolvido do produto de referncia em um
tempo t
Tt = a porcentagem de frmaco dissolvido do produto teste em um tempo t
n = o nmero de coletas
wt = fator de peso opcional
Essa equao uma transformao logartmica da soma do quadrado
do erro. O resultado 100 quando as curvas so idnticas e diminui,
podendo chegar a 0, conforme a diferena entre os perfis aumenta (Moore,
1996). Empiricamente, a experincia com dados de dissoluo leva a crer
que uma diferena mdia de no mais que 10% em cada coleta aceitvel.
Substituindo-se esse valor na frmula anterior chega-se a um valor de 49,89
que pode ser arredondado para 50. Dois perfis sero, ento, considerados
semelhantes caso o valor de f2 obtido no for inferior a 50. Quando se altera
a porcentagem aceita para a diferena entre os perfis, esse valor tambm se
altera. Para uma diferena de por exemplo 2% o valor mnimo de f2 83,
enquanto que para uma diferena de 20%, o mnimo 36 (Shah, 1998).
O fator de peso pode ser utilizado quando se deseja ressaltar algum
valor ou valores considerados mais importantes que outros. Quando todos

54

os valores so tratados da mesma forma, esse fator igual a 1 (Moore,

1996).
Outro aspecto relacionado ao clculo do fator f2 a necessidade de
limitar o nmero de amostras a serem consideradas para clculo a apenas
uma aps a dissoluo de 85% do frmaco. Isso ocorre porque a utilizao
de muitos pontos aps a dissoluo de 85% do frmaco causa um aumento
nos valores de f2, o que leva a um vis na determinao da semelhana dos
perfis (Shah, 1998). Tambm indicado o nmero de 12 unidades para a
realizao do teste, sendo que para permitir o uso de mdias, os
coeficientes de variao para os primeiros pontos no devem exceder 20%,
enquanto para os demais pontos considera-se o mximo de 10% (Brasil,
2003e).
Os fatores apresentados anteriormente apenas demonstram a
diferena entre duas curvas. Eles apresentam o mesmo resultado para uma
curva teste que est afastada da curva referncia, independente de estar
acima ou abaixo desta. Tambm no do qualquer tipo de informao sobre
possvel cruzamento entre as curvas, ou seja, eles so insensveis ao
formato da curva (Moore, 1996).
Apesar de muito fcil de aplicar, esse mtodo (principalmente f2) est
muito sujeito a crticas, especialmente por parte de estatsticos que julgam
que os critrios de aceitao so muito amplos, o que faz com que o mtodo
seja muito liberal em concluir pela semelhana de perfis e pouco
discriminativo. O mtodo tambm considerado conveniente, mas sem
embasamento cientfico, uma vez que o nmero de formas farmacuticas
empregadas muito pequeno comparado com o universo de milhes de
unidades presentes em um lote, levando a um possvel erro de amostragem
(Liu, 1997).
Eficincia de dissoluo
Outra forma til para fazer comparaes utilizar o parmetro
eficincia de dissoluo, termo primeiramente empregado por Khan e

55

Rhodes em 1972 (Khan, 1972). A eficincia de dissoluo pode ser definida

como a rea sob a curva de dissoluo at um tempo t, expressa como
porcentagem da rea do retngulo que corresponderia a 100% de
dissoluo no mesmo tempo, como mostrado na figura 8. Normalmente
feita uma comparao entre o tempo necessrio para que determinadas
propores do frmaco estejam liberadas na soluo (Khan, 1975).

ED%= rea sombreada x 100

retngulo y100

Figura 8. Eficincia da dissoluo (ED) (referncia: Khan, 1975).

A eficincia de dissoluo pode apresentar uma gama de valores
dependendo dos intervalos de tempo escolhidos. De qualquer forma, para
realizar comparaes, necessrio estabelecer previamente o intervalo e
aplic-lo a todas as formulaes testadas. necessrio garantir que todo o
contedo de frmaco da formulao esteja disponvel para solubilizao e
no haja qualquer tipo de interao ou adsoro do frmaco por excipientes
(Khan, 1975).
O conceito de eficincia de dissoluo apresenta, segundo seu
criador, algumas vantagens. A primeira que a plotagem dos dados em um
nico grfico permite que se faa uma comparao rpida entre um grande
nmero de formulaes. A segunda que esses dados podem estar,
teoricamente, relacionados com dados in vivo. Isso caso se assuma que o
grau de absoro de um frmaco in vivo proporcional ao da soluo em
contato com uma regio adequada do TGI (Ofoefule, 2001). Parece razovel
que, uma vez que a disponibilidade in vivo estimada por integrao da
rea sob a curva de concentraes plasmticas, os resultados da dissoluo

56

in vitro sejam expressos da mesma forma (Khan, 1975). Entretanto, j foi

possvel demonstrar que a associao entre os dados de eficincia de
dissoluo e disponibilidade biolgica no to simples como se imaginava
(Vaughan, 1976).

57

VI. DISSOLUO E BIODISPONIBILIDADE

Sabe-se atualmente que para um frmaco atingir seu local de ao,

ligar-se a seus receptores e apresentar o efeito teraputico, h necessidade
do mesmo superar vrias barreiras. A absoro intestinal de frmacos
administrados em uma forma farmacutica slida oral , de forma geral,
determinada por quatro fatores: rea de superfcie disponvel, trnsito
intestinal, permeabilidade da membrana e perfil de concentrao de frmaco
por tempo no lmem. A concentrao de frmaco livre disponvel para
transporte atravs da mucosa intestinal determinada pela solubilidade,
taxa de dissoluo, degradao, metabolismo e ligao do frmaco
(Bonlokke, 1997). O frmaco dissolvido no contedo gastrintestinal deve
difundir dos lquidos aquosos para a barreira celular e, ento, ser
transportado para a circulao (Chowdary, 1987).
Alguns estudos foram realizados para tentar comprovar a correlao
entre dados de desintegrao in vitro e biodisponibilidade, embora tenha-se
concludo que isso poderia no ser verdadeiro em todos os casos (Wagner,
1971; Wood, 1966). Marshall, Cutting e Emerson foram os primeiros a
indicar uma associao entre solubilidade do frmaco e biodisponibilidade,
mostrando claramente que as concentraes sangneas de sulfanilamida e
acetilsulfanilamida em ces eram dependentes da dose administrada. Eles
foram capazes de mostrar que aumentando dez vezes a dose de
sulfanilamida administrada se observava um aumento de aproximadamente
dez vezes nas concentraes sangneas, mas o mesmo no acontecia com
a acetilsulfanilamida, um composto bem menos solvel (Abdou, 1989;
Wagner, 1971).
Olser, Melnick e Hochberg fizeram um experimento em 1945 no qual
empregaram dados de excreo urinria para propor um conceito de

58

disponibilidade biolgica de vitaminas a partir de formas farmacuticas. Eles

demonstraram que, dentro de certos limites, h uma relao direta entre a
excreo de vitaminas hidrossolveis e a quantidade ingerida (Wagner,
1971).
Em 1951, Edwards previu que para aspirina, na forma de
comprimidos, a etapa controladora do processo no que diz respeito
atividade analgsica a dissoluo no estmago e intestino. Essa predio
estava baseada na taxa de dissoluo in vitro da aspirina em funo do pH,
na taxa de difuso da aspirina em solues aquosas e clculos tericos.
Entretanto, ele no fez qualquer experimentao in vivo. Mais tarde, em
1961, Levy confirmou essa hiptese fazendo uma relao entre as taxas de
dissoluo

de

absoro

de

diferentes

comprimidos

disponveis

comercialmente (Wagner, 1971).

Os laboratrios Smith, Kline and French lanaram, em 1953, seu
primeiro produto de liberao sustentada. Subseqentemente, grande
nmero de produtos apresentando ao prolongada ou liberao sustentada
entrou em comercializao. Os resultados alcanados com esse produtos
esto diretamente relacionados absoro mais lenta dos frmacos em
relao s formas farmacuticas tradicionais. Indiretamente, a absoro
mais lenta pode ser atribuda dissoluo mais lenta que esses produtos
apresentam no TGI humano (Wagner, 1971).
Em 1957, Nelson testou diferentes sais de teofilina, observando
notvel diferena nos valores de pico e durao das concentraes
plasmticas, o que levou confirmao de que a taxa de dissoluo
intrnseca desses sais era fator determinante para as concentraes
sangneas alcanadas (Nelson,1957). Essa concluso foi sustentada por
outros estudos realizados com diferentes frmacos (por ex.: Nelson, 1959 e
Wagner, 1971).
Shenoy, Chapman e Campbell publicaram em 1959 dados de taxa de
excreo urinria e disponibilidade fisiolgica obtidos em estudo com
homens e dados de taxa de liberao in vitro de seis produtos diferentes
contendo anfetamina, rotulados como liberao sustentada. Apenas duas

59

das formulaes testadas mostraram excreo urinria constante, o que

demonstrava que poder-se-ia esperar diferenas no efeito clnico de tais
produtos de liberao sustentada. No mesmo ano, vrios artigos foram
publicados mostrando que vrios conjuntos de dados de porcentagem
liberada e tempo poderiam ser adequadamente descritos por cintica de
primeira ordem aparente (Wagner, 1971).
Em 1960, Levy e Hayes discutiram as bases fsico-qumicas do cido
acetilsaliclico tamponado. Eles concluram que a incidncia de irritao local
e a taxa de absoro do cido acetilsaliclico so funes da taxa de
dissoluo em cada formulao especfica. Eles descreveram um aparelho
para dissoluo que mais tarde ficou conhecido como o mtodo de vaso (ou
bquer), que produzia uma pequena agitao para a determinao da taxa
de dissoluo (Wagner, 1971; Wood, 1966).
Levy, Leonards e Procknall desenvolveram um mtodo, publicado em
1965, de correlacionar dados estimados a partir da excreo urinria de
salicilato aps administrao oral de aspirina com a taxa de dissoluo in
vitro obtida a partir do mesmo produto (Wagner, 1971).
A literatura est repleta de relatos de casos em que se observaram
respostas clnicas variadas a produtos contendo a mesma concentrao de
determinados frmacos, especialmente aqueles pouco solveis (Wood,
1966). Em 1969, Brice e Hammer publicaram os resultados obtidos em
estudos com oxitetraciclina. Um nico lote de cpsulas de oxitetraciclina
Pfizer foi comparado com 16 lotes de outros 13 fabricantes diferentes do
mesmo produto. Ao todo, foram 16 estudos cruzados envolvendo 20
indivduos em cada um. Em todos eles o produto da Pfizer produziu nveis
sangneos do frmaco superiores aos demais, que, em alguns casos, no
atingiram nem mesmo a concentrao mnima eficaz. Tentando encontrar
uma explicao para as diferenas observadas, tambm foram realizados
testes de desintegrao e dissoluo. Observou-se, ento, que em geral os
lotes que produziram nveis sangneos baixos tambm apresentaram taxas
de dissoluo in vitro mais lentas (Wagner, 1971).

60

H evidncias que demonstram que a velocidade com a qual um

frmaco se dissolve a partir de sua forma farmacutica no TGI controla a
velocidade pela qual ele aparece na circulao sangnea (Chowdary, 1987;
Banakar, 1992). Portanto, todos os fatores que podem influenciar a
dissoluo

de

uma

forma

farmacutica

tambm

podem

afetar

biodisponibilidade do frmaco. Todas as propriedades de uma forma

farmacutica que modificam a taxa de dissoluo necessariamente
influenciam os nveis sangneos do frmaco e podem agir como fatores de
controle na determinao da magnitude da resposta farmacolgica obtida
(Poole, 1969).
No existe ainda qualquer teste in vitro capaz de determinar, com
segurana, o comportamento do produto no organismo. Dessa forma, os
testes

de

dissoluo

no

podem

ser

considerados

estudos

de

biodisponibilidade per se, mas podem servir como mtodos preditivos da

biodisponibilidade se previamente forem estabelecidas correlaes diretas
com os resultados obtidos in vivo (Pezoa, 1990). Recentemente, Ginski e
Polli publicaram um relato de experimentos realizados associando o sistema
Caco-2 (linha celular humana do carcinoma de clon) dissoluo, nos
quais obtiveram bons resultados na predio de relaes entre dissoluo e
absoro para as formulaes testadas (Ginski, 1998).
At o momento, os testes de dissoluo in vitro so os mtodos
preditivos mais sensveis e confiveis da disponibilidade do frmaco in vivo.
Considera-se que a dissoluo do produto no organismo normalmente o
fator limitante para a disponibilidade fisiolgica do frmaco (para frmacos
que tem a velocidade de dissoluo inferior velocidade de absoro),
medidas da taxa de dissoluo ou um parmetro relacionado oferecem
indicao significativa da disponibilidade fisiolgica. Caso exista uma
correlao entre dissoluo e algum parmetro de biodisponibilidade, o
simples procedimento de monitorar os perfis de dissoluo deve permitir a
predio da disponibilidade in vivo (Banakar, 1992).
Existe a necessidade real de desenvolver ensaios de dissoluo que
possam prever de forma mais eficaz o comportamento in vivo das formas

61

farmacuticas, devendo levar no s reduo de custos e trabalho

necessrios para o desenvolvimento de uma forma farmacutica, mas
tambm do nmero e tamanho dos estudos clnicos requeridos e a controle
de qualidade mais confivel (Manadas, 2002).
Correlaes in vitro - in vivo
Em 1976, quando Vaughan e Leach publicaram um artigo propondo
um mtodo para utilizar os dados de dissoluo na predio de valores in
vivo (Vaughan, 1976), ainda era grande a discusso em torno de mtodos
para predizer o desempenho in vivo de medicamentos. Desde de 1977,
quando a regulamentao sobre biodisponibilidade foi implementada pela
FDA, tem-se dado especial ateno possibilidade de se determinar uma
correlao dos dados de dissoluo com a biodisponibilidade dos frmacos
(Mandal,1995).
Os dados de biodisponiblidade normalmente envolvem um nico
estudo, e , a menos que se correlacione esses dados com os procedimentos
de controle de qualidade empregados para monitorar os lotes subsequentes
do produto, os dados de biodisponibilidade sozinhos no so suficientes
para garantir a bioequivalncia entre os lotes (Banakar, 1992).
A correlao in vitro - in vivo (CIVIV) refere-se ao estabelecimento de
uma relao racional entre as propriedades biolgicas, ou parmetros
derivados destas, produzidas por uma forma farmacutica e suas
propriedades ou caractersticas fsico-qumicas (Brasil, 2002c). Entretanto,
nem sempre possvel estabelecer uma CIVIV adequada. Algumas das
razes para isso esto citadas na tabela 3.
A lgica e o interesse relacionados a CIVIV envolvem dois aspectos
(Banakar, 1992):
1. a utilizao de valores obtidos in vitro para avaliar diferentes lotes de um
mesmo produto como controle de qualidade tambm pode garantir o
desempenho fisiolgico desejado se existir essa correlao (Abuzarur-

62

Aloul, 1997), evitando assim a necessidade de realizao de novos

estudos in vivo (Ginski, 1998);
2. como ferramenta no desenvolvimento de vrias formas farmacuticas
para alcanar o desempenho fisiolgico desejado.
Tabela 3- Razes possveis para o no estabelecimento de uma CIVIV
Fundamentos
Desenho

Forma

Dissoluo in vitro no o fator limitante da absoro

No h mtodo in vitro como modelo da dissoluo in vivo

Condies do teste in vitro no apropriadas

Condies do teste in vivo no apropriadas

Liberao do frmaco no controlada pela forma

farmacutica

farmacutica

Liberao do frmaco muito afetada pela cintica de

transporte intestinal

Frmaco

Farmacocintica no-linear (por exemplo, metabolismo prsistmico saturvel), janela de absoro, degradao no TGI

Absoro de partculas no dissolvidas

Grande variabilidade intraindividual

Ref: FIP, 1996

Muitas so as variveis derivadas de dados in vivo que podem ser

relacionadas com dados in vitro: concentrao plasmtica, concentrao de
pico (Cmax), rea sobre a curva (ASC) em determinados intervalos de tempo,
quantidade de frmaco excretada na urina em determinado tempo, etc.
Tambm muitas podem ser as variveis dos dados obtidos in vitro: tempo de
desintegrao, porcentagem de frmaco dissolvido em determinado tempo,
tempo necessrio para dissoluo de determinada porcentagem de frmaco,
etc. (Wagner, 1971).
H relatos demonstrando que, para alguns frmacos, diferentes
aparatos/mtodos utilizados nos ensaios de dissoluo geram valores que
podem ser melhor ou pior relacionados com aqueles obtidos in vivo (Ammar,
1993; Razdan, 1990). Para frmacos da classe II (ver classificao
biofarmacutica, a seguir), por exemplo, pode ser necessrio estabelecer

63

meios de dissoluo diferentes dos previstos nos compndios oficiais a fim

de simular as condies fisiolgicas e poder estabelecer uma CIVIV (Galia,
1998).
A USP e a legislao brasileira estabelecem trs nveis possveis de
CIVIV: A, B e C, em ordem decrescente de importncia e aplicabilidade.
A correlao de nvel A o nvel de correlao mais alto que pode ser
obtido. Representa uma relao ponto a ponto entre os dados de dissoluo
in vitro e dados in vivo de absoro (ou dissoluo) do frmaco a partir da
forma farmacutica (Brasil, 2002c). O perfil de absoro in vivo calculado a
partir das curvas de concentrao plasmtica x tempo obtidas em estudos
de

biodisponibilidade

ou

bioequivalncia

utilizando

mtodo

de

deconvoluo numrica (Polli, 2000). Neste nvel de correlao, as curvas

de dissoluo in vitro e in vivo so diretamente sobreponveis, ou podem ser
sobrepostas utilizando-se uma constante (fator de escala). A descrio
matemtica de ambas a mesma (Brasil, 2002c).
A frao de frmaco absorvido pode ser obtida por deconvoluo da
curva plasmtica, ou por mtodos de equilbrio de massa modelo
dependendes, tais como o mtodo de Wagner-Nelson ou de Loo-Riegelman
(Brasil, 2002c). A deconvoluo basicamente um clculo para responder a
seguinte questo: qual deve ter sido o perfil de absoro do frmaco dado
seu perfil plasmtico? (Polli, 2000).
O mtodo de convoluo/deconvoluo, baseado em anlises de
sistemas lineares, reconhece a resposta a uma dose (input) como
caracterstica do sistema (TGI) e a usa como funo para relacionar
qualquer resposta do sistema ao frmaco administrado oralmente. A funo,
input (cintica de dissoluo) e resposta (nveis sangneos) so
relacionados na seguinte equao:

I (t ) =

R( t )
W(t )

em que, I(t), R(t) e W(t) so input, resposta e funo respectivamente em um

tempo t (Khan, 1996).

64

Essa equao permite o clculo da quantidade liberada/absorvida, I(t),

a qualquer tempo, quando os outros dois parmetros so conhecidos. A
integrao dos valores de I(t) fornece o perfil de dissoluo/absoro do
frmaco (Khan, 1996).
Esse tipo de correlao tem sido estabelecida com sucesso para
formulaes de liberao modificada, mas no para formas de liberao
imediata, o que tem gerado alguns questionamentos sobre se ou no
apropriado submeter formas de liberao imediata a esse tipo de estudo
(Polli, 2000).
As vantagens da correlao de nvel A so (Brasil, 2002c):
a. diferentemente dos outros nveis, desenvolvida uma correlao ponto a
ponto que reflete inteiramente a curva de nveis plasmticos. Como
resultado, o perfil de dissoluo in vitro pode servir como um substituto
ao desempenho in vivo. Desse modo, diferentes modificaes ocorridas
no produto podem ser avaliadas sem a necessidade de estudos
adicionais em seres humanos;
b. definio de um procedimento de controle de qualidade preditivo do
comportamento do medicamento in vivo;
c. os limites extremos do padro de controle de qualidade podem ser
obtidos por mtodos de convoluo/deconvoluo.
A correlao de nvel B compara apenas a mdia da dissoluo in
vitro com o tempo de residncia mdio (TRM) no organismo, parmetro
farmacocintico obtido a partir de uma anlise no compartimental dos
dados obtidos, ou com o tempo mdio de dissoluo (TMD) in vivo. O
mtodo utiliza anlise estatstica de momentos para calcular tanto o TRM (ou
TDM) no organismo quanto o tempo mdio da dissoluo in vitro. Da mesma
forma que a correlao de nvel A, essa tambm utiliza todos os dados in
vitro e in vivo, mas no considerada uma correlao ponto a ponto, porque
no reflete inteiramente a curva plasmtica, uma vez que vrias curvas in
vivo podem gerar valores semelhantes de TRM. Por essa razo, no se
pode considerar apenas uma correlao de nvel B para avaliar modificaes
no produto (Brasil, 2002c). Embora apenas um nico parmetro seja

65

comparado nesse nvel de correlao, o mtodo considerado til para

formas de liberao modificada, uma vez que o tempo de residncia no
organismo importante para a eficcia da formulao (Khan, 1996).
A correlao de nvel C tambm estabelecida fazendo-se a
comparao de um nico parmetro in vivo e in vitro. A mdia da dissoluo
(ou t50%, t90%, etc) comparada com um parmetro farmacocintico (ASC,
Cmax ou Tmax), que pode no ser relacionado com o parmetro in vivo, o que
faz com que esse mtodo no seja muito aplicvel (Khan, 1996).
Considerando-se que esse tipo de correlao no permite prever o real
desempenho do produto in vivo, sua utilidade se restringe orientao no
desenvolvimento de formulaes ou como mtodo de controle de qualidade
na rotina de produo (Brasil, 2002c).
Classificao Biofarmacutica
O sistema de classificao biofarmacutica, proposto por Gordon
Amidon e colaboradores (Amidon, 1995), assume que tanto a solubilidade
quanto a permeabilidade so parmetros chaves que controlam a absoro
dos frmacos. Os frmacos so ento subdivididos em quatro categorias:
-

classe I: frmacos de alta solubilidade e alta permeabilidade

classe II: frmacos de baixa solubilidade e alta permeabilidade

classe III: frmacos de alta solubilidade e baixa permeabilidade

classe IV: frmacos de baixa solubilidade e baixa permeabilidade

Utilizando essa classificao pode-se determinar as expectativas em

relao as CIVIV com mais clareza (Amidon, 1995), ou seja, possvel

identificar formulaes cuja biodisponibilidade seja insensvel a mudanas
na formulao (Ginski, 1998).
Considera-se que um frmaco tem alta solubilidade quando sua maior
dose solvel em volume igual ou menor a 250 mL de meio aquoso em uma
faixa de pH de 1,0 a 7,5. Esse volume de 250 mL oriundo dos protocolos
tradicionais de estudos de bioequivalncia que descrevem a administrao
do medicamento aos voluntrios em jejum com um copo de gua (FDA,

66

2002a). A tabela 4 apresenta alguns termos comuns para descrever a

solubilidade e seus significados prticos.
Tabela 4- Solubilidade das substncias
Termos descritos

Quantidade aproximada de solvente, em mL, para

um grama da substncia

Muito solvel

Menos de 1

Facilmente solvel

De 1 a 10

Solvel

De 10 a 30

Ligeiramente solvel

De 30 a 100

Pouco solvel

De 100 a 1000

Muito pouco solvel

De 1000 a 10000

Praticamente insolvel

Mais de 10000

Ref.: MANADAS, 2002.

A permeabilidade baseada indiretamente na extenso da absoro

(frao da dose absorvida, no biodisponibilidade sistmica) ou diretamente
por medidas da taxa de transferncia atravs da membrana intestinal
humana. Alternativamente, sistemas no-humanos capazes de prever a
extenso da absoro podem ser utilizados, como por exemplo, mtodos in
vitro de cultura de clulas epiteliais. Na falta de evidncias de instabilidade
no TGI, considera-se que um frmaco tem alta permeabilidade quando a
extenso da absoro em humanos igual ou superior a 90% da dose
administrada, baseado em balano de massa ou na comparao com uma
dose intravenosa (FDA, 2000a).
Os frmacos da classe I so absorvidos rapidamente, ento o fator
limitante da absoro a dissoluo do frmaco a partir da forma
farmacutica ou o esvaziamento gstrico. Para formas de liberao imediata
que dissolvem muito rpido, a taxa de absoro ser controlada pelo
esvaziamento gstrico e no se espera nenhuma correlao com a taxa de
dissoluo. Sugere-se que a especificao de dissoluo de 85% de
frmaco dissolvido em menos de 15 minutos garanta a bioequivalncia para
essas formas farmacuticas (Amidon, 1995).

67

Os frmacos da classe II so aqueles para os quais os perfis de

dissoluo devem ser melhor definidos e reprodutveis. Nesse caso, a
dissoluo in vivo o fator limitante da absoro, que normalmente inferior
a obtida com frmacos da classe I. Considerando-se que o contedo luminal
e a membrana intestinal mudam ao longo do intestino, a dissoluo
determina a concentrao de frmaco ao longo do intestino por um perodo
bem maior (em comparao com frmacos da classe I) e a absoro
ocorrer por um perodo mais longo. Consequentemente, o perfil de
dissoluo deve ser determinado por, pelo menos, 4 a 6 pontos e 85% de
frmaco dissolvido em vrios valores de pH. As condies do meio de
dissoluo devem refletir a situao in vivo e considerar, por exemplo, a
adio de surfactantes. Os frmacos dessa classe podem sofrer absoro
varivel devido aos fatores associados formulao e s condies in vivo
que podem afetar a dissoluo. Para a obteno de boas CIVIVs, meios de
dissoluo e mtodos que reflitam os processos in vivo so muito
importantes (Amidon, 1995).
No caso de frmacos da classe III a permeabilidade que controla o
processo de absoro. No caso de formas farmacuticas de liberao
imediata, pode-se aplicar a mesma simplificao de dissoluo utilizada para
frmacos da classe I, na qual a passagem do frmaco para o intestino
controlada pelo esvaziamento gstrico. Tanto a taxa de dissoluo quanto a
de absoro podem ser muito variveis para frmacos dessa classe, mas se
a dissoluo rpida, ou seja 85% em 15 minutos, as variaes
encontradas sero devido ao trnsito intestinal, contedo luminal e
permeabilidade da membrana, e no a fatores relacionados formulao
(Amidon, 1995).
Frmacos

da

classe

IV

apresentam

srios

problemas

para

administrao oral e, muitas vezes, no so considerados.

Para frmacos das classes II e IV, que apresentam baixa solubilidade,
a taxa de dissoluo nos lquidos luminais ser provavelmente o fator
limitante no processo de absoro (Bonlokke, 1997).

68

Enquanto os dados de solubilidade so de fcil obteno, o mesmo

no acontece com os dados de permeabilidade. Poucos so os artigos
publicados nessa rea e ainda no h qualquer banco de dados
estabelecido para auxiliar na obteno dessas informaes.
Os modelos existentes para a determinao da permeabilidade
intestinal so dispendiosos e de difcil validao. Uma das formas bastante
utilizada para se demonstrar a absoro intestinal dos frmacos o modelo
in vitro de cultura celular monocamada Caco-2, que considerado adequado
para frmacos absorvidos por transporte passivo. Outras formas so:
estudos in vivo de perfuso intestinal em humanos, estudos in vivo ou in situ
de perfuso intestinal utilizando modelos animais, e estudos de permeao
in vitro utilizando tecidos animais ou humanos (FDA, 2000a).
Outra forma de determinar a permeabilidade de frmacos por meio
de estudos farmacocinticos em humanos. Podem ser realizados estudos de
balano de massa utilizando frmacos marcados, que no so muito
recomendveis, ou estudos de biodisponibilidade absoluta, utilizando uma
administrao intravenosa como referncia (FDA, 2000a).

69

VIII. ASPECTOS REGULATRIOS DA DISSOLUO DE MEDICAMENTOS

NO BRASIL

No Brasil, a primeira iniciativa governamental referente exigncia do

teste de dissoluo para medicamentos coube Central de Medicamentos
(CEME), rgo responsvel pela aquisio e distribuio de medicamentos
essenciais na rede pblica de sade entre as dcadas de 70 e 90. Conforme
seu estatuto, a CEME foi criada com o objetivo de incentivar a sntese de
frmacos e a produo nacional de medicamentos, visando atuar como
elemento regulador de mercado.
Desse modo, foram criados os laboratrios oficiais de produo:
Fundao para o Remdio Popular (FURP) em So Paulo; Instituto Vital
Brasil (IVB), Farmanguinhos e os Laboratrios Farmacuticos da Marinha
(LQFM), Exrcito (LQFE) e Aeronutica (LQFA) no Rio de Janeiro,
BahiaFarma em Salvador, entre outros. Tais laboratrios seguiam o
preconizado no Manual de Produo de Medicamentos, elaborado pela
CEME para estabelecer especificaes.
Anualmente, por meio de processo licitatrio, os medicamentos
constantes da Relao Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)
eram adquiridos de laboratrios nacionais (oficiais ou privados) ou
multinacionais que deveriam adotar o manual citado anteriormente e possuir
laboratrio prprio de controle de qualidade.
O conceito de garantia de qualidade dos medicamentos distribudos
pela CEME era aplicado pelos laboratrios oficiais de controle de qualidade
de medicamentos, geralmente situados nas faculdades pblicas de
Farmcia, em vrios estados brasileiros. Esses laboratrios analisavam
amostras

dos

medicamentos

serem

distribudos,

coletadas

nas

distribuidoras de acordo com mtodo de amostragem pr-determinado,

70

seguindo as recomendaes do Manual de Controle de Qualidade de

Medicamentos,

tambm

elaborado

pela

CEME,

tendo

como

base

compndios oficiais.
Cabe ressaltar que o estabelecimento de especificaes e a exigncia
da realizao dos testes de dissoluo para medicamentos no Brasil
executados pela CEME, no incio dos anos 80, ocorreram pela brilhante
atuao do Dr. Geraldo Fenerich, farmacutico com vasta experincia na
rea industrial que ocupou posio de destaque nesse rgo governamental
durante vrios anos.
Nas dcadas de 80 e 90 houve a difuso do uso do teste de
dissoluo no Brasil, sendo que os laboratrios oficiais de controle de
qualidade foram os primeiros a sistematizar o emprego desses testes na
rotina do controle de qualidade de medicamentos. As primeiras publicaes
cientficas brasileiras envolvendo o teste de dissoluo de medicamentos
datam do incio dos anos 90 e apontam para a necessidade de
regulamentao tcnica nessa rea (Santoro, 1991).
Outras publicaes nesse campo, ainda nos anos 90, ressaltaram a
influncia de fatores de formulao e tcnica de fabricao sobre a
dissoluo de medicamentos fabricados no Brasil e o desempenho dos
mesmos

no

organismo,

discutindo

aspectos

relacionados

biodisponibilidade e bioequivalncia de medicamentos utilizados no Pas de

forma

intercambivel

na

poca,

sem

comprovao

dessa

intercambialidade por meio de ensaios in vitro e/ou in vivo (Ferraz, 1998;

Pinho, 1999, Storpirtis, 1998).
Porm, a rea regulatria no Brasil, em relao a medicamentos,
passou por grandes transformaes no final da dcada de 90, originando
mudanas profundas em sua regulamentao tcnica (tabela 5).
A criao da ANVISA, a Lei de Genricos e sua regulamentao
tcnica podem ser consideradas marcos na rea farmacutica no Brasil,
uma vez que se relacionam a mudanas estratgicas na forma pela qual os
medicamentos so registrados no Pas. O aspecto cartorial do registro de

71

medicamentos

lugar

ao

registro

segundo

normas

adotadas

recomendadas internacionalmente (WHO, 1999).

Tabela 5- Principais atos normativos na rea de medicamentos no Brasil na dcada
de 90.
ATO

CONSIDERAES PRINCIPAIS

Decreto 793/93

Nome genrico (DCB) em destaque na embalagem

Lei 9.279/96

Proteo patentria para medicamentos inovadores

Portaria 3.916/98

Garantir medicamentos eficazes, seguros e de qualidade

(Poltica Nacional de Promoo do Uso Racional de Medicamentos

Medicamentos)

Acesso da populao aos medicamentos considerados

essenciais
Reorientao da assistncia farmacutica
Estmulo produo de medicamentos
Regulamentao sanitria

Lei 9782/99

Cria a Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA)

(criao da ANVISA) como autarquia e estabelece suas competncias

Lei 9.787/99

Estabelece as bases legais para a instituio do

(Lei de genricos)

medicamento genrico no Pas

Apresenta conceitos de genrico, similar, referncia,
bioequivalncia e biodisponibilidade

RDC 391/99

Regulamento Tcnico para Medicamento Genrico, com

exigncia de testes de bioequivalncia e equivalncia
farmacutica para concesso do registro
Foi revogada pela RDC n 10, de 02.01.01 e posteriormente
pela RDC n 84, de 19.03.02, e pela RDC 135 de 29.05.03,
atualmente em vigor

Pela primeira vez no Brasil, a dissoluo de medicamentos

insere-se no contexto legal, assumindo papel fundamental na comprovao
da equivalncia farmacutica entre o medicamento genrico e seu
respectivo medicamento de referncia indicado pela ANVISA, no caso de
formas farmacuticas slidas (Brasil, 1999c). Em um processo contnuo de
atualizao e reviso da regulamentao tcnica para medicamentos

72

genricos, a fim de manter a mesma em concordncia com os requisitos

internacionais para essa classe de medicamentos e assimilar as inovaes
cientficas, a Resoluo 391 sofreu at o momento trs revises, publicadas
como RDC 10/01, RDC 84/02 e RDC 135/03, em vigor. Todas trouxeram
contribuies na aplicao dos testes de dissoluo no Pas.
A RDC 10/01 apresentou um acrscimo no anexo de iseno de
estudos de bioequivalncia, referente aos casos em que esses estudos
podem ser substitudos pela equivalncia farmacutica, com nfase no
ensaio de dissoluo e na comparao de perfis. Enquadram-se nesse caso
os produtos de liberao imediata que possuem vrias dosagens. O estudo
de bioequivalncia pode ser realizado apenas com a maior dosagem,
ficando as de menor dosagem isentas da realizao do estudo, uma vez que
apresentem, em relao dosagem utilizada no estudo de bioequivalncia,
perfil de dissoluo semelhante. O perfil de dissoluo tambm foi indicado
como forma de iseno de estudo de bioequivalncia para os frmacos:
cido acetilsaliclico, paracetamol, dipirona e ibuprofeno (Brasil, 2001).
Adicionalmente, a RDC 10/01 apresentou ainda mais dois anexos
relativos dissoluo. O guia para ensaios de dissoluo para formas
farmacuticas slidas orais de liberao imediata (FFSOLI) foi a primeira
publicao oficial a tratar do estabelecimento das especificaes de
dissoluo, alm de trazer algumas noes sobre o SCB e estabelecer as
formas para se realizar a comparao de perfis de dissoluo (Brasil,
2003e). O guia para estudos de correlao in vitro in vivo apresenta
esclarecimentos sobre essas correlaes, sua importncia, os tipos de
correlao possveis e como obt-las (Brasil, 2002c).
Na RDC 84/02, segunda reviso efetuada na regulamentao tcnica
de medicamentos genricos, que revogou a RDC 10, a maioria dos anexos
da verso anterior foi transformada em guias separados, publicados em
resolues especficas (RE). Junto com a mesma foi publicado um guia
novo: guia para realizao de alteraes e incluses ps-registro de
medicamentos. Esse guia tambm d grande destaque para os testes de
dissoluo, empregados para comprovar que um produto aps sofrer

73

alteraes permanece comparvel sua verso anterior, ou seja, sem

alteraes, e ao seu medicamento de referncia. Essa comparao pode ser
efetuada tanto atravs da equivalncia farmacutica, empregando as
especificaes farmacopicas de nico ponto ou por meio da comparao
de perfis de dissoluo (Brasil, 2002b).
A RDC 135, publicada em 02 de junho de 2003 (Brasil, 2003a),
juntamente com vrios guias que tambm sofreram reviso, tambm trouxe
algumas mudanas em relao aos testes de dissoluo. A iseno dos
estudos de bioequivalncia para as menores dosagens de um produto
passou a ser extensiva a cpsulas e comprimidos de liberao modificada,
utilizando a comparao de perfis de dissoluo entre as dosagens como
ferramenta para a iseno e alguns requisitos especficos para comprimidos
(Brasil, 2003c). O guia para realizao de alteraes, incluses e
notificaes ps-registro de medicamentos passou a conter exigncias de
dissoluo para alguns casos em que o guia anterior previa a realizao de
um novo estudo de bioequivalncia (Brasil, 2003b). O guia para ensaios de
dissoluo para formas farmacuticas slidas orais de liberao imediata,
seguindo tendncia mundial, estabeleceu que para formas farmacuticas
que apresentarem quantidade de frmaco dissolvida igual ou superior a 85%
em 15 minutos no necessrio realizar os clculos de comparao de perfil
(Brasil, 2003e). Isso decorrente da definio de produtos de dissoluo
rpida adotada pelo SCB.
Todos os critrios contidos nesses guias que servem como suporte
para a regulamentao tcnica de medicamentos genricos passaram, a
partir de junho de 2003, a fazer parte tambm das exigncias para registro
de medicamentos similares. Isso pode ser considerado uma grande vitria,
uma vez que essa classe de medicamentos era registrada, at ento, sem
praticamente nenhuma comprovao laboratorial de sua qualidade. Ainda
que o prazo de adequao dos medicamentos similares que se encontram
em comercializao seja considerado bastante amplo, podendo chegar a 10
anos em alguns casos, um grande passo foi dado no sentido de sanear o
mercado de medicamentos no Brasil de forma a apenas disponibilizar para a

74

populao brasileira produtos que tiveram sua qualidade comprovada no

momento do registro, e/ou de sua renovao.
Foi criado pela ANVISA em parceira com o Instituo Nacional de
Controle de Qualidade em Sade (INCQS) um programa de monitoramento
da qualidade dos medicamentos genricos registrados. Esse programa
prev que amostras dos genricos registrados e seus respectivos produtos
de referncia sejam recolhidas nos pontos de venda ou distribuidoras e
enviadas para anlise pelo INCQS ou por algum Laboratrio Central de
Sade Pblica (LACEN), na qual verificada a manuteno da equivalncia
farmacutica entre os produtos. Embora a iniciativa seja vlida e essas
anlises peridicas sejam necessrias, os laboratrios que as realizam no
esto devidamente equipados e no contam com recursos humanos para
que o monitoramento ocorra de forma sistemtica. necessrio que haja um
investimento por parte do governo nos laboratrios e em pessoal para que
esse programa se torne efetivo e possa ser estendido para outros produtos
presentes no mercado.
Sem dvida alguma, todo o avano regulatrio ocorrido nos ltimos
anos foi favorecido pelo conhecimento dos critrios adotados em outros
pases em relao ao registro de medicamentos e pela linha de dilogo que
se criou com as autoridades regulatrias desses pases. A participao de
nossos tcnicos em seminrios, congressos e cursos internacionais tm sido
fundamental para o crescimento do conhecimento cientfico. Entretanto,
importante que se criem mecanismos para que o conhecimento tambm seja
gerado pela autoridade regulatria, que deve sempre estar frente do setor
regulado, e no defasada em relao a ele, como ocorria anteriormente.
Embora o avano citado seja real, existem ainda muitas lacunas a
serem preenchidas. Uma delas diz respeito regulamentao do setor
farmoqumico, que atualmente no conta com critrios rgidos que garantam
a procedncia e a qualidade dos frmacos comercializados no Brasil.
Pode-se afirmar que o cenrio regulatrio atual no Brasil muito
diferente do existente quando a CEME foi criada, ainda que tenhamos um
longo caminho a percorrer. Hoje para que um medicamento genrico, ou

75

similar, seja registrado e possa ser produzido e comercializado no Pas, seja

por laboratrio oficial, seja por indstria de capital privado, deve ser
comprovada a qualidade do produto, comprovao essa que passa pelo
ensaio de dissoluo.

76

IX. PERSPECTIVAS DA DISSOLUO NA REA FARMACUTICA

Durante as dcadas de 70 e 80, o teste de dissoluo consagrou-se
como ferramenta indispensvel rotina do controle de qualidade de
medicamentos, estando includo em praticamente todas as farmacopias,
como mtodo geral e na forma de monografias de medicamentos,
especialmente de formas farmacuticas slidas de liberao convencional e
modificada.
Nos EUA, a partir da implantao dos medicamentos genricos com
processo de registro abreviado (Abreviated New Drug Application - ANDA),
em meados da dcada de 80, a dissoluo passou a ter cada vez mais
importncia na rea farmacutica, sendo indispensvel constar no rtulo do
medicamento os seguintes itens:
1. o produto de referncia empregado;
2. o teste de dissoluo pelo qual o genrico foi aprovado.
Alm disso, como citado em captulos anteriores, a dissoluo de
vital importncia no contexto do SCB, sob forma de teste de um nico ponto
(teste de dissoluo farmacopico) ou de perfil de dissoluo em vrios
meios, com valores de pH distintos, para iseno do teste de bioequivalncia
em certos casos.
Nas dcadas de 80 e 90 outra aplicao para a dissoluo comeou a
ser difundida no Brasil, ou seja, o emprego dos ensaios comparativos de
perfis de dissoluo no desenvolvimento farmacotcnico de novos
medicamentos, na otimizao das formulaes e no desenvolvimento de
medicamentos genricos, tendncia que tem se fortalecido em funo das
evidncias concretas da influncia da dissoluo na biodisponibilidade e na
bioequivalncia de medicamentos (Storpirtis, 1999b; Storpirtis, 1999c; Pinho,
1999; Pinho, 2001).

77

Alm disso, a partir da experincia de regulamentao tcnica de

medicamentos genricos, considerada um sucesso, a ANVISA instituiu uma
nova regulamentao para medicamentos similares, da qual consta a
obrigatoriedade da realizao de testes de dissoluo no ocasio do
registro, na revalidao do registro ou decorrente de alteraes ps-registro,
utilizando para tanto, os mesmos critrios e guias empregados para os
medicamentos genricos.
Outra iniciativa recente da ANVISA foi a criao da Comisso para
Eleio de Medicamento de Referncia por meio da Portaria n 376 de 29 de
maio de 2003, que ser responsvel pela indicao do medicamento de
referncia, tanto para genricos como para similares. Essa comisso estar
participando das discusses mundiais no mbito regulatrio enfocadas na
adequada seleo dos medicamentos de referncia. Tal discusso originouse na constatao de que medicamentos produzidos pela mesma empresa,
em pases distintos, podem no apresentar as mesmas caractersticas
relativas dissoluo.
Atualmente, nenhum desenvolvimento farmacotcnico realizado
sem a avaliao da dissoluo. Diferentemente do que acontecia com os
produtos na dcada de 60, os produtos que se encontram no mercado hoje
tiveram a dissoluo como parte do seu projeto de desenvolvimento,
auxiliando na escolha entre vrias formulaes e condies de processo
(Grady, 1996). Esse emprego da dissoluo tende a tornar-se cada vez mais
importante com o surgimento de novos mecanismos de liberao de
frmacos e novas formas farmacuticas.
No mbito mundial, a dissoluo adquire importncia cada vez maior
em relao s alteraes ps-registro relacionadas a mudanas de
formulao, equipamento, processo produtivo e local de produo, de forma
a fornecer justificativas tcnicas que embasem a no realizao de ensaios
desnecessrios envolvendo seres humanos, evitando assim o problema
tico e tambm de custo que esses estudos acarretam.
H atualmente inmeras pesquisas em andamento para ampliar o uso
dos ensaios de dissoluo nos casos de iseno de testes de

78

bioequivalncia previstos pelo SCB. Embora no existam no mundo muitos

casos em que essa iseno foi efetivamente concedida, a perspectiva que
com o advento de novas tcnicas para determinao da permeabilidade
intestinal e a definio real de quais frmacos seriam objeto de tal iseno,
especificamente aqueles da classe I, a aplicao do SCB seja difundida,
podendo inclusive ser ampliada para frmacos da classe III.

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ANEXOS

Anexo A - Resoluo n 482, de 19 de maro de 2002

Anexo B - Resoluo n 897, de 29 de maio de 2003
Anexo C - Resoluo n 901, de 29 de maio de 2003
Anexo D - Recomendaes da ANVISA para alteraes ps-registro de
medicamentos

95

Anexo A
Resoluo - RE n 482, de 19 de maro de 2002
(D.O. de 20/03/2002)
O Diretor da Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no uso da
atribuio que lhe confere a Portaria n 724, do Diretor-Presidente, de 10 de outubro de
2000,
considerando o 3 do art.111, do Regimento Interno aprovado pela Portaria n 593, de 25
de agosto de 2000, republicada no DOU de 22 de dezembro de 2000,
considerando que a matria foi submetida apreciao da Diretoria Colegiada, que a
aprovou em reunio realizada em 13 de maro de 2002, resolve:
Art. 1 Determinar a publicao do "Guia para Estudos de Correlao In Vitro-In Vivo
(CIVIV)", em anexo.
Art. 2 Esta Resoluo entra em vigor na data de sua publicao.
GONZALO VECINA NETO
GUIA PARA ESTUDOS DE CORRELAO IN VITRO-IN VIVO (CIVIV) - 1/2002
1. INTRODUO
A correlao in vitro-in vivo refere-se ao estabelecimento de uma relao racional entre as
propriedades biolgicas, ou parmetros derivados destas, produzidas por uma forma
farmacutica e suas propriedades ou caractersticas fsico-qumicas.
As propriedades biolgicas mais comumente utilizadas so um ou mais parmetros
farmacocinticos tais como rea sob a curva de concentraes plasmticas do frmaco versus
tempo (ASC) ou concentrao plasmtica mxima (Cmax), obtidos aps a administrao da
forma farmacutica. A caracterstica fsico-qumica mais empregada o comportamento de
dissoluo in vitro (isto , porcentagem do frmaco dissolvido sob condies experimentais
determinadas). A relao entre as duas propriedades, biolgica e fsico-qumica , ento,
expressa quantitativamente.
2. NVEIS DE CORRELAO IN VITRO-IN VIVO
Trs nveis de correlao podem ser definidos e classificados em ordem decrescente de
importncia. O conceito de correlao baseado na habilidade desta em refletir o perfil
completo de concentrao plasmtica versus tempo, obtido aps a administrao da forma
farmacutica. a relao entre o perfil de dissoluo completo in vitro com a curva
completa de nveis plasmticos do frmaco que define a correlao.
2.1. Correlao de Nvel A
o nvel de correlao mais alto que pode ser obtido. Representa uma relao ponto a ponto
entre a dissoluo in vitro do frmaco, a partir da forma farmacutica, e a velocidade de
entrada do mesmo no organismo in vivo (algumas vezes referido como dissoluo in vivo).
Neste nvel de correlao, as curvas de dissoluo in vitro e in vivo so diretamente
sobreponveis, ou podem ser sobrepostas utilizando-se uma constante (fator de escala). A
descrio matemtica de ambas a mesma. Esta relao mais facilmente obtida para
formas farmacuticas de liberao modificada, que possuem liberao in vitro
essencialmente independente do meio de dissoluo comumente utilizado nos testes.
Entretanto, isto no requisito para uma correlao de nvel A.
Essa correlao , geralmente, obtida por um procedimento que envolve duas etapas:
deconvoluo da curva de concentrao plasmtica versus tempo para obteno da curva da
frao de frmaco absorvida versus tempo (curva de velocidade de absoro), seguida da

96

comparao entre a frao do frmaco absorvida e a dissolvida in vitro, para os mesmos

tempos. A obteno da curva de frao absorvida versus tempo pode ser efetuada pelo uso de
tcnicas de equilbrio de massa modelo dependentes, tais como o mtodo de Wagner-Nelson,
caso a curva de absoro se ajuste a um modelo de um compartimento, ou de LooRiegelman, se o ajuste significativo para um modelo de dois compartimentos, ou pela
deconvoluo matemtica independente de modelo.
As vantagens da correlao de nvel A so:
a) Diferentemente dos outros nveis, uma correlao ponto a ponto desenvolvida,
utilizando cada concentrao plasmtica e cada porcentual de dissoluo obtido in vitro,
refletindo inteiramente, deste modo, a curva de nveis plasmticos. Como resultado, o perfil
de dissoluo in vitro pode servir como um substituto do desempenho do frmaco in vivo.
Deste modo, modificaes do local ou mtodo de fabricao, alterao de fornecedor de
matria-prima, pequenas alteraes de formulao ou na potncia do produto, usando a
mesma formulao bsica, podem ser avaliadas sem a necessidade de estudos adicionais em
seres humanos;
b) Definio de um procedimento de controle de qualidade preditivo do comportamento do
medicamento in vivo;
c) Os limites extremos do padro de controle de qualidade in vitro podem ser obtidos por
mtodos de convoluo ou deconvoluo.
2.2. Correlao de Nvel B
A correlao de nvel B utiliza os princpios da anlise de momento estatstico. A mdia do
tempo de dissoluo in vitro comparada ao tempo de residncia mdio (TRM) ou ao tempo
de dissoluo mdio (TDM) in vivo. Da mesma forma que o nvel A, o nvel B utiliza todos
os dados in vitro e in vivo, mas no considerada uma correlao ponto a ponto, porque no
reflete inteiramente a curva de nvel plasmtico, uma vez que uma srie de diferentes curvas
in vivo podem produzir valores similares de tempo de residncia mdio (TRM). Por esta
razo, diferentemente da correlao de nvel A, no se pode considerar somente a correlao
de nvel B para avaliar modificaes da formulao, alterao do local de fabricao,
alterao do fornecedor, dos excipientes, entre outros. Alm disso, os dados in vitro de tal
correlao no podem ser usados para obter os limites extremos do padro do controle de
qualidade.
2.3. Correlao de Nvel C
Esta categoria relaciona um ponto de dissoluo (t50%, t90%, etc) a um parmetro
farmacocintico tal como ASC, Cmax ou Tmax. Representa uma correlao de um nico
ponto. No reflete o formato completo da curva de concentrao plasmtica versus tempo,
um fator crtico para definir o desempenho dos produtos de liberao modificada. Uma vez
que este tipo de correlao no permite prever o real desempenho do produto in vivo, ela
til somente como orientao no desenvolvimento de formulaes ou como um mtodo de
controle de qualidade da rotina de produo do medicamento. Devido s suas limitaes, tem
utilidade restrita em prever o desempenho do frmaco in vivo e est sujeita s mesmas
restries que a correlao de nvel B, em relao a sua capacidade de avaliar alteraes do
produto e do local de fabricao, bem como de fornecer os extremos do padro do controle
de qualidade.
3. DESENVOLVIMENTO DE UMA CORRELAO IN VITRO-IN VIVO
O procedimento descrito a seguir pode ser utilizado como orientao no desenvolvimento de
uma correlao de nvel A.
Os dados de excreo urinria ou nveis plasmticos obtidos em um estudo definitivo de
biodisponibilidade de uma forma farmacutica de liberao modificada so tratados por um

97

mtodo de deconvoluo. Os dados resultantes podem representar a velocidade de absoro

do frmaco a partir da forma farmacutica, como tambm a dissoluo in vivo quando o
passo determinante da velocidade de liberao da forma farmacutica a velocidade de
dissoluo (isto , a absoro do frmaco considerada instantnea depois que o frmaco
dissolvido). Qualquer mtodo de deconvoluo (equilbrio de massa ou deconvoluo
matemtica) produzir resultados aceitveis.
O lote usado no estudo de biodisponibilidade (biolote) est sujeito avaliao da dissoluo
in vitro e ao efeito da variao das condies de dissoluo. Algumas das variveis que
podem ser estudadas so: o aparelho de dissoluo, intensidade de agitao e o meio de
dissoluo (pH, enzima, tensoativo, presso osmtica e fora inica). Nem sempre
necessrio estudar o comportamento de dissoluo da forma farmacutica sob todas as
condies indicadas. O nmero de condies investigadas ir depender da correlao que
pode ser encontrada com os resultados obtidos in vitro, sob as condies mais comumente
estudadas, tais como: o aparelho de dissoluo, a intensidade de agitao ou meio de
dissoluo e valor do pH. Cada formulao e cada frmaco representam uma situao
individual. A avaliao in vitro da forma farmacutica deve ser efetuada independemente do
nvel de correlao que est sendo desenvolvido.
A curva de dissoluo in vitro ento comparada quela da velocidade de absoro do
frmaco, que pode ser obtida atravs de vrios mtodos. A simples sobreposio das duas
curvas anteriormente citadas pode indicar a existncia de uma correlao. Isto pode ento ser
quantificado definindo uma equao para cada curva e comparando as constantes
correspondentes, por um teste de significao estatstica apropriado. O meio mais simples de
demonstrar uma correlao plotar a frao absorvida in vivo versus a frao liberada in
vitro. Com a correlao de nvel A, esta relao frequentemente linear apresentando
coeficiente angular maior que 0,95. O intercepto pode ou no ser zero, dependendo de: a)
existncia de um tempo de latncia, antes que o sistema comece a liberar o frmaco in vivo,
ou b) velocidade de absoro no instantnea, resultando na presena de uma quantidade
finita de frmaco dissolvido, mas no absorvido. Em ambos os casos, uma correlao ponto
a ponto ou correlao de nvel A, quando a relao linear, com coeficiente angular maior
que 0,95. Isto indica que as curvas so essencialmente sobreponveis.
Dos estudos indicados anteriormente, se a forma farmacutica de liberao modificada exibir
um comportamento de dissoluo in vitro independente das variveis estudadas, e uma
correlao de nvel A demonstrada, provvel que a correlao seja geral e possa ser
extrapolada dentro de um intervalo razovel para aquela formulao farmacutica.
Entretanto, se a forma de dosagem exibir um comportamento de dissoluo que varia com as
condies in vitro, devem ser determinadas s condies de dissoluo que melhor se
correlacionam com o desempenho in vivo. Pode-se, ento, estabelecer se a correlao real
ou falsa. Isto obtido preparando-se pelo menos duas formulaes com diferenas
significativas no comportamento in vitro. Uma deve demonstrar liberao mais rpida e a
outra mais lenta, em relao quela do biolote. Um estudo piloto de biodisponibilidade e
bioequivalncia deve ser realizado com essas formulaes e a correlao estabelecida
previamente demonstrada para ambos. As modificaes das formulaes desse lote devem
ser baseadas nos fatores de formulao, os quais poderiam influenciar os mecanismos de
liberao modificada do produto. possvel que modificaes desses fatores de formulao
possam influenciar a velocidade de liberao da forma de dosagem. Uma vez estabelecida
uma correlao de nvel A, possvel que um teste in vitro possa ser utilizado para
estabelecer os efeitos de modificaes no processo de fabricao tais como alteraes
menores de formulao, local de fabricao, equipamento, fornecedor de excipientes e de
dosagem do frmaco. questionvel se tal extrapolao seria possvel nas correlaes de
nvel B e C.
4. ESTABELECIMENTO DOS LIMITES DE ESPECIFICAO DA DISSOLUO

98

O comportamento da dissoluo do biolote pode ser usado para definir a quantidade de

frmaco a ser liberado a cada tempo. No caso de uma correlao de nvel A, isto pode ser
efetuado de duas maneiras, ambas utilizando a correlao in vitro-in vivo, convoluo e
deconvoluo.
4.1 Convoluo
Valores de dissoluo superiores e inferiores so selecionados para cada tempo estabelecido,
a partir do perfil de dissoluo do frmaco no biolote.
A especificao da dissoluo pode ser estabelecida utilizando a mdia de dissoluo dos
lotes produzidos durante o seu desenvolvimento, com uma faixa de desvio padro de 2,5 a
3,0. Espera-se que as mdias dos valores de dissoluo sejam aproximadamente as mesmas
daquelas do biolote. As curvas de dissoluo definidas pelos extremos superiores e inferiores
so submetidas tcnica de convoluo para projetar e antecipar as curvas de nveis
plasmticos que resultariam da administrao da formulao farmacutica ao mesmo grupo
para o qual o biolote foi administrado. Caso os dados resultantes de nveis plasmticos
estiverem no intervalo de confiana (IC) de 95%, obtido no estudo definitivo de
biodisponibilidade/bioequivalncia, essas faixas podem ser consideradas aceitveis. Uma
alternativa de aceitao para frmacos de faixa teraputica definida estabelecer um limite
superior e inferior, quando os resultados da convoluo permanecerem dentro da faixa
teraputica, mesmo que estejam fora do intervalo de confiana. Neste caso, deve-se
estabelecer uma faixa mais estreita dos valores extremos.
4.2. Deconvoluo
Dados aceitveis de nveis plasmticos so estabelecidos para ambos os lotes da forma
farmacutica, tanto o de liberao mais rpida como o de liberao mais lenta em relao
quela do biolote. Esses dados podem ser selecionados usando os extremos do intervalo de
confiana de 95% ou 1 desvio padro da curva mdia de nveis plasmticos. Essas curvas
so submetidas a deconvoluo e a curva resultante da velocidade de absoro usada para
estabelecer as especificaes superiores e inferiores de dissoluo em cada tempo.
No caso de correlao de nvel B e C, lotes do produto devem ser preparados nos limites de
dissoluo superiores e inferiores propostos e deve ser demonstrado que esses lotes so
aceitveis pelo desempenho de um estudo de biodisponibilidade-bioequivalncia.
5. CONSIDERAES GERAIS SOBRE MEDICAMENTOS DE LIBERAO
IMEDIATA
Uma vez que os mecanismos para liberao do frmaco de medicamentos de liberao
modificada so mais complexos e variados em relao queles associados com
medicamentos de liberao imediata, acredita-se que seria mais fcil desenvolver uma
correlao in vitro-in vivo para os ltimos. Infelizmente, a maioria dos estudos de correlao
realizados com medicamentos de liberao imediata se baseia na correlao de nvel C,
apesar de, tambm, haver estudos empregando a teoria dos momentos estatsticos (nvel B).
Embora concebendo que uma mesma correlao de nvel A possa ser utilizada com
medicamentos de liberao imediata, correlaes de nvel B e C so as melhores que podem
ser recomendadas para esses medicamentos.

99

Anexo B

Resoluo - RE n 897, de 29 de maio de 2003

D.O.U. 02/06/2003
O Adjunto da Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no uso da
atribuio, que lhe confere a Portaria n. 238, de 31 de maro de 2003,
considerando o disposto no art.111, inciso II, alnea "a" 3 do Regimento Interno aprovado
pela Portaria n 593, de 25 de agosto de 2000, republicada no DOU de 22 de dezembro de
2000,
considerando que a matria foi submetida apreciao da Diretoria Colegiada, que a
aprovou em reunio realizada em 6 de maro de 2003, resolve:
Art. 1 Determinar a publicao do "Guia para iseno e substituio de estudos de
bioequivalncia", em anexo.
Art. 2 Fica revogada a Resoluo RE no 481, de 19 de maro de 2002.
Art. 3 Esta Resoluo entra em vigor na data de sua publicao.
DAVI RUMEL
ANEXO
GUIA PARA ISENO E SUBSTITUIO DE ESTUDOS DE BIOEQUIVALNCIA
1. Os estudos de bioequivalncia so dispensados para os seguintes tipos de medicamentos:
1.1. medicamentos administrados por via parenteral (intravenosa, intramuscular, subcutnea
ou intratecal), como solues aquosas que contm o mesmo frmaco, na mesma
concentrao em relao ao medicamento referncia e excipientes de mesma funo, em
concentraes compatveis.
1.2. solues de uso oral que contm o mesmo frmaco, na mesma concentrao em relao
ao medicamento referncia e que no contm excipientes que afetem a motilidade
gastrintestinal ou a absoro do frmaco.
1.3. ps para reconstituio que resultem em soluo que cumpra com os requisitos (1.1) e
(1.2).
1.4. gases.
1.5. solues aquosas otolgicas e oftlmicas que contm o mesmo frmaco, nas mesmas
concentraes em relao ao medicamento referncia e excipientes de mesma funo, em
concentraes compatveis.
1.6. para medicamentos de uso tpico, no destinados a efeito sistmico, contendo o mesmo
frmaco, na mesma concentrao em relao ao medicamento referncia e excipientes de
mesma funo, em concentraes compatveis, destinados ao uso otolgico e oftlmico, que
se apresentem na forma de suspenso, devem ser apresentados os resultados de estudos
farmacodinmicos que fundamentem a equivalncia teraputica, sendo que o modelo de
estudo farmacodinmico deve ser aprovado previamente pela ANVISA.
1.7. medicamentos inalatrios ou sprays nasais administrados com ou sem dispositivo,
apresentados sob forma de soluo aquosa e contendo o mesmo frmaco, na mesma

100

concentrao em relao ao medicamento referncia e excipientes de mesma funo, em

concentraes compatveis.
1.8. medicamentos de uso oral cujos frmacos no sejam absorvidos no trato gastrintestinal.
2. Casos em que a bioequivalncia pode ser substituda pela equivalncia farmacutica:
2.1. no caso de medicamentos genricos de liberao imediata e cpsulas de liberao
modificada (retardada ou prolongada), com vrias dosagens, mesma forma farmacutica e
formulaes proporcionais, fabricados pelo mesmo produtor, no mesmo local de fabricao,
o(s) estudo(s) de bioequivalncia dever(o) ser realizado(s) com a maior dosagem ficando
isentas desse estudo as de menor dosagem, caso os perfis de dissoluo dos frmacos, entre
todas as dosagens, sejam comparveis conforme o GUIA PARA ENSAIOS DE
DISSOLUO PARA FORMAS FARMACUTICAS SLIDAS ORAIS DE
LIBERAO IMEDIATA (FFSOLI) . No sendo possvel utilizar a maior dosagem no
estudo de bioequivalncia deve-se justificar tecnicamente. Esta regra se aplica aos frmacos
que apresentam farmacocintica linear na faixa teraputica.
2.2. no caso de comprimidos de liberao modificada (retardada ou prolongada) com vrias
dosagens, mesma forma farmacutica, formulaes proporcionais, mesmo mecanismo de
liberao do frmaco, fabricados pelo mesmo produtor, no mesmo local de fabricao, os
estudos de bioequivalncia devero ser realizados com a maior dosagem ficando isentas
desses estudos as de menor dosagem, caso os perfis de dissoluo dos frmacos, entre todas
as dosagens, sejam comparveis conforme o GUIA PARA ENSAIOS DE DISSOLUO
PARA FORMAS FARMACUTICAS SLIDAS ORAIS DE LIBERAO IMEDIATA
(FFSOLI). Para essa comparao devero ser utilizados 3 (trs) meios de dissoluo
diferentes (por exemplo, pH 1,2; 4,5 e 6,8). Adicionalmente, tambm devero ser
apresentados os perfis de dissoluo comparativos entre todas as dosagens do produto teste e
do referncia.
2.3. para medicamentos isentos de prescrio mdica, que contenham os frmacos cido
acetilsaliclico, paracetamol, dipirona ou ibuprofeno, na forma farmacutica slida, haver
iseno do estudo de bioequivalncia caso o perfil de dissoluo seja comparvel ao do
medicamento de referncia, empregando-se os critrios de comparao descritos no GUIA
PARA ENSAIOS DE DISSOLUO PARA FORMAS FARMACUTICAS SLIDAS
ORAIS DE LIBERAO IMEDIATA (FFSOLI ).
2.4. medicamentos de aplicao tpica, exceto os previstos no item 1.6, na mesma
concentrao em relao ao medicamento de referncia e excipientes de mesma funo, em
concentraes compatveis.

101

Anexo C
Resoluo - RE n 901, de 29 de maio de 2003
D.O.U. 02/06/2003
O Adjunto da Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no uso da
atribuio, que lhe confere a Portaria n. 238, de 31 de maro de 2003,
considerando o disposto no art.111, inciso II, alnea "a" 3 do Regimento Interno aprovado
pela Portaria n 593, de 25 de agosto de 2000, republicada no DOU de 22 de dezembro de
2000,
considerando que a matria foi submetida apreciao da Diretoria Colegiada, que a
aprovou em reunio realizada em 6 de maro de 2003, resolve:
Art. 1 Determinar a publicao do "Guia para ensaios de dissoluo para formas
farmacuticas slidas orais de liberao imediata (FFSOLI)" anexo.
Art. 2 Fica revogada a Resoluo RE no 483, de 19 de maro de 2002.
Art. 3 Esta Resoluo entra em vigor na data de sua publicao.
DAVI RUMEL
ANEXO
GUIA PARA ENSAIOS DE DISSOLUO PARA FORMAS FARMACUTICAS
SLIDAS ORAIS DE LIBERAO IMEDIATA (FFSOLI)
1. Introduo
O objetivo deste guia fornecer:
1.1. recomendaes gerais para ensaios de dissoluo;
1.2. especificaes relacionadas s caractersticas biofarmacuticas de frmacos;
1.3. mtodos estatsticos para a comparao de perfis de dissoluo.
2. Bases tcnico-cientficas
A absoro de frmacos a partir de formas farmacuticas slidas administradas por via oral
depende da sua liberao, da dissoluo ou solubilizao do frmaco em condies
fisiolgicas e de sua permeabilidade atravs das membranas do trato gastrintestinal. Devido
natureza crtica dos dois primeiros, a dissoluo in vitro pode ser relevante para prever o
desempenho in vivo. Com base nestas consideraes gerais, os ensaios de dissoluo in vitro
para FFSOLI, tais como comprimidos e cpsulas, so utilizados para garantir a qualidade
lote-a-lote, orientar o desenvolvimento de novas formulaes e assegurar a uniformidade da
qualidade e do desempenho do medicamento aps determinadas alteraes.
O conhecimento relacionado solubilidade, permeabilidade, dissoluo e farmacocintica
deve ser considerado para a definio de especificaes de dissoluo, visando aprovao
do registro do medicamento.
3. Sistema de classificao biofarmacutica (SCB)
Tendo como base solubilidade e a permeabilidade dos frmacos, o seguinte SCB
recomendado na literatura:
3.1. caso I: alta solubilidade (AS) e alta permeabilidade (AP);
3.2. caso II: baixa solubilidade (BS) e alta permeabilidade (AP);
3.3. caso III: alta solubilidade (AS) e baixa permeabilidade (BP);
3.4. caso IV: baixa solubilidade (BS) e baixa permeabilidade (BP).
Essa classificao pode ser usada para determinar especificaes de dissoluo in vitro e
tambm pode fornecer as bases para prever quando a correlao in vitro-in vivo (CIVIV)

102

pode ser obtida com sucesso. A solubilidade de um frmaco determinada pela dissoluo
da dosagem mais alta de um medicamento em 250 mL de uma soluo tampo de pH entre
1,0 e 8,0. Um frmaco considerado altamente solvel quando o resultado, em volume, da
relao dose/solubilidade menor ou igual a 250 mL. Um frmaco de alta permeabilidade ,
geralmente, aquele cuja biodisponibilidade absoluta maior que 90% na ausncia de
instabilidade no trato gastrintestinal ou quando este parmetro determinado
experimentalmente. O SCB sugere que, para frmaco de AS e AP (caso I) e para alguns
frmacos de AS e BP (caso III), a obteno de 85% de dissoluo em HCl 0,1M, em at 15
minutos, pode garantir que a biodisponibilidade do frmaco no limitada pela dissoluo.
Nestes casos, o passo limitante da velocidade de absoro do frmaco o esvaziamento
gstrico.
Para frmacos de BS e AP (caso II), a dissoluo pode ser o passo limitante da velocidade de
absoro e uma CIVIV pode ser esperada. Perfis de dissoluo obtidos em meios de
dissoluo diferentes so recomendados para medicamentos que contm frmacos desta
categoria. Para frmacos de AS e BP (caso III), a permeabilidade o passo limitante da
velocidade de absoro, podendo-se esperar, no mximo, uma CIVIV limitada, dependente
das velocidades relativas de dissoluo e do trnsito intestinal. Os frmacos que se
enquadram no caso IV (BS e BP), geralmente apresentam problemas significativos para
liberao a partir de FFSOLI.
4. Especificaes de dissoluo
As especificaes de dissoluo in vitro so estabelecidas para garantir consistncia de
qualidade lote-a-lote e para indicar problemas potenciais de biodisponibilidade. Para
medicamentos novos, as especificaes de dissoluo devem ser baseadas nos dados obtidos
a partir do lote utilizado para a realizao do ensaio de biodisponibilidade (biolote). Para
medicamentos genricos, as especificaes de dissoluo so geralmente as mesmas do
medicamento de referncia. Estas especificaes so confirmadas testando o desempenho de
dissoluo do biolote. Caso a dissoluo do genrico seja substancialmente diferente da
dissoluo do medicamento de referncia, e o estudo in vivo tenha comprovado a
bioequivalncia entre ambos, uma especificao de dissoluo diferente para o genrico
pode ser estabelecida, desde que baseada em uma CIVIV validada. Neste caso, esta
especificao deve ser cumprida durante o tempo de permanncia do medicamento genrico
no mercado.
Trs categorias de especificaes de dissoluo para medicamentos de liberao imediata
podem ser descritas:
4.1. Especificaes de um nico ponto:
Corresponde a um teste de controle de qualidade de rotina (para medicamento contendo
frmacos altamente solveis).
4.2. Especificaes de dois pontos:
a) para caracterizar a qualidade do medicamento;
b) Como um teste de controle de qualidade de rotina para certos tipos de medicamentos, por
exemplo, frmacos pouco solveis em gua que se dissolvem lentamente como a
carbamazepina.
4.3. Comparao de perfis de dissoluo:
Para evitar a exigncia de estudos de bioequivalncia das formas farmacuticas de liberao
imediata de menor dosagem, quando existirem vrias apresentaes com a mesma
formulao, deve-se comparar os perfis de dissoluo, devendo ser idnticos entre todas as
dosagens.

103

4.4. Especificaes de Dissoluo

As especificaes devem ser baseadas nas caractersticas de dissoluo do biolote. Caso a
formulao desenvolvida para comercializao difira significativamente daquela do biolote,
so recomendados a comparao de perfis de dissoluo e o estudo de bioequivalncia entre
estas duas formulaes.
Os ensaios de dissoluo devem ser realizados em condies tais como: mtodo da cesta a
50/100 rpm ou p 50/75/100 rpm. Para gerar um perfil de dissoluo, deve-se obter, no
mnimo, cinco pontos de amostragem dos quais, no mnimo trs correspondam a valores de
porcentagem de frmaco dissolvido menores que 65% (quando for possvel) e o ltimo ponto
seja relativo a um tempo de coleta igual a, pelo menos, o dobro do tempo anterior. Para
medicamentos de dissoluo rpida podem ser necessrias amostragens em intervalos
menores (5 ou 10 minutos). Para medicamentos com frmacos altamente solveis que
apresentam dissoluo rpida (casos I e III do SCB), um teste de dissoluo de um nico
ponto (60 minutos ou menos) que demonstre dissoluo de, no mnimo, 85% suficiente
para controle da uniformidade lote-a-lote. Para medicamentos contendo frmacos pouco
solveis em gua, que se dissolvem lentamente (caso II do SCB), recomenda-se um ensaio
de dissoluo de dois pontos, ou seja, um a 15 minutos e outro a 30, 45 ou 60 minutos, para
assegurar 85% de dissoluo.
4.5. Especificaes de Dissoluo para Medicamentos Genricos
As especificaes de dissoluo para medicamentos genricos so classificadas em trs
categorias:
4.5.1. Especificaes farmacopicas disponveis
Nestes casos, o teste de dissoluo para controle de qualidade aquele descrito na
Farmacopia Brasileira ou, na ausncia deste, em outros cdigos autorizados pela legislao
vigente. Recomenda-se, tambm, estabelecer o perfil de dissoluo, nas condies referidas
no item 4.4 com intervalos de coleta de 15 minutos ou menos, empregando o mtodo
farmacopico, quando houver, para os medicamentos teste e referncia, utilizando 12 (doze)
unidades de cada. Quando justificado cientificamente, dados adicionais de dissoluo podem
ser apresentados.
4.5.2. Especificaes farmacopicas no-disponveis; ensaio de dissoluo desenvolvido para
o medicamento inovador disponvel (publicao).
Nestes casos, recomenda-se estabelecer os perfis de dissoluo nas condies referidas no
item 4.4, para os medicamentos teste e referncia (doze unidades de cada). Dados adicionais
de dissoluo podem ser solicitados por ocasio do registro, quando cientificamente
justificado.
4.5.3. Especificaes farmacopicas no-disponveis; ensaio de dissoluo desenvolvido para
o medicamento inovador no disponvel.
Nestes casos, recomenda-se estabelecer perfis de dissoluo comparativos empregando os
medicamentos teste e referncia, realizados sob vrias condies, que podem incluir, no
mnimo, trs meios de dissoluo diferentes (pH 1,0 a 6,8), adio de tensoativos e uso de p
ou cesta, variando-se as velocidades de agitao. Em todos os casos, os perfis devem ser
estabelecidos como recomendado no item 4.5.1. As especificaes de dissoluo so
baseadas em dados disponveis de bioequivalncia.
4.6. Casos Especiais:
4.6.1. Ensaio de Dissoluo de Dois Pontos:

104

Para frmacos pouco solveis em gua (por exemplo, carbamazepina), recomenda-se

estabelecer ensaio de dissoluo com mais de um ponto de coleta de amostra para o controle
de qualidade de rotina. Alternativamente, pode-se utilizar um perfil de dissoluo.
4.6.2. Ensaio de Dissoluo em Dois Meios:
Para refletir mais adequadamente as condies fisiolgicas do trato gastrintestinal, pode-se
empregar ensaio de dissoluo utilizando suco gstrico simulado (SGS), com ou sem
pepsina, ou suco entrico simulado (SES), com ou sem pancreatina, para determinar a
qualidade lote-a-lote, desde que a bioequivalncia seja mantida. Exemplo: em alguns casos,
com o envelhecimento, observa-se decrscimo da dissoluo de cpsulas gelatinosas, devido
formao de pelcula, quando testadas em SGS e SES sem enzimas. No entanto, na
presena de enzimas, pode-se verificar um aumento significativo na dissoluo. Nestas
condies, um perfil de dissoluo em diferentes meios pode ser necessrio para avaliar a
qualidade do medicamento.
4.7. Mapeamento
O termo mapeamento refere-se ao processo pelo qual possvel determinar a relao entre
variveis crticas de fabricao (VCF) e uma resposta derivada de dados provenientes dos
perfis de dissoluo (in vitro) e de biodisponibilidade. As VCF incluem alteraes de
formulao, processo, equipamentos, materiais e mtodos que podem afetar
significativamente a dissoluo.
O objetivo desse mtodo desenvolver especificaes para o medicamento que possam
garantir a bioequivalncia de futuros lotes fabricados dentro dos limites aceitveis de
dissoluo. Vrios tipos de experimentos podem ser efetuados para estudar a influncia das
VCF sobre o desempenho do medicamento. Um destes experimentos pode ser descrito como:
4.7.1. preparar duas ou mais formulaes que envolvam VCF e estudar suas caractersticas
de dissoluo;
4.7.2. testar a formulao que apresenta a dissoluo mais rpida e aquela de dissoluo mais
lenta em um grupo de voluntrios sadios (por exemplo, n 12), comparando-as com o
medicamento de referncia ou com aquela formulao a ser comercializada;
4.7.3. determinar a biodisponibilidade desses medicamentos e estudar as CIVIV.
Os medicamentos que apresentam caractersticas extremas de dissoluo tambm so
denominados por "lotes limites". Caso esses produtos sejam bioequivalentes referncia ou
ao medicamento a ser comercializado, lotes futuros que apresentem caractersticas de
dissoluo entre essas faixas deveriam ser bioequivalentes entre si. Nesse sentido, esse
mtodo pode ser considerado como forma de verificar limites para especificaes de
dissoluo.
As especificaes de dissoluo estabelecidas empregando esse mtodo podem fornecer
melhores garantias sobre a qualidade e o desempenho do medicamento. Dependendo do
nmero de produtos avaliados, esse estudo pode fornecer informao sobre CIVIV e/ou
relaes entre esses dados.
4.8. Correlaes in vitro-in vivo (CIVIV)
Para frmacos altamente solveis em gua (casos I e III do SCB), presentes em
medicamentos de liberao imediata que apresentam excipientes e tcnicas de fabricao
consideradas convencionais, nem sempre possvel obter uma CIVIV. Entretanto,
provvel encontrar uma CIVIV para frmacos pouco solveis em gua (caso II do SCB).
O valor da dissoluo como ensaio de controle de qualidade preditivo do desempenho in
vivo de um medicamento aumenta significativamente quando uma relao entre dados in
vitro e in vivo estabelecida (correlao ou associao). O ensaio in vitro constitui-se em

105

uma "ferramenta" para distinguir entre medicamentos aceitveis (bioequivalentes) e

inaceitveis (bioinequivalentes).
Para obter uma CIVIV, deve-se elaborar, no mnimo, trs lotes que difiram in vivo e in vitro.
Quando esses lotes apresentam distintos comportamentos in vivo, as condies in vitro
podem ser alteradas para que correspondam com os dados in vivo e, deste modo, obtenha-se
uma CIVIV. Caso no existam diferenas in vivo entre esses lotes e o desempenho in vitro
diferente, possvel modificar as condies desse ensaio para encontrar o mesmo
desempenho da dissoluo dos lotes estudados in vivo. Freqentemente, verifica-se que o
ensaio in vitro mais sensvel no sentido de diferenciar formulaes em relao ao ensaio in
vivo. Sob o ponto de vista da garantia de qualidade, um ensaio mais discriminativo
preferido, uma vez que poder indicar possveis alteraes na qualidade do medicamento
antes que o desempenho in vivo seja modificado.
4.9. Validao e Verificao das Especificaes
Pode ser necessrio efetuar ensaios in vivo para validar as especificaes obtidas in vitro.
Neste caso, a mesma formulao deve ser empregada, mas outros fatores relacionados as
VCF devem ser alterados. Dois lotes com diferentes perfis in vitro devem ser preparados
(mapeamento). Estes produtos devem, ento, ser testados in vivo e, caso demonstrem
diferenas, o sistema pode ser considerado validado. Por outro lado, caso no sejam
constatadas diferenas in vivo, os resultados podem ser interpretados como uma verificao
dos limites de dissoluo, como discutido anteriormente. Neste caso, novas especificaes de
dissoluo devem ser desenvolvidas, at que resultados in vivo possam refletir as diferenas
in vitro.
5. Comparao entre perfis de dissoluo
At recentemente, testes de dissoluo de um nico ponto e especificaes tm sido
empregados para avaliar aumento de escala de fabricao e alteraes ps-registro. Quando
so efetuadas alteraes consideradas menores, o teste de dissoluo de um nico ponto pode
ser adequado para garantir a manuteno da qualidade e desempenho do medicamento.
Para alteraes consideradas maiores e para comparao de produtos de fabricantes
diferentes recomenda-se a comparao dos perfis de dissoluo, obtidos em condies
idnticas, entre a formulao alterada e a original, ou entre um produto de referncia e um
produto teste. Nesta comparao avalia-se a curva como um todo, alm de cada ponto de
coleta do meio de dissoluo, empregando-se mtodos modelo independentes e modelo
dependentes.
5.1. Mtodo Modelo Independente que emprega o Fator de Semelhana
Um mtodo modelo independente simples aquele que emprega um fator de diferena (f1) e
um fator de semelhana (f2) para comparar perfis de dissoluo. O fator f1 calcula a
porcentagem de diferena entre os dois perfis avaliados a cada tempo de coleta e
corresponde a uma medida do erro relativo entre os perfis:

f1= {[ | Rt-Tt |] / [ Rt]} x 100

onde: n = nmero de tempos de coleta; Rt = valor de porcentagem dissolvida no tempo t,
obtido com o medicamento de referncia ou com a formulao original (antes da
alterao);Tt = valor de porcentagem dissolvida do produto teste ou da formulao alterada,
no tempo t.
O fator f2 corresponde a uma medida de semelhana entre as porcentagens dissolvidas de
ambos os perfis:

106

O procedimento descrito a seguir:

5.1.1. Determinar o perfil de dissoluo de ambos os medicamentos: teste e referncia
empregando doze unidades de cada.
5.1.2. Calcular os fatores f1 e f2 utilizando as equaes apresentadas anteriormente.
5.1.3. Critrio para que dois perfis de dissoluo sejam considerados semelhantes:

Deve-se tambm considerar:

a) empregar, no mnimo, cinco pontos de coleta;
b) incluir apenas um ponto acima de 85% de dissoluo para ambos os produtos;
c) para permitir o uso de mdias, os coeficientes de variao para os primeiros pontos (15
minutos, por exemplo) no devem exceder 20%. Para os demais pontos considera-se o
mximo de 10%;
d) os valores mdios de Rt podem ser derivados do ltimo lote usado como referncia, sem
alterao, ou de dois ou mais lotes consecutivos, sem alterao;
e) nos casos em que a dissoluo for muito rpida, apresentando valor igual ou superior a
85% de frmaco dissolvido em 15 minutos, os fatores f1 e f2 perdem o seu poder
discrimitativo e, portanto, no necessrio calcul-los.
5.2. Mtodo Modelo Independente Multivariado
Nos casos em que o coeficiente de variao dentro do lote maior que 15%, mais
adequado aplicar um mtodo modelo independente multivariado para comparao dos perfis
de dissoluo. As seguintes etapas so recomendadas:
5.2.1. Determinar os limites de semelhana em termos da distncia estatstica multivariada
(DEM) baseada nas diferenas de dissoluo interlotes, a partir dos lotes de referncia
aprovados.
5.2.2. Estimar DEM entre as mdias de dissoluo entre o teste e a referncia.
5.2.3. Estimar um intervalo de confiana 90% (IC 90%) em relao a DEM real entre o teste
e a referncia.
5.2.4. Comparar o limite superior do IC 90% com o limite de semelhana. O lote teste
considerado semelhante ao de referncia se o limite superior do IC 90% menor ou igual ao
limite de semelhana.
5.3. Mtodos Modelo Dependentes
Vrios modelos matemticos tm sido descritos na literatura para interpretar perfis de
dissoluo. Para sua aplicao, as seguintes etapas so sugeridas:
5.3.1. selecionar o modelo mais adequado para os perfis de dissoluo para a referncia
(lotes sem alterao, aprovados). Um modelo com no mais que trs parmetros (por
exemplo, linear, quadrtico, logstico, probitos ou Weibull) recomendado;
5.3.2. empregar os perfis de dissoluo gerados para cada unidade analisada, determinando o
modelo mais adequado;
5.3.3. uma regio de semelhana determinada baseando-se na variao dos parmetros para
cada unidade testada a partir do lote de referncia aprovado;
5.3.4. calcular a DEM em relao aos parmetros do modelo, entre os lotes teste e referncia

107

5.3.5. estimar a regio de confiana 90% em relao diferena real entre ambos os lotes;
5.3.6. comparar os limites da regio de confiana com a regio de semelhana. Caso a regio
de confiana esteja contida na regio de semelhana, o perfil de dissoluo do lote teste
considerado semelhante ao perfil de dissoluo do lote de referncia.
6. Iseno de ensaios de bioequivalncia
Alm de serem empregados na rotina do controle de qualidade, os ensaios de dissoluo tm
sido utilizados para evitar a exigncia da realizao de estudos de bioequivalncia para
dosagens menores de uma determinada forma farmacutica. Para tanto, um perfil de
dissoluo deve ser efetuado e avaliado empregando um dos mtodos descritos no item 5
(Comparao entre Perfis de Dissoluo), seguindo-se, tambm o critrio: para mltiplas
dosagens de um medicamento de liberao imediata, que apresenta farmacocintica linear,
pode-se realizar o estudo de bioequivalncia com a forma de maior dosagem, no sendo
necessrio realiz-lo com as de menor dosagem desde que a sua dissoluo seja adequada e
que a composio seja a mesma. Em todos os casos, a aprovao das dosagens menores est
baseada na comparao de seus perfis de dissoluo e semelhana (fator f2) com aquele
perfil proveniente do lote que foi submetido ao estudo de bioequivalncia.

108

Anexo D
RECOMENDAES DA ANVISA PARA ALTERAES PS-REGISTRO DE
MEDICAMENTOS
Estas recomendaes tm por objetivo orientar o setor regulado e o agente regulador quanto
s provas que podero ser realizadas em funo das seguintes alteraes que possam ocorrer
num ps-registro de medicamentos:
Alterao ou Incluso de local de fabrico;
Alterao de Excipientes;
Alterao no Processo de fabricao;
Alterao de Equipamentos.
As Recomendaes definem nveis de mudana em determinados casos de alteraes psregistro, apontando as provas in vitro ou in vivo que podero ser apresentadas ou solicitadas.
ALTERAO LOCAL DE FABRICO:
Trata-se de modificao de local de fabrico decorrente da mudana de endereo,
transferncia de titularidade, contrato de terceirizao e internalizao de produo, desde
que se mantenha os equipamentos com o mesmo princpio de funcionamento e o processo de
fabricao inalterado.
PROVAS DE DISSOLUO
Para formas farmacuticas slidas de liberao imediata:
Deve ser realizado ensaio de dissoluo apresentando perfil de dissoluo comparativo,
conforme GUIA PARA ENSAIOS DE DISSOLUO PARA FORMAS
FARMACUTICAS SLIDAS ORAIS DE LIBERAO IMEDIATA, tendo como
referncia o produto fabricado antes da alterao.
Para formas farmacuticas slidas de liberao modificada:
Liberao Prolongada:
Alm dos requisitos farmacopeicos, deve-se realizar perfil de dissoluo em pontos
mltiplos utilizando o mesmo meio descrito na farmacopia da formulao proposta e da
formulao anterior, sem modificao. A coleta de amostra deve ser adequada, por exemplo,
1, 2 e 4 horas e depois a cada duas horas at que seja liberado 80% do frmaco do
medicamento ou o plat seja alcanado.
Liberao Retardada:
Alm dos requisitos farmacopeicos, deve-se realizar perfil de dissoluo durante a etapa
tampo das provas usando o meio farmacopeico para a formulao proposta e a formulao
anterior, sem modificao. A coleta de amostra deve ser adequada, por exemplo, aos 15, 30,
45,60 e 120 minutos (aps o momento em que se coloca o medicamento no tampo) at que
seja liberado 80% do frmaco do medicamento ou o plat seja alcanado.
ALTERAO DE EXCIPIENTES:
Alteraes de Nvel 1: So alteraes que, geralmente, no causam impacto detectvel na
qualidade e no desempenho do medicamento.
Exemplos:
a) Retirada total ou parcial de um corante ou edulcorante da formulao;
b) Alterao de excipientes expressa como porcentagem p/p do total da formulao, menores
ou iguais as descritas na Tabela I, a seguir (vlida apenas para formas farmacuticas slidas):

109

Tabela I: Formas Farmacuticas slidas de liberao imediata:

Funo
Diluente
Desintegrante
Aglutinante
Lubrificante
Deslizante

Excipiente %(p/p)
Amido
Outros
Estearato de Magnsio
Estearato de Clcio
Outros
Talco
Outros

Filme de Revestimento

Total %(p/p)
5,0
3,0
1,0
0,5
0,25
0,25
1,0
1,0
0,1
1,0

Tabela II: Formas Farmacuticas slidas de liberao modificada

Funo
Diluente
Desintegrante
Aglutinante
Lubrificante
Deslizante
Filme de Revestimento

Excipiente %(p/p)
Amido
Outros
Estearato de Magnsio
Estearato de Clcio
Outros
Talco
Outros

Total %(p/p)
5,0
3,0
1,0
0,5
0,25
0,25
1,0
1,0
0,1
1,0

As porcentagens citadas nas Tabelas I e II referem-se a formulaes em que o frmaco

apresenta 100% de potncia e a somatria das alteraes no pode ultrapassar 5 %. Qualquer
alterao dever ser baseada na formulao inicial aprovada.
PROVAS DE DISSOLUO:
Nenhuma, alm da definida no controle de qualidade do medicamento.
PROVAS DE BIOEQUIVALNCIA/BIODISPONIBILIDADE RELATIVA:
Nenhuma
Alteraes de Nvel 2: So alteraes que podem causar impacto significativo na qualidade
e desempenho dos medicamentos.
Exemplos:
a) Alterao das especificaes de um excipiente;
b) Alterao de excipientes expressa como porcentagem p/p do total da formulao, maiores
do que aquelas listadas para o Nvel 1, mas menores ou iguais s porcentagens descritas na
Tabela II (vlida apenas para formas farmacuticas slidas):

110

Tabela III: Formas Farmacuticas slidas de liberao imediata

Funo
Diluente
Desintegrante
Aglutinante
Lubrificante
Deslizante

Excipiente %(p/p)
Amido
Outros
Estearato de Magnsio
Estearato de Clcio
Outros
Talco
Outros

Filme de Revestimento

Total %(p/p)
10,0
6,0
2,0
1,0
0,5
0,5
2,0
2,0
0,2
2,0

Tabela IV: Formas Farmacuticas slidas de liberao modificada

Funo
Diluente
Desintegrante
Aglutinante
Lubrificante
Deslizante

Excipiente %(p/p)
Amido
Outros
Estearato de Magnsio
Estearato de Clcio
Outros
Talco
Outros

Filme de Revestimento

Total %(p/p)
10,0
6,0
2,0
1,0
0,5
0,5
2,0
2,0
0,2
2,0

As porcentagens citadas nas Tabelas III e IV referem-se a formulaes em que o frmaco

apresenta 100% de potncia e a somatria das alteraes no pode ultrapassar 10%.
Qualquer alterao dever ser baseada na formulao inicial aprovada.
PROVAS DE DISSOLUO:
Para formas farmacuticas slidas de liberao imediata:
Realizada de acordo com a solubilidade e a permeabilidade do frmaco, conforme descrito
nos casos a seguir:
Caso A: Frmacos de alta solubilidade e alta permeabilidade
Deve haver dissoluo de, no mnimo, 85% do frmaco em at 15 minutos, utilizando-se
900ml de HCl 0,1 M. Em caso de no cumprimento deste critrio deve-se realizar os ensaios
descritos para os Casos B ou C;
Caso B: Frmacos de baixa permeabilidade e alta solubilidade
Deve haver a realizao do perfil de dissoluo empregando condies Farmacopicas e
retirando alquotas do meio em tempos adequados at o plat ser alcanado. O perfil de
dissoluo obtido dever ser semelhante ao perfil proveniente da formulao no alterada, a
semelhana dever ser avaliada conforme descrito no GUIA PARA ENSAIOS DE
DISSOLUO DE FORMAS FARMACUTICAS SLIDAS.
Caso C: Frmacos de alta permeabilidade e baixa solubilidade

111

Deve haver a realizao e avaliao dos resultados do perfil de dissoluo em cinco

condies diferentes: gua destilada, HCl 0,1M e tampes fosfato pH 4,5, 6,5 e 7,5 para a
formulao proposta e a formulao anterior, sem modificao. Alquotas do meio de
dissoluo devem ser retiradas em tempos adequados at que 90% do frmaco se dissolva ou
o plat seja alcanado. Um tensoativo pode ser utilizado apenas quando justificado
adequadamente. O perfil obtido dever ser semelhante ao perfil da formulao no alterada
(a semelhana dever ser avaliada conforme descrito no GUIA PARA ENSAIOS DE
DISSOLUO DE FORMAS FARMACUTICAS SLIDAS ORAIS DE LIBERAO).
Quando as alteraes propostas se enquadrarem em uma das situaes descritas nos casos A,
B, C, no ser exigido novo estudo de bioequivalncia. Do contrrio, deve-se seguir as
recomendaes de nvel 3.
Para formas farmacuticas slidas de liberao modificada, cuja alterao ocorre em
excipientes que no controlam a liberao do frmaco:
Liberao Prolongada:
Alm dos requisitos farmacopeicos, deve haver perfil de dissoluo em pontos mltiplos em
trs meios adicionais, por exemplo, em gua, HCl 0,1 N, e tampes USP a um pH de 4,5 e
6,8 para a formulao proposta e a formulao anterior, sem modificao. A coleta de
amostra deve ser adequada, por exemplo, 1, 2 e 4 horas e depois a cada duas horas at que
seja liberado 80% do frmaco do medicamento ou o plat seja alcanado. Um tensoativo
pode ser utilizado apenas quando justificado adequadamente.
Liberao Retardada:
Alm dos requisitos farmacopeicos, devem ser realizadas provas de dissoluo em HCl 0,1N
durante 2 horas (etapa cida), seguidas de provas em tampes USP numa faixa de pH de 4,5
a 7,5 (etapa tampo) segundo as condies farmacopeicas e duas velocidades de agitao
adicionais, usando o aparato conforme descrito em farmacopeia (trs condies de provas
adicionais). Se o aparato indicado na farmacopia o cesto (Aparato 1) pode ser utilizada
uma velocidade de rotao de 50, 100 e 150 rpm. Se o aparato indicado na farmacopia a
p (Aparato 2) pode ser utilizada uma velocidade de rotao de 50, 75 e 100 rpm. Devem ser
obtidos perfis de dissoluo em pontos mltiplos durante a etapa tampo das provas. A
coleta de amostra deve ser adequada, por exemplo, 15, 30, 45, 60 e 120 minutos (aps o
momento em que se coloca o medicamento no tampo) at que seja liberado 80% do frmaco
do medicamento ou o plat seja alcanado. Estes estudos devem ser realizados com a
formulao proposta e a formulao anterior, sem modificao.
Todas as formas farmacuticas slidas de liberao modificada:
Na presena de uma correlao in vivo/in vitro previamente estabelecida, realizar apenas a
prova de dissoluo descrita na farmacopia. Os perfis de dissoluo da formulao proposta
e da formulao anterior, sem modificao, devem ser similares e devem acompanhados de
provas estatsticas apropriadas.
Para formas farmacuticas slidas de liberao modificada, cuja alterao ocorre em
excipientes que controlam a liberao do frmaco:
Frmacos de faixa teraputica ampla:
Liberao Prolongada:
Alm dos requisitos farmacopeicos, deve haver perfil de dissoluo em pontos mltiplos em
trs meios adicionais, por exemplo, em gua, HCl 0,1 N, e tampes USP a um pH de 4,5 e
6,8 para a formulao proposta e a formulao anterior, sem modificao. A coleta de
amostra deve ser adequada, por exemplo, 1, 2 e 4 horas e depois a cada duas horas at que
seja liberado 80% do frmaco do medicamento ou o plat seja alcanado. Um tensoativo
pode ser utilizado apenas quando justificado adequadamente.
Liberao Retardada:

112

Alm dos requisitos farmacopeicos, devem ser realizadas provas de dissoluo em HCl 0,1N
durante 2 horas (etapa cida), seguidas de provas em tampes USP numa faixa de pH de 4,5
a 7,5 (etapa tampo) segundo as condies farmacopeicas e duas velocidades de agitao
adicionais, usando o aparato conforme descrito em farmacopeia (trs condies de provas
adicionais). Se o aparato indicado na farmacopia o cesto (Aparato 1) pode ser utilizada
uma velocidade de rotao de 50, 100 e 150 rpm. Se o aparato indicado na farmacopia a
p (Aparato 2) pode ser utilizada uma velocidade de rotao de 50, 75 e 100 rpm. Devem ser
obtidos perfis de dissoluo em pontos mltiplos durante a etapa tampo das provas. A
coleta de amostra deve ser adequada, por exemplo, 15, 30, 45, 60 e 120 minutos (aps o
momento em que se coloca o medicamento no tampo) at que seja liberado 80% do frmaco
do medicamento ou o plat seja alcanado. Estes estudos devem ser realizados com a
formulao proposta e a formulao anterior, sem modificao.
Todas as formas farmacuticas slidas de liberao modificada:
Na presena de uma correlao in vivo/in vitro previamente estabelecida, realizar apenas a
prova de dissoluo descrita na farmacopia. Os perfis de dissoluo da formulao proposta
e da formulao anterior, sem modificao, devem ser similares e devem acompanhados de
provas estatsticas apropriadas.
Frmacos de faixa teraputica estreita:
Liberao Prolongada:
Alm dos requisitos farmacopeicos, deve-se realizar perfil de dissoluo em pontos
mltiplos utilizando o mesmo meio descrito na farmacopia da formulao proposta e da
formulao anterior, sem modificao. A coleta de amostra deve ser adequada, por exemplo,
1, 2 e 4 horas e depois a cada duas horas at que seja liberado 80% do frmaco do
medicamento ou o plat seja alcanado.
Liberao Retardada:
Alm dos requisitos farmacopeicos, deve-se realizar perfil de dissoluo durante a etapa
tampo das provas usando o meio farmacopeico para a formulao proposta e a formulao
anterior, sem modificao. A coleta de amostra deve ser adequada, por exemplo, aos 15, 30,
45, 60 e 120 minutos (aps o momento em que se coloca o medicamento no tampo) at que
seja liberado 80% do frmaco do medicamento ou o plat seja alcanado.
PROVAS DE BIOEQUIVALNCIA/BIODISPONIBILIDADE RELATIVA:
Para formas farmacuticas slidas de liberao imediata:
Nenhuma
Para formas farmacuticas slidas de liberao modificada, cuja alterao ocorre em
excipientes que no controlam a liberao do frmaco:
Nenhuma
Para formas farmacuticas slidas de liberao modificada, cuja alterao ocorre em
excipientes que controlam a liberao do frmaco:
Frmacos de faixa teraputica ampla:
Nenhuma
Frmacos de faixa teraputica estreita:
Deve ser realizado um novo estudo de bioequivalncia e/ou biodisponibilidade relativa,
conforme legislao vigente (a menos que uma correlao in vitro - in vivo tenha sido
devidamente estabelecida).

113

Alteraes de Nvel 3: So alteraes que, geralmente, causam um impacto significativo

sobre a qualidade e o desempenho do medicamento, exemplos:
a) As alteraes qualitativas e quantitativas relativas aos excipientes de uma formulao que
contm um frmaco de baixo ndice teraputico que ultrapassam as porcentagens descritas
para o Nvel 1;
b) Todos os frmacos que no cumprem com os critrios descritos no Nvel 2;
c) Alteraes nos excipientes de uma formulao que contm um frmaco de baixa
solubilidade e baixa permeabilidade, que ultrapassam as porcentagens descritas para o Nvel
1;
d) Alteraes nos excipientes de uma formulao que contm qualquer tipo de frmaco, que
ultrapassem as porcentagens descritas para o Nvel 2.
PROVAS DE DISSOLUO:
Formas farmacuticas slidas de liberao imediata:
Deve ser realizado o perfil de dissoluo empregando condies Farmacopicas e retirando
alquotas do meio em tempos adequados at o plat ser alcanado. O perfil de dissoluo
obtido dever ser semelhante ao perfil proveniente da formulao no alterada.
Para formas farmacuticas slidas de liberao modificada, cuja alterao ocorre em
excipientes que no controlam a liberao do frmaco:
Liberao Prolongada:
Alm dos requisitos farmacopeicos, deve-se realizar perfil de dissoluo em pontos
mltiplos utilizando o mesmo meio descrito na farmacopia da formulao proposta e da
formulao anterior, sem modificao. A coleta de amostra deve ser adequada, por exemplo,
1, 2 e 4 horas e depois a cada duas horas at que seja liberado 80% do frmaco do
medicamento ou o plat seja alcanado.
Liberao Retardada:
Alm dos requisitos farmacopeicos, deve-se realizar perfil de dissoluo durante a etapa
tampo das provas usando o meio farmacopeico para a formulao proposta e a formulao
anterior, sem modificao. A coleta de amostra deve ser adequada, por exemplo, aos 15, 30,
45, 60 e 120 minutos (aps o momento em que se coloca o medicamento no tampo) at que
seja liberado 80% do frmaco do medicamento ou o plat seja alcanado.
Para formas farmacuticas slidas de liberao modificada, cuja alterao ocorre em
excipientes que controlam a liberao do frmaco:
Liberao Prolongada:
Alm dos requisitos farmacopeicos, deve-se realizar perfil de dissoluo em pontos
mltiplos utilizando o mesmo meio descrito na farmacopia da formulao proposta e da
formulao anterior, sem modificao. A coleta de amostra deve ser adequada, por exemplo,
1, 2 e 4 horas e depois a cada duas horas at que seja liberado 80% do frmaco do
medicamento ou o plat seja alcanado.
Liberao Retardada:
Alm dos requisitos farmacopeicos, deve-se realizar perfil de dissoluo durante a etapa
tampo das provas usando o meio farmacopeico para a formulao proposta e a formulao
anterior, sem modificao. A coleta de amostra deve ser adequada, por exemplo, aos 15, 30,
45, 60 e 120 minutos (aps o momento em que se coloca o medicamento no tampo) at que
seja liberado 80% do frmaco do medicamento ou o plat seja alcanado.
PROVAS DE BIOEQUIVALNCIA/BIODISPONIBILIDADE RELATIVA
Deve ser realizado novo estudo de biodisponibilidade relativa/bioequivalncia, conforme
legislao vigente (a menos que uma correlao in-vitro - in-vivo tenha sido adequadamente
estabelecida), quando de tratar de forma farmacutica slida.

114

ALTERAO NO PROCESSO DE FABRICAO:

Alteraes de Nvel 1: So alteraes que, geralmente, no causam impacto detectvel na
qualidade e no desempenho do medicamento, exemplo:
a) Alteraes do tempo de mistura e velocidade de operao dentro de faixas validadas.
PROVAS DE DISSOLUO:
Formas farmacuticas slidas de liberao imediata:
Nenhuma, alm da definida no controle de qualidade do medicamento.
Formas farmacuticas slidas de liberao modificada:
Nenhuma, alm da definida no controle de qualidade do medicamento.
PROVAS DE BIOEQUIVALNCIA/BIODISPONIBILIDADE RELATIVA
Formas farmacuticas slidas de liberao imediata:
Nenhuma
Formas farmacuticas slidas de liberao modificada:
Nenhuma
Alteraes de Nvel 2: So alteraes que podem causar impacto significativo na qualidade
e desempenho do medicamento, exemplo:
Tempo de mistura e velocidade de operao fora das faixas validadas.
PROVAS DE DISSOLUO:
Formas farmacuticas slidas de liberao imediata:
Perfil de dissoluo conforme Caso B:
Deve haver a realizao do perfil de dissoluo empregando condies Farmacopicas e
retirando alquotas do meio em tempos adequados at o plat ser alcanado. O perfil de
dissoluo obtido dever ser semelhante ao perfil proveniente da formulao no alterada, a
semelhana dever ser avaliada conforme descrito no GUIA PARA ENSAIOS DE
DISSOLUO DE FORMAS FARMACUTICAS SLIDAS.
Formas farmacuticas slidas de liberao modificada:
Liberao prolongada:
Alm dos requisitos farmacopeicos, deve haver perfil de dissoluo em pontos mltiplos em
trs meios adicionais, por exemplo, em gua, HCl 0,1 N, e tampes USP a um pH de 4,5 e
6,8 para a formulao proposta e a formulao anterior, sem modificao. A coleta de
amostra deve ser adequada, por exemplo, 1, 2 e 4 horas e depois a cada duas horas at que
seja liberado 80% do frmaco do medicamento ou o plat seja alcanado. Um tensoativo
pode ser utilizado apenas quando justificado adequadamente.
Liberao retardada:
Alm dos requisitos farmacopeicos, devem ser realizadas provas de dissoluo em HCl 0,1N
durante 2 horas (etapa cida), seguidas de provas em tampes USP numa faixa de pH de 4,5
a 7,5 (etapa tampo) segundo as condies farmacopeicas e duas velocidades de agitao
adicionais, usando o aparato conforme descrito em farmacopeia (trs condies de provas
adicionais). Se o aparato indicado na farmacopia o cesto (Aparato 1) pode ser utilizada
uma velocidade de rotao de 50, 100 e 150 rpm. Se o aparato indicado na farmacopia a
p (Aparato 2) pode ser utilizada uma velocidade de rotao de 50, 75 e 100 rpm. Devem ser
obtidos perfis de dissoluo em pontos mltiplos durante a etapa tampo das provas. A
coleta de amostra deve ser adequada, por exemplo, 15, 30, 45, 60 e 120 minutos (aps o
momento em que se coloca o medicamento no tampo) at que seja liberado 80% do frmaco

115

do medicamento ou o plat seja alcanado. Estes estudos devem ser realizados com a
formulao proposta e a formulao anterior, sem modificao.
Todas as formas farmacuticas slidas de liberao modificada:
Na presena de uma correlao in vivo/in vitro previamente estabelecida, realizar apenas a
prova de dissoluo descrita na farmacopia. Os perfis de dissoluo da formulao proposta
e da formulao anterior, sem modificao, devem ser similares e devem acompanhados de
provas estatsticas apropriadas.
PROVAS DE BIOEQUIVALNCIA/BIODISPONIBILIDADE RELATIVA
Formas farmacuticas slidas de liberao imediata:
Nenhuma
Formas farmacuticas slidas de liberao modificada:
Nenhuma
Alteraes de Nvel 3: So alteraes que, geralmente, causam um impacto significativo
sobre a qualidade e o desempenho do medicamento, exemplo:
Uso da compresso direta ou via seca ao invs da granulao por via mida.
PROVAS DE DISSOLUO:
Formas farmacuticas slidas de liberao imediata:
Perfil de dissoluo do Caso B:
Deve haver a realizao do perfil de dissoluo empregando condies Farmacopicas e
retirando alquotas do meio em tempos adequados at o plat ser alcanado. O perfil de
dissoluo obtido dever ser semelhante ao perfil proveniente da formulao no alterada, a
semelhana dever ser avaliada conforme descrito no GUIA PARA ENSAIOS DE
DISSOLUO DE FORMAS FARMACUTICAS SLIDAS.
Formas farmacuticas slidas de liberao modificada:
Liberao prolongada:
Alm dos requisitos farmacopeicos, deve-se realizar perfil de dissoluo em pontos
mltiplos utilizando o mesmo meio descrito na farmacopia da formulao proposta e da
formulao anterior, sem modificao. A coleta de amostra deve ser adequada, por exemplo,
1, 2 e 4 horas e depois a cada duas horas at que seja liberado 80% do frmaco do
medicamento ou o plat seja alcanado.
Liberao retardada:
Alm dos requisitos farmacopeicos, deve-se realizar perfil de dissoluo durante a etapa
tampo das provas usando o meio farmacopeico para a formulao proposta e a formulao
anterior, sem modificao. A coleta de amostra deve ser adequada, por exemplo, aos 15, 30,
45, 60 e 120 minutos (aps o momento em que se coloca o medicamento no tampo) at que
seja liberado 80% do frmaco do medicamento ou o plat seja alcanado.
PROVAS DE BIOEQUIVALNCIA/BIODISPONIBILIDADE RELATIVA
Deve ser realizado novo estudo de biodisponibilidade relativa/bioequivalncia, conforme
legislao vigente (a menos que uma correlao in-vitro - in-vivo tenha sido adequadamente
estabelecida), quando de tratar de forma farmacutica slida.
ALTERAO DE EQUIPAMENTOS:
Alteraes de Nvel 1: So alteraes que, geralmente, no causam impacto detectvel na
qualidade e no desempenho do medicamento, exemplos:
a) Substituio de um equipamento no automatizado ou no mecnico por um equipamento

116

automatizado ou mecnico;
b) Substituio por um equipamento alternativo que apresente as mesmas caractersticas e
princpios operacionais, mas no necessariamente com a mesma capacidade.
PROVAS DE DISSOLUO:
Formas farmacuticas slidas de liberao imediata:
Nenhuma, alm da definida no controle de qualidade do medicamento.
Formas farmacuticas slidas de liberao modificada:
Nenhuma, alm da definida no controle de qualidade do medicamento.
PROVAS DE BIOEQUIVALNCIA/BIODISPONIBILIDADE RELATIVA
Formas farmacuticas slidas de liberao imediata:
Nenhuma
Formas farmacuticas slidas de liberao modificada:
Nenhuma
Alteraes de Nvel 2: So alteraes que podem causar impacto significativo na qualidade
e desempenho do medicamento, exemplos:
a) relacionadas a diferentes caractersticas e princpios operacionais dos equipamentos.
PROVAS DE DISSOLUO:
Formas farmacuticas slidas de liberao imediata:
Perfil de dissoluo do Caso C:
Deve haver a realizao e avaliao dos resultados do perfil de dissoluo em cinco
condies diferentes: gua destilada, HCl 0,1M e tampes fosfato pH 4,5, 6,5 e 7,5 para a
formulao proposta e a formulao anterior, sem modificao. Alquotas do meio de
dissoluo devem ser retiradas em tempos adequados at que 90% do frmaco se dissolva ou
o plat seja alcanado. Um tensoativo pode ser utilizado apenas quando justificado
adequadamente. O perfil obtido dever ser semelhante ao perfil da formulao no alterada
(a semelhana dever ser avaliada conforme descrito no GUIA PARA ENSAIOS DE
DISSOLUO DE FORMAS FARMACUTICAS SLIDAS ORAIS DE LIBERAO).
Formas farmacuticas slidas de liberao modificada:
Liberao prolongada:
Alm dos requisitos farmacopeicos, deve haver perfil de dissoluo em pontos mltiplos em
trs meios adicionais, por exemplo, em gua, HCl 0,1 N, e tampes USP a um pH de 4,5 e
6,8 para a formulao proposta e a formulao anterior, sem modificao. A coleta de
amostra deve ser adequada, por exemplo, 1, 2 e 4 horas e depois a cada duas horas at que
seja liberado 80% do frmaco do medicamento ou o plat seja alcanado. Um tensoativo
pode ser utilizado apenas quando justificado adequadamente.
Liberao retardada:
Alm dos requisitos farmacopeicos, devem ser realizadas provas de dissoluo em HCl 0,1N
durante 2 horas (etapa cida), seguidas de provas em tampes USP numa faixa de pH de 4,5
a 7,5 (etapa tampo) segundo as condies farmacopeicas e duas velocidades de agitao
adicionais, usando o aparato conforme descrito em farmacopeia (trs condies de provas
adicionais). Se o aparato indicado na farmacopia o cesto (Aparato 1) pode ser utilizada
uma velocidade de rotao de 50, 100 e 150 rpm. Se o aparato indicado na farmacopia a
p (Aparato 2) pode ser utilizada uma velocidade de rotao de 50, 75 e 100 rpm. Devem ser
obtidos perfis de dissoluo em pontos mltiplos durante a etapa tampo das provas. A
coleta de amostra deve ser adequada, por exemplo, 15, 30, 45, 60 e 120 minutos (aps o
momento em que se coloca o medicamento no tampo) at que seja liberados 80% do

117

frmaco do medicamento ou o plat seja alcanado. Estes estudos devem ser realizados com
a formulao proposta e a formulao anterior, sem modificao.
Todas as formas farmacuticas slidas de liberao modificada:
Na presena de uma correlao in vivo/in vitro previamente estabelecida, realizar apenas a
prova de dissoluo descrita na farmacopia. Os perfis de dissoluo da formulao proposta
e da formulao anterior, sem modificao, devem ser similares e devem acompanhados de
provas estatsticas apropriadas.
Neste tipo de alterao, a ANVISA recomenda que se faa o perfil de dissoluo
comparativo da seguinte maneira, em cinco condies distintas, quando possvel:
gua destilada, HCl 0,1M e tampes fosfato pH 4,5, 6,5 e 7,5 para a formulao proposta e a
formulao anterior, sem modificao. Alquotas do meio de dissoluo devem ser retiradas
em tempos adequados at que 90% do frmaco se dissolva ou o plat seja alcanado. Um
tensoativo pode ser utilizado apenas quando justificado adequadamente. O perfil obtido
dever ser semelhante ao perfil da formulao no alterada conforme descrito no GUIA
PARA ENSAIOS DE DISSOLUO DE FORMAS FARMACUTICAS SLIDAS
ORAIS DE LIBERAO IMEDIATA.
PROVAS DE BIOEQUIVALNCIA/BIODISPONIBILIDADE RELATIVA
Formas farmacuticas slidas de liberao imediata:
Nenhuma
Formas farmacuticas slidas de liberao modificada:
Nenhuma