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Krebs im Alter

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B. Kark, H. Werner (Hrsg.)

Krebs itn Alter


Zur Onkologie und Immunologie
im hoheren Lebensalter

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Dr. B. Kark
Dr. H. Werner
Stadtisches Krankenhaus Hochst
Klinik rur Innere Medizin
GotenstraBe 6
6230 Frankfurt

CIP-Titelaufnahme der Deutschen Bibliothek


Krebs im Alter: zur Onkologie u. Immunologie im hoheren
Lebensalter / B. Kark; H. Werner (Hrsg.). - Darmstadt:
Steinkopff,1988
ISBN-13: 978-3-7985-0744-9
e-ISBN-13: 978-3-642-85368-5
DOl: 10.1 007/978-3-642-85368-5
NE: Kark, Bendix [Hrsg.]

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Urheberrechtsgesetzes.
Copyright 1988 by Dr. Dietrich SteinkopffVeriag GmbH & Co. KG, Darmstadt
Verlagsredaktion: Juliane K. Weller - Herstellung: Heinz J. Schafer
Softcover reprint of the hardcover 1st edition 1988
Gesamtherstellung: betz-druck gmbh, 6100 Darmstadt

Vorwort

Seit Anfang dieses Jahrhunderts hat sich die Lebenserwartung der Menschen in den Industrielandern fast verdoppelt. Neben besseren sozialen Bedingungen ist dies vor allem
auf den erfolgreichen Kampf der Medizin gegen Infektionskrankheiten und andere akute Erkrankungen zuriickzufuhren. Ais Ursachen fur Morbiditat und Mortalitat alter
Menschen stehen heute chronische und degenerative Veranderungen im Vordergrund.
In der Todesursachenstatistik stehen b6sartige Tumoren nach den Herz-KreislaufErkrankungen an zweiter Stelle. Mehr als 50% der malignen Tumoren werden in der
Gruppe der iiber 65 j ahrigen gefunden, die nur ca. 13 % der Gesamtbev6lkerung bilden.
Damit sind b6sartige Tumoren vor allem eine Erkrankung des h6heren Lebensalters.
Trotz dieser Tatsache ist die Meinung weit verbreitet, daB bei Auftreten von Tumorerkrankungen im h6heren Lebensalter die Therapieverfahren der modernen Onkologie
nicht mehr angewendet werden k6nnen bzw. diirfen. Der Krebs bei alten Menschen
wird als schicksalshafte Erkrankung hingenommen, die ein schon lange wahrendes Leben beendet. Dies kommt nicht zuletzt in vielen Therapiestudien zum Ausdruck, die die
Wirksamkeit kurativer oder den Tumor kontrollierender MaBnahmen bei iiber 65jahrigen Patienten gar nicht mehr untersuchen. Dadurch sind auch die Erfahrungen in der
Tumortherapie alter Menschen begrenzt.
In Zukunft werden Geriater und auch Arzte anderer medizinischer Dlsziplinen, bedingt
durch den steigenden Anteil alter Menschen an der Gesamtbev6lkerung, immer starker
mit den Problemen der Tumorerkrankung bei alten und sehr alten Menschen konfrontiert werden. Ernste Begleiterscheinungen wie starke Schmerzen, groBer Leidensdruck, Immobilitat und Verlust der sozialen Kompetenz verursachen bei alten Menschen groBe Angste vor Krebserkrankungen und zwingen den behandelnden Arzt, sich
mit dem Tumorleiden auseinanderzusetzen.
Bei Krebs muB die Zielsetzung jeder chirurgischen, internistischen und radiologischen
Therapie zunachst die Beseitigung des Tumorleidens sein. In vielen Fallen kann dieses
Ziel leider nicht erreicht werden, so daB sekundare MaBnahmen wie palliative Therapieformen und Erleichterung der Folgesymptome in den Vordergrund treten. Die Entscheidung fiir eine Therapie wird bestimmt durch die Wachstumseigenschaften des
Tumors, seine Empfindlichkeit gegen Chemotherapeutika und Strahlentherapie oder
die M6glichkeit der kurativen oder zumindest kontrollierenden Behandlung durch chirurgische Intervention. Bei allen Therapieformen muB jedoch beriicksichtigt werden, ob
der physische, psychische und soziale Status des alten Menschen den Einsatz dieser Behandlungsformen zulaBt. Die Belastungen einerTumortherapie k6nnen von alten Menschen in mancher Hinsicht schlechter toleriert werden als von jiingeren. Zudem sind
die Wiinsche und Erwartungen an das Leben bei alten Menschen ganz anders gelagert
als im jiingeren Lebensalter. Es gilt daher, alle diagnostischen und therapeutischen
MaBnahmen in enger Abstimmung mit dem Patienten durchzufuhren. Seine Vorstellungen und Wiinsche sollten dabei vor arztlichen Erwagungen beriicksichtigt werden.
Die Nutzen-Schaden-Relation muB im Hinblick auf die Lebensqualitat sowie die soziale
und familiare Situation des alten Menschen besonders sorgfaltig abgewogen und der

Therapieplan entsprechend individuell gestaltet werden. Wenn diese geriatrischen


Uberlegungen in onkologisches Wissen und Denken einflieBen, ist auch im hoheren
Lebensalter eine Behandlung bosartiger Erkrankungen moglich und erfolgreich.
Die Friihdiagnose maligner Tumoren ist bei alten Menschen vielfach sehr schwierig.
Vorsorgeuntersuchungen und -programme werden oft nicht wahrgenommen, Warnsymptome werden gelegentlich ignoriert oder falschlicherweise mit dem hohen Lebensalter in Zusammenhang gebracht. Vielfach verliiuft das Tumorleiden auch so schleichend und ist die Symptomatik so atypisch, daB dadurch die rechtzeitige Erkennung und
Behandlung erschwert wird.
Die tumorbezogenen diagnostischen MaBnahmen werden bei alten Menschen im wesentlichen genauso durchgefiihrt wie im jiingeren Lebensalter. Absolute Indikation zur
Therapie ist gegeben, wenn dadurch das Tumorleiden geheilt werden kann. Ein Beispiel dafiir ist der begrenzte Kolontumor, der durch chirurgische MaBnahmen entfernt
werden kann. Eine relative Behandlungsindikation liegt vor, wenn die vorgesehene
Therapie geeignet ist, die Uberlebensdauer des Patienten bei guter Lebensqualitiit zu
erhalten oder gar zu verliingern, die Begleitsymptomatik des Tumorleidens (z.B.
Schmerz) zu erleichtern oder das Tumorwachstum unter Kontrolle zu halten. Ais Beispiel solI hier das Prostatakarzinom angefiihrt werden. Kontraindikation fiir eine Tumortherapie ist die terminale Erkrankung. Aber auch bei schlechtem Allgemeinzustand, seniler Demenz, schwerer Polypathie, mangelnder Kooperation des alten Menschen oder fehlenden Uberwachungsmoglichkeiten muB von TherapiemaBnahmen Abstand genommen werden.
1m vorliegenden Berichtsband wird der derzeitige Wissensstand iiber das Tumorleiden
im hoheren Lebensalter von Experten der verschiedenen medizinischen Fachrichtungen zusammengetragen. Nach den Darstellungen der gerontologischen Tumorpathologie und -immunologie ist den Therapiemoglichkeiten des Tumorleidens aus internistischer und radiologischer Sicht sowie aus der Sicht der verschiedenen chirurgischen
Fachdisziplinen breiter Raum gewidmet. Die Herausgeber mochten dem geriatrisch tiitigen Arzt damit Informationen und Hilfestellungen bei der Fiihrung seiner Tumorpatienten hOheren Alters anbieten. Gleichzeitig solI dieser Band die Grundlage fiir fruchtbare Diskussionen iiber die Tumortherapie im hoheren Lebensalter bilden und zur Entwicklung und Erforschung neuer Therapiemethoden anregen.
Frankfurt, Februar 1988

VI

B. Kark
H. Werner

Inhaltsverzeichnis

Vorwort. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Biologie nnd Wachstumseigenschaften maligner Tnmoren bei a1ten Patienten


Goerttler, K. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Epidemiologische Aspekte der Krebserkranknng im hohen Lebensalter


v Holmes, F.F. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Grnndsatze der Krebstherapie im hohen Lebensalter


. ................ .

CHodkinson, H.M.

13
21

Kontinenzerhaltende Operationen beim Dickdarm- nnd Mastdarmkarzinom


im hoheren Lebensalter
\, Hansen, H. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

23

Die operative Behandlnng des Magenkrebses bei iiber 60jahrigen Patienten


Franke, F. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

33

Palliativma8nahmen bei fortgeschrittenen Tnmoren des Gastrointestinaltrakts


im hoheren Lebensalter
,/ Rosch, W. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

39

Grenzen der chirurgischen Behandlnng des Bronchialkarzinoms


bei a1ten Patienten
Ii Stelter" W. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

45

Adjnvante Therapiemoglichkeiten beim fortgeschrittenen Prostata- nnd


Blasenkarzinom im Alter
vHaselberger, I., G. Ludwig . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

51

v
I}

Therapie des Mammakarzinoms im hoheren Lebensalter


Czygan, P.-I. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

63

K1inik nnd Therapie von Hamoblastosen nnd malignen Lymphomen im Alter


Becker, H. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

67

K1inik nnd Therapie der Hanttumoren im Alter


Hundeiker, M. . . . . . . . . . . . . . . . . .

75

Grundlagen der Strahlentherapie maligner Tnmoren bei a1ten Patienten


'. Halama, I., W. Falk . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

93
VII

Tumornachsorge - aktives Aufgabenfeld


Douwes, F.R. . . . . . . . . . . . .

101

Immunologische Aspekte des Alterns


Makinodan, T., N. Kinohara . . . . .

111

Das Altern des Immunsystems und seine Bedeutung fur die Krebsentstehung
Morell, A. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

127

Chronobiologische Aspekte der Imunglobuline im Alter


Nicola de, P., G. Casale . . . . . . . . . . . . .

137

Impfungen und Impfprobleme bei alten Menschen


Doerr, H.W., O. Thraenhart . . . . . . . . .

143

Aktueller Stand der Therapie mit Interferonen


Timmermann, K. . . . . . . . . . . . . . . .

149

VIII

Biologie und Wachstumseigenschaften maligner Tumoren


bei alten Patienten *
K. Goerttler
Institut fur Experimentelle Pathologie, Universitat und Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg

Einleitung

Bei der Beurteilung pathoanatomischer Praparate stehen wir oft vor dem Problem,
Vorgeschichte und kunftige Entwicklung einer Krankheit erschlieBen zu mussen, auch
wenn uns biographische Daten nicht oder unzureichend zuganglich gemacht werden. Je
langer wir leben, umso komplexer ist auch unsere Lebensgeschichte. Hinsichtlich der
Beurteilung der EinfluBnahme atiologischer Faktoren sind die Schwierigkeiten ihrer
Analyse aus dem Gewebsschnitt noch gr6Ber, denn die meisten Reaktionen sind nicht
erreger- oder noxenspezifisch. Vollends unm6glich ist die Rekonstruktion einer Schadstoffanamnese.
Erscheinungsbild und Wachstumseigenschaften maligner Tumoren werden durch das
Lebensalter der betroffenen Personen beeinfluBt. Dabei spielen Sterblichkeit und Regenerationsverhalten somatischer Zellen eine wichtige Rolle. In der Humanpathologie
stehen wir dem schwierigen Problem, daB der EinfluB eines einzigen Faktors in der
Krebsverursachung die Ausnahme, komplexe Faktoren die Regel sind. Die dabei ablaufenden Prozesse der Geschwulstentstehung werden auch durch den Altersfaktor beeinfluBt.
Zur Biologie des alten Patienten geh6rt auch dessen psychologische Situation. Neben
das Wissen urn die Begrenztheit der noch verfiigbaren Lebensspanne tritt die Angst,
daB die letzte Lebensphase durch schwere k6rperliche Belastung in Folge der Tberapie
einer Geschwulstkrankheit gest6rt wird. Die mangelnde Bereitschaft alter Menschen
zur Inanspruchnahme der Krebsfruherkennungsuntersuchungen hat hier ihre Wurzel.
Uber die Besonderheiten therapeutischer MaBnahmen bei alten Patienten ist daher
ebenfalls kurz zu berichten.
Pathologie der Lebenspbasen (6, 9, 15)

Unser Leben gliedert sich in verschiedene Phasen unterschiedlicher Lange und Bedeutung. Wir k6nnen dessen einzelne vor- und nachgeburtliche Phasen zu Wachstum und
Differenzierung in Beziehung setzen und erhalten ein Kurvenbild mit Steilanstieg, besonders im vorgeburtlichen und fruhkindlichen Teil unserer Existenz (Abb. 1). Die
Kurve schwenkt ein in ein mehr oder weniger ausgeglichenes FlieBgleichgewicht, in
dem sich Aufbau und Abbau die Waage halten. Danach kommt es zu dem uns allen be. Meinem Freund und Weggefiihrten Professor Volker Becker, Erlangen, zur Vollendung des
65. LebensJahres gewidmet.

EntwicklungshOhe

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Tage Wochen Monate*


I

Jahre

Jahrzehnte

logt

Abb. 1. Lebensphasen, Entwicklungshohe und mogliche Folgen wah rend verschiedener Lebensphasen ablaufender Krankheitsablaufe . Letztere sind in der Lebenskurve durch eingezeichnete
Rechtecke markiert. In jenen wird der yom Zustand der Orthobiose (entsprechend ungestortem
Lebensablauf) abweichende ProzeB bei funktioneller Storung als Allobiose gekennzeichnet, die
meist wieder in die Orthobiose mimdet (restitutio ad integrum) . Formale Schaden werden als
Pathobiose vermerkt, die bei fehlender Ausheilung in eine Pathie einmiinden (permanenter Restschaden). Stark von der Orthobiose abweichende Linien symbolisieren den ortlichen oder allgemeinen Gewebstod (Nekrobiose-Nekrose). Je nach der betroffenen Lebensphase weich en die
Krankheitsbilder mehr oder weniger stark voneinander ab und haben unterschiedliche Folgen.

kannten Abfall. Jede dieser Phasen steht unter besonderer Beeinflussung durch endogene chromosomale und durch exogene Faktoren; jede Phase zeichnet sich auch fUr uns
Mediziner durch biologische Besonderheiten aus, die un serespezielle Aufmerksamkeit
hinsichtlich der Pravention von Krankheiten beanspruchen. Trifft uns eine Schiidigung
auf der Hohe unserer Entwicklung, dann verandert sich das bisherige FlieBgleichgewicht unserer Orthogenese unter dem EinfluB eines Agens. Wir erleiden entweder nur
kurzfristige EinbuBen, oder wir erleiden groBere Schiiden, die bis zum ortlichen oder
allgemeinen Gewebstod fUhren konnen, wie im Teilbild durch Abfall und Abbruch der
Kurve dargestellt ist. Nach mehr oder weniger langer Zeit kommt es entweder zur vollstandigen Erholung, oder es bleibt ein Restschaden zuriick, ein Leiden.
Es ist nicht gieichgiiitig, ob dieser ProzeB unsere Lebenskurve im steilen oder im weniger steilen Anstieg trifft, oder dann, wenn Aufbau und Abbau nicht mehr im Gleichgewicht stehen, wenn die Regeneration gestort ist, wenn unsere Reaktionen verlangsamt oder geschwacht sind. Die Lange der Zeit bedingt dariiber hinaus, daB ein friihzeitig erlittener latenter Schaden Ausgang fUr Nachfolgeschaden sein kann.
2

Entstehungsgeschichte von Geschwiilsten

Aus der Sicht des Onkologen spielt gerade die Dauer einer Exposition oder die Zeit
zwischen Exposition eines Kanzerogens und der Manifestation einer Geschwulst eine
groBe Rolle. Wir wissen, daB Geschwulstkrankheiten schon vor der Geburt angelegt
werden konnen. Wir wissen auch, daB die Lange der Exposition gegeniiber Noxen verschiedener Art gerade im Alter zu einer Anreicherung von Geschwulstkrankheiten an
verschiedenen Organen fuhrt (13). Aber gleich an dieser Stelle sei gesagt: Es gibt zwar
eine Anreicherung von Krebskrankheiten im Alter, nicht aber Alterskrebse per se. Das
Alter ist auch keine Prakanzerose, wohl aber ein Resonanzboden, auf dem sich neoplastische Prozesse akzentuieren.
Sterblichkeit somatischer Zellen

Krebs ist ein WachstumsexzeB von Zellen, die sich durch die Eigenschaft eines ungebremsten Wachstumes von Zellen ihrer Nachbarschaft unterscheiden, deren Wachstum
und Teilungsaktivitat von Faktoren der naheren und weiteren Umgebung gefordert und
gebremst werden. Die Sterblichkeit somatischer Zellen spielt in der Onkologie eine
groBe Rolle. Lange 1ahrzehnte glaubte man, daB in der Gewebekultur weitergeziichtete
Zellen unter besonders giinstigen Bedingungen ungehindert weiter proliferieren, am
Leben bleiben konnen. Seit wenigen lahren wissen wir, daB dies nicht der Fall ist. Hayflick (10) beobachtete Bindegewebszellen in ihrem Wachstumsverhalten und stellte dabei fest, daB diese unter optimalen Bedingungen gehaltenen Zellen ihr Wachstum nach
einer definierten Zahl von Zellteilungen einstellten und danach abstarben. Diese Zahl
mag von Gewebe zu Gewebe, von Individuum zu Individuum geringfugig variieren, sie
zeigt uns aber die Endlichkeit un serersomatischen und zellularen Existenz (3).
lenseits eines gewissen Zeitraumes geht nichts mehr. Genau an dieser Stelle erleben wir
den fundamental en Unterschied zur Tumorzelle, fiir die dieser Mechanismus der begrenzten, endlichen Teilungsfiihigkeit nicht gilt oder auBer Kraft gesetzt wurde. Wir bezeichnen diese Zellen als transformierte Zellen. Diese allein besitzen potentielle Unsterblichkeit. Die Transformation ist iiber unbelebte Kanzerogene wie auch iiber die
Einschleusung von Virusgenom in die Zelle herbeizufiihren.
Damit kommen wir zu einer Beurteilung der Noxen, die sich speziell durch lange
Lebenszeit bei alteren Menschen massieren und summieren konnen. Wenn ich heute
und hier iiber kanzerogene Noxen spreche, dann meine ich die spezielle Situation in der
Bundesrepublik Deutschland. Leben wir auf einer Miillkippe? Wenn man un sere Griinen hort, mochte man es meinen. Ich gebe nur zu bedenken, ohne die Situation verharmlosen zu wollen, daB die durchschnittliche Lebenserwartung fur Frauen und Manner derzeit zwischen 73 fur Manner und 76 lahren fur Frauen liegt; das Leben in unserem Biotop scheint danach recht komfortabel zu sein, wenn man un sereLebenserwartung mit jener unserer Nachbarn und jener in anderen Kontinenten vergleicht. Dies
schlieBt nicht aus, daB vielleicht infolge unserer Siinden die Nachfolgegenerationen eine
kiirzere Lebenserwartung haben werden. Offensichtlich hat in unserer Zeit die Kontamination durch Seuchen einer Kontamination durch Schadstoffe Platz gemacht.

Geschwulstkrankheiten als Todeskrankheiten im Alter


(Quelle fUr die Bundesrepublik Deutschland: Jahresberichte der Statitischen Bundesanstalt, Wiesbaden)
Krebs im Alter bedeutet nicht einfach eine kontinuierliche Anreicherung von Schadstoffen, der eine entsprechende Zunahme von Geschwulstkrankheiten zugeordnet ist.
Nur zwei Gruppen von Krankheiten sind verantwortlich fur rund drei Viertel aller
Todesfalle (Abb. 2) . Betrachtet man die Altersverteilung der Todesfalle durch HerzKreislaufkrankheiten und durch Geschwulstkrankheiten, die derzeit etwa 22 Prozent
aller Todeskrankheiten umfassen, dann wird deutlich, daB fUr Frauen und Manner und

a. 100
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Alter in Jahren

Frauen
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40
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50

Alter in Jahren

Abb. 2. Altersverteilung der als Todeskrankheiten fungierenden Krankheiten der Herz- und
Kreislauforgane (schwarz ausgezogene Felder) und der Krebskrankheiten (Querschraffur) bei
Mimnern und Frauen , jeweils bezogen auf die Gesamtheit der Todeskrankheiten in der jeweiligen
Altersgruppe (aus 8).
4

fiir die jeweiligen Altersgruppen offenbar verschiedene Gesetze gelten, daB wir dariiber
hinaus in beiden Geschlechtern im hohen Alter einen relativen Riickgang der Krebskrankheiten als Todesursachen beobachten. Was sind wohl die Griinde? Es bieten sich
drei Alternativen an:
Alternative I besagt, daB ein an Krebs erkrankter Patient friiher stirbt, kein hoheres
Lebensalter erreicht, so daB im hohen Alter relativ mehr Herz-Kreislauftodesfalle resultieren. Dies ist sicher richtig fur eine Reihe von Krebskrankheiten, etwa fur den Lungenkrebs, von dem mir keine gutartige Variante bekannt ist.
Alternative II besagt, daB sich mit vorriickendem Alter des Patienten der Krebs anders
verhalt als bei jiingeren Personen, indem auch er sein Wachstum verandert und langsamer wachst und damit zwar vorhanden bleibt, nicht aber als Todeskrankheit in Erscheinung tritt. Es gibt Beobachtungen, die auch diese Alternative bestatigen, allerdings nur fur einige wenige Krebslokalisationen.
Alternative III umfaBt jene Krebsformen, die von Anfang an langsam wachsen, und damit in hoheren Lebensaltern kumulieren, die aber nicht oder nur selten als Todeskrankheit in Betracht kommen und als Zufallsbefunde bei der Obduktion entdeckt werden.
Wir kennen diese Formen in Prostata, Schilddriise und bedingt auch in der Mamma; es
gibt langsam wachsende Myelome, die keine Lebensdauerverkiirzung bewirken.
Krebserkrankungen werden erzeugt von unbelebten und von belebten Krebsnoxen, die
wir mit Higginson et al. (11) als "life style factors" zusammenfassen: Es sind dies Manipulation der hormonalen Regulation, unsere EBgewohnheiten, Berufskrankheiten und
die Inkorporation einer kaum abschatzbaren Anzahl von Giftstoffen, unter ihnen vorrangig die iiber das Zigarettenrauchen inhalierten Schadstoffe. Wie aber wollen wir den
Stellenwert aller Noxen im Einzelfall beurteilen, wenn damit eine jahrzehntelange Inkorporationsphase verbunden ist? Es bieten sich uns eigentlich nur unvollkommene
Hilfsmittel an, die mit den Methoden der Epidemiologen zu bearbeiten sind, so etwa die
Aufstellung eines Krebsatlas fur die Bundesrepublik Deutschland (2), der uns erlaubt,
Krebshaufigkeiten mit besonderen Industriestandorten oder mit EBgewohnheiten etwa
mit dem Bierkonsum in Bayern in Beziehung zu setzen.
Fassen wir die Besonderheiten der Onkologie bei alteren Menschen zusammen, so wird
die Zuordnung von Schadstoffen erschwert durch die komplexe biographische Anamnese, durch die hohe Wahrscheinlichkeit einer Exposition gegeniiber Schadstoffen
jedwe1cher Art, durch lange und nach Jahrzehnten messende Zeitintervalle zwischen
Exposition und Geschwulstmanifestation. Neben die auBeren Beeinflussungen tritt
aber auch eine zunehmend abgewandelte Reaktionslage und abgewandelte Reaktionsfiihigkeit, und damit nahern wir uns den vom alternden Organismus selbst ausgehenden
Bedingungen.
Stufen der Kanzerogenese, Exposition und Geschwulstmanifestation (16)

Es ist experimentell erwiesen und in makaberen Beobachtungsserien am Menschen erhartet, daB das Zeitintervall zwischen Exposition und Geschwulstmanifestation ein
wichtiges Faktum ist, das uns iibrigens auch bei der Beurteilung von Rentenanspriichen
hilft. Wenn eine initiierte Zelle proliferiert, dann bedeu~et dies Teilung. Die Anzahl der
Teilungsschritte und die jeweiligen Zeiten zwischen den Schritten bestimmen das
Wachs tum von Tumoren. 1m Alter beobachten wir ein insgesamt geringeres allgemei-

nes Proliferationspotential, das wir im Alltag bei der langsameren Abheilung von Wunden ebenfalls beobachten. Auch Geschwiilste konnen langsamerwachsen als zuvor. Ein
anderer, sehr wichtiger Faktor ist eine abgewandelte Fahigkeit verschleppter Tumorzellen, die Blutbahn zu verlassen und am neuen Ort Tochterknoten zu bilden. Die Obduktionsstatistiken wei sen aus, daB bei alten Menschen weniger Metastasen in einer geringeren Zahl von Organen beobachtet wurden (1, 12).
Da aber die Metastasierung Hauptfaktor der Ausbildung zur Todeskrankheit Krebs ist,
verstehen wir, wenn in der Konkurrenz der Todeskrankheiten im hoheren Alter Krebs
gegeniiber den Herz-Kreislauftodesfallen zuriicktritt.
Der Faktor Zeit beeinfluBt so mit die LebensauBerungen im Organismus. Er fuhrt zugleich zu einer allmahlichen Anreicherung von Schadstoffen oder von geweblichen Veranderungen im Zusammenhang mit friiherer Schadstoffaufnahme. Daraus folgert, daB
Krebserkrankungen nach meBbarer Latenzphase entstehen, die ihrerseits aber vom
Zeitpunkt der Initiation auf unserer Lebenskurve abhangig sind. Pranatale Kanzerisierung fuhrt schon innerhalb der ersten beiden Lebensjahrzehnte zur Tumorentstehung,
wahrscheinlich bedingt durch die Tatsache, daB die bis zur Geschwulstmanifestation erforderlichen Zellteilungen in einer kiirzeren Lebensspanne erreicht werden. Fiir einzelne Geschwulstursachen kennen wir auch die Latenzzeiten. Sie betragen fur das Auftreten von Leukamie 5-15 Jahre und fur das Auftreten von Karzinomen 15-25 Jahre. Wir
diirfen davon ausgehen, daB durch multiple Faktoren besonders in jiingeren Lebensaltern eine Verkiirzung dieser Zeitspannen moglich ist; wir selbst haben im Experiment
nachweis en konnen, daB durch Kombination eines Kanzerogens in niedriger, fiir sich
selbst nicht ausreichender Dosierung mit einem selbst nichtkanzerogenen, aber promotionsfordernden Faktor die Zeitspanne bis zur Geschwulstmanifestation kiirzer war,
wenn wir junge Tiere in den Versuch nahmen. Aus der menschlichen Pathologie gelten
als trauriger Beweis die Daten von vielen tausend Patienten zwischen Exposition und
Geschwulstmanifestation nach Gabe des bis 1943 als Rontgenkontrastmittel verabreichten Thoriumdioxydes, das unter dem Namen Thorotrast in den Handel gelangte
(14) (Abb. 3). Identische Ergebnisse sind uns aus den Untersuchungen der Atombombenopfer von Hiroshima und Nagasaki bekannt.
Abbildung 4 enthalt eine Zusammenfassung der Daten zur Proliferationskinetik. Ich
habe ein vor 10 J ahren von De Vita jr. et al. (17) publiziertes Bild modifiziert. Es zeigt,
daB zwischen dem Zeitpunkt der Kanzerisierung und der Manifestation von Tumoren
etwa 20 bis 30 Zellteilungsschritte liegen, bis aus einer einzelnen Krebszelle eine Geschwulst von etwa 5 mm im Durchmesser geworden ist, die dann gerade entdeckt werden kann. 20 bis 30 Teilungsschritte bedeuten auf unserer Lebenskurve aber unterschiedliche Zeiten.
Der Experimentalfall einer einzigen Krebsnoxe zu einem einzigen, bekannten Zeitpunkt ist aber in der Humanpathologie nur in Ausnahmefallen gegeben. So sind wir genotigt, mehr oder weniger plausibel zuriickzurechnen (4). Bei zweigipfeligen Haufigkeitsverteilungen von Tumoren miissen wir auf unterschiedliche Zeitraume der Initiation zuriickschlieBen, etwa fur Mammakarzinome bei Frauen vor der Menopause auf
die Phase der friihen Geschlechtsreife, und bei postmenopausalen Mammakarzinomen
auf das Bliitestadium der Geschlechtsreife. Dabei kann uns bei der Zunahme der
Mammakarzinome in der jiingsten Vergangenheit als Sonderfaktor nur die allgemeine
Nutzung von VerhiitungsmaBnahmen einfallen, mit denen sowohl der natiirliche Zyklus wie auch eine biologische Unterbrechung durch Schwangerschaft und Stillen ausge6

5
Leber-Tumoren

10

15 20 25 30 35 40 Jahre
Zeit nach Thorotrast-injektlon

Abb. 3. Zeitspannen nach Thorotrast-Injektion und Haufigkeit


des Auftretens von myeloproliferativen Erkrankungen und von
Lebertumoren. Ergebnisse der
deutschen Thorotraststudie (14).

schaltet wird. Zweigipfelige Haufigkeitsverteilungen kennen wir auch bei den Tumorkrankheiten der Lympho- und Myelopoese und des SkelettiBindegewebsapparates.
Vielfach miissen wir Friihexpositionen bis in die Schwangerschaftsperiode zuriickverfolgen, und dabei fallt uns speziell der Nikotinabusus der Schwangeren ein. Auch die
Hodentumoren haben zwei Haufigkeitsgipfel mit mutmaBlich unterschiedlicher Zeitspanne der Schadigung.
Uber den Ort der Schadigung gibt es heute kaum Meinungsverschiedenheiten: Es ist
dies das Genom der teilungsfahigen Zelle. Diese ist verantwortlich fiir die physiologische Schadigung wie auch fiir die Regeneration in ihrem Gefolge. Neben die offensichtlich im Genom verankerten Erbschaden treten die exogenen unbelebten Noxen. Derzeit beobachten wir eine erneute Hinwendung zu der Hypothese, daB zahlreiche, auch
menschliche Tumoren durch Viren verursacht oder mitverursacht werden. Strahlenschaden und unterschiedliche Kombinationen, so etwa die Kombination starker Raucher/starker Trinker, k6nnen eine rein statistisch errechnete mittlere Wahrscheinlichkeit auf ein Vielfaches steigern.
Es ist eine schlimme menschliche Eigenschaft, unseren Mitmenschen irgendein Fehlverhalten bis ans Lebensende nachzutragen. Leider ist dieses nachtragende Verhalten,
diese Unfahigkeit zum Verzeihen biologisch. Ebenso wie wir, haben auch die Zellen unseres K6rpers ein "Gedachtnis". Auch sie vergessen ein ihnen einmal angetanes Unrecht nicht. Auf die Krebsverursachung iibertragen bedeutet dies, daB eine einmal initiierte Zelle diese Eigenschaft Zeit ihres Lebens beibehiilt; sie ist und bleibt eine Krebs7

Tumorzellen

1012

1Billion

1Kg=10cm0

--------------------------~----~~~

1Milliarde
100Mio

19=1cm0
/
e
O,5g=5mm0
/1

----------------------~~~~~

1Mio
----------'''------'-- _e

/e !A\-I
:

Grenze der
Tastbarkeit

1
1

A
\-I
10

20

30

Grenzeder
RntgendarsteIlung

40

50

Zellteilungen

Abb.4. Anzahl der Teilungsschritte von Krebszellen, Gesamtzellzahl und Gre bzw. Durchmesser von Tumoren. Die eingetragenen Grenzen fr Tastbarkeit und RntgendarsteIlung zeigen
an, da Tumoren erst spt im Verlauf ihrer Entwicklung nachweisbar werden: Auch sogenannte
Frhkrebse haben bereits eine langjhrige Entstehungsgeschichte hinter sich! (Nach de Vita jr et
al., 17).

zelle. Aber damit ist die Problematik nicht abgeschlossen: Mu jede Krebszelle wachsen und in die Geschwulstmanifestation mnden? Mu eine Krebszelle schnell wachsen, kann sie vielleicht auch langsam wachsen und gibt es vielleicht Faktoren, die schnelleres oder langsameres Wachstum beeinflussen?
Damit stehen wir wieder vor der alten Problematik: Wohl entsteht jeder Krebs aus wie
auch immer vorgeschdigten Zellen, wohl manifestiert sich ein Krebs nach Passage von
Zwischenphasen mit Brckensymptomen. Im Alter ist die Manifestation zwar durch die
lange verfgbare Zwischenzeit begnstigt, aber zugleich bedingen altersabhngige Verhaltensweisen auch Verzgerungen in der Zahl aufeinanderfolgender Teilungen. Die
Manifestation einer Krebskrankheit im Alter ist die Folge, da der lange lebende
Mensch "sein" Karzinom erlebt, aber zugleich ist zumindest fr einige Organkrebse die
Gefahr reduziert, da er an diesem Karzinom auch verstirbt, etwa fr Prostata- und
Schilddrsenkarzinom, und ausgereifte Plasmozytome, die im angloamerikanischen
Schrifttum als "smouldering myelomas" bezeichnet werden. Unbedingt gilt dies auch
fr das Mammakarzinom der Frau, das uns immer wieder charakteristische Beispiele
fr langsames Wachstum bietet. In gleicher Weise ist das Rektumkarzinom alter Menschen ein Beispiel, da selbst vergleichsweise groe Tumoren durchaus nicht jene Gefahr bedeuten mssen, wie wir diese aus der Gre eines Tumors sonst erschlieen.
Die Problematik der Tumorbegnstigung bei alten Menschen hat noch eine zustzliche
Komponente. Frher galt die Regel, da gutartige Geschwlste immer gutartig bleiben,
8

und da bsartige Geschwlste schon von Anfang an bsartig seien, da es zwischen


"gut" und "bse" keine bergnge gebe. Natrlich waren schon damals Ausnahmen
bekannt, welche die Regel zu besttigen schienen. 30 Jahre spter hat sich das Bild weitgehend gewandelt. Heute ist zumindest fr einige Organkrebse die Sequenz gutartig/bedingt gutartig/bsartig eindeutig erwiesen, so fr die adenomatsen Dickdarmtumoren,
fr die Schilddrsenneoplasien, wo wir das follikulre Adenom und das follikulre Karzinom als follikulre Neoplasie in eine eigene Gruppe einordnen. Bei den Harnblasenpapillomen wissen wir nicht sicher, ob es wirklich zur Verkrebsung von Papillomen
kommt, oder ob neben den Papillomen Karzinome neu entstehen.
Natrlich ergeben sich aus diesem Wissen auch Konsequenzen. Wenn Tumorzellen in
einzelnen Organen "schlafen" und nur auf ihre Aktivierung warten, dann stellt sich die
Frage, ob nicht eine Manipulation etwa durch Abtastung oder durch Gewebsentnahme
ausreicht, um aus einem "Haustierkrebs" einen "Raubtierkrebs" entstehen zu lassen,
wie dies Herr Hacketal formulierte. Leider kann hierauf nur mit der Statistik geantwortet werden, da fr den Einzelfall eine Aussage nicht mglich ist. Nach unseren Kenntnissen ist ein latentes Prostatakarzinom auf diese Weise nicht aktivierbar. Aber es gibt
einen Tumor, den man erwiesenermaen nicht berhen darf, weil er auf diese Weise aktivierbar ist: das maligene Melanom. Dieser Tumor mu bei der Entfernung weit im Gesunden umschnitten werden.
Es gibt aber Wege, die Wachstumstendenzen eines Tumors zu bestimmen. Wir knnen
an den Zellkernen eines Tumors ber die Bestimmung der DNS-Menge erkennen, ob
dieser Tumor einen diploiden Chromosomensatz in seinen Zellen aufweist, oder ob atypische DNS-Mengen in jeder oder in vielen Zellen beobachtet werden. Nach unserer
Erfahrung ist die Lebenserwartung von Patienten mit diploiden Tumoren relativ gnstig. Sie haben eine bessere Lebenserwartung als Patienten mit aneuploiden Tumoren
(5). Diese Beobachtungen leiten ber zu der Frage, welche Konsequenzen sich aus der
Diagnose "Krebs im Alter" ergeben.

Gesundheitspolitische Aspekte maligner Tumoren bei alten Patienten (7, 8, 9)

Zu den altersrelevanten Faktoren gehrt einmal die Psychologie des alternden Menschen, der wei, da die ihm noch beschiedene Lebensspanne begrenzt ist. Uns allen
sind die Vorbehalte bekannt, die gerade der alte Mensch gegenber Frherkennung,
Vorsorge und Therapie uert. Sie wurzeln vielfach in der Angst, in eine Maschinerie
hineingezogen zu werden, die mit Operation, Krankenhaus, Schmerzen, Verstmmelung, kurz mit einer entscheidenden nderung der Lebensqualitt verbunden ist. Ist
diese Scheu denn so unberechtigt? Fast 100 Jahre hat man brustkrebskranken Frauen
die verstmmelnde Operation nach Halsted zugemutet. Erst seit zwei Jahren wissen
wir, da sich das Ergebnis dieser Operation im Vergleich mit einer weniger verstmmelnden Operation hinsichtlich der Lebenserwartung nicht unterscheidet. Wir haben
nicht geholfen, wenn wir einem alten Manne zur Prostataentfernung geraten haben und
sich daraus ber Harninkontinenz die gesellschaftliche Isolierung entwickelt. Es gibt
Tumoren, die man berhaupt nicht behandeln, wohl aber berwachen mu. Wenn der
Arzt fr den alten Patienten nicht mehr gengend Zeit aufbringt, darf er sich nicht wundern, wenn dieser den Heilpraktiker aufsucht, der den ohnehin belanglosen Tumor mit
9

teuren Tropfen behandelt und hinterher sogar noch behaupten wird, er habe den Krebs
zum Stillstand gebracht.
Wir haben bei alten Menschen stiirker als bei jungeren Personen zu berucksichtigen,
daB es neb en der absoluten eine relative Indikation gibt, die auch die GroBe des Eingriffs einschlieBt. Daneben gibt es aber auch eine problematische Indikation. Hier sind
jene Tumoren einzuordnen, die nur uberwacht werden mussen. Der Ausdruck "exspektative Therapie" ist hintergrundiger, als dies nach auBen den Anschein hat.
Indikatoren einer Therapie bei alten Menschen sind danach die Psyche des alten Menschen, die Abschiitzung der Relation zwischen erforderlichem Eingriff und danach verbliebener Lebensqualitiit, die sorgfiiltige Prufung im Hinblick aufvermeidbare oder unvermeidbare Folgeschiiden einer Behandlung im Alter. Am bedenklichsten ist wohl die
gesellschaftliche Isolation. Endlich und nicht zuletzt mussen wir ein AugenmaB entwikkeln, wenn wir komplexe Bedingungen gegeneinander abzuwiigen haben. Dies bedeutet, daB wir konditionalistisch und auf verschiedenen Ebenen zu prufen haben. Wir
mussen uns wieder daran erinnern, daB die iirztliche Tiitigkeit eine Kunst und nicht nur
Handwerk ist. Dies wird in einer faktengliiubigen Medizin allzu oft vergessen.
Wir muss en wissen, daB Krebs im Alter nicht generalisiert werden darf: Krebs ist nicht
gleich Krebs. Der alte Mensch stellt uns in der Medizin ohnehin vor besondere Probleme. Krebskrankheiten im Alter sind gesondert und sehr differenziert zu werten, sowohl
von der Krankheit her wie auch von deren Triiger. Nicht die Krankheit, sondern der alte
Patient muB bei unserer Beurteilung in den Mittelpunkt gestellt werden.

Literator
1. Barz H, Barz D (1984) Altersabhangigkeit der Metastasierung. Eine Untersuchung an iiber
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2. Aufl. Springer, Berlin Heidelberg New York Tokyo
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11. Higginson J, Jensen OM, Muir CS (1981) Environmental carcinogenesis - a global problem.
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10

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Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. Klaus Goerttler
Institut rur Experimentelle Pathologie
Deutsches Krebsforschungszentrum
1m Neuenheimer Feld 280
D-6900 Heidelberg 1

11

Epidemiologische Aspekte der Krebserkrankung


im hohen Lebensalter*
F.F. Holmes
Dept. of Medicine, University of Kansas

Die Krebserkrankungen kommen gehauft im hoheren Lebensalter vor. Sie sind selten
bei Jugendlichen und nicht sehr haufig in der mittleren Lebensphase. Der Anteil der
tiber 65 j ahrigen an der Gesamtbevolkerung betragt in den USA etwa ein Achtel. In dieser Altersgruppe wird jedoch die Halfte aller Krebserkrankungen in Bezug auf die Gesamtbevolkerung diagnostiziert. Krebs ist die zweithaufigste Todesursache in den USA
nach Herz-Kreislauferkrankungen.
Die Krebserkrankung im Alter ist haufig in Organsystemen lokalisiert, bei denen in Bezug auf Uberlebensrate und Therapieerfolge in den letzten Jahrzehnten keine groBen
Fortschritte erzielt wurden. Diese Feststellung trifft auch fUr die meisten anderen Lander der westlichen Welt zu. Die Zunahme der Krebserkrankungen mit zunehmendem
Alter kann daran abgelesen werden, daB ein Mensch im Alter von 10 Jahren ein Risiko
von 1: 10.000 besitzt, im nachsten Lebensjahr ein Karzinom zu entwickeln. Bei einem
35 j ahrigen betragt dieses Risiko 1: 1.000 und bei einem 65 j ahrigen 1: 100.
Mit Hilfe von Daten der WHO ist es moglich, die aktuelle altersspezifische Inzidenz von
Krebserkrankungen fUr altere Menschen in reprasentativen Bevolkerungsgruppen auf
drei Kontinenten zu vergleichen (5, Tabellen 1-4). Die Zahlen aus Europa, Nordamerika und China zeigen, daB die Krebsinzidenz bei Mannern nach dem 65. Lebensjahr erheblich groBer ist als bei Frauen, und daB sich dieser Anstieg - China ausgenommen - in
beiden Geschlechtern mindestens bis zum 85. Lebensjahr fortsetzt. In der Tat hat in
Amerika und in Westeuropa der 80j ahrige Mann ein Risiko von 3: 100, daB im nachsten
Lebensjahr bei ihm ein Krebs diagnostiziert wird.
In der westlichen Welt kommen Karzinome der Lunge, der Prostata sowie kolorektale
Karzinome am haufigsten vor. Auch in der ostlichen Welt ist das Lungenkarzinom am
haufigsten, weitere haufig vorkommende Tumoren sind das Magenkarzinom und in
China noch in verstarktem MaBe das Leberkarzinom.
Bei Frauen steigt die Inzidenz von Krebserkrankungen zwischen dem 65. und dem 85.
Lebensjahr an, jedoch nicht so stark wie bei Mannern. Mammakarzinome, gynakologische und kolorektale Karzinome kommen bei Frauen am haufigsten vor.
Mindestens zwei Grtinde sind ausschlaggebend fUr den Anstieg der Krebsinzidenz mit
zunehmendem Lebensalter in den meisten Teilen der Welt. Der eine ist die mit zunehmender Lebensdauer einhergehende langere Einwirkzeit von karzinogenen Substanzen, der zweite, die mit zunehmendem Lebensalter abnehmende Immunabwehr.
Uber den nattirlichen Verlauf von Karzinomen im Alter ist noch wenig bekannt. Es ist
verwunderlich, daB im Hinblick auf den Umfang dieses Problems nur sehr wenig Forschungsarbeit auf diesem Gebiet geleistet wurde. Es fehlen sogar einfache beschreibende Studien.
* Ubersetzung: Dr. med. H. Werner, Frankfurt.
13

Tabelle 1.

Krebsinzidenz bei Mimnern pro 100.000 und pro Jahr

Iowa (USA)
Hamburg
Saarland
GDR
Shanghai (PRC)
Tabelle 2.

Iowa (USA)
(15% > 65)
Hamburg
(22% >65)
Saarland
(16% > 65)
GRD
(19% >65)
Shanghei
( 7% >65)

75-79
2684
2631
2883
1883
1642

80-84
3032
2964
2901
1723
1357

85+
3225
2835
2844
1291
1110

1.
Lunge

2.
Prostata

3.
Kolorektum

4.
Blase

5.
Pancreas

Lunge

Kolorektum

Prostata

Magen

Blase

Lunge

Kolorektum

Prostata

Magen

Blase

Lunge

Magen

Kolorektum

Prostata

Blase

Magen

Lunge

Leber

Osophagus

Kolorektum

Krebsinzidenz bei Frauen pro 100.000 und pro Jahr

Iowa (USA)
Hamburg
Saarland
GDR
Shanghai (PRC)

Tabelle 4.

70-74
2123
2007
2302
1680
1596

Die haufigsten Krebsarten bei tiber 65jiihrigen Mimnern

Iowa (USA)
(11% >65)
Hamburg
(14% >65)
Saarland
(11 % >65)
GRD
(13% > 65)
Shanghai
( 5% >65)
Tabelle 3.

65-69
1513
1452
1754
1281
1272

65-69
1025
830
943
892
682

70-74
1166
1077
1141
1095
759

75-79
1431
1321
1456
1272
734

80-84
1569
1543
1678
1307
550

85 +
1774
1848
1780
1221
436

Die haufigsten Krebsarten bei tiber 65jahrigen Frauen


1.
Mamma

2.
Kolorektum

3.
Ovar

4.
Lunge

5.
Zervix

Mamma

Kolorektum

Zervix

Ovar

Magen

Mamma

Kolorektum

Zervix

Uterus

Magen

Mamma

Zervix

Kolorektum

Magen

Uterus

Magen

Zervix

Mamma

Lunge

Kolorektum

Alte Patienten werden gew6hnlich von Chemotherapiestudien oder anderen Krebstherapiestudien ausgeschlossen.
Ein interessantes Beispiel dafiir ist die akute Leukiimie. Wiihrend diese Erkrankung
friiher bei Kindem fast immer letal endete, ist sie he ute bei etwa 50% der erkrankten

14

Kinder heilbar. Bei alten Patienten dagegen betragt die Uberlebenszeit nur einige wenige Monate mehr als vor 30 Jahren und eine Heilung - wenn es sie iiberhaupt gibt - ist
sehr selten. Fiir viele alte Patienten, die an akuter Leukamie leiden, ist die Behandlung
sehr viel schwerer zu ertragen als die Erkrankung selbst, und das Ergebnis ist im Grunde
genom men mit und ohne Therapie das gleiche.
In vieler Hinsicht weisen Krebserkrankungen bei alten Leuten unterschiedliche Aspekte im Vergleich zu Patienten in der ersten und zweiten Lebensphase auf. So werden
Krebserkrankungen bei alten Patienten im allgemeinen in einem we iter fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert als bei jiingeren (3). In den USA wurden kiirzlich Zahlen
ver6ffentlicht, die zeigen, daB kolorektale Krebserkrankungen mit zunehmendem Alter mehr im rechten Kolon als im Rektum lokalisiert sind. Dies gilt besonders fUr Frauen
(1). Dies hat erhebliche Auswirkungen auf die Vorsorgeuntersuchung und die Friihdiagnose dieses haufigsten gastrointestinalen Tumors bei beiden Geschlechtern in den
USA.
Der natiirliche Verlauf aller Tumorarten und die Wirksamkeit einer Therapie laBt sich
am besten abschatzen, wenn man die Uberlebensrate groBer Patientengruppen von der
Diagnose bis zum Tod iiber einen Zeitraum von Jahrzehnten unter Beriicksichtigung
des Krankheitsstadiums, des Alters und der Uberlebenszeit der AlIgemeinbevOlkerung
analysiert.
1983 wurden die Ergebnisse einer solchen Untersuchung von fast 38.000 alten Patienten
publiziert. Die Daten aus dieser Untersuchung werden in der vorliegenden Arbeit zusammengefaBt (2). Da diese Zahlen in den Jahren von 1950 bis 1979 gesammelt wurden,
werden die Tumorstadien mit lokal, regional und metastasierend bei Diagnosestellung
angegeben anstelle des heute verwendeten TNM-Systems in der Tumorklassifizierung.
Der Begriff "jung/aIte" Patienten bezieht sich auf die Gruppe der 65-74jahrigen zum
Zeitpunkt der Diagnosestellung, die Bezeichnung "aIt" fUr die Patienten, die 75-84
Jahre alt waren und der Begriff "alt/aIt" auf diejenigen, die 85-94 Jahre aIt waren.

Prostata

Ein lokal begrenztes Karziom der Prostata zeigt eine niedrige Mortalitat, wenn die
Uberlebenszeit dieser Patienten mit einer vergleichbaren Altersgruppe der junglalten
Patienten verglichen wird. In der Gruppe der altlaIten ist die Uberlebenszeit der Patienten mit lokal begrenztem Prostatakarzinom zum Zeitpunkt der Diagnose exakt vergleichbar mit der einer nicht erkrankten altersentsprechenden Bev6lkerungsgruppe.
Diese giinstige Uberlebenszeit ist wahrend der vergangenen 3-4 J ahrzehnte gleichgeblieben, so daB es wenig sinnvoll erscheint, die Uberlebenszeit in diesen Tumorstadien
bei dieser Patientengruppe weiter zu verbessern. Grundsatzlich ist es sehr unwahrscheinlich, daB es jemals gelingt, die Uberlebenszeit irgendeiner Gruppe oder Untergruppe von Karzinompatienten so zu verbessern, daB sie langer leben als der vergleichbare Teil der Bev6lkerung, der nicht an diesem Krebs erkrankt ist.
Die Uberlebenszeit bei Patienten mit regional ausgebreitetem Prostatakarzinom hat
sich in den letzten 30 Jahren dramatisch verbessert und ist in der Gruppe der alt/alten
Patienten im wesentlichen dieselbe, wie im aItersentsprechenden Anteil der gesunden
mannlichen Bev6lkerung. Die erhebliche Verringerung der Ostrogendosierung in den
15

spaten 60er 1ahren hat hauptsachlich zu dieser bemerkenswerten Veranderung beigetragen.


Beim Prostatakarzinom, das bei Diagnosestellung schon Fernmetastasen gesetzt hatte,
hat sich die Uberlebenszeit in den letzten lahrzehnten nicht wesentlich verbessert, so
daB man annehmen muB, daB Chemotherapie in diesem Krankheitsstadium nicht wirksam ist.
Mammakarzinom

In der Gruppe der alten und altlalten Patientinnen verursacht das bei Diagnosestellung
lokal begrenzte Karzinom der Mamma keine hohere Mortalitat, wenn man die Uberlebenszeit dieser Patientinnen mit der entsprechenden Altersgruppe der weiblichen Bevolkerung vergleicht.
In der Gruppe der jung/alten wird die Uberlebenzeit durch das lokal begrenzte Mammakarzinom nur sehr wenig beeinfluBt. Sogar bei regional ausgebreiteter Erkrankung
steigt die 5jahresmortalitatsrate in der Gruppe der jung/alten urn 20%, in der Gruppe
der alten und altlalten nur urn 10% an.
Es zeigte sich in den letzten 1ahren insgesamt eine Steigerung der Uberlebenszeit, diese
erreicht jedoch keine statistische Signifikanz.
Die Prognose beim Mammakarzinom mit Fernmetastasen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung ist in j edem Lebensalter schlecht, aber es konnte in den letzten 301 ahren eine
deutliche und statistisch signifikante Verbesserung der Uberlebenszeit erzielt werden.
Dies ist moglicherweise das Ergebnis einer wirksameren hormonellen und Chernother apie. Eine Heilung der Erkrankung in dies em Stadium ist nicht moglich.

Lungenkarzinom

In den USA zumindest nimmt die Inzidenz von Lungenkarzinomen in der Gruppe der
alten und alt/alten Patienten im Vergleich zuden jung/alten abo Die Griinde dafiir sind
nicht ganz klar.
Eine andere merkwiirdige Erscheinung des Lungenkarzinoms liegt darin, daB es das
einzige haufig vorkommende Karzinom ist, bei dem es eine umgekehrte Beziehung zwischen steigendem Alter und Stadium der Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnosestellung gibt.
Die Uberlebenszeit bei dieser Erkrankung ist im wesentlichen dieselbe wie bei liingeren, namlich gleichermaBen kurz. In der Patientengruppe mit lokal begrenzter Erkrankung, die operativ behandelt werden konnen, werden jedoch fast ein Drittel geheilt, sogar in der Gruppe der altlalten.
Die Prognose bei regional ausgebreiteter Erkrankung oder bei Fernmetastasen ist bei
Diagnosestellung sehr schlecht und hat sich auch in den letzten 30 1ahren nicht verbessert.
Beim kleinzelligen Bronchialkarzinom ist die Chemotherapie wirksam und die Bestrahlung ist kaum mehr als eine Palliativtherapie.
16

Gastrointestinale Tumoren

In den USA nimmt die Inzidenz des Magenkarzinoms weiter ab und die Inzidenz des
Pankreaskarzinoms steigt an, auch in der Gruppe der alten Patienten. Die Inzidenz des
kolorektalen Karzinoms hat sich in den letzten 30-40 J ahren nicht wesentlich geiindert,
aber, wie bereits oben angegeben, zeigt sich mit zunehmendem Lebensalter ein Wechsel der Lokalisation von distalen Teilen des Dickdarms zu den proximalen Anteilen.
Das lokal begrenzte Magenkarzinom ist zumindest in den USA selten und die Prognose
ist in jedem Lebensalter gut, wenn die chirurgische Resektion moglich ist.
Fiir aIle iibrigen Stadien des Magenkarzinoms ist die Uberlebensrate sehr schlecht, wobei praktisch aIle Patienten 5 Jahre nach der Diagnose verstorben sind.
Radiotherapie und Chemotherapie besitzen nur geringen oder gar keinen therapeutischen Wert.
Das kolorektale Karzinom ist eine chirurgische Erkrankung und die Lebenserwartung
bei lokal begrenztem kolorektalem Karzinom ist sehr gut und erreicht sogar die der altersentsprechenden Bevolkerung in der Gruppe der alt/alten Patienten. Nur wenige
Studien konnten nachweisen, daB eine adjuvante Chemotherapie undloder Strahlentherapie die Prognose in diesem Stadium der Erkrankung verbessern konnte. Selbst bei
regional ausgebreitetem kolorektalen Karzinom ist die 5jahresiiberlebenszeit auch in
der Gruppe der sehr alten Patienten gut, sie lieB sich jedoch durch therapeutische MaBnahmen nicht weiter verbessern.
Bei metastasierender Erkrankung ist die Prognose sehr schlecht und kann durch Chemotherapie nicht beeinfluBt werden.
Das Pankreaskarzinom ist bei Diagnosestellung praktisch immer unheilbar, ausgenommen sind davon die ssltenen Inselzelltumoren und die endokrinen Tumoren. Kaum ein
Patient lebt liinger als 3 Jahre nach Diagnosestellung.
Es lieB sich aber in der Gruppe der jung/alten in den 30 Jahren, in denen diese Studie
lief, eine signifikante Verbesserung der 1jahresiiberlebenszeit feststellen. Wahrscheinlich muB man dieses Ergebnis im Zusammenhang mit palliativen TherapiemaBnahmen
bei Gallenwegsobstruktionen sehen. Nach 3 Jahren war diese signifikante Verbesserung jedoch nicht mehr nachzuweisen.

Gyniikologiscbe Tumoren

Es ist bekannt, daB die Inzidenz des invasiv wachsenden Zervixkarzinoms ebenso wie
die des Ovarialkarzinoms bis zum Alter von 85 Jahren und dariiberhinaus stiindig zunimmt.
Die Inzidenz des Endometriumkarzinoms ist zur Zeit in den USA in der Gruppe der
jungen/alten Patientinnen am hochsten und nimmt im spiiteren Lebensalter stiindig abo
Wahrscheinlich ist dieses Hiiufigkeitsmuster eine Folge der wechselnden Einnahmegewohnheiten von bstrogenen in der Postmenopause bei amerikanischen Frauen.
Moglicherweise werden die meisten Endometriums- und Zervixkarzinome schon im
Friihstadium entdeckt und konnen geheilt werden. Tatsiichlich sind die Heilungsraten
im Friihstadium so gut, daB eine weitere Verbesserung kaum noch erreicht werden
kann.
17

Selbst bei regionaler Ausbreitung dieser Tumoren betragt die 5jahresiiberlebensrate


noch 50%.
Die Prognose bei metastasierender Erkrankung ist auBerordentlich schlecht und die
Chemotherapie von sehr geringem Nutzen.
Das Ovarialkarzinom dagegen wird in allen Lebensaltern nur selten im Friihstadium
entdeckt und kann daher auch kaum geheilt werden. Bei streng lokal begrenztem
Tumor ist die Uberlebenszeit jedoch ausgezeichnet und erreicht die der nicht erkrankten, altersentsprechenden weiblichen Bev6lkerungsgruppe.
Das Ovarialkarzinom mit regionaler Ausbreitung fiihrt in der Regel zum Tod der Patientin.
Die in den letzten 3 lahrzehnten festzustellende signifikante Verbesserung der Uberlebenszeit ist vermutlich das Ergebnis einer verbesserten Palliativbehandlung durch Bestrahlung und Chemotherapie bei vielen dieser Patientinnen.
Bosartige hamatologische Erkrankungen

Die Inzidenz b6sartiger hiimatologischer Erkrankungen nimmt bis in die h6chsten


Altersgruppen zu. Insgesamt betrachtet sind diese Erkrankungen im h6heren Lebensalter recht haufig.
Es sind zwei Faktoren, die die Prognose in dieser Gruppe von ganz unterschiedlichen
systemischen Tumorerkrankungen entscheidend beeinflussen:
1. Der Malignitatsgrad der jeweiligen Erkrankung und
2. das Ansprechen des Tumors auf die Chemotherapie.
Wie bereits erwahnt, hat sich weder die Prognose der akuten myeloischen noch der akuten lymphatischen Leukamie bei alten Patienten in den letzten 3 1ahrzehnten wesentlich
verbessert. Das bedeutet, daB die seltenen Remissionen und die in einigen Fallen beobachteten relativ langen Uberlebenszeiten erreicht werden auf Kosten einer verkiirzten
Uberlebensdauer und schwerer Nebenwirkungen bei denen, die aggressiv behandelt
werden. 3 lahre nach Diagnosestellung lebt keiner der Erkrankten mehr.
Dagegen ist die Prognose der chronisch lymphatischen Leukamie ausgezeichnet und
zeigt in der Gruppe der altlalten nur eine geringfiigige erh6hte Mortalitat. Die Ursache
dafiir ist der niedrige Malignitatsgrad der Erkrankung, denn die Ansprechbarkeit der
CLL auf Chemotherapie ist im Alter nicht besser als bei den akuten Leukamieformen.
Die Uberlebenszeit der chronisch myeloischen Leukamie liegt erwartungsgemaB zwischen diesen beiden Extremen. Die Ansprechbarkeit der CML auf Chemotherapie ist
ebenfalls sehr gering.
Die Prognose der malignen Lymphome bei alten Patienten hat sich auBerordentlich und
signifikant verbessert. Durch chemotherapeutische MaBnahmen k6nnen in einigen Fallen selbst die sehr b6sartigen histiozytaren Lymphome geheilt werden.
Eine der gr6Bten Uberraschungen dieser Studie war die Feststellung, daB die Uberlebensrate alter Patienten mit Plasmozytom in den letzten 301 ahren hochsignifikant zugenommen hat. Diese Prognoseverbesserung liegt deutlich iiber der von Patienten im
mittleren Lebensalter. Diese Tatsache laBt sich nur mit der besseren Ansprechbarkeit
des Plasmozytoms auf Chemotherapie in der Gruppe der alten Patienten erklaren.

18

Zusammenfassung

Krebs ist eine haufige Erkrankung im h6heren Lebensalter. Bis he ute wird dieser Tatsaehe in der medizinisehen Literatur wenig Aufmerksamkeit gesehenkt. Die Arzte versagen dem alten krebskranken Patienten leider immer noeh die erforderliehe Zuwendung und Aufmerksamkeit.
leh habe versueht zu zeigen, daB der natiirliehe Verlauf der Krebserkrankung in den
versehiedenen Organsystemen bei alten Mensehen sehr stark variiert. Manehe Tumoren
zeigen eine so geringe Malignitat, daB man sie ohne wei teres konservativ behandeln
kann, z.B. das lokalisierte Prostatakarzinom bei iiber 7Sjahrigen Mannem.
Andere Tumoren sind so b6sartig und prognostiseh so ungiinstig, daB zumindest beim
derzeitigen Wissensstand nur unterstiitzende und palliative TherapiemaBnahmen in
Frage kommen. Beispiele dafur sind das Pankreaskarzinom und die akuten Leukamien.
1m Gegensatz dazu gibt es einige Tumorerkrankungen im h6heren Lebensalter, die
aueh einer kurativen Behandlung sehr gut zuganglieh sind. In diesen Fallen, zu den en
das Kolonkarzinom, das Lungenkarzinom im Friihstadium, das Mammakarzinom mit
regionarer Ausbreitung, die Lymphome und das Plasmozytom geh6ren, durfen die entspreehenden therapeutisehen MaBnahmen den alten Patienten nieht vorenthalten werden.
Als geriatriseh tatige Arzte sind wir gut beraten, wenn wir den naturliehen Verlauf der
versehiedenen, bei alten Mensehen haufig vorkommenden Tumorerkankungen verstehen lemen, so daB wir un sere alten Patienten in geeigneter Weise behandeln k6nnen.
Dabei muB in jedem einzelnen Fall der Nutzen und das Risiko therapeutiseher MaBnahmen sorgfaltig abgewogen werden.
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Anschrift des Verfassers:
Prof. F.F. Holmes, MD, FACP
University of Kansas
Dept. of Medicine
College of Health Sciences and Hospital
39th and Rainbow Blvd.
Kansas City, Kansas 66103
USA

19

Grundsatze der Krebstherapie im hohen Lebensalter*


H.M. Hodkinson
University College and Middlesex Medical School, London

In jiingerem Lebensalter wird Krebs als eine lebensbedrohende Erkrankung vor dem
Hintergrund einer in dieser Altersgruppe noch relativ langen Lebenserwartung betrachtet. Kann die Erkrankung geheilt werden, ist noch mit einer langen Lebensspanne zu
rechnen. Unter dem Gesiehtspunkt einer Kosten-Nutzenbetrachtung ist die klinische
Behandlung gerechtfertigt, wenn sie dazu fiihrt, daB der Patient gute Aussiehten hat,
die Erkrankung zu iiberleben und die gleiche Lebenserwartung besitzt wie eine gesunde
Kontrollgruppe. Mit Kosten sind hier nicht die finanziellen Aufwendungen gemeint,
sondern die Belastungen, die eine oft eingreifende und nebenwirkungsreiehe Krebstherapie dem Patienten aufbiirdet.
Es herrscht allgemeine Ubereinstimmung, daB in jiingeren Lebensphasen ein aggressives therapeutisches Vorgehen bei der Krebserkrankung angezeigt ist, selbst wenn durch
chirurgische MaBnahmen, intensive Chemotherapie oder Strahlentherapie der Patient
sehr leiden und schwere Therapienebenwirkungen und Komplikationen ertragen muB.
Es wird naeh dem Grundsatz gehandelt, daB aggressive Erkrankungen auch ein aggressives therapeutisches Vorgehen notwendig maehen.
Die Therapie beim alten und besonders beim sehr alten Krebspatienten muB jedoeh
ganz andere Gesichtspunkte beriieksiehtigen. Zuniiehst ist zu beaehten, daB die Lebenserwartung im Alter wesentlich verkiirzt ist. Zwar haben die Fortsehritte der modernen
Medizin beaehtliche Auswirkungen auf die Lebenserwartung jiingerer Altersgruppen
gezeigt, sie haben jedoeh nur geringen EinfluB im Alter, wenn die durehsehnittliehe Lebenserwartung z.B. bei 80jiihrigen noeh 5-6, bei 85jiihrigen noeh 4 und bei 90jiihrigen
noeh 3 Jahre betriigt.
1m Einzelfall kann fUr einen alten Patienten, bei dem auBer einer anderen lebensbedrohlichen Erkrankung auch noch ein Karzinom entdeekt wird, die Lebenserwartung
noeh erheblieh verkiirzt sein. 1m Gegensatz zum jiingeren stirbt der alte Mensch viel
hiiufiger mit einem bosartigen Tumor als an einem bosartigen Tumor.
Die Entseheidung, eine Krebstherapie durehzufUhren, ist sieher nieht problematisch bei
einem Patienten zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr, der in gutem Allgemeinzustand
ist und noeh Erwartungen an das verbleibende Leben hat. Hier sind alle vertretbaren
therapeutischen Anstrengungen gerechtfertigt. Ganz anders stellt sich die Situation bei
den sehr alten Mensehen tiber 80 Jahren dar, den typisch geriatrischen, sehr hiiufig multimorbiden Patienten. Vor dem Hintergrund einer meist sehr kurzen Lebenserwartung
ist eine aggressive und nebenwirkungsreiehe Krebstherapie nicht gerechtfertigt. Bei
dieser Patientengruppe muS die Lebensqualitiit der verbleibenden Jahre unbedingt
Vorrang haben vor der bIoS en Lebensverliingerung. Dies gilt vor allem, wenn medizinische MaSnahmen wie aggressive Chemotherapie oder groSe Operationen nur Qual und
Leiden fUr die noeh zu erwartende kurze Lebensspanne bedeuten. Ebenso muS man
A

Ubersetzung: Dr. med. H. Werner, Frankfurt.

21

daran denken, daB therapiebedingte Dauerbehinderungen, wie z.B. der Anus praeter,
den alten Menschen in seinen sozialen Funktionen stark beeintrachtigen und isolieren
konnen.
Vor dem Hintergrund dieser Uberlegungen gewinnen symptomatische palliative MaBnahmen eine groBere Bedeutung als das kurative medizinische Vorgehen. Es ergibt sich
dariiberhinaus die Forderung, die Wiinsche und Vorstellungen des Patienten starker zu
beriicksichtigen und ihn nicht zu einer Behandlung zu drangen. Was namlich wirklich
zahlt, ist die lebenswerte Gestaltung der dem alten Patienten verbleibenden Monate
und Jahre, die er nach Moglichkeit in der eigenen Umgebung verbringen sollte und
nicht die bloBe Uberlebenszeit in statistischen Zahlen.
AIle Formen der Tumorbehandlung sind fUr den alten Menschen ohne Zweifel sehr belastend und riskoreich. Das operative Risiko einschlieBlich postoperativer Komplikationen steigt im Alter deutlich an. Unerwiinschte Wirkungen der Chemotherapie sind
starker ausgepragt, die Verweildauer im Krankenhaus wesentlich verlangert. Die Erholungsphase nach den genannten Therapien verlauft oft sehr langsam und schleppend.
Die negativen Auswirkungen dieser Krebstherapien iibersteigen bei alten Menschen in
der Regel urn ein Vielfaches den therapeutischen Nutzen und vermindern dariiberhinaus deutlich die Lebensqualitat.
Diese Uberlegungen gelten in gleichem MaBe fUr palliative Behandlungsformen, wenn
dadurch das Leiden des Patienten nicht erleichtert, sondern eher verschlechtert wird.
Das therapeutische Bemiihen muB auf wirksame Erleichterung und Besserung qualender Symptome gerichtet sein und darf auf keinen Fall neue, den Patienten belastende
Leiden hervorrufen.
SchuldgefUhle des Arztes oder der Verwandten gegeniiber dem Patienten soIl ten niemals das Motiv fUr eine Krebstherapie sein. Der Drang, aIle therapeutischen Moglichkeiten auszuschopfen, nur urn das eigene Gewissen zu erleichtern, darf auf keinen Fall
zur Einleitung entsprechender MaBnahmen zu Lasten des Patienten fUhren.
Die Einstellung alter Menschen zur Krankheit und zum Tod ist sehr unterschiedlich. 1m
Gegensatz zu jiingeren Menschen streb en sie meist nicht ein Leben urn jeden Preis an.
Nach einem langen und erfiillten Leben schwacht die Aussicht auf ein Dasein voller Behinderungen und Leiden den Lebenswillen der alten Menschen. Man muB auch damit
rechnen, daB alte Patienten mit fortgeschrittenen Karzinomen es ablehnen, sich iiberhaupt in medizinische Behandlung zu begeben, aus Furcht, der Arzt konnte keine
Riicksicht auf ihre Wiinsche und Erwartungen nehmen und gegen ihren Willen eine
Therapie einleiten.
Diese Einstellungen und Motive alter Tumorpatienten miissen bei allem arztlichen
Handeln beachtet, akzeptiert und v.erstanden werden. Dies ist die wichtigste Voraussetzung fUr die schwierige arztliche Aufgabe, mit dem Tumorleiden bei Patienten in hohem
Lebensalter umzugehen.
Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. H.M. Hodkinson
University College and Middlesex Medical School,
Department of Geriatric Medicine,
St. Pancras Hospital
St. Pancras Way
London NW lOPE
United Kingdom

22

Kontinenzerhaltende Operationen beim Dickdarm- und


Mastdarmkarzinom im hoheren Lebensalter
H. Hansen
Chirurgische Universitatsklinik (Direktor: Prof. Dr. Dr. h.c. F. Stelzner),
Bonn

Radikale Entfernung der Geschwulst und Wiederherstellung des Darmweges sind die
beiden Hauptziele, die wir bei allen Malignomen des Kolons und Rektums anstreben.
Immer haufiger werden wir in den letzten J ahren mit der Aufgabe einer kontinenzerhaltenden Resektion bei alteren Patienten mit einem kolorektalen Krebs konfrontiert.
Dieser Trend wird auch in den nachsten J ahren voraussichtlich weiter anhalten (Tabelle
1, Abb. 1). N ach statistischen Berechnungen steigt der prozentuale Anteil alterer Menschen in der Bevolkerung westlicher Lander standig an. In diesem Lebensabschnitt entsteht mehr als die Halfte aller Dickdarm- und Mastdarmkrebse (Abb. 2).
90% aller Malignome des Kolons und Rektums sind Adenokarzinome. Davon wachsen
80% ulzeros, schliisselfOrmig, mit einem wallartigen Rand. Diese Tumore haben einen
mittleren Malignitatsgrad. Sie stellen das Hauptkontingent kolorektaler Karzinome
und diktieren somit insgesamt die Prognose dieser Krankheit. Etwa 20% der Adenokarzinome bei iiber 70jahrigen haben ein polyposes Wachstum und einen geringen
Malignitatsgrad. Von prognostischer Bedeutung ist der viel seltenere Befall regionarer

Tabelle 1. BevblkerungsstatistiklUSA
Boyd et al. 1980)

(nach

Jahr
1900
1950
1970
2000

Gesamt
76094000
152271000
204878000
282837000

>65J.
3099000
12297000
20087000
31822000

4,1
8,1
9,8
11,3

Tabelle 2. Lokalisation 547 kolorektaler Karzinome. Chirurgische Universitatsklinik, Bonn,


1.4.1977-30.4.1983

Zbkum
Ascendes / reo Flexur
Transversum
Descendes / Ii. Flexur
Sigma
Rektum

n
24
36
15
22
109
341

%
4,6
6,6
2,7
4,0
19,9
62,0

23

120

110
lUU

90
IIU

IU

6U

5U

>60 Jahre

--

? _~~ > 70 Jahre

50
20

--------

10

o
1978

Abb.l.
Bonn)

110
100

80
70

- 80

- 81

- 82

- 83

- 84

> 80 Jahre

- 85

Anzahl der jahrlichen kolorektalen Karzinomresektionen . (Chirurgische Univ .-Klinik ,

120

90

- 79

?,_~'

n = 355
1 = 43.2

466
56.7

60
50
40
30
20
10
0
10 - 19 20 - 29 30 - 39
Jahre

40 - 49 50 - 59 60 - 69 70 - 79 80 - 89

Abb. 2. Alters- und Geschlechtsverteilung von 821 Patienten mit einem kolorektalen Karzinom .
(Chirurg. Univ .-Klinik Bonn , 1.1. 78-12. 8.85)

24

Lymphknoten im h6heren Lebensalter. Wiihrend in der Altersgruppe der 20-39jiihrigen bei 72% Nahmetastasen diagnostiziert werden, fanden sich befallene Lymphknoten
bei den 60-79jiihrigen hingegen nur in 46%. Frauen erkranken auch im h6heren Lebensalter seltener an einem kolorektalen Krebsleiden.
Das kolorektale Karzinom erscheint bevorzugt in den Darmabschnitten, wo naturlicherweise die Darmpassage verlangsamt ist (Tabelle 2). Dementsprechend findet man
den Krebs wei taus am hiiufigsten im Mastdarm, gefolgt yom Sigma und den Kolonflexuren. Diese prozentuale Verteilung hat sich in den vergangenen lahrzehnten nicht
veriindert und wird in allen Altersgruppen angetroffen. Die an unserem Krankengut ermittelten Zahlen stimmen mit denen der Literatur gut uberein.
Die Karzinome im Dickdarm und Mastdarm breiten sich zirkuliir, stenosierend, aus und
behindern die Darmpassage (Abb. 3, Tabelle 3). Dies bedingt die in der Tabelle aufgefuhrten subjektiven Symptome, wie Anderung der Darmentleerung, Obstipation oder

Abb. 3.

Zirkular wachsender Krebs im Colon ascendens (Pfeile), bei einem 76jahrigen Patienten

Tabelle 3. Symptome kolorektaler Karzinome


(nach Muir, 1956)

Anderung der Darmentleerung


Blutung aus dem Darm
Diarrhoe
Obstipation
Gewichtsverlust

%
81
66

54
31

28

25

Diarrhoe. Es heiBt immer, daB altere Patienten diese Krankheitszeichen seltener oder
spater bemerken. Wir konnen diese nie bewiesene Behauptung bei unseren Patienten
nicht bestatigen.
Fortgeschrittene oder inoperable Kolon- bzw. Rektumkarzinome sehen wir heute viel
weniger als friiher, und wenn, dann eher bei jiingeren Patienten.
Fiir den friihen Nachweis der kolorektalen Krebse hat sich der Hamokkulttest sehr bewahrt. Er deckt bereits symptomlose Dickdarmkarzinome auf, die eine deutlich bessere
Prognose haben, als Darmtumoren mit den aufgefiihrten Beschwerden.
Wird dagegen ein Krebs erst durch einen Ileuszustand oder eine Darmperforation diagnostiziert, sind die Chancen eines kurativen Eingriffs gering. Bei einem alteren Patienten kann in soleh einem seltenen Fall dann bereits die alleinige Anlage einer Kolostomie
zum Tode fiihren.
Die Adenokarzinome im Mastdarm und Kolon wachsen relativ langsam. Sie sind kaum
strahlenempfindlich. Auf die bislang bekannten Chemotherapeutika sprechen sie nicht
an.
Eine kurative Behandlung dieser Krebse erreichen wir z. Zt. deshalb allein operativ.
Beim alteren Patienten stehen dem Chirurgen zwei Verfahren dazu zur Verfiigung:
1. Die ortliche Abtragung der Geschwulst,
2. die Radikaloperation.
Die lokale Exzision des Karzinoms ist nur bestimmten, ausgewahlten Fallen vorbehalten. Nach unseren Erfahrungen kann vor aHem bei alteren Patienten, die einen exophytisch wachsenden, kleinen Tumor in der unteren Mastdarmampulle haben, dieser Eingriff von transanal oder iiber eine Proktotomie mit gutem Erfolg durchgefiihrt werden.
Fiir die groBe Mehrheit der betroffenen Patienten kommt jedoch nur die sogenannte
Radikaloperation in Frage (Tabelle 4, Abb. 4). Radikal bedeutet Resektion des tumortragenden Darmabschnittes mitsamt seiner MetastasenstraBen, also dem regionaren
Lymphknotengebiet, und die den Darm umhiillenden Faszien. Diese Hiillfaszien sind
spinnwebendiinne, gefaBlose Grenzlamellen, die den kolorektalen Krebs und seine
MetastasenstraBen tumordicht verpacken. Die intakte, komplette Exzision dieser
Strukturen garantiert den hohen Erfolg der radikalen Resektion der Mastdarm- und
Dickdarmkarzinome, selbst in Ausbreitungsstadien, die bei anderen Organkrebsen zu
einem Riickfall fiihrten.
Einer der entscheidenden Faktoren fiir die Prognose des Eingriffs ist die Lange der resezierbaren MetastasenstraBe, die wir unabhiingig yom Alter des Patienten, soweit operationstechnisch vertretbar, zu entfernen versuchen.
Am rechten Kolon sind die Metastasenwege kurz. Fiinfjahresheilungen liegen deshalb
hier urn 20% niedriger als bei den iibrigen Dickdarmkarzinomen.
Am Mastdarm ist diese Strecke am langsten. 1m Gegensatz zum Kolon ist sie hier auch
nur singular angelegt. In den vergangenen 8 lahren wurden in unserer Klinik von 821
kolorektalen Karzinomen 775, entsprechend 94,3%, durch einen radikalehirurgischen
Eingriff behandelt (Tabelle 5). Davon entfallen auf die Altersgruppe der iiber 70jahrigen 27,6%. Bei den Resektionen liegt der Anteil dieser Altersgruppe bei 28,5%.
Resektionen im Bereich des Dickdarms erlauben fast immer die Wiederherstellung der
Darmkontinuitat. Am rechten Kolon und rechtsseitigen Transversum werden aus
Griinden der Radikalitat Arteria und Vena ileocolica immer mitentfernt. Eine rechtseitige Dickdarmresektion wird deshalb von uns grundsatzlich als Ileotransversostomie abgeschlossen.
26

Abb. 4. Schema der radikalen Resektion des Mastdarms. Hohe Unterbindung der MetastasenstraBe am Abgang an der Aorta; der dunkle Pfeil deutet auf die prasakrale Faszie, der helle Pfeil
markiert die hintere Grenzlamelle. Zwischen beiden Pfeilen befindet sich das Spatium retrorectale.
Der hell schraffierte Darmabschnitt wird bei einer Rektumexstirpation entfernt

Tabelle 4.

Radikaloperation beim Darmkrebs

1. Entfernung des Tumors


2. Wegnahme der regionaren Lymphknoten mit den MetatasenstraBen
3. Exzision der Organhullfaszien (beim Mastdarm : Grenzlamellen)

Malignome des linken Kolons bieten operationstechnisch keine Schwierigkeiten . Das


Sigma mit erhaltener Mesenterica inferior und das rechtsseitige Kolon konnen nach entsprechender Mobilisation ohne Probleme vereinigt werden .
Sigmakarzinome konnen im Friihstadium, vor aHem bei alteren Patienten, durch eine
segmentare Resektion behandelt werden. Sicherer und von uns bevorzugt ist die hohe
27

Unterbindung der MetastasenstraBe unterhalb des Abgangs der Coliea sinistra, wodureh die obere Rektalarterie und das Rektum mobile mitentfernt werden mussen.
Fur das Rektumkarzinom stehen uns zwei Operationsverfahren zur Verfugung (Abb.
Sa, b):
1. Kontinenzresektion mit Erhaltung des naturliehen Darmweges und
2. die Rektumamputation mit Verlust des Darmausgangs und der Anlage eines endgultigen Bauehafters .
Tabelle 5. Radikaloperationen bei 821 Patienten mit kolorektalem Karzinom, Chirurgische
Universitatsklinik, Bonn (1.4.77-12.8.85)

Rektumkontinenzresektion
Rektumamputation
Kolonresektion

Abb. Sa.

28

491
136
148

>70J .
124

35
55

Schema der Rektumkontinenzresektion

Abb. 5b.

Schema der Rektumamputation

Wahrend friiher jede Radikaloperation des Mastdarmkarzinoms die Opferung des


Kontinenzorgans bedeutete, ist in den letzten lahrzehnten der Anteil der Rektumresektion standig gestiegen.
Vor allem fUr altere Patienten glaubte man bislang, daB der amputative Eingriff sicherer
ware (Tabelle 6): Das Gegenteil ist der Fall. Entgegen anders lautenden Mitteilungen in
der Literatur und eigenen Erwartungen aufgrund friiherer statistischer Berechnungen
muBten wir feststellen, daB die Amputation bei alteren Patienten eine deutlich hohere
Operationsletalitat zur Folge hat. Vermutlich sind groBeres Operationstrauma und ausgedehnte sakrale Wundflache die wesentlichen Faktoren. Deshalb ist auch im fortgeschrittenen Lebensalter, wenn irgendmoglich, zuerst der kontinenzerhaltende Eingriff
anzustreben.

29

Befiirchtungen einer unzureichenden Radikalitat sind unbegriindet (Tabelle 7). Zahlreiche Untersuchungen haben nachgewiesen: das Rektumkarzinom wachst und metastasiert fast ausschlieBlich nur nach kranial. Der Befall iliakaler Lymphknoten tritt extrem selten auf. Daher konnen wir auch tiefsitzende, digital palpable Krebse der Mastdarmampulle durch eine Rektumresektion radikal operieren. Wir fordern eine distale
Resektionsgrenze, die wenigstens 2 cm yom unteren Tumorrand entfernt ist. Die Berechtigung zur knappen, beckenbodennahen Resektion sehen wir darin begriindet, daB
Rezidive bei diesen Resektionen nicht haufiger sind. Ausbreitungsgrad und GroBe des
Tumors sind viel entscheidendere Faktoren fiir einen lokalen Riickfall.
Tabelle 6. Letalitat der Radikaloperationen beim Rektumkarzinom. Chirurgische Universitatsklinik, Bonn (1. 7.78-12.8.85)

Amputation
Resektion

(n = 122)
(n = 458)

<70J.
2,7
2,9

>70J.
9,1
3,5

Tabelle 7. Rektumkarzinome, knappe Resektion, 334 Patienten


(1963-1975). St. Marks Hospital, London (nach Pollet, Nicholls
(1983

Praparate ausgespannt untersucht:


unterer
Resektionsrand
GruppeI
unter2cm
GruppeII
unter2-5cm
GruppeIII
tiber 5cm

5-J ahresheilung
69,1%
68,4%
69,6%

Rezidive
7,3%
6,2%
7,8%

Nach totaler Entfernung des Rektums und nach Anlage einer koloanalen Anastomose
sind vor allem bei alteren Patienten funktionelle Storungen, wie AbschluBschwache und
behinderte Darmentleerung, n;cht selten. Dennoch waren sie nie so ausgepragt, daB ein
Stoma angelegt werden muBte. Auch bess ern sich die anfanglichen Kontinenzbeschwerden bei den meisten Patienten innerhalb von 6-12 Monaten.
Voraussetzungen fiir eine komplikationslose Heilung der Anastomose am Dickdarm
und Mastdarm sind:
1. eine wasserdichte Adaptation,
2. eine spannungslose Nahtlinie und
3. eine ungestorte Blutversorgung.
Besonders im hoheren Lebensalter kann die Durchblutung der Darmwand durch eine
Naht eher gefahrdet werden. Unter Chirurgen gibt es iiber Anastomosentechniken am
Dickdarm und Mastdarm und das zu verwendende Nahtmaterial sehr unterschiedliche
Auffassungen. Wir niihen bislang Kolonanastomosen gewohnlich End-zu-End, zweireihig, mit konventionellem Nahtmaterial. Aufgrund neuester tierexperimenteller
Untersuchungen wissen wir, daB die intramurale Durchblutung durch Klammernahtanastomosen weniger beeintrachtigt wird, als durch eine handgenahte Anastomose.
30

Gegeniiber der maschinellen Naht mit den kleinen reizlosen Stahlklammern konnen
punktuelle Ischamiezonen bei manuellen Einzelnahten immer wieder vorkommen, besonders wenn vie I Gewebe mit der Naht gefaBt wurde. Die Klammernahte sind deshalb
bei weniger gut durchblutetem Gewebe und bei Storung der Makrozirkulation, wie z. B.
Arteriosklerose, sicherer. Dies sind Bedingungen, wie wir sie im hoheren Lebensalter
bei Anastomosen am linksseitigen Kolon und Rektum immer wieder antreffen. Anastomosen in diesem Darmabschnitt sind eher durch einen Nahtbruch gefahrdet. 1m Zweifel
entlasten wir daher den genahten bzw. geklammerten Darm durch eine selbstheilende
Zokalfislel nach Stelzner oder auch mit einer Kolostomie.
Aile Koloneingriffe werden entsprechend dem nebenstehenden Schema vorbereitet
(Tabelle 8). Am letzten praoperativen Tag erhalten die Patienten Neomycin und Metronidazol. Diese Vorbereitung senkte signifikant die postopertive Infektion und wird
auch von alteren Patienten ohne Komplikationen gut toleriert.
Eine weitere im hoheren Lebensalter wichtige praoperative MaBnahme ist die ja nach
Lungenfunktion unterschiedlich lange und intensive physiotherapeutische Vorbereitung des Patienten. Treppensteigen und Atemtraining sind bewahrte Ubungen, die
unter anderem dazu beitragen, das Operationsrisiko einer Kolon- und Rektumresektion bei alteren Patienten zu senken (Abb. 6). Unter diesen Voraussetzungen und Bedingungen weicht die Letalitat der kolorektalen Resektionen in den hoheren Altersgruppen nur noch unwesentlich von der Sterblichkeit jiingerer Patienten abo Das Alter
als Kontraindikation zu einem radikal resezierenden Eingriff bei einem kolorektalen
Krebs werden wir daher in Zukunft auch ausklammern miissen (Tabelle 9).
Tabelle 8. Praoperative MaBnahmen vor Kolon- und Rektumeingriffen. (Chirurgische Universitats-Klinik Bonn)

3. praop. Tag
2. praop. Tag

Letzter
praop. Tag

5 mg Bisacodyl per os (18 h), flussige Kost


3 x 30 ml MgS04 50% per os (9 h, 13 h, 17 h)
2 x Reinigungseinlauf(18h, 19h),
flussige Kost
2 x 30ml MgS0 450% per os (lOh, 14h)
3 x 1,00 g Neomycin per os und
3 x 0,25 g Metronidazol per os
(jeweils 13 h, 14, h, 23 h)

Operationstag
Tabelle 9. Kontraindikation fur eine Radikaloperation bei
einem kolorektalen Karzinom
Absolut
Peritonealkarzinose
Multiple Lungenmetastasen
Massive Infiltration in Nachbarorgane
Relativ
Alter
Zerebralsklerose
Kardiopulmonale, renale Insuffizienz
(Leber- und Lymphknotenmetastasen)

31

Operlerte
n
200
180
160
1 ~O
170
100
811

1)0

'10
70
Jarore

0
10
20

6.6 1

1.21

7.91

( Gesutletalltat:

c:

?6 1

S.H

~.H

2.9S X I

verstorben

Abb. 6. Altersverteilung und prozentuale Letalitat bei 647 kolorektalen Karzinomresektionen.


(Chirurg. Univ-Klinik Bonn,!.!. 78-12.8.85)

Literatur

beim Verfasser
Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. H . Hansen
Chirurgische U niversitatsklinik
Sigmund-Freud-StraBe 25
5300 Bonn

32

Die operative Behandlung des Magenkrebses


bei tiber 60jahrigen Patienten
F. Franke
Chirurgische Klinik, Waldkrankenhaus St. Marien

Das Magenkarzinom im Alter


Das Magenkarzinom ist heute zur dritthaufigsten Krebstodesursache geworden. In der
BRD starben 1978 nahezu 20000 an den Folgen dieser Erkrankung. Von seiten der Operationsfrequenz stehen Magenkarzinomeingriffe an zweiter Stelle nach Eingriffen wegen Dickdarm/Mastdarmkrebs und gleichhaufig mit Brustkrebsoperationen.
Der Magenkrebs findet sich gehiiuft bei alteren Menschen. Uber 70% der zur Operation anstehenden Magenkrebskranken sind uber 60 Jahre alt und 25%-36% bereits
uber 70 Jahre (2, 3, 7).
1m hoheren Alter mussen heute Mageneingriffe wegen einer bosartigen Erkrankung
wesentlich haufiger als wegen eines Ulkusleidens vorgenommen werden. 1m Krankengut von 470 Patienten uber 60 Jahre (Chirurgische Universitats-Klinik Erlangen, Zeitraume von 1969-1971 und 1979-1981) war das Krebsleiden jetzt, noch im Gegensatz zu
einem Zeitraum vor 10 Jahren, in 66% Operationsindikation (1) (Abb. 1). Dieses Zahlenverhiiltnis entspricht dem der Munchner Universitats-Klinik von 1975-1980 (3).
Ein hohes Patientenalter wurde noch vor 30 Jahren in der Chirurgie als Kontraindikation fUr viele Eingriffe angesehen. Durch kontinuierliche Fortschritte in der Diagnostik,
perioperativen Uberwachung und Behandlung und neuere Erkenntnisse in der KrankenfUhrung gibt es heute scheinbar keine festen Altersgrenzen mehr fUr eine erfolgreiche Operation.
Aber nicht die Zahl der Lebensjahre, sondern der Zustand lebenswichtiger Organe und
die psychische Einstellung und Fuhrung des Patienten ist der entscheidende Faktor.
Sicherlich sind infolge der Multimorbiditat des alten Menschen Grenzen auch fUr die
chirurgische Onkologie am Magen gesetzt, wie sie von Hauss und Bunte 1975 fUr eine
Magenresektion mit 80 Jahren und fur eine Gastrektomie mit 70 Jahren fixiert wurden
(5). Diese Grenzen werden aber heute bereits wieder durchbrochen.
Die allgemeine Prognose des Magenkrebses ist heute immer noch als auBerst schlecht
anzusehen. Da aber auch der altere Mensch genauso elend wie ein jungerer am unbehandelten Karzinom sterben kann, sollten alle Anstrengungen eines operativen Vorgehens, soweit moglich, unternommen werden. Bisher ist noch keine befriedigende Verbesserung mit Chemo- oder Strahlentherapie zur alleinigen bzw. alternativen Behandlung erreicht worden.
Das chirurgische Vorgehen beim Magenkarzinom ist prinzipiell fUr jung und alt identisch, da fUr das Tumorstadium und die Tumorlokalisation beim alteren Patienten keine
wesentlichen Unterschiede zum Jungeren festzustellen sind. Die verbreitete Meinung,
das Karzinom wachse im hoheren Lebensalter langsamer, ist nicht fundiert und sollte
33

76
51,3%

Frauen

35
39,8%

19
21,6%

Ulcera

Sonstige
a)

67
72,0%

90

Frauen

63,8%

45

24

25,8 0
'0

2
Ma -Ca

Ulcera Sonstige
b)

Abb.1.

a) Diagnose der Magenerkrankungen 1969-1971 im Sauiendiagramm

b) Diagnose der Magenerkrankungen 1979-1981 im Simiendiagramm

deshalb auch nicht in das Therapieprinzip eingehen. Selbstverstiindlich kommen auch


langsam wachsende Krebsformen im haheren Lebensalter vor. Diese Tatsache kann bei
Inoperabilitiit als Argument der Hoffnung dem Patienten gegeniiber verwendet werden
(7).
Fiir Patienten iiber 70 Jahre wird insgesamt, wegen der hiiufig erst spaten Erkennung
des Magenkrebses im haheren Alter, ein deutliches Uberwiegen der fortgeschrittenen
Tumorstadien III und IV mit 74,3 % gegeniiber 67,3 % bei jiingeren Patienten gefunden
34

(7). Wobei fur die Therapie und Prognose des Magenkrebses der Klassifikation nach
Lauren mit Unterscheidung in das besser differenzierte Intestinalzellkarzinom und das
mehr infiltrierend wachsende Karzinom vom diffusen Typ eine besondere Bedeutung
zukommt.
Chirurgische Behandlungsmoglichkeiten

Nach den Richtlinien moderner onkologischer Chirurgie richtet sich das Therapieverfahren auch beim alteren Patienten prinzipiell nach definierten Sicherheitsabstanden
unter Mitnahme des groBen und kleinen Netzes mit systematischer Lymphadenektomie. Beim Karzinom im mittleren- und oberen Drittel sowie generell beim diffusen
Tumortyp nach Lauren ist die Gastrektomie indiziert. Eine subtotale Resektion sollte
nur auf lokalisierte, kleine Antrumkarzinome vom Intestinalzelltyp beschrankt bleiben.
Dies gilt insbesondere fur die kurative Resektion, wenn nach lokalem und histologischem Befund die Absetzung allseits im Gesunden erfolgte und keine oder nur Lymphknoten erster Ordnung tumoros infiltriert waren.
Operationstechnische Einschrankungen hinsichtlich der Radikalitat gel ten fur palliative Eingriffe, zumal infolge fortgeschrittenem Tumorbefund durchweg in der Literatur
und auch in dem vorliegenden Krankengut eine wesentlich hohere Letalitat inkauf genommen werden muB. Deshalb ist auch eine palliative Gastrektomie eher die Ausnahme und nur bei Tumorperforation, Tumorstenose im oberen und mittleren Magendrittel
mit fehlender Passagekorrekturmoglichkeit sowie starksten Schmerzen anzuwenden.
Keine Indikation fur ein resezierendes Verfahren im hbheren Alter besteht bei Peritonealkarzinose oder Fernmetastasen oder wenn erhebliche Risikofaktoren vorliegen.
Von seiten des Patienten engen eine stark verminderte psychische Belastbarkeit infolge
Zerebralsklerose das operative Vorgehen erhebieh ein (4). Hier stehen gegebenenfalls
Umgehungsverfahren mit Aufrechterhaltung bzw. Wiedererlangung der Selbstandigkeit in Bezug auf N ahrungsaufnahme und Verbesserung der Lebensqualitat im Vordergrund (3). Dies gilt auch fur maligne Kardia- und distale Osophagustumoren, die im
hoheren Alter, nieht zuletzt wegen des in der Regel notwendigen Zweihohleneingriffes,
kaum mehr radikal zu operieren sind (7). Technisch stehen Endoprothesen zur Passageeroffnung zur Verfugung oder die Stenoseneroffnung mittels Laserkoagulation.
Fur eine zunehmende Anzahl von tumorgerechten Gastrektomien, auch bei alteren Patienten, spricht heute die verbesserte und weitgehend standardisierte Operationstechnik im Bereich der kranialen, der problematischen Osophagojejunalen Anastomose.
Wurde fruher bei etwa einem Drittel der Patienten eine insuffiziente Anastomose mit
sehr hoher Letalitat beobachtet, so ist heute dieser Anteil auf etwa 10% zuruckgegangen. Ursachlich sind dafiIr vereinheitlichte Operationsverfahren mit einer gestielten,
nach Roux ausgeschalteten Dunndarmschlinge, der vermehrte Einsatz von Nahapparaten in der Chirurgie und wachsende personliche Erfahrungen anzusehen.
Operationsergebnisse

Fur die Beurteilung von Operationsergebnissen sind die Operationssterblichkeit, die


Uberlebenszeit und das postoperative Befinden ausschlaggebend (2). Wobei das
35

Hauptaugenmerk bei alteren Patienten auf die perioperative Letalitat geriehtet werden
muG. Die globale 5jahresiiberlebensrate bei iiber 70jahrigen Patienten ist verstandlieherweise niedriger als beim Jiingeren, wei! in die Statistik die hahere Operationsletalitat im Alter, das ungiinstigere Tumorstadium und die hahere spontane Sterbequote in
diesem Lebensabsehnitt eingehen (7) (Tabelle 1).
Tabelle 1. Magenkarzinom. 5jahresiiberlebensrate in Abhimgigkeit
vom Lebensalter (life-table-Methode; beobachtete Ergebnisse einschl. Operationsletalitat und ohne Alterskorrektur) (Medizinische
Hochschule Hannover Klinik fur Abdominal- und Transplantationschirurgie,1968-1981)
aile Resektionen
-subtotale, distale Resektion
-Gastrektomie
-subtotale, proximale Resektion
aile Operationen

unter70J.
36,44,6%
36,6 3,8%
39,43,3%
29,3 8,8%
28,53,2%

iiber70J.
27,2 6,8%
31,7 5,5%
19,5 5,7%
34,5 12,8%
17,7 4,9%

Eine ausreiehende Lebensqualitat naeh erfolgreieher Magenresektion bzw. Gastrektomie ist belegt und wird hier nieht weiter diskutiert.
Die perioperative Letalitat naeh Magenoperationen im haheren Alter ist im wesentlichen vom Allgemeinzustand und vorbestehenden Risikofaktoren bei haufig anzutreffender Multimorbiditat abhiingig (1). Das Lebensalter fur sieh bedeutet heute bei sorgfaltiger perioperativer Fiihrung, eigentlieh kein erhahtes Risiko mehr. So konnte im
Krankengut der Chirurgisehen Universitats-Klinik Erlangen im letzten Beobaehtungszeitraum (1979-1981) keine altersabhangige Steigerung der Letalitatsrate festgestellt
werden (Tabelle 2). Das Operationsrisiko steigt in der Literatur erst jenseits des 90.
Lebensjahres deutlieh an (1).
Tabelle 2.

Alter und Letalitat der Magenkarzinompatienten

Op-Jahr
1969-1971
1979-1981
Alter
n
n
+
+
60-64 Jahre
32
6 (18,8%)
3
30
65-69 Jahre
37
6 (16,2%)
44
5
70-74 Jahre
16
2 (12,5%)
41
6
75-79 Jahre
36
2
9
3 (33,3%)
ab80Jahre
2
1
0
6
Gesamt
18 (18,7%)
96
157
16
n = Anzahl der Patienten
+ = Anzahl der Faile mit letalem Ausgang

(10,0%)
(11,4%)
(14,6%)
( 5,6%)
10,2%)

Der palliative Eingriff hat infolge eines hiiufig fortgesehrittenen Tumorleidens grundsatzlieh eine hahere Komplikationsrate, wie es aueh in einer differenzierten Auswertung von zwei Behandlungsabsehnitten dargestellt werden kann. 1m Zeitraum von
1969-1971 betrug die postoperative Letalitat naeh kurativen Eingriffen 16,6%, naeh
palliativen Eingriffen 21,4%, wobei jeweils Magenresektionen insgesamt und aueh in
36

nahezu gleicher Relation in beiden Operationsgruppen hiiufiger als Gastrektomien


durchgefuhrt wurden (Tabelle 3).
1m Zeitraum von 1979-1981 lag die LetaliHi.t fur aIle kurativ bzw. palliativ Resezierten
bei 7,7% bzw. 15,1 %, wobeijetzt Gastrektomien in gleicher Relation doppelt so hiiufig
wie Magenresektionen vorgenommen wurden (Tabelle 4).
In der Gruppe derDiabetiker, die 20,3% (1969-1971) bzw. 26,5% (1979-1981) des Gesamtpatientengutes ausmachten, ~eigte sich vor allem bei insulinpflichtigen Patienten
eine deutlich erh6hte Letalitat.
Tabelle 3. Operationsarten und Letalitat bei Magenkarzinompatienten 1969-1971
Befund
Operation
Resektion B I
Resektion B II
Gastrektomie
Sonstige

kurativ
palliativ
n
n
+
+
2
9
3 (33,3%)
5
24
2 ( 8,3%)
12
1
20
3 (15,0%)
18
5
1
1
7
1
Gesamt
54
42
9 (16,6%)
9
n = Anzahl der Patienten
+ = Anzahl der Falle mit letalein Ausgang

(40,0%)
( 8,3%)
(27,8%)
(14,3%)
(21,4%)

Tabelle 4. Operationsarten und Letalitat bei Magenkarzinompatienten 1979-1981


Befund

kurativ
palliativ
Operation
n
n
+
+
Resektion B I
13
4
Resektion B II
29
11
1
Gastrektomie
60 7 (11,7%)
33
6
2
Sonstige
1
5
1
Gesamt
104 8 ( 7,7%)
53
8
n = Anzahl der Patienten
+ = Anzahl der Falle mit letalem Ausgang

(11,1%)
(18,2%)
(20,0%)
(15,1%)

Bei eingeschrankter Nierenfunktion mit Kreatininwerten iiber 1,2 mg % war ein Ansteigen der Operationsletalitat auf das 4fache feststellbar.
Patienten mit erniedrigtem Hb-Wert zeigten nur eine geringfiigige Erh6hung der Operationsletalitat. Erst bei starkerer praoperativer Hb-Erniedrigung unter 9 g% war ein
Ansteigen der Operationsletalitat auf das 2-3fache festzustellen.
Bei Bezugnahme der Lungenfunktion auf die Operationssterblichkeit fand sich ein Ansteigen der letalen Komplikationen eigentlich erst bei schweren kombinierten Ventilationsst6rungen.
Eine direkte Abhangigkeit des EKG-Befundes zu letalen postoperativen Komplikationen war eigenartigerweise nicht festzustellen.
"Qbergewicht (nach der Broca-Formel) war zwar bei 43% bzw. 48,5% der Patienten in
den beiden Zeitabschnitten (1969-1971 bzw. 1979-1981) registrierbar, eine wesentliche
37

Erh6hung der Letalitat fur Ubergewichtige zu Normalgewichtigen konnte jedoch nicht


festgestellt werden.
Bei Notfalloperationen war das Operationsrisiko generell urn das Doppelte erh6ht.
Wurde im Rahmen der Magenoperation eine Begleitoperation an einem weiteren
Organ durchgefiihrt, so lieB sich keine erhOhte Sterblichkeitsrate eruieren.
Zusammenfassung

Die Risikoabwagung und die Wahl des Operationsverfahrens in der Therapie des Magenkarzinoms bei alteren Patienten ist in kein festes Schema einzuordnen. Auf keinen
Fall darf das Vorgehen yom kalendarischen Alter oder einzelner vorbestehender Organst6rungen allein abhangig sein. Vielmehr muB in das Therapiekonzept, unter Beachtung prinzipieller chirurgisch-onkologischer Grundsatze, der Erfahrungswert des
Chirurgen in Zusammenarbeit mit anderen Disziplinen zur Bewaltigung des oftmals
schwierigen perioperativen Verlaufes eingehen.
Literatur
1. Christiansen A (1985) Magenchirurgie bei ilber 60-jahrigen Patienten. Vergleichende Betrachtung der Iahresabschnitte 1969-1971 und 1979-1981. Dissertationsarbeit, Erlangen
2. EBer G, Zielstra S (1982) Die Gastrektomie beim alten Menschen als Kurativ- und Palliativoperation. Langenbecks Arch Chir 357: 85
3. Feifel G, Koller H (1982) Magenerkrankungen im hohen Alter. In: Chirurgie im hohen Alter.
Heberer G, Witte I. perimed, Erlangen
4. Haring G (1984) Das Magenkarzinom. Vortrag 101. KongreB der Deutschen Gesellschaft fiir
Chirurgie, 26. April, Milnchen
5. Hauss I, Biinte H (1975) Alterschirurgie. In: Zenker R, DeucherF, Schink W (Hrsg) Chirurgie
der Gegenwart. Urban & Schwarzenberg, Miinchen
6. Kilmmerle F, Wendling P (1979) Chirurgie im Alter bei Erkrankungen des Oberbauches. Zbl
Chirurgie 104: 1555
7. Pichlmayr R, Lohlein D, Meyer HI (1984) Magenchirurgie. In: Braun L (ed) Probleme der
Alterschirurgie. Thieme, Stuttgart-New York
Anschrift des Verfassers:
Priv.-Doz. Dr. med. F. Franke
Waldkrankenhaus St. Marien
Rathsberger StraBe 57
D-8520 Erlangen

38

PalliativmaBnahmen bei fortgeschrittenen Tumoren


des Gastrointestinaltrakts im h6heren Lebensalter
w. Rosch
Medizinische Klinik Nordwest-Krankenhaus, Frankfurt am Main

Einleitung

PalliativmaBnahmen bei Tumoren des Gastrointestinaltrakts im hoheren Lebensalter


umfassen zwei Aspekte: die kurative Resektion mittels endoskopischer Techniken unter Zugrundelegung einer Risiko-Nutzen-Analyse und reine PalliativmaBnahmen, wobei operative (chirurgische) Eingriffe bewuBt ausgespart werden sollen. Die Tendenz
geht heute dahin, die voraussichtliche Lebenserwartung der Wahrscheinlichkeit gegeniiberzustellen, daB ein Malignom fur seinen Trager innerhalb eines bestimmten Zeitraums todlich ist. Dabei miissen mogliche Komplikationen des Tumorleidens selbst und
Risiken der PalliativmaBnahme mit in die Uberlegungen einer Palliativtherapie eingehen.
Kurative Ma6nahmen:

Bei kleinen Karzinomen, iiber deren natiirlichen Verlauf wir relativ wenig wissen, wird
im Einzelfall zu diskutieren sein, ob zugewartet wird (dies setzt allerdings aus juristischen Griinden eine volle Information des Patienten voraus), ob durch LokalmaBnahmen der Tumor beseitigt werden kann oder ob die klassische Tumorchirurgie zur Anwen dung kommen soll.
Beim Magenfriihkrebs ist unter bestimmten Voraussetzungen eine lokale endoskopische Resektion als Alternativverfahren zu einer chirurgischen Exzision zu diskutieren
(11). Handelt es sich urn ein Friihkarzinom mit polyposem Wachstum, kann eine Exzision mit der Diathermieschlinge vorgenommen werden. Die Voraussetzungen, unter
denen dieses Vorgehen einem chirurgischen Eingriff vorzuziehen ist, sind in Tabelle 1
wiedergegeben. Die wenigen bislang vorliegenden Daten lassen erkennen, daB LokalmaBnahmen durchaus mit ausgedehnteren Eingriffen konkurrieren konnen, was die
Langzeitprognose anlangt (4).
Tabelle 1.

Voraussetzungen fur eine Lokaltherapie beim Magenkrebs

1. Abtragung sieher im Gesunden

2.
3.
4.
5.
6.

Mukosakarzinom
hoehdifferenziertes Adenokarzinom
hohes Operationsrisiko
Lokalisation im oberen Magendrittel
regelmiiBige endoskopisehe Naehkontrollen garantiert

39

95 % aller kolorektalen Karzinome entstehen auf dem Boden eines Adenoms, so daB es
nicht verwunderlich ist, wenn man bei subtiler Aufarbeitung kleiner Karzinome noch
Adenomstrukturen nachweisen kann. Legt man die WHO-Klassifikation kolorektaler
Karzinome zugrunde und vemachHissigt die friiher Carcinoma in situ genannten Adenome mit schwerer Zellatypie, so hat die Erfahrung der letzten Jahre gezeigt, daB bei einem Adenom mit einem invasiven Adenokarzinom die endoskopische Polypektomie
ausreicht, wenn es gelingt, den Tumor in toto zu exzidieren und wenn im Polypenstiel
kein Karzinomgewebe mehrverbleibt (3, 8). Die von Riddell (10) erhobene Forderung:
"Hands off cancerous large bowel polyps" kann nur als Aufforderung an die Chirurgen
interpretiert werden, beim "malignen Polypen" auf eine klassische Resektionsbehandlung zu verzichten, da das Risiko einer Laparotomie mit Teilresektion des Kolons deutlich haher liegt als die Moglichkeit einer regionaren Lymphknotenmetastasierung (Tabelle 2).
Tabelle 2.

Therapeutisches Vorgehen beim malignen Kolonpolypen

1. Adenom mit schwerer Zellatypie


Endoskopische Polypektomie
- Abtragung im Gesunden: keine weitere Therapie
- Abtragung unvollstimdig: Restpolypektomie oder Laserkoagulation
2. Adenom mit invasivem Karzinom: Abtragung im Gesunden
- bei niedrigem Malignitatsgrad: keine weitere Therapie
- bei hohem Malignitatsgrad: chirurgische Radikaloperation
- Abtragung unvollstandig: chirurgische NachreS'ektion

Wahrend man bei obligaten Prakanzerosen im Bereich des Magens (Adenom, borderline lesion) bei jiingeren Patienten eine Magenteilresektion anstrebt, wird man sich
beim alteren Patienten konservativer verhalten. Haufig ist jedoch eine lokale Exzision
nicht moglich. Altemativ kann dann eine Photokoagulation mit dem Laserstrahl, die
Unterspritzung mit mucosa-toxischen Substanzen (Aethoxysklero!), die Injektion von
Tumorvaccinen oder Zytostatika u.a. eingesetzt werden. Insbesondere die kurative
Lichtkoagulation ist in Japan bei iiber 600 Patienten mit einem Magenfriihkrebs erfolgreich eingesetzt worden (16), wobei beim Schleimhautkrebs die Wahrscheinlichkeit einer nicht erkannten regionaren Lymphknotenmetastasierung nur 1 bis 2% betragt.

Palliative Ma8hahmen:

Beim Osophaguskarzinom finden eine Reihe von PalliativmaBnahmen Verwendung,


die von der einfachen Aufbougierung der Tumorstenose bis zur Implantation eines
Uberbriickungstubus reichen. Unter Verwendung des Eder-Puestow-Instrumentariums ist ein weitgehend gefahrloses Aufdehnen von malignen Strikturen im Osophagus
bzw. dem osophagokardialen Ubergang moglich; die Perforationsrate liegt dabei bei 13 %. Zumeist wird heute jedoch ein Uberbriickungstubus gelegt, wobei die Einlage der
Endoprothese bevorzugt endoskopisch erfolgt, da bei diesem Verfahren die Komplikationsrate wesentlich niedriger liegt als bei dem entsprechenden operativen Vorgehen.

40

In unserem Hause wird in der selben Sitzung, bei der die Inoperabilitiit eines Tumors
festgestellt wird, endoskopisch ein Tubus eingesetzt, so daB auf eine Gastrotomie verzichtet werden kann. Auch wenn sich an der Prognose des Tumorleidens selbst wenig
andert , kann der betreffende Patient doch bis zu seinem Tode auf normale Weise Nahrung zu sich nehmen (Abb. 1). Die Letalitat der Tubeninsertion wird in der Literatur
mit 1-6%, die Komplikationsrate mit 7 bis 10% angegeben (18), eine Tubusdislokation
bzw. -obstruktion eingeschlossen.

Abb. 1. Tubusuberbruckung
eines Osophagusneoplasmas

Die Laserkoagulation maligner Tumoren des oberen Verdauungstrakts (7, 13) hat den
Nachteil, daB sie relativ haufig, meist in 3 bis 4wochigem Abstand, wiederholt werden
muB, urn eine offene Passage zu gewahrleisten. Sie wird an einigen Zentren mit der
Bougierung, an anderen mit der Tubusimplantation kombiniert. Eine abschlieBende
Bewertung ist derzeit noch nicht moglich. Soehendra et a1. (14) propagieren derzeit die
Injektion von Aethoxysklerol in den Tumor, eine wochentlich durchzufuhrende MaBnahme, wobei Tumornekrosen vom Lumen her erzeugt werden, die ein Freihalten der
Passage garantieren sollen .
Die insbesondere von Siegel (17) postulierte Ballondilatation von Strikturen ist unseres
Erachtens fur maligne Stenosen weniger geeignet, da Tumorgewebe bei zuviel Druck
vom Lumen her zum Bersten neigt und die Gefahr einer iatrogenen Perforation besteht.
Ein wesentlicher Fortschritt bei der Behandlung des malignen VerschluBikterus ist die
Ableitung der Galle nach auBen oder innen mittels perkutan oder endoskopisch eingebrachter Drainagesysteme. Beim zentral sitzenden Gallengangkarzinom ist mitunter
nur eine perkutane Drainage moglich (Abb. 2), in vielen Fallen eines distalen malignen
Verschlusses kann jedoch eine kombiniert extern-interne Drainage gelegt werden
(Abb. 3), die eine tagliche Spiilbehandlung sowie die Instillation von Antibiotika erlaubt. Wir bevorzugen diese kombinierte Drainagemoglichkeit gegeniiber einem endoskopisch plazierten Pigtail-Katheter (15), der nach 3 bis 4 Monaten zur Verstopfung
neigt und dann AnlaB zu eitrigen Cholangitiden gibt. Die bislang vorliegenden Daten
41

Abb. 2. Externe Galleableitung


bei zentralem Gallengangskarzinom

Abb. 3. kombiniert extern-interne Drainage bei Pankreaskarzinom

kommen iibereinstimmend zu dem SchluB, daB durch diese MaBnahmen eine Uberlebenszeit von durchschnittlich 3,5 Monaten zu erzielen ist, bei einer Operationsletalitat, die urn eine Zehnerpotenz niedriger liegt als eine chirurgisch angelegte biliodigestive Anastomose.
Fletcher et al. (2) sowie Herscovitz et al. (5) berichteten iiber die innere Bestrahlung
hochsitzender Choledochuskarzinome mit 192Iridium auf perkutan-transhepatischem
Wege, ein Verfahren, das Phillip et al. (9) fur die endoskopische intraduktale Strahlentherapie aufgegriffen haben. Die bislang vorliegenden Daten zeigen eine iiberraschend
hohe Uberlebenszeit von 12-14 Monaten bei Patienten, die friiher innerhalb weniger
Wochen an Leberversagen starben.
42

Beim Papillenkarzinom des alteren Menschen kann alternativ zu den DrainagemaBnahmen oder diesen fur etwa 6 Monate vorangehend eine palliative endoskopische
Sphinkterotomie den GaIlenfluB wieder gewahrleisten (12). Nicht immer gelingt es, die
Papillen6ffnung direkt durch den Tumor zu erweitern, so daB gelegentlich eine suprapapillare Stichinzision nach Caletti (1) zur Entlastung durchgefUhrt werden muB.
Wachst der Tumor dann weiter und reicht der Papillotomieschnitt fur einen ausreichenden GaIlefluB nicht mehr aus, wird endoskopisch ein Drainagekatheter eingesetzt, der
jederzeit gewechselt werden kann und bis zum Tode des Patienten einen freien FluB gewahrleistet.
PalliativmaBnahmen bei Tumoren des Rektums werden schon seit vielen lahren praktiziert. Neben der Elektrokoagulation bzw. -fulgurierung spielt dabei die Kryochirurgie
und in neuerer Zeit die Laserkoagulation eine gewisse Rolle, sei es bei der Zerst6rung
inoperabler vill6ser Adenome oder bei der Destruktion lumenstenosierend wachsender
Tumore im Rektum. Einen neuen Gesichtspunkt beinhaltet die Lasertherapie maligner
Stenosen im Kolon beim akuten Dickdarmileus. Wahrend heute noch, zumeist bei alten
Menschen, primar eine Zoekalfistel angelegt wird, bis die akute Notfallsituation abgeklungen ist, laBt sich durch ein Aufbrennen der Stenose der Ileus rasch beseitigen und
dann in einem zweiten Schritt nach einigen Tagen weniger gefahrvoll der Tumor resezieren (6).
Zwei Aspekte der palliativen Behandlung von alteren Tumorpatienten sollen abschlieBend noch kurz gestreift werden. Beim ausgedehnt metastasierenden Bronchialkarzinom kommt es nicht selten zu einer Kompression der Speiser6hre von auBen. Auch hier
kann die Passage problemlos durch die Implantation einer Prothese bewerkstelligt werden. Eine absolute Indikation dieser MaBnahme ist die 6sophagotracheale oder -bronchiale Fistel, bei der es zu einem konstanten Uberlaufen von Nahrung in die Luftwege
mit heftigen Erstickungsanfallen kommt. Hier stellt ein Tubus eine lebensrettende
MaBnahme dar. SchlieBlich muB noch betont werden, daB bei einer Reihe von Tumoren, insbesondere dem kieinzelligen Bronchialkarzinom, dem Mammakarzinom und
dem malignen Melanom Metastasen in den Gastrointestinaltrakt vorkommen und daB
diese im Rahmen einer Exulzeration zu einer massiven gastrointestinalen Blutung fUhren k6nnen. In diesen Fallen gelingt es praktisch immer, durch LokalmaBnahmen wie
Elektrokoagulation, Laser, Unterspritzung oder Polypektomie die Blutung zum Stillstand zu bringen.
Unsere heutigen M6glichkeiten der endoskopischen Tumortherapie sind iiberzeugend.
Das Thema der kurativen und palliativen Tumortherapie stand deshalb auch im Vordergrund eines Seminars der Deutschen Gesellschaft fur gastroenterologische Endoskopie,
das im September 1985 in Freiburg abgehalten wurde. Es ist durchaus damit zu rechnen,
daB insbesondere die Afterloading-Technik in Kombination mit endoskopischen Verfahren das Spektrum der PaIliativmaBnahmen noch erweitern wird. Der Vollstandigkeit
halber soIl noch das Verfahren der perkutanen endoskopischer Gastrostomie erwahnt
werden (19), das gelegentlich bei inoperablen Tumorpatienten zum Einsatz kommt, bei
denen eine normale Nahrungsaufnahme nicht mehr m6glich ist. Ais Ersatz fur eine Witzel-Fistel wird hier unter endoskopischer Sicht eine Nahrsonde perkutan eingebracht,
iiber die der Patient lange Zeit ernahrt werden kann.

43

Literatur
1. Caletti GC, Yandell A, Bolondi L, Fontana G, Lobo G (1978) Endoscopic retrograde cholangiography (ERC) through an artificial endoscopic choledocho-duodenal fistula. Endoscopy
10: 203
2. Fletcher MS, Brinkley D, Dawson JL, Nunnerley H, Wheeler PG, Williams R (1981) The
treatment of high bile-duct carcinoma by internal radiotherapy with iridium-192 wire. Lancet
II: 172
3. Haggitt RC, Glotzbach RE, Soffer EE, Wruble LD (1985) Prognostic factors in colorectal carcinomas arising in adenomas: implications for lesions removed by endoscopic polypectomy.
Gastroenterology 89: 328
4. Hermanek P (1985) Grenzen der pathohistologischen Beurteilung in der chirurgischen OnkoLogie. Fortschr Med 103: 567
5. Herscovitz AD, Heaston D, Engler MJ, Fishburn RI, Jones RS, Noell KT (1981) Irradiation
of biliary carcinoma. Radiology 139: 219
6. Kiefhaber P (1985) Lasertherapie von Kolonstenosen. 46. Seminar der Deutschen Gesellschaft fur gastroenterologische Endoskopie, Freiburg, 19. September 1985
7. Lux G, Groitl H, Riemann JF, Demling L (1983) Tumor stenosis ofthe upper gastrointestinaltract-non-surgical therapy by bridging tubes. Endoscopy 15: 207
8. Morson BC, Whiteway JE, Jones AE, Macrae FA, Williams CB (1984) Histopathology and
prognosis of malignant colorectal polyps treated by endoscopic polypectomy. GUT 25: 516
9. Phillip J, Hagenmiiller F, Manegold K, Szepesi S, Classen M (1984) Endoskopische intraduktale Strahlentherapie hochsitzender Gallengangskarzinome. Dtsch med Wschr 109: 422
10. Riddell RH (1985) Hands off "cancerous" large bowel polyps. Gastroenterology 89: 432
11. Rosch, W, Fruhmorgen F (1980) Endoscopic treatment of precanceroses and early gastric carcinoma. Endoscopy 12: 109
12. Safrany L (1977) Duodenoscopic sphincterotomy and gallstone removal. Gastroenterology 72:
338
13. Sander R, Poesl H, Spuhler A (1985) Therapie gastrointestinalerTumoren mit Laser. Internist
26:22
14. Soehendra N, Reynders-Frederix V (1979) Pallative Gallengangsdrainge. Dtsch med Wschr
104:206
15. Soehendra N, Grimm H, Schreiber HW (1984) Endoskopische Injektionsbehandlung bei
benignen und malignen Osophagusstenosen. Dtsch med Wschr 109: 1973
16. Shimao H (1985) Laserkoagulation fruher Magenkarzinome. 17. Tagung der Deutschen Gesellschaft fur gastroenterologische Endoskopie, Freiburg 1985
17. Siegel JH, Yatto RP (1984) Hydrostatic balloon catheters. A new dimension in therapeutic
endoscopy. Endoscopy 16: 231
18. Tytgat GN, Den Hartog-Jager FCA (1982) Ergebnisse der endoskopischen Implantation von
Uberbruckungstuben. Dtsch Arztebl79: 49
19. Vestweber K-H (1981) Endoskopische Gastro-Enterostomie. Dtsch med Wschr 107: 1426
Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. med. Wolfgang Rosch
Medizinische Klinik am Krankenhaus Nordwest
der Stiftung Hospital zum Heiligen Geist
Steinbacher Hohl 2-26
6000 Frankfurt 90

44

Grenzen der chirurgischen Behandlung des


Bronchialkarzinoms bei alten Patienten
W. Stelter
SUidtisches Krankenhaus, Frankfurt/M.-Hochst

Die Resektionsbehandlung ist nach wie vor das Verfahren der Wahl zur Therapie des
nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms. Hierzu zahlen Plattenepithel-, Adeno-, und undifferenzierte groBzellige Karzinome sowie entsprechende Mischtypen. Wenn die anerkannten Regeln der Radikalitat eingehalten werden, erlaubt eine Resektion die sicherste Voraussage eines Spatergebnisses, wenngleich die Resultate im Verg1eich zu an deren Tumortypen immer noch wenig befriedigend sind. Beim kleinzelligen Bronchialkarzinom dagegen tritt die Resektionsbehandlung gegenuber einer standardisierten Polychemotherapie in Kombination mit einer Strahlenbehandlung in den Hintergrund.
Durch eine wohl ausgewogene thoraxchirurgische Diagnostik muB bei Verdacht auf
Vorliegen eines Bronchialkarzinoms (z. B. Zufallsbefund Rundherd) nach Moglichkeit
die Artdiagnose mit histologischer Klassifizierung gestellt werden.
In der Praxis weit wichtiger ist es jedoch, schon sehr fruh im Verlauf der Diagnostik die
Frage nach den Grenzen der chirurgischen Behandlungsmoglichkeiten zu stellen. Die
Frage nach der Operabilitat muB vordringlich beantwortet werden, da das diagnostische
Vorgehen hierdurch bereits im Vorfeld entscheidend beeinfluBt wird.
Steht die Inoperabilitat fest, wird die Diagnostik jegliche invasiven und daher risikoreichen MaBnahmen zu vermeiden haben.
1m letzten lahrzehnt hat sich hierbei die Computertomographie als uberlegenes nichtinvasives Verfahren zur Abkliirung der Operabilitat von thorakalen Raumforderungen
erwiesen.
Wahrend wir fruher routinemaBig bei Verdacht auf Bronchialkarzinom eine Mediastinoskopie zum Lymphknotenstaging oder evtl. zur Gewinnung der histologischen
Diagnose durchfuhrten, beschrankt sich heute dieser invasive diagnostische Eingriff nur
noch auf Patienten, bei denen im Computertomogramm des Mediastinums (Schichtdicke: 5-max. 10 mm; region of interest: Tracheabifurkation bis Oberrand des Aortenbogens) auf der zum Tumor kontralateralen Seite paratracheal Lymphknoten groBer als
10 mm festzustellen sind.
Bei Tumoren, die in die Thoraxwand oder obere Thoraxapertur (Pancoast -Tumore)
ausbrechen, ist im Computertomogramm sehr genau zu sehen, inwieweit eine erweiterte Lungenresektion noch moglich ist. Bei Verdacht auf Infiltration von pulsierenden
Organen (Aorta, A. pulmonalis, Myokard) ist jedoch sehr sorgfiiltig zu bedenken, daB
infolge der langeren Bilderstellungszeit eine Unscharfe entsteht, die als eine Infiltration
und damit wombglich als Kriterium der Inoperabilitat interpretiert werden kann. In solchen Fallen ist auf alle Falle der Einsatz von Kontrastmittel zur besseren Darstellung zu
fordern. Daruberhinaus ist es empfehlenswert, daB die entsprechenden Computertomogramme von einem erfahrenen Thoraxchirurgen begutachtet werden.

45

Kommt aus Griinden, die im folgenden der Reihe nach naher erortert werden, eine Resektionsbehandlung nicht mehr in Frage, muB der Einsatz von Alternativbehandlungen
oder einer palliativen Resektion erwogen werden, deren Ergebnisse a priori ungiinstiger sind. Hier ist an erster Stelle die Bestrahlungstherapie mit modernen Geraten (Kobaltgerate, Betadron, Linearbeschleuniger) zu nennen, die eine ausreichende Tumorsattigungsdosis erlauben (60-65 Gy). Durch endoskopische Laseranwendung konnen
Tumorstenosen palliativ verkleinert werden. In neuerer Zeit kann durch endoskopische
Applikation von radioaktivem Material in Kombination mit einer konventionellen Bestrahlung die Herddosis erhoht werden (sog. afterloading).
Die Kriterien der Operabilitat werden von allgemeinen, tumorunabhangigen wie
tumorbedingten Faktoren bestimmt.
Allgemeine Kontraindikationen

Eine schwere koronare Herzkrankheit (KHK) mit Angina pectoris bei geringer Belastung stellt eine Kontraindikation zur Resektionsbehandlung dar, eben so Myokardinfarkte, die weniger als 3-6 Monate zuriickliegen. Altere "stabile" Myokardinfarkte
mit guter myokardialer Pump leis tung ohne wesentliche Angina pectoris stellen unseres
Erachtens nur eine relative Kontraindikation dar. Ein Belastungs-EKG kann hier wertvolle Aufschliisse geben. Patienten mit unstabiler Angina pectoris sind nach entsprechender angiographischer Abklarung Kandidaten fur einen primaren koronarchirurgischen Eingriff. Einem moglichen Einwand der Koronarchirurgen muB durch besonders
sorgfaltiges praeoperatives Staging begegnet werden, wobei der Nachweis zu fiihren ist,
daB eine kurative Resektion erwartet werden kann. Myokardrevaskularisation und
Lungenresektion konnen in einer Sitzung transsternal vorgenommen werden, obwohl
die zur Herzoperation erforderliche volle Heparinisierung bei der anschlieBenden Lungenresektion mit dem erforderlichen Lymphknotenstaging eine vermehrte Einblutung
in das Lungen- und Mediastinalgewebe verursachen kann. Man sollte erwarten, daB eine korrekturbediirftige KHK wegen des gemeinsamen Risikofaktors Nikotin haufiger
mit einem Bronchialkarzinom koinzidiert. Uberraschenderweise nahmen wir jedoch in
einem Zeitraum von 51f2 J ahren bei 257 Resektionen wegen maligner Lungentumoren
nur einmal eine Oberlappenresektion im AnschluB an eine koronare Bypass-Operation
in derselben Sitzung bei einem Patienten vor, bei dem in der Herzchirurgischen Klinik
das Bronchialkarzinom als praeoperativer Zufallsbefund entdeckt wurde.
Andere Begleiterkrankungen, wie z. B. Diabetes mellitus, Niereninsuffizienz oder friiher erfolgreich therapierte Tumorleiden, stellen keine Kontraindikation dar, es sei
denn, sie sind nicht mehr behandelbar und begrenzen die Lebenserwartung deutlich auf
weniger als 1 Jahr.
Fortgeschrittenes Lebensalter allein stellt keine Kontraindikation gegen eine Lungenresektion dar. Die immer noch weit verbreitete Meinung, thoraxchirurgische Eingriffe
seien bei Patienten iiber 70 Jahren nicht mehr moglich, ist unzutreffend. Die fur den
Eingriff erforderliche kardiopulmonale Funktionsreserve ist allerdings zweifellos mit
fortschreitendem Alter eingeschrankt.
Von 234 Patienten mit Lobektomie wegen maligner Lungentumoren waren nur 12, entsprechend 5% alter als 70 Jahre. Un serer Erfahrung nach war die Letalitat mit fortschreitendem Alter jedoch deutlich hoher (Tabelle 1).

46

TabeUe 1. Operationssletalitat nach Lobektomie wegen


maligner Lungentumoren. (Chirurgische Klinik und Poliklinik
der Ludwig-Maximilians-Universitat Mimchen, Klinikum
GroBhadern, November 1977-Juni 1983)
Alter (Jahre)
Operationsletalitat

<65
21182
(1,1%)

65-70
4/40
(10%)

70
2/12
(17%)

Der Bewertung der Parameter der Lungenfunktion wird seit jeher zentrale Bedeutung
fUr die Indikation zur Resektionsbehandlung zugemessen.
Es hat daher auch nicht an zahlreichen Versuchen gefehlt, formelhafte Grenzwerte fiir
die verschiedenen Resektionsverfahren zu ermitteln.
Erfahrene Thoraxchirurgen werden sich jedoch mehr auf die personliche Bewertung
des klinischen Zustandes ihres Patienten verlassen und nur noch sehr wenig einfache
Parameter zu Hilfe nehmen:
1. Die zu erwartende postoperative SekundarkapaziHit sollte unbedingt groBer als 1 I
sein.
2. Bei grenzwertiger Lungenfunktion erlaubt es ein Perfusionsinhalationsszintigramm,
abzuschatzen, ob durch die geplante Resektion funktionstiichtiges Lungengewebe
verloren geht oder sogar durch Wegfall eines Shunts eine Verbesserung der Lungenfunktion zu erwarten ist.
3. Die praeoperative Messung der arteriellen Blutgase ist fUr den postoperativen Verlauf hilfreich, da sie zeigt, an welch eingeschrankte Werte der Patient bereits adaptiert war. Sie hat weniger zum Ziel, durch den Vergleich mit einem starren Grenzwert Patienten ggf. von der Operation auszuschlieBen.
Die Messung des Pulmonalisdruckes in Ruhe und bei leichter Belastung (ca. 40 W) wurde von uns lange Zeit vor jeder Pneumonektomie verlangt, da bei manifestem (Mitteldruck in Ruhe iiber 25 mmIHg) oder latentem (Mitteldruck unter Belastung iiber 30-35
mm/Hg) pulmonalem Hochdruck eine Pneumonektomie fraglich schien. Nachdem wir
10 pneumonektomierte Patienten mit pulmonalem Hypertonus in einem Zeitraum von
November 1977 bis Juli 1984 iiberblicken, ist in unseren Augen die Bedeutung des Pulmonalisdruckes relativiert (Tabelle 2).
Allerdings muB nach unserer Erfahrung mit Schwierigkeiten 24-48 Stunden postoperativ gerechnet werden (respiratorische Insuffizienz unter dem Bild eines interstitiellen
Odems), die nur durch eine gezielte Intensivtherapie beherrscht werden konnen. (Negative Fliissigkeitsbilanz, Montoring und medikamentose Senkung des Pulmonalarteriendruckes. )
Tabelle 2. Pulmonaler Hypertonus vor Pneumonektomie (Chirurgische Klinik und Poliklinik
der Ludwig-Maximilians-Universitat Miinchen, Klinikum GroBhadern, November 1977-Juni
1983, Pneumonektomien u = 47)
Hypertonus

PAPsystol.
(mmHg)
10 = latent
< 30
110 = leicht manifest
30-40
1110 = schwer manifest > 40

PAP (Ruhe)
(mmHg)

PAP (Belastung)
(mmHg)

Patienten

<20
20-30
>30

<28
>28

4
3
3

47

Am Ende ist die personliche klinische Beurteilung durch den Thoraxchirurgen ausschlaggebend. Hier flieBt auch die Kooperationsbereitschaft und die kardiale Leistungstahigkeit mit ein. Fur eine so1che Globalfunktionsprufung bevorzugen wir in kritischen Fallen ein altes, sehr simples Verfahren, den sogenannten Treppentest: Der Patient muB in ein Gesprach mit seinem Chirurgen verwickelt zwei Stockwerke steigen.
Erbringt er diese Leistung zur Zufriedenheit seines Operateurs, wird dieser die Indikation zur Operation stellen, obwohl dieser Test keinen objektivierbaren, sogenannten
"streng wissenschaftlichen" Kriterien folgt.
Tumorbedingte Kontraindikationen

Die praeoperative histologische Tumorklassifizierung ist von Bedeutung, da bei Nachweis eines kleinzelligen Bronchialkarzinoms die Resektionsbehandlung in den Hintergrund tritt. Nachdem sich aber gezeigt hat, daB unter den heute gangigen Behandlungschemata in einem hohen Prozentsatz lokale, dann therapierefraktare Rezidive persistieren oder auftreten konnen, sollte in so1chen Fallen eine sekundare Resektionsbehandlung angestrebt werden.
Angesichts dieser Erfahrung erscheint es uns andererseits ebenfalls vertretbar, ein lokalisiertes kleinzelliges Bronchialkarzinom primar zu resezieren und dann die Chemotherapie mit Bestrahlung anzuschlieBen. Daher gilt auch nicht die gelegentlich erhobene
Forderung, jeder Lungenrundherd musse auf aile Faile praeoperativ z.B. durch Feinnadelpunktion abgeklart werden, urn ein kleinzelliges Bronchialkarzinom auszuschlieBen, bei dem sich generell die Operation verbiete.
Die Moglichkeiten der Resektionsbehandlung nichtkleinzelliger Bronchialkarzinome
sind in der Praxis haufig durch das fortgeschrittene lokale Tumorwachstum mit Uberschreitung der Lungen- oder Resektionsgrenzen nicht mehr gegeben.
Eine Infiltration der Thoraxwand laBt sich praeoperativ gut durch die Computertomographie abschatzen und kann durch Thoraxwandresektionen und lokale Nachbestrahlung noch am besten chirurgisch behandelt werden. GroBere Defekte mussen unter
Umstanden mit Hilfe von Fremdmaterial gedeckt werden. Wir bevorzugten bisher lyopholisierte Dura.
Infiltration der oberen Thoraxapertur mit Nervenirritation (Pancoast-Syndrom) galt
haufig als Zeichen der Inoperabilitat. Die Computertomographie erlaubt auch hier eine
bessere Beurteilung der Tumorausdehnung. Wenn irgend moglich, wurden wir nach einer Vorbestrahlung mit 30-45 Gy die erweiterte Resektion anstreben.
Die Ausbildung eines Pleuraergusses mit Tumorzellen ist fur uns ein Kriterium der Inoperabilitat.
Ebenso gel ten Rekurrens - oder Phrenikusparesen als klinische Zeichen der lokalen Inoperabilitat. Hier muB jedoch erst durch die Computertomographie bewiesen werden,
daB diese Austalle tumorbedingt sind. Zentrales Wachstum mit einem Tumorabstand
von weniger als 2 cm von der Trachea1carina (T 3) gilt fUr uns als Kriterium der Inoperabilitat. Hier muBte aus Radikalitatsgrunden eine Trachealbifurkationsteilresektion erfolgen, die wir beim Bronchialkarzinom wegen der schlechten Spatergebnisse zugunsten der primaren Bestrahlung in der Regel ablehnen. So1che Eingriffe sind dagegen die
Therapie der Wahl bei entsprechend gelegenen benignen oder seminmalignen Tumoren, (z.B. dem adenoidzystischen Karzinom).
48

Der Grad der lokalen Lymphknotenmetastasierung muB differenziert betrachtet werden: Intrapulmonaler (N 1), meist am Resektionspraparat nachgewiesener Lymphknoten befall bedeutet ebenso wie mediastinaler ipsilateraler Befall (N2a) , einschlieBlich des
Bifurkationslymphknotens - nachgewiesen durch das praeoperative Computertomogramm oder die Mediastinoskopie bzw. durch das obligate systematische intraoperative
Lymphknotenstaging -, keine absolute Kontraindikation beim nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom.
AIle Patienten mit Befall von N J oder N2a sollten jedoch unseres Erachtens nach nachbestrahlt werden, urn wenigstens das Risiko des lokalen Rezidivs zu vermindern.
Kontralateraler Lymphknotenbefall im Mediastinum stellt unseres Erachtens nach
ebenso wie der Nachweis von Fernmetastasen eine Kontraindikation zur Resektionsbehandlung dar. Bei computertomographischem Verdacht einer kontralateralen pathologischen Lymphknotenvergr6Berungen im Mediastinum besteht daher eine Indikation
zur Mediastinoskopie und histologischen Sicherung dieses Befundes.
Obwohl sich bei Nachweis von Fernmetastasen die Lungenresektion generell als nicht
mehr sinnvoll verbietet, ergeben sich in seltenen Fallen Zweifel:
1. Wie ist ein Patient einzuordnen, bei dem primar eine "Solitarmetastase", z.B. aus
dem Gehirn, entfernt wurde?
Unseres Erachtens nach geh6rt er nach wie vor zur Gruppe der Patienten mit Fernmetastasierung; die Lungenresektion sollte mit groBer Zuruckhaltung beurteilt werden.
2. Wie weit solI man gehen, urn den Verdacht einer Fernmetastasierung histologisch zu
sichern?
Wir verfolgen die Geschichte eines Patienten, bei dem im Alter von 72 1ahren zum
Zeitpunkt der Lobektomie wegen eines Plattenepithelkarzinoms eine vergr6Berte
Nebenniere im Computertomogramm auffiel. Beide Nebennieren wurden in der
Folgezeit nach % und 1% 1ahren wegen metastatischem Wachstum entfernt.
Heute, 3% 1ahre nach der Lungenresektion, ist dieser Patient beruflich noch voll aktiv. In solchen seltenen Fallen sollte dem Thoraxchirurgen genugend Freiraum bleiben, nach Beurteilung des Allgemeinzustandes und des Tumortyps sowie der Validitat der verdachtigen Befunde seine individuelle Entscheidung zu treffen.
In bestimmen Situationen wird man die Indikation zu einer palliativen Resektion stellen. Die bisher er6rterten Kontraindikationen gelten in erster Linie fur Resektionen in
kurativer Absicht; sie treten bei palliativer Operation in den Hintergrund.
Umso strenger muB aber dann nach dem m6glichen Einsatz von Alternativverfahren gefragt werden. Fur eine palliative Resektion kann es im wesentlichen 3 Grunde geben:
1. Tumorblutung mit standiger Haemoptoe. Vor einer Resektion dieser meist sehr zentral gelegenen Tumoren sollte versucht werden, evtl. durch Laserkoagulation oder
Embolisierung der Bronchialarterien eine Blutstillung zu erzielen.
2. Tumorschmerz. Vor einer Resektion sollte die M6glichkeit der modernen Schmerztherapie (epiduraler Katheter) oder auch der Bestrahlung mit Schmerzwirkung versucht werden.
3. Tumorzerfall mit AnschluB an das Bronchialsystem. Hier existieren praktisch keine
alternativen M6glichkeiten, urn dem Patienten die standige schreckliche Aspiration
des zerfallenden Tumors zu ersparen, so daB wir die Indikation in der Regel befurworten, auch wenn wir wissen, daB eine Lebensverlangerung dadurch kaum erzielt
werden kann.

49

Anschrift des Verfassers:


Prof. Dr. W.-J. Stelter
Chefarzt der Chirurgischen Klinik
Stadtisches Krankenhaus
GotenstraBe 6-8
6230 Frankfurt am Main-Hochst

50

Adjuvante Therapiem6glichkeiten beim fortgeschrittenen


Prostata- und Blasenkarzinom im Alter
J. Haselberger, G. Ludwig
Stadtisches Krankenhaus, Frankfurt-Hochst

Adjuvante Therapiemoglichkeiten beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom im Alter

Das Prostatakarzinom stellt das zweithaufigste Malignom des Mannes dar. Nur 10 bis
15 % der Patienten befinden sich bei der Erstdiagnose noch in einem kurablen Stadium.
Die iibrigen haben fortgeschrittene Karzinome, bei denen keine Aussicht mehr auf Heilung besteht. Es gibt allerdings M6glichkeiten, durch differenzierte Therapie die Lebensqualitat der an progredientem Prostatakarzinom erkrankten Patienten zu verbesern.
Aufgrund der Ergebnisse groBer kontrollierter Studien aus den USA und Europa trat
ein Wandel in der Therapie des Prostatakarzinoms ein, wodurch die Behandlung seit
dieser Zeit allerdings komplexer und damit eher komplizierter geworden ist.
Das hier vorgestellte therapeutische Grundgeriist kann und will nicht einen vollstandigen Uberblick iiber die gesamte therapeutiche Palette dieses eigenwilligen Tumors geben, der ja bekannterweise ein extrem unterschiedliches biologisches Verhalten an den
Tag legen kann.
Die Therapie des Prostatakarzinoms beruht seit der Entdeckung von Huggins Anfang
der 40er Jahre auf der Erkenntnis, daB das Prostataepithel fur seine Stoffwechselprozesse Testosteron ben6tigt. Ca. 90% der zirkulierenden Testosteronmenge wird durch die
Hoden produziert. Dieses Testosteron wird gr6Btenteils an Plasmaprotein gebunden.
Nur ca. 3% ungebundenes Testosteron steht der Prostata als funktionell aktive Form
zur Verfiigung. Es diffundiert durch die Zellmembran der Prostatazelle in das Zytoplasma, wo es mit Hilfe eines Enzyms, der 5-Alpha-Reduktase zu Dihydrotestosteron
(DHT) umgewandelt wird. Das DHT geht eine Bindung mit einem spezifischen Zytoplasmarezeptor ein und wird als Dihydrotetosteron-Rezeptorkomplex in den Zellkem
der prostatischen Zelle eingeschleust. Hier veranlaBt es nun, in einem noch unaufgeklarten Vorgang, die DNS dazu, die Messenger-RNS zu produzieren, we1che die metabolischen Funktionen der Prostatazellen steuert (Abb. 1). Umgekehrt fuhrt die Abwesenheit von DHT dazu, daB die Prostatazelle stoffwechselunfahig und atrophisch wird.
Den klinischen Beweis fiir diese Tatsache liefem Kastraten und Patienten mit Kallmann-Syndrom, die eine atrophische Prostata aufweisen (Kallmann-Syndrom: Hypogonadismus durch fehlende GNRH-Produktion aus Hypothaluamus und Anosmie
durch Nervus-olfactorius-Defekt). Die Produktion des Testosterons geschieht in den
Leydigschen Zwischenzellen des Hodens. Sie wird durch einen selbstregulativen hormonellen Regelkreis, die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse gesteuert: die
testikulare Testosteronsekretion wird durch das im Hypophysenvorderlappen gebildete
luteinisierende Hormon (LH) stimuliert. Die LH-Sekretion wird ihrerseits wieder
51

SHBG

Gestagene

50 -Aeduktase "
5n-DHT
/

HormonAezeptor
Komplex

/ cytoPlasm aRezeptor

~ Anliandrogene

Transformation des
Aezeptors

Zellkern

Protelnsynthese

Abb. 1.

Androgenwirkung in der Prostatazelle

durch das im Hypothalamus gebildete LH-Releasing-Hormon positiv und durch Testosteron-Spiegel riickkoppelnd negativ beeinfluBt (Abb. 2). Da dieses Releasinghormon
(LH-RH) jedoch nicht nur die Hypophyse, sondern auch in geringerem Umfang den
Hoden direkt stimuliert, wird es besser auch gonadotropes Releasinghormon (GNRH)
genannt. Basierend auf diesen endokrinologischen Erkenntnissen stehen heute folgende Therapien im Vordergrund:
Das virginelle , also nicht behandelte, fortgeschrittene Prostatakarzinom wird primar
durch Androgenentzug behandelt. Durch beidseitige Orchiektomie lassen sich die
Testosteron-Spiegel von durchschnittlich 500 ng% auf ungefahr 50 ng% senken. Eine
weitere Senkung des Testosteronspiegels durch Adrenalektomie hat keine Verbesserung der Therapieergebnisse gebracht. Die Begriindung mag darin liegen, daB die
androgenabhangigen Prostatazellen einen Androgenspiegel in bestimmter Hohe benotigen und andererseits die androgenunabhangigen Zellen durch zusatzliche Adrenalektomie ebenfalls nicht beeinfluBt werden konnen (Abb . 3) .

52

Hypothalamus

Hypophyse

FSH LH

AuCkkopplungsslgnal

Testes

Ao'rogo' - - - - - - -......

Abb. 2.
Mann

Riickkopplungsmechanismus zwischen Hypophyse, Hypothalamus und Gonaden beim

Die zweite Moglichkeit des Androgenentzugs besteht in einer Unterdruckung der hypohysaren LH-Sekretion durch Verabreichung supraphysiologischer Dosen von LH-RHAgonisten (GNRH-Agonisten), wie z.B. Buserelin oder Zolvadex. In diesen hohen
Dosen kommt es durch die LH-RH-Agonisten zu einer Blockade der Rezeptoren fur
natiirliches LH-RH in der Hypophyse und die Sekretion von LH unterbleibt. Dieser
ProzeB ist reversibel. Zu Beginn dieserTherapie stimulieren die LH-RH-Agonisten die
Hypophyse und fuhren uber eine vermehrte Gonadotropinausschuttung zu einem vorubergehenden Testosteronanstieg, der jedoch nach 14 Tagen bis spatestens 4 Wochen
auf Kastrationsniveau abfallt. Aus diesem Grund wird zu Beginn dieser Therapie zusatzlich die Gabe von Antiandrogenen empfohlen, urn die moglicherweise negative
Wirkung des Testosteronanstiegs abzufangen.
1m Gegensatz zur fruher durchgefuhrten und heute obsoleten primaren Ostrogentherapie rufen die LH-RH-Agonisten keine Gynakomastie hervor. Auch ein kardiovaskular
erhohtes Risiko besteht nicht.
53

LH

ACTH

FSH

J.
T

10%

Androgene __ - - - l

Abb. 3.

Testosteronspiegel nach bilateraler Orchiektomie

SchlieBlich kommt als Primartherapie vor allem bei Fallen mit diffuser Skelettmetastasierung und v6llig entdifferenziertem Tumor im zytologischen Stadium G 3 eine primare
Behandlung mit Estramustin Phosphat (Estracyt) zur Anwendung. Hierbei handelt es
sich urn eine Therapie aus 6strogenem Hormon kombiniert mit einem Zytostatikum,
wobei nur der Gesamtkomplex zytotoxisch wirkt. Die durchschnittliche Ansprechrate
betragt objektiv 85 %, subjektiv sogar 91 %.
Die genannten Daten beziehen sich auf eine Reihe von Studien aus dem skandinavischen, deutschen und auch amerikanischen Raum. In jiingster Zeit wird, basierend auf
den Ergebnissen der sogenannten Wisconsin-Studie, auch bei nichtmetastasierenden,
lokal inkurablen Prostatakarzinomen der prim are Einsatz von Estramustinphosphat
diskutiert, da die von Benson et al. vorgelegten Protokolle bessere Ergebnisse mit
Estraeyt, als mit alleiniger Kastration erbracht hatten. Wir miissen uns jedoch dariiber
im klaren sein, daB wir mit der androgenopriven Therapie ein fortgeschrittenes Prosta54

takarzinom nicht heilen konnen. Wohl aber kann man Remissionen erzielen und die
Lebensqualitat auch fur langere Zeit verbessern. Der Grund hierfur kann in den von
Isaac erstellten Modellen veranschaulicht werden (Abb. 4).
Man geht davon aus, daB ein GroBteil der Tumorzellen hormonsensibel ist, ein kleinerer Teil hormontaub. Dnter einem Androgenentzug werden die hormonsensiblen
Tumoranteile gestoppt. Es kommt zur klonalen Selektion der hormontauben Zellen,
die nach unbestimmter Zeit zum ProgreB fuhrt.
Die logische Folge ware eine sofortige zusatzliche Therapie mit einem die hormontauben Zellen abtotenden Zytostatikum. Leider gibt es ein solches Zytostatikum bisher
nicht. Trotzdem sollte man eine zytotoxische Zusatztherapie in Form von Estramustinphosphat (Estracyt) zumindest als Sekundartherapie nach ProgreB unter androgenopriver Therapie versuchen. Bei Fehlschlag miissen dann trotz bescheidener Erfolge
Zytostatika als Tertiartherapie versucht werden.
Bis zum Jahre 1973 gab es nur vereinzelte Berichte iiber Prostatakarzinomkranke, welche mit zytotoxischen Chemotherapeutika behandelt wurden. Bis zu diesem Zeitpunkt
iibersah man etwa 100 so behandelte Prostatakarzinomkranke. Die Beobachtung, daB
nur ca. 20% aller neuentdeckten fortgeschrittenen Prostatakarzinome primar hormonresistent sind, lieB die Anwendung von Zytostatika zunachst in den Hintergrund riikken. Erst die stetige Neuentwicklung kanzerozider kanzerostatischer Substanzen weckte das Interesse, diese Substanzen nicht nur in der Tertiar-, sondern auch in jiingster
Zeit zusatzlich in der Primartherapie einzusetzen.
Gegen eine alleinige oder auch zusatzlich zytostatische primare Therapie sprechen andererseits gewichtige Griinde: derzeit gibt es keine sichere Methode, hormonempfindliche und hormonresistente Prostatakarzinome zu unterscheiden, urn letztere einer nichthormonalen Chemotherapie zuzufuhren. Dariiber hinaus verbietet meist das Alter des

AndrogenEntzug

Tumor

..
..

0
0

stabile
Tumorkrankheit

Progress

klonale
Selektion

..

..
..

..

/~

\)
~

..~

J~~

Abb. 4.

Klon-Selektionsmodell nach Isaac

55

Patienten wegen der zu erwartenden Nebenwirkungen eine einschneidende Zytostatikatherapie. Auch besteht Grund zur Annahme, daB unter Umstiinden durch die Chemotherapie ein eventuell primiirhormonsensibler zu einem hormonresistenten Tumor
umgewandelt wird.
Die genannten Probleme ergeben sich nicht bei der Tertiiirtherapie, d. h. bei nachgewiesenem Versagen der hormonellen Therapie. Die Tabelle 1 gibt kurze Ansprechraten
wieder und zeigt trotz prozentual h6herer objektiver Tumorregressionen eine eher doch
bescheidene Uberlebenszeit, wobei das Zyklophosphamid im Vordergrund steht.
Die Untersuchungen des National-Prostatic-Cancer-Projects zeigen, daB Endoxan
1 g/qm K6rperoberfliiche alle 3 Wochen effektiver ist als jede andere palliative Therapie
(Tabelle 2).
Die in Tabelle 3 wiedergegebenen, in den 70er lahren iiberpriiften Zweifachkombinationsschemata haben keine verliingerte Lebenszeit gebracht.

Tabelle 1.

Monotherapie

Zytostatikum

objektive
Tumorregression

Remissionsdauer
(Monate)

Adriamycin
13-27
5-25
5FU
Cyclophophamid 0- 7
4-40
CCNU
0-43
Cis-Platin
8-22
Hydroxyurea
Melphalan
0- 7
Procarbacin
o
Methotrexat
6
Vincristm
3
(nach: Catalona, 1984)
Tabelle 2.

Uberlebenszeit
(Monate)

3
3-10

2- 9
4-20

3- 7
4- 6
2-16
9-13
2-6

9-10
5-12

2-13
2- 6
7
8
9

9
8
5

Monotherapie

Cyclophosphamid 1 g/m2 KOF

aile 3 Wochen 1 x

(nach: Scott 1976, Leistenschneider 1981)


Tabelle 3.

Zweifach-Kominationen

Zytostatikum
5 FU + Nitrogen Mustard
5 FU + Endoxan
Endoxan + Adriamycin
Adriamycin + Cis-Platin
Estramustin + Prednimustin
Vincristin + Estramustin
Cis-Platin + Estramustin
(nach: Catalona 1984)

56

Objektive
Tumorregression
%

42
8-17
0-32
6-50
2

o
o

Uberlebenszeit
Monate
unbekannt
7
11

7-18
9
7
7

Auch mit Hilfe der Dreifachkombinationen (Tabelle 4) lieB sich eine objektive Tumorregression nur in durchschnittlich 32 % und eine durchschnittliche Uberlebenszeit, so
weit sie iiberhaupt mitgeteilt wurde, von 12 Monaten erzielen.
Vierfach- und Fiinffachkombinationen haben zwar eine objektive Tumorregressionsverbesserung ergeben. Allerdings hatte diese keinen EinfluB auf die Uberlebenszeit
(Tabelle 5). Anzumerken ist, daB diese Kombinationstherapeutika an 16 bis 25 Patienten iiberpriift wurden und somit die Prozentzahlen entsprechend gewertet werden miissen. Insgesamt ist bei diesen Kombinationsschemata mit einer erh6hten ToxiziHit zu
rechnen.
Sowohl die aktive wie auch die passive Immuntherapie haben derzeit genauso wenig
zum therapeutischen Durchbruch verholfen wie die Hypertermie- und die Interferontherapie.
Bei Versagen auch der Tertiartherapie bleibt uns nur noch die palliative Schmerztherapie. Empfohlen wird, urn nicht die hormonsensiblen Tumorzellen wiederaufschieBen zu
lassen, weiterhin eine androgenoprive Therapie mit LH-RH-Analoga + Estracyt oder
bei Kastrierten allein zllsatzlich Estracyt. Hierbei sollten die Opiate nur der Terminalphase der Erkrankung vorbehalten bleiben. Kalzitonin fiihrt auf noch ungeklartem
Tabelle 4. Adjuvante Therapie des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms
Dreifach-Kombinationen
Zytostatikum
Endoxan, Adriamycin, 5 FU
Endoxan, Methotrexat, 5 FU
Adriamycin, Mitomycin C, 5 FU
. Endoxan, Cis-Platin, Prednison
Endoxan, Cis-Platin, Adriamycin
Adriamycin, BCNU, Endoxan
Catalona 1984

Objektive
Tumorregression
%
0-17
7-15
50

24
26

Uberlebenszeit
Monate

3-30

8
unbekannt
unbekannt
unbekannt
7-13

Tabelle 5. Adjuvante Therapie des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms


Vierfach-Kombination
Zytostatikum

Objektive
Tumorregression
%

Estramustin, Endoxan, 5 FU,


Cisplatin
39
Fiinffach-Kombination
Endoxan, Methotrexat, 5 FU,
Vincristin, Prednison
32
Vincristin, Mephalan, Methotrexat,
24
5 FU, Prednison
Vincristin, Bleomycin, Methotrexat,
5 FU, Prednison
13
Catalona 1984

Uberlebenszeit
Monate
unbekannt

2-24
unbekannt
4

57

Wege zu einer 4- bis 7stiindigen Analgesie. Ublicherweise werden 300 I.E. parenteral
gegeben. Dabei wird Kalzitonin meist mit Salizylaten kombiniert, welche in einem 4Stunden-Rhythmus zu geben sind. Bei Tumorkranken hat sich eine regelmaBige Analgetikagabe einer Gabe nach Bedarf als iiberlegen gezeigt. Weitere Moglichkeiten bestehen mit den Medikamenten Tramanal und Metamizol, welche ebenfalls in einem regelmaBigen Rhythmus appliziert werden sollen. Sind die Schmerzen lokalisiert, verspricht
eine lokale Schmerzbestrahlung von 2000 Gy Erfolg. Niitzt auch diese Therapie nichts,
legen wir dem Patienten einen periduralen Dauerkatheter als analgesierenden Zugangsweg zum Riickenmark mit pulsativer Analgetikagabe.
Ais letzte Moglichkeit noch, anstelle der friiher durchgefiihrten Chordotomie, bleibt
uns die selektive elektrische Chordastimulation zur Schmerzausschaltung durch den
Neurochirurgen. Die im unteren Teil der Tabelle 6 aufgelisteten therapeutischen Moglichkeiten sind heute weniger zu empfehlen.
Tabelle 6. Ajuvante Therapie des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms
Schmerzbehandlung
-

Calcitonin (300 mg/die)


Salicylate in regelmaBigem Rhythmus (4 h)
Tramal und Novalgin
Lokale Schmerzbestrahlung (2000 Gy)
Periduraler Dauerkatheter
Chordale Elektrostimulation

w
e
i
f
e
I
h
a
f

Phosphor 32
Strontium 89
Chordotomie
Hypophysektomie
Nervenblockaden (Bupivacain)
Sakralblockade

Mit chirurgischen MaBnahmen, wie transurethrale Resektion, Laserkoagulation und


radikale Zystektomie sowie Strahlentherapie kann nur in weniger als der Halfte der FaIle fortgeschrittener Blasenkarzinome eine Heilung erzielt werden. Sind Lymphknoten
befallen, ist sogar nur mit einer maximalen 5jahresiiberlebensrate von 17% zu rechnen
(Dretler et aI., 1973) (Tabelle 7).
Rezidivierende Blasenkarzinome fiihren zu qualenden Blasen-Tenesmen und Makrohamaturie. Sollte ein Harnblasentumor den genannten chirurgischen MaBnahmen nicht
mehr zuganglich sein oder sich aufgrund des Alters des Patienten oder des fortgeschrittenen Stadiums auch eine sogenannte Salvage-Zystektomie verbieten, finden zur Zeit
folgende PalliativmaBnahmen Anwendung:
1. Die intravesikale Zytostatikainstillation: Nach Lokalanasthesie der Harnrohrenschleimhaut wird ein Katheter in die Blase eingelegt und eines der in Tabelle 8 aufgelisteten Zytostatika instilliert. Adriamycin und Mitomycin C sind zur Zeit noch Ge58

TabeUe 7. Adjuvante Therapie des fortgeschrittenen Blasenkarzinoms


Lokale Chemotherapie
- intravesikale Zytostatikainstillation (Prophylaxe)
- Adriamycin
- Mitomycin C
- Thio-Tepa
- Epodyl (England)
- Epipodophyllotoxin Derivate (z.Zt. Gegenstand von
EORTC-Studien)
- intraarterielle Zytostatikatherapie
zweifelhaft
- intratumorale Zytostatikatherapie

Tabelle 8. Adjuvante Therapie des fortgeschrittenen


Blasenkarzinoms
Systemische Monotherapie
Zytostatikum
Patientenzahl
Remissionen %
23
Adriamycin
285
102
32
Cis-Platin
50
20
MitomycinC
5FU
74
26
24
Methotrexat
88
41
41
Cyclophosphamid
30
25
VM26
Bleomycin
33
33
DeKernion, Cancer Res. 1977, erzielbare Remissionsrate ca. 30%.

genstand von Studien. Erste Auswertungen versprechen jedoch eine gute Wirksamkeit. Die 3 anderen Medikamente finden wegen ihrer Nebenwirkungsrate keine groBe Verwendung mehr. Die Therapie ist nicht fur infiltrative Tumoren geeignet.
2. Die intraarterielle Zytostatikatherapie zumeist mit Adriamycin. Hierbei wird liber die
Sondierung der beiden Arteriae femorales die jeweilige Arteria iliaca interna sondiert und mit dem Zytostatikum durchsplilt. Der Therapiewert dieser Methode ist
bisher nicht gesichert.
3. Die intratumorale Zytostatikatherapie: Hierbei wird liblicherweise liber ein Arbeitszytoskop und eine spezielle Injektionsnadel das Zytostatikum direkt in den oder
die Blasentumoren injiziert. Auch hier lassen sich keine Aussagen liber Remissionsund Uberlebenszeiten machen.
Die systemische Chemotherapie hat, wenn schon keine Lebensverliingerung beim
metastasierenden Karzinom, so doch eine symptomatische Behandlung und damit eine
Verbesserung der Lebensqualitiit zum Ziel (Tabelle 9). Der Therapieerfolg der palliatiyen Chemotherapie liiBt sich anhand bestimmter Merkmale objektivieren. Hierzu ziihlen die Anzahl, GroBe und Ausdehnung des Blasentumors, seine durch intravesikalen
Schall feststellbare Anderung der Infiltrationstiefe und seine Folgen auf die Organe der
Umgebung. Hier ist die Harnstauungsniere mit aufsteigenden Infektionen, der Metastasenschmerz und Lymphstau in die unteren Extremitiiten zu nennen. Desweiteren zytologische Untersuchungen hinsichtlich der Zu- oder Abnahme der Zellgraddifferen-

59

zierung, sowie allgemein klinische Bestimmungen wie Karnovski-Index, Kachexie und


Schmerzen. Wiihrend die lokale Chemotherapie in erster Linie beim organbeschriinkten, jedoch fortgeschrittenen Tumor zur Anwendung kommt, muB beim fortgeschrittenen Blasenkarzinom mit Fernmetastasen systemisch chemotherapiert werden. Die meisten Erfahrungen im Gebiet der Monotherapie liegen mit Adriamycin vor. Die in TabelIe 8 aufgefiihrten 23 % beinhalten allerdings auch die partielle Remission. Bessere Remissionszahlen, z.B. beim Zyklophosphamid und Bleomycin werden in ihrer Aussage
aufgrund der geringen Patientenzahlen relativiert. Nur zu einer geringfiigig verbesserten Remissionsrate von 43 % im Durchschnitt fiihrt die systemische Polychemotherapie
(Tabelle 9). Auch hier sinkt mit ansteigender Patientenzahl die Remissionsquote.
Moglicherweise erzielt jedoch die Kombination "Radiotherapie und Cisplatin" einen
gewissen Durchbruch, wie neueste Ergebnisse von J akse et al. (Urology, 1986) (Tabelle
10). Es scheint sogar moglich, daB sich hier eine Alternative zur Zystektomie anbieten
konnte.
Zusammenfassend muB man sagen, daB die systemische Chemotherapie beim fortgeschrittenen Harnblasenkarzinom trotz vieler multizentrischer Therapiestudien keine
wesentlichen Heilungserfolge gebracht hat.
Tabelle 9.

Adjuvante Therapie des fortgeschrittenen Blasenkarzinoms

Systemische Polychemotherapie
Chemotherapie
Patientenzahl
Autor
Al Sarraf (1977)
Adriamycin + 5 FU
12
20
Cross (1976)
Adriamycin + 5 FU
J annopoulos (1977) Adriamycin + 5 FU
12
Adriamycin + 5 FU
13
Samal (1977)
Adriamycin + Cyclophosphamid 18
Merrin (1975)
27
Rodriquez (1977) Adriamycin + VM-26
Durchschnittliche Remission 43 % .

Remissionsquote %
50
35
50
54

50
18

Tabelle 10. Adjuvante Therapie des fortgeschrittenen Blasenkarzinoms


Autor
Einhorn (1979)
Yogoda (1979)

Jakse et al. (1986)

Systemische Polychemotherapie
Chemotherapie
Patientenzahl
Cis-Platin
44
+ Adriamycin
+5FU
Cis-Platin
23
+ Adriamycin
+ Cyclophosphamid
Cis-Platin
19
+ Radiotherapie (60 Gy)

Remissionsquote %

49
50
76

Wie die Abb. 5 aus dem Jahre 1978 nach einem Schema von Brunner zeigt, liegt der
Wert der adjuvanten Chemotherapie weniger in einer Lebensverliingerung als einer
Lebensqualitiitsverbesserung. ErfahrungsgemiiB sind die beim Prostatakarzinom wirksamen Schmerzmedikamente beim fortgeschrittenen Blasenkarzinom nicht in der Lage,

60

die Schmerzen zu lindern, es sei denn, man greift fruhzeitig zu Opiaten, die ihrerseits
dann allerdings die Lebensqualitat wiederum mindern. Sollte dem Patienten ein operativer Eingriff noch zumutbar sein, durfte die supravesikale Urinableitung als Ultima
ratio ihn eher von den qualenden Tenesmen befreien als die Verordnung von Schmerzmedikamenten . Insgesamt gesehen sind hier jedoch dem Operateur sehr schnell die
Grenzen gewiesen. Zur Zeit kann nur dem Patienten mit lokal fortgeschrittenem Blasenkarzinom eine Zukunftsperspektive eroffnet werden, wahrend die Feststellung einer
Fernmetastasierung der Therapie zeitlich enge Grenzen setzt.

Wohlbefinden

Heilung

t
Ze<1

Abb. 5. Der Wert der apalliativen Therapie liegt in der Verbesserung der Lebensqualitat (gerasterter Sektor) Brunner, 1978

Literatur beim Verfasser


Anschrift der Verfasser:
Dr. med. Jiirgen Haselberger
Prof. Dr. med. Gerd Ludwig
Urologische Klinik, Stadt. Krankenhaus
Frankfurt am Main - Hochst
GotenstraBe 6-8
D-6230 Frankfurt 80

61

Therapie des Mammakarzinoms im h6heren Lebensalter


P.-J. Czygan
SHidtisches Krankenhaus, FrankfurtiM. -Hochst

Das Mammakarzinom steht heute in allen westlichen Uindem bzw. in den Industrienationen an erster Stelle aller Tumorerkrankungen der Frau, zum Teil fiihrt es die Statistiken der weiblichen Sterblichkeitsursachen an. Heute muS in der Bundesrepublik jede
15. Frau und in den USA fast jede 10. Frau in ihrem Leben mit einer Erkrankung an
Mammakarzinom rechnen. Die urspriingliche Annahme, dieser Tumor wiirde iihnlich
anderen Malignomen einen typischen Altersgipfel aufweisen, liiBt sich nach neueren
Studien nicht halten. Vielmehr kommt es in den westlichen Liindem, beginnend im 3.
Lebensdezenium, zu einer mehr oder weniger linearen Zunahme an Erkrankungs- und
Todesfiillen. Uber diese epidemiologischen Aspekte hinaus ist der Brustkrebs der Frau
durch ganz besondere biologische Verhaltensweisen gekennzeichnet. Kein organbezogener Tumor fiihrt in so friihen Stadien zu einer regioniiren und auch Femmetastasierung. Diese Erkenntnis hat zu der Formulierung einer primiir generalisierten Tumorerkrankung gefiihrt. Wie die Statistiken ausweisen, befinden sich bei der Diagnosestellung bereits zwei Drittel der Erkrankten im Stadium der Generalisierung - das bei realistischer Betrachtungsweise nicht heilbar ist -lediglich ein Drittel kann mit einer endgiiltigen Heilung rechnen. Diese friihe Generalisierung erkliirt auf der anderen Seite, daB
gesteigerte lokoregioniire Radikalitiit durch chirurgische und strahlentherapeutische
MaBnahmen zu keiner erkennbaren Verbesserung der Heilungsergebnisse gefiihrt hat.
Die zusiitzliche Feststellung, daB der Brustkrebs ganz besonders zu Spiitrezidiven jenseits der 5-Jahresgrenze neigt, macht diesen Tumor in der Bewertung des Nutzens der
Therapie gegeniiber eingehandelter Nachteile besonders problematisch.
Bei der Betrachtung von definierten Krankheitsbildem unter geriatrischen Aspekten
stellt sich zuniichst die Frage, ob die Erkrankung typischerweise und schwerpunktmiiBig
im hohen Lebensalter auftritt. Diese Frage kann aufgrund der vorher erwiihnten Inzidenzraten fiir den Brustkrebs vemeint werden. Die zweite sehr wesentliche Frage muB
kliiren, ob beim Mammakarzinom eine entscheidende Anderung des biologischen Verhaltens des Tumors bzw. der Tumor-Wirtbeziehung beim Ubergang von jiingeren zu
spiiteren Altersstufen nachweisbar ist. Diese Frage ist - wie noch erliiutert wird - aufgrund der heute vorliegenden Ergebnisse nicht einheitlich zu beantworten. Ein dritter
Aspekt ist von sehr groBer Bedeutung: Rechtfertigt der bei Frauen im hoheren Lebensalter veriinderte gesundheitliche und soziale Status eine andere therapeutische Strategie
als bei Frauen in jugendlichen oder mittleren Lebensabschnitten?
Problematisch stellt sich die Definition des hoheren Lebensalters bei Frauen dar, die an
Brustkrebs erkranken. Die Brustdriise ist ein Reproduktionsorgan, dessen biologische
Funktion nach AbschluB der Generationsphase erlischt. Das Mammakarzinom liiBt
vielfiiltige endokrinologische Verkniipfungen erkennen, die ebenfalls am Ende der Generationsphase eine wesentliche Veriinderung erfahren. Es sei daher hier erlaubt - auch
63

wenn diese Betrachtungsweise nicht allen Aspekten gerecht wird - den Beginn des hoheren Lebensalters fur das Mammakarzinom mit dem Eintritt der Menopause zu defimeren.
Lange Zeit wurde beim Brustkrebs der Frau vermutet, daB gravierende Unterschiede
zwischen Prii- und Postmenopause bezuglich des klinischen Verlaufs der Erkrankung,
ihrer Prognose und ihrer therapeutischen Ansatzpunkte bestehen. Diese Meinung muBte in den letzten Jahren aufgrund kompetenter Untersuchungen revidiert werden. Die
heute giiltigen, relevanten Prognosefaktoren beim Brustkrebs der Frau sind: der
Lymphknotenstatus, das Tumorstadium, der Rezeptorstatus, das histologische Grading
und das Proliferationsverhalten des Tumors. Stellt man nun Gruppen von prii- und postmenopausalen Frauen mit identischen Prognosekriterien gegenuber, lassen sich.keine
signifikanten Differenzen im klinischen Verlauf, im rezidivfreien Uberleben und in der
Gesamtuberlebenszeit ermitteln. Lediglich die Rezeptoranalysen fur Ostrogene und
Progesteron weisen zuverliissig nach, daB beginnend etwa 5 Jahre nach der Menopause
mit zunehmendem Lebensalter der rezeptorpositive Status zunimmt, der als Indikator
fur ungleich gunstigere Verliiufe und eine bessere Gesamtprognose gilt. Unklar ist bis
he ute das altersabhiingige Proliferationsverhalten von Mammakarzinomen, dargestellt
z. B. an den Verdoppelungszeiten. Obwohl jedem Kliniker, der sich mit dem Brustkrebs
der Frau befaBt, bekannt ist, daB bis auf wenige Ausnahmen Brustkrebse bei alten
Frauen offensichtlich deutlich langsamer wachsen als bei jungeren Frauen, gibt es hierfur bisher keine zuverliissigen Daten, z.B. aus Tumorzellkinetiken.
Unter Berucksichtigung dieser Gesichtspunkte wird sich eine Anderung des therapeutischen Vorgehens bei alten Frauen gegenuber dem im jungeren Alter wesentlich am individuellen Status der einzelnen Patientinnen orientieren mussen, der entscheidend bestimmt wird von der Tumorprognose, der allgemeinen Morbiditiit der Patientinnen und
der sich daraus ergebenden allgemeinen Lebenserwartung.
1m Zentrum des therapeutischen Vorgehens beim Brustkrebs der iilteren Frau stehen
eindeutig die operativen MaBnahmen. Subtile Narkosetechniken wie auch die differenzierten Moglichkeiten in der intra- und postoperativen Uberwachung lassen nur noch
bei sehr wenigen Patientinnen das Operationsrisiko als zu hoch erscheinen. Wir versuchen heute auch im hoheren Lebensalter alle Tumorstadien, soweit sie lokal operabel
erscheinen, durch Operation zu behandeln (Stadium Tl bis T3 a, b). Wiihrend sich bei
jungeren Frauen in den kleineren Tumorstadien vorwiegend aus psychologischen und
kosmetischen Grunden eine sogenannte konservierende Chirurgie durchzusetzen
scheint (Tumorexzision mit breiter Gewebsmanschette, Quadrantektomie), sollte im
hoheren Alter aus kurativen Grunden eher die einfache Ablatio mammae ausgefuhrt
werden, nicht zuletzt, weil man dies en Patientinnen hiiufig die sonst notwendige Nachbestrahlung ersparen kann. Abgesehen davon ist bei der Altersinvolution der Mamma
ein konservierendes Vorgehen technisch schlecht moglich, ohne hierbei Nachteile fur
die Radiatio in Kauf zu nehmen. Bei Patientinnen in gutem Allgemeinzustand mit entsprechender Lebenserwartung wird gleichzeitig die komplette Ausriiumung der axilliiren Stromgebiete vorgenommen. Dieses Vorgehen hat sowohl einen kurativen (Verhinderung der axilliiren Tumorausbreitung) wie auch einen prognostischen Wert, da aus
der Tumorbeteiligung der axilliiren Lymphknoten die Entscheidungsgrundlage fur eine
systematische Therapie gewonnen werden kann. Auch im Tumorstadium T4 mit Infiltration bzw. Exulzeration der Haut sollte in jedem Falle die Ablatio mammae versucht
werden, urn die korperliche und psychologische Belastung eines sichtbar zerfallenden

64

Tumors zu nehmen. Beim Tumorstadium T4b mit Einwachsen in die Thoraxwand wie
auch bei den inflammatorischen Karzinomen ist eine chirurgische Therapie zu weitgehend bzw. nicht sinnvoll. Problematisch ist das chirurgische Vorgehen auch bei Frauen
mit schlechtem Allgemeinzustand und kurzer allgemeiner Lebenserwartung. Hier kommen allenfalls lokal und regionar reduzierte Eingriffe in Frage (Tumorexzision im Gesunden, Entfernung der palpatorisch auffalligen Axillalymphknoten). Gerade bei diesen Frauen stellt sich in besonderem MaBe die Frage des "nihil nocere", insbesondere
dann, wenn ein TumorprozeB schon seit langer Zeit bekannt ist und sich offenbar nur
langsam fortentwickelt. In solchen Fallen halten wir es nicht nur fur vertretbar, sondern
geboten, auf jedweden therapeutischen Ansatz zu verzichten, nicht zuletzt aus der Erkenntnis heraus, daB durch einen Eingriff in Einzelfallen das bestehende relative
Gleichgewicht zwischen TumorprozeB und korperlicher Abwehr durch Exstirpation des
Tumors deletar verandert werden kann.
Als lokoregionare Therapie zweiter Wahl hat sich die Bestrahlung etabliert. Bei allgemein nicht operablen Patienten oder solchen mit ungiinstiger Tumorlokalisation oder
Ausbreitung haben wir durchaus gute Ergebnisse bei einer niedrig fraktionierten primaren Strahlentherapie der Mamma bzw. der befallenen AbfluBgebiete erzielt. Mit dieser
MaBnahme sind die Patientinnen hiiufig iiber langere Zeit rezidiv- bzw. progressionsfrei
zu halten. Auch bei diesem Vorgehen sollte immer der Aspekt des therapeutischen
Benefits gegeniiber den Therapieschiiden im Auge behalten werden.
Ein drittes bedeutendes Behandlungskonzept liegt in den systemischen Therapieformen (Chemotherapie, Hormontherapie). Die Zunahme der positiven Rezeptorbindung beim Brustkrebs im Alter hat ebenso wie die gute Vertraglichkeit der Antiostrogene einen breiten Zugang sowohl zur Primar- als auch adjuvanten Therapie wie auch zor
Behandlung metastasierender Karzinome eroffnet. So wird heute das Tamoxifen wenigstens bei allen rezeptorpositiven Fallen postoperativ adjuvant immer dann erfolgreich eingesetzt, wenn das Tumorstadium T1 iiberschritten und aufgrund der Lymphknotenbefunde mit einer Generalisierung zu rechnen ist. Auch bei Rezidiven bzw. metastasierenden rezeptorpositiven Mammakarzinomen stellt die Gabe von Antiostrogenen im hoheren Lebensalter die Therapie erster Wahl dar. Als zweiter endokrinologischer Therapieschritt kommt die hochdosierte Anwendung von Gestagenen (1 g pro
Tag) bzw. die Gabe von Aminoglutethimid in Frage.
Die Einsatzmoglichkeiten einer Polychemotherapie jenseits des 70. Lebensjahres bei
Frauen mit Brustkrebs werden von den Onkologen unterschiedlich beurteilt. Eine solche MaBnahme mit allen ihren schwerwiegenden Nebenwirkungen bei hinfalligen und
sehr alten Patientinnen erscheint nicht indiziert. Fiir Frauen unter 70 J ahren, insbesondere wenn sie rezeptornegativ sind, bestehen klare Indikationen fur eine Polychemotherapie. Wir stehen auf dem Standpunkt, daB auch bei Frauen in hoherem Lebensalter
und gutem Allgemeinbefinden bei Versagen der Hormontherapie durchaus ein Therapieversuch mit einem sogenannten "milden Schema" gerechtfertigt ist (z.B. CMP
(Brunnerschema), IMF, LMF).
Zusammenfassend kann festgestellt werden, daB auch beim Mammakarzinom im hoheren Lebensalter, trotz aller Probleme, die dieser Tumor mit sich bringt, ein breites Angebot an wirksamen Therapiemoglichkeiten besteht. Mehr als bei der jiingeren Patientin ist eine strenge Individualisierung der Behandlung zu fordern. Grundsatzlich sollte
immer eine differenzierte Analyse erfolgen, die unter Beriicksichtigung der allgemeinen und tumorbedingten Lebenserwartung, der therapieimmanenten Schiiden und der
65

bestehenden Anforderungen im sozialen U mfeld einen realen Gewinn durch die vorgesehene therapeutische MaBnahme gewahrleistet. Dieses Prinzip der groBtmoglichen
Schonung bei maximaler Effizienz wird z.B. schon dann erfiillt, wenn bei unheilbar
tumorkranken alteren Frauen auf therapeutischem Weg ein rezidiv- bzw. symptomfreies Intervall erreicht wird, das langer wahrt als die durch die allgemeine Multimorbiditat begrenzte Lebenserwartung.
Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. P.-J. Czygan
Stadtisches Krankenhaus
GotenstraBe 6-8
D-6230 Frankfurt/Main 80

66

Klinik und Therapie von Hamoblastosen und


malignen Lymphomen im Alter
H. Becker
Stiidtisches Krankenhaus, Frankfurt/M. -Hochst

Es ist durchaus sinnvoll, die Hiimoblastosen und malignen Lymphome bei iilteren Patienten einer gesonderten Betrachtung zu unterziehen, zumal eine Reihe dieser Erkrankungen einen ausgesprochenen Hiiufigkeitsgipfel in der 7. und 8. Lebensdekade haben.
Das im Alter Besondere und Problematische ist aber nicht der klinische Befund, den wir
bei der Erstdiagnose erheben. Es ist vielmehr die Frage, ob sich spontaner Krankheitsverlauf, Lebenserwartung und Lebensqualitiit giinstig beeinflussen lassen durch eine
Therapie, die u. U. aggressiv und risikoreich ist und sich der verminderten Belastbarkeit
iilterer Patienten anpassen muB. Diese Frage ist nicht generell, sondern fUr jedes einzelne Krankheitsbild gesondert zu diskutieren.
Tabelle 1 zeigt, welche Krankheiten in diesem Rahmen anhand der Zahlen der in unserer Abteilung 1984 ambulant und stationiir behandelten Patienten erortert werden sollen. Sie gibt zugleich einen Eindruck von der Hiiufigkeit der einzelnen Krankheitsgruppen in einer Medizinischen Klinik mit hiimatologisch-onkologischem Schwerpunkt und
entsprechender Ambulanz. Sie zeigt, daB die Non-Hodgkin-Lymphome von niedriger
Malignitiit und das Plasmozytom zahlenmiiBig iiberwiegen, also Erkrankungen, die sich
vorwiegend im hoheren Lebensalter manifestieren.

1. Chronisch-myeloische Leukiimie (CML)


Die chronisch-myeloische Leukiimie (CML) tritt meist zwischen der 4. und 6. Dekade
auf, d.h. die meisten Patienten befinden sich bei Krankheitsbeginn im mittleren Lebensalter; allerdings wird von Holmes (2) aufgrund einer umfassenden Statistik eine
Zunahme jenseits des 70. Lebensjahres angegeben.
Tabelle 1. Hamoblastosen und maligne Lymphome: stationar und ambulant behandelte Patienten 1984. (Klinik Innere Medizin, Abt. II des Stadt. Krankenhauses FrankfurtIM.-Hbchst)
insgesamt
Chronisch-myeloische Leukamie (CML)
Polycythaemia vera (P. v.)
Akute nichtlymphoblastische Leukamie (ANLL)
Myelodysplastisches Syndrom (MDS)
Plasmozytom
M.Hodgkin
Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), niedrige Malignitiit
davon chronisch-lymphatische Leukamie
Non-Hodgkin-Lymphom, hohe Malignitat

14
13
11

38
22
66

24
5

> 60 Jahre
1
9
8

31

5
50

21
2
67

Die Klinik mit Leukozytenvermehrung, Anamie, Thrombozytose oder Thrombopenie


und z. T. erheblicher Splenomegalie entspricht der bei jiingeren Patienten, eben so die
Lebenserwartung, die ab Diagnosestellung etwa 4 Jahre betragt. Man wird aber gerade
bei Alteren zunachst durch engmaschige Kontrollen abwarten, wie rasch der Spontanverlauf progredient ist, d.h. man wird nicht in jedem Fall sofort nach Diagnosestellung
behandeln. An der Chemotherapie mit Busulfan (Myleran) hat sich in den letzten Jahrzehnten nichts geandert. Myleran ist auch im hohen Alter gut vertraglich. Eine Knochenmarktransplantation, wie sie neuerdings bei jiingeren Patienten angestrebt wird,
kommt im Alter nicht in Frage. Der Ubergang in die Blastenkrise besiegelt meist das
Schicksal des Patienten; die Therapiechancen nach blastarer Transformation sind noch
geringer als bei der akuten myeloischen Leukamie. Unser therapeutisches Vorgehen
unterscheidet sich somit bei alten Patienten nicht von dem bei jiingeren.

2. Polycythaemia vera
Anders ist es bei der Polycythaemia vera, die ja besonders bei alten Menschen vorkommt. Die klinische Symptomatik beruht auf der vermehrten Viskositat des Blutes bei
hohem Hamatokrit, die zu Durchblutungsstorungen in der Peripherie (A VK), am Herzen (KHK) und Gehirn (Apoplexie) fiihrt, bzw. die ohnehin schon oft bestehenden
Durchblutungsstorungen verstarkt. Die Indikation zur Therapie ist zwingend, die Behand lung risikoarm: Wir bevorzugen die Kombination von haufigen kleinen Aderlassen
mit Chemotherapie (Myleran), urn den Hamatokrit moglichst auf Normalwert (45%)
zu senken. Eine alleinige AderlaBbehandlung beinhaltet die Gefahr einer reaktiven
Thrombozytose mit Thrombosegefahr und fiihrt zu einer Verstarkung des Eisenmangels, der ohnehin schon primar vorliegt. Vor Therapiebeginn sollte allerdings durch
Knochenbiopsie eine gleichzeitig bestehende Markfibrose ausgeschlossen werden.
Auch in diesen Fallen behandeln wir mit Myleran, allerdings niedrig dosiert (etwa 4 mg/
Tag) und unter engmaschiger Kontrolle.

3. Akute myeloische Leukiimie


Die akute myeloische Leukamie (AML) ist die Unterform der akuten Leukamie, die
im Alter fast ausschlieBlich vorkommt. Bei Jiingeren wird unmittelbar nach Diagnosestellung eine kombinierte aggressive Chemotherapie eingeleitet, die zunachst das Ziel
haben muB, durch den ersten Therapiezyklus eine vollstandige Aplasie des Knochenmarks herbeizufiihren. Denn nur aus dieser Markaplasie heraus kann sich die normale
Blutbildung entwickeln und die Remission einleiten. Bis dahin ist aber oft eine mehrere
Wochen dauernde Phase von Thrombozytopenie mit schwerer haemorrhagischer Diathese, Agranulozytose mit lang anhaltenden septischen Zustanden und transfusionsbediirftiger Anamie zu iiberbriicken. Die meisten Erfahrungen liegen z.Zt. vor mit der
Kombination von Cytosin-Arabinosid (ARA-C) iiber 7 Tage als Dauerinfusion und
Daunorubicin an 3 Tagen. So aggressiv wie moglich, das ist die Tendenz der Therapie
bei jiingeren Patienten, weil damit in den letzten Jahren immerhin eine Verlangerung
der Remissionsdauer und der Uberlebenszeit erzielt werden konnte. Der groBe Durch-

68

bruch zur echten Heilung - wie bei der akuten lymphoblastischen Leukamie des Kindesalters - steht leider noch aus. Deshalb ist trotz aller Therapieprotokolle der letzten Jahre noch kein verbindliches Behandlungschema zu empfehlen. In allen Studien hat sich
gezeigt, daB der wichtigste prognostische Faktor das Lebensalter ist, d.h. daB sich die
Prognose im h6heren Alter erheblich verschlechtert; dabei sind etwa 35 % der Patienten
alter als 60 Jahre. Wie solI man sich nun bei alten Menschen verhalten? Ohne Therapie
betragt die Uberlebenszeit durchschnittlich 3 Monate. Es liegt also nahe, auch bei alteren Patienten, zumal wenn sie "biologisch jiinger" sind, eine solche aggressive Behandlung einzuleiten; denn wenn eine Remission erzielt werden kann, halt sie ebenso lang an
wie bei jiingeren. Die Dosierung muB allerdings der verminderten Belastbarkeit, speziell hinsichtlich der Kardiotoxizitat des Daunorubicin, angepaBt werden.
Dies geht aus einer groBen Studie von Yates et al. (6) an iiber 650 Patienten hervor:
Abb. 1 zeigt im oberen Teil den Prozentsatz kompletter Remissionen, im unteren Teil
die Mortalitat. Alle Patienten erhielten eine Kombination von ARA-C (100 mglm2/die
als Dauerinfusion iiber 7 Tage) mit Daunorubicin (an 3 Tagen je 45 oder 30 mglm2/die)
oder Adriamycin (30 mglm2/die). Bei der sonst iiblichen hohen Dosis von Daunorubicin
resultiert eine hohe Mortalitat bei Patienten in der 7. und 8. Dekade. Nur bei reduzierter Dosis von 30 mg/m2/die ergab sich eine Remissionsrate von fast 50%, die allerdings
mit einer fast ebenso groBen Mortalitat erkauft wurde. Bei der Kombination mit Adriamycin war die Relation von Remission und Mortalitat noch ungiinstiger. Bei einer derartig ungiinstigen Relation kann nur individuell entschieden werden, ob man dem Patienten eine solche Therapie zumuten solI oder darf.

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Abb. 1. Ergebnisse der Therapie nach Alter und Behandlung

69

4. Smoldering Leukemia
Nun beobachtet man haufig bei alteren Patienten einen weniger dramatischen Verlauf
der akuten Leukamie, die sog. smoldering leukemia, die schwelende Leukamie, die in
enger Beziehung zu den myelodysplastischen Syndromen steht. Man versteht darunter
eine Gruppe von therapierefraktiiren Anamien, die sieh nach ihrem Anteil von Blasten
im Knochenmark unterteilen lassen: Die refraktare Anamie mit einem ExzeB von Blasten (RAEB), d.h. bis zu 20%, entspricht dem klinischen Bild der smoldering leukemia, wahrend bei noch hoherem Blastenanteil (RAEBfT) mit der Transformation in das
Vollbild der akuten Leukamie zu rechnen ist. In diesen Fallen fiihren wir eine niedrig
dosierte Monotherapie mit Cytosin-Arabinosid (2 X tgl. 10 mg/m 2s. c.) iiber 2-3 Wochen
durch. Sie ist zwar weniger aggressiv, fiihrt aber ebenfalls zu einer vOriibergehenden,
evtl. schweren Panzytopenie. Weil diese Behandlung nieht zur volligen Markaplasie
fiihrt, hat man vermutet, das ARA-C eine bessere Differenzierung und Ausreifung der
Myeloblasten bewirkt (3). Diese Low-dose-Therpie steht in den letzten Jahren im Mittelpunkt der Diskussion einer Chemotherapie der akuten myeloischen Leukamie und
der smoldering leukemia bei alteren Menschen, bisher mit sehr unterschiedlichen Resultaten.
Von einigen Autoren wurden in der Halfte der Falle Remissionen bis zur Dauer eines
halben Jahres beobachtet (4, 5). In anderen Studien waren die Ergebnisse weniger gut
(unsere eigenen Erfahrungen sind eher enttauschend). Fiir die akute Leukamie ergibt
sich also, daB wir bei alten Patienten den ganzen Ermessensspielraum zwischen rein
konservativer supportiver Therapie, einem "watch and wait" und einer aggressiven
kombinierten Chemotherapie hinsichtlich Allgemeinzustand, natiirlicher Lebenserwartung, Lebensqualitat und Therapierisiko abzuwagen haben.

5. Plasmozytom
Nun zum Plasmozytom, dem multiplen Myelom: Es ist eine Erkrankung alterer Menschen; etwa 2/3 aller Falle werden in der 7. und 8. Dekade manifest. Von den 38 Patienten, die wir 1984 betreuten, waren 31 alter als 60 Jahre. Es handelt sieh um eine generalisierte Proliferation von Plasmazellen im Knochenmark, und zwar entweder diffus, rontgenologisch im Sinne einer Osteoporose, die iiber das altersentsprechende MaB hinausgeht, und/oder lokalisierte Oesteolyseherde. Entscheidend fiir die Prognose und die
Lebenserwartung ist die Nierenfunktion, die ja ohnehin im Alter meist eingeschrankt
ist: Bei einem Kreatinin von mehr als 2 mg/dl bei Diagnosestellung verschlechtert sich
die Prognose erheblich. Eine Chemotherapie wird nur durchgefiihrt bei ausgepragten
Symptomen oder Progredienz, entsprechend dem Stadium III nach Salmon und Durie
mit Anamie, hohen Paraproteinkonzentrationen und ausgedehnten Knochenlasionen.
Die Therapie ist auch bei alteren Patienten unproblematisch, solange man die Kombination von Alkeran (8 mglm2/die) und Prednison (75 mg/m2/die) anwendet, jeweils als
4tagige StoBtherapie in 4wochigem Abstand. Bei Therapieversagen miissen dann allerdings aggressivere Protokolle eingesetzt werden, so z.B. das M2-Protokoll mit BCND,
Endoxan, Alkeran und Prednison, das allerdings gegeniiber der einfachen AlkeranPrednison-Therapie nur wenig bessere Resultate erzielt.
Dramatische Besserungen aller Parameter und des subjektiven Befindens kann man

70

dann oft noch durch die Kombination von Adriamycin, Vincristin (beides als niedrig dosierte mehrtiigige Dauerinfusion) und hochdosiertem Dexamethason erzielen (1). Aber
auch hier stellt sich dann wieder die Problematik eines Abwiigens von Nutzen und Schaden der Chemotherapie. Denn die Patienten profitieren auch allein schon von konservativer Behandlung mit Transfusionen, Immunglobulinen und Antibiotika sowie ausreichender Fliissigkeitszufuhr. Die intermittierende Behandlung mit Alkeran-Prednison bleibt fUr Patienten iiber 60 Jahre die Standardtherapie. Sie fUhrt in etwa 50% der
Fiille zu einer Tumorreduktion und einer Verdoppelung der Lebenserwartung.

6. Lymphogranulomatose
Die Lymphogranulomatose ist im Alter eher selten. Die Intensitiit der Behandlung richtet sich nach der Ausdehnung, d.h. dem klinischen Stadium und der histologischen
Klassifizierung. Mit der diagnostischen Laparotomie einschlieBlich der Splenektomie
zur exakten Festlegung des klinischen Stadiums wird man im haheren Alter zuriickhaltend sein, vor allem in Anbetracht postoperativer Komplikationen. Auch kommt die
Postsplenektomiesepsis in haherem Alter hiiufiger vor als in den mittleren Lebensjahreno Die therapeutischen Richtlinien, angepaBt an klinisches Stadium und histologische
Typisierung, gelten fUr alte Patienten ebenso wie fUr jiingere: im allgemeinen Bestrahlung in den Stadien I, II und IlIa, kombinierte Chemotherapie in den Stadien I1Ib und
IV.

Non-Hodgkin-Lymphome
Eine wesentlich graBere Bedeutung kommt den Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) im
Alter zu. Ihre Inzidenz nimmt von den mittleren Lebensjahren bis ins hohe Alter stetig
zu, allerdings auch besonders deshalb, weil die chronisch-Iymphatische Leukiimie
(CLL) unter dieser Krankheitsgruppe subsummiert wird.

Chronisch-lymphatische Leukiimie
Wir beobachteten 1984 24 Patienten mit chronisch-Iymphatischer Leukiimie, davon
waren 21 iiber 60 Jahre alt. Die mittlere Uberlebenszeit betriigt 4-6 Jahre. Jeder Hiimatologe kennt aber die zahlreichen Fiille, die er ohne Progredienz und ohne Komplikationen iiber viele Jahre lediglich beobachtet, ohne sie spezifisch behandeln zu miissen. Sie
entspreehen dem Stadium 0 nach der Einteilung von Rai. Nur die Stadien III und IV mit
Aniimie und Thrombozytopenie mit ihrer sehlechten Prognose brauehen eine Chemotherapie, die seit Jahren unveriindert mit Leukeran und Prednison durchgefUhrt wird.
Wir bevorzugen dabei eine intermittierende Therapie in Abhiingigkeit vom klinischen
Bild und den Blutwerten. Monstrase Lymphome, z.B. am Hals, kannen problemlos
dureh Strahlentherapie beseitigt werden, ebenso eine ausgepriigte Splenomegalie.
Sehwierig wird es in Spiitstadien mit zunehmender Hypogammaglobuliniimie (Antikarpermangelsyndrom), die durch Chemotherapie eher noeh verstiirkt wird.
Die Gruppe der NHL mit niedrigem Malignitiitsgrad umfaBt noeh eine graBere Anzahl
71

histologisch und klinisch wohldefinierter EntWiten, von denen nur kurz die drei haufigsten erwahnt werden sollen: Das lympho-plasmozytoide Immunozytom, das zentroblastisch-zentrozytische Lymphom und das zentrozytische Lymphom.

Lympho-plasmozytoides Lymphom
Das lympho-plasmozytoide Lymphom ist charakterisiert durch eine Proliferation lymphoider Zellen und Plasmazellen im Knochenmark. Diese geht in etwa ein Drittel der
Falle mit einer Paraproteinamie einher, meist von IgM; wir sprechen dann von der
Makroglobulinamie Waldenstrom. Wir mussen aber zur Kenntnis nehmen, daB das Immunozytom eben in zwei Drittel der Falle ohne eine solche IgM-Paraproteinamie verlauft. Die Erkrankung zeigt einen eindeutigen Haufigkeitsgipfel in der 7. und 8. Dekade. Die Krankheitserscheinungen sind zumeist gering, z. B. eine klinisch unbedeutende Hepatosplenomegalie mit Lymphombildung. Der Verlauf ist meist gutartig, es kann
allerdings bei Progredienz trotz der dann einsetzenden Chemotherapie (Leukeran und
Prednison) zum Antikorpermangelsyndrom und schlieBlich zum Coma paraproteinamicum kommen; dieses kann sich dadurch entwickeln, daB die Blutviskositat infolge
einer enorm hohen IgM-Konzentration stark ansteigt und so die Hirndurchblutung gerade bei alten Menschen beeintrachtigt. Durch Plasmapherese, also den quantitativen
Entzug des Paraproteins, ist ein solcher Zustand nur passager zu bessern. Derartige
Verlaufe sind aber selten, die Prognose des Immunozytoms ist wesentlich giinstiger als
die der anderen Paraproteinerkrankung, des Plasmozytoms. Die Mehrzahl unserer Immunozytompatienten muBten wir nie mit intensiver Chemotherapie behandeln.

Zentroblastisch-zentrozytisches Lymphom
Das zentroblastisch-zentrozytische Lymphom (fruher: groBfollikulares Lymphoblastom Brill-Symmers) ist gekennzeichnet durch multiple oder generalisierte Lymphombildungen und wird bis zum Stadium III, also einer generalisierten lymphatischen
Infiltration ohne Befall auBerlymphatischer Gewebe, am besten mit regionaler bis totalnodaler Bestrahlung behandelt, oft mit dem Erfolg einer endgiiltigen Heilung. Bei Beteiligung des Knochenmarks kommt eine kombinierte Chemotherapie wie beim zentrozytischen Lymphom in Frage.

Zentrozytisches Lymphom
Das zentrozytische Lymphom rangiert in der Kiel-Klassifikation ebenfalls unter den
NHL von niedrigem Malignitatsgrad. Klinisch ist sein Verlauf aber haufig doch bosartiger, so daB man gerne von intermediarer Malignitat spricht. Es manifestiert sich als regionale oder generalisierte Lymphknotenschwellung, oft mit einem leukamischen Blutbild. So lange es moglich ist, wird man der Strahlentherapie den Vorzug geben. Bei Beteiligung der intraabdominalen Lymphknoten und des Knochenmarks kommt nur eine
Chemotherapie in Frage, z.B. mit dem sog. COP-Schema, bestehend aus Cyclophosph amid (Endoxan), Oncovin (Vincristin) und Prednison. Diese Kombination wird zumeist auch von alteren Menschen gut toleriert.
72

Die NHL von hoher Malignitat begegnen dem Kliniker gottseidank seltener: Die Relation von niedrig- zu hochmalignen Lymphomen betragt etwa 3:1. Die Prognose ist
schlecht, Rezidive sind auch bei den Patienten hiiufig, die wir zunachst in Remission
bringen k6nnen, was ohnehin nur in zwei Drittel der FaIle iiberhaupt m6glich ist. In
dieser Situation ist der Versuch einer aggressiven Chemotherapie auch bei alteren Menschen gerechtfertigt, z.B. mit Endoxan (cave: Niereninsuffizienz), Vincristin (cave:
Polyneuropathie), Bleomycin (cave: Lungenfibrose), Adriamycin (cave: Kardiotoxizitat), Vepesid und Prednison. Hier ist die Situation ahnlich wie bei der akuten myeloischen Leukamie: Es kann nur im Einzeifall entschieden werden, ob der Patient von unserer Therapie profitiert oder ob wir ihm den geringen noch verbleibenden Rest seines
Lebens durch Therapieschiiden beeintrachtigen.
Das Kapitel "Hamoblastosen und maligne Lymphome" ist vielfaltig. Gerade bei alteren
Menschen erfordert aber nicht nur jedes Krankheitsbild, sondern auch jeder individuelIe Kranke mit seiner individuellen Multimorbiditat, seiner natiirlichen Lebenserwartung, aber auch seiner sozialen Einbettung eine individuelle Behandlung, die sich nicht
nur in Strahl en- oder Chemotherapie und einer vielfaltigen begleitenden symptomatischen Behandlung ersch6pft, sondern die in ihm immer den lei den den und von Angsten
bedrohten Menschen sehen muB.

Literatur
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Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. Hj. Becker
Stadtisches Krankenhaus
GotenstraBe 6-8
D-6230 Frankfurt/Main 80

73

Klinik und Therapie der Hauttumoren im Alter


M. Hundeiker
Fachklinik Hornheide, Westfalische Wilhelms-Universitat, Munster

Mensehen hoheren Alters erkranken nieht nur viel haufiger an Hauttumoren als jiingere, sondern aueh an anderen Tumorarten. Das liegt vor allem an den langen Latenzzeiten der wiehtigsten karzinogenen Noxen. Unter diesen hat ehronisehe solare Sehadigung die weitaus groBte Bedeutung. Vereinfaehend kann man zusammenfassen:
Der langwelligere Anteil des Ultraviolettliehtes ist die wiehtigste Ursaehe fur das Knitterig- und Faltigwerden und die Prigmentversehiebungen der alternden Haut sowie
wahrseheinlieh aueh ein tumorpromovierender Faktor fiir die malignen Gesehwiilste
des Pigmentzellsystems. Der kurzwelligere (UVB) ultraviolett-Anteil des Sonnenlieht
aber ist die mit groBem Abstand bedeutendste Karzinomursaehe an der Haut!
Andere karzinogene Einfliisse sind nur fur bestimmte Einwirkungsstellen (z. B. Tabaksteer an der Unterlippe und Mundsehleimhaut, Mineralole in entspreehenden Berufen
im Genitokruralbereieh) wiehtig oder fur Mensehen in bestimmten Tatigkeiten (ionisierende Strahlen; Teere und Mineralole; sowie z.B. im Kupferbergbau Arsen als systemiseh wirkende Noxe (17; 18; 20; 22).
Dementspreehend treten iiber 80 % der malignen Tumoren des Hautorgans in freigetragenen bzw. der Sonne ausgesetzten Arealen auf. Ebenfalls iiber 80% davon werden in
der sogenannten "zweiten Lebenshiilfte" diagnostiziert und behandelt (13; 20; 23; 24;
25; 32; 46).
Naeh Haufigkeit, Tragweite und differentialdiagnostiseher Sehwierigkeit sind davon
besonders wiehtig Basaliome, Karzinome und Melanome. Pseudomaligne bzw. benigne
Veranderungen, die im Alter haufiger werden, sind Keratoakanthome und Basalzellpapillome. Diese "Alltagsbefunde" sind fur jeden Arzt wiehtig. Manehe anderen Tumoren groBer Tragweite dagegen, wie z. B. die kutanen Sarkome und die bisher immer letal
verlaufenden Hamangioendotheliome der Kopfhaut beim alteren Mensehen konnen
wegen ihrer relativen Seltenheit speziellen Zentren iiberlassen bleiben (13; 24; 25; 26;
27; 32; 41; 42).
1m Folgenden moehte ieh zunaehst die naeh Haufigkeit, Tragweite oder differentialdiagnostiseher Bedeutung wiehtigsten unter den an der Haut des altern den Mensehen auftretenden Tumoren kurz besehreiben, danaeh das Spektrum der Behandlungsmogliehkeiten und die Konsequenzen, die sieh daraus fiir die Praxis ergeben.

Die wichtigsten Hauttumoren im hoheren Alter

Basaliome sind die haufigsten malignen Tumoren des hellhiiutigen Mensehen (ca. 100
auf 100000/Jahr in Mitteleuropa). Basaliome sind Epitheliome niedrigen Malignitatsgrades, die langsam waehsen und im allgemeinen nieht metastasieren. Von 9800 in

75

Hornheide behandelten Patienten waren tiber 85 % mehr als 50 Jahre, fast 70 % mehr als
60 Jahre alt (15; 16; 24; 29; 30; 31; 41; 43; 45) .
Anamnese: Charakteristisch ist eine Verlaufsdauer von J ahren bis zum Arztbesuch, bedingt durch Fehlen subjektiver Beschwerden und das "schleichend" langsame Wachstum.
Lokalisation: In etwa 85 % sind Kopf und Hals betroffen, dartiber in tiber 2/3 die mittleren Gesichtsbereiche, in fast der HaUte die Augen-, Nasen- und Oberlippenumgebung,
ganz besonders der Nasen-Augenwinkel (24; 31; 41).
Klinik: Basaliome treten in verschiedenen Wachstumsformen auf, denen keine prakanzerosen Veranderungen vorausgehen. Sie lassen sich drei diagnostischen Merkmalsgruppen zuordnen: Knotige Formen zeigen eine glatte atrophische Oberflache, tiberzogen von sichtbar erweiterten GefaBen (Teleangiektasien). Sie konnen Pigmentierung
oder zentrale zystische Veranderungen aufweisen. Ulzeriertende Tumoren und ebenso
oberflachlich sich ausbreitende "Rumpfhautbasaliome" zeigen stattdessen am Rande
einen "Perlsaum" aus kleinen glanzenden Knotchen. Sklerosierend wachsende Formen
schlieBlich zeigen nur narbenahnliche Hautverhartungen mit Haarverlust. Ein kleiner,
im Beginn durch klinische Merkmale nicht unterscheidbarer Anteil der Basaliome neigt
zu tief invasivem destruierenden Wachstum. Dieses wird klinisch meist erst nach langer
Zeit durch ausgedehnten Zerfall der unterminierten Gesichtsteile erkennbar in Form
des "Ulcus rodens" oder "Ulcus terebrans" (8; 9; 43; 47).
Differentialdiagnose: Knotige Basaliome (Abb. la-d) werden leicht mit korialen, nicht
mehr stark pigmentierten Navuszellnavi verwechselt, ulzerierte und iiberkrustete mit
a)

76

b)

c)

d)

Abb. 1. Morbus Bowen an rechten Oberarm eines 78jahrigen Mannes


a) vor Behandlung mit N2 im Sprayverfahren,
b) Einteilung in Felder geeigneter GroBe. Das erste Feld ist eingefroren,
c) beginnende blasige Abhebung des pathologisch veriinderten Epithels nach wenigen Stunden,
d) einzelne kleine Rezidivherde nach 7 Monaten. (Diese Lasionen wurden erneut kryochirurgisch
zerstort. Seither tiber 1 Jahr Rezidivfreiheit, keine sichtbare Narbe).

Plattenepithelkarzinomen oder Keratoakanthomen, superfizielle (Rumpfhautbasaliome) mit Prakanzerosen, sklerosierende mit Narben (13; 24).
Prognose: In uber 90% kann heute durch die Erstbehandlung eine Dauerheilung erreicht werden. Jedes Rezidiv hat ein weit h6heres Ruckfallrisiko, Mehrfachrezidive ein
besonders hohes. Unklar ist dabei bisher, ob insuffiziente Behandlung die Wachstumseigenschaften des Tumors verandert oder ob unter den Rezidiven von vornherein starker invasive Tumoren vorherrschen. Wenige Faile fuhren nach mehreren Rezidiven
oder unbehandelt infolge ausgedehnter 6rtlicher Zerst6rung nach vieljahrigem Verlauf
zum Tode.
Plattenepithelkarzinome der Haut haben in Mitteleuropa eine Haufigkeit urn etwa 25
auf 100000 Einwohner, bei Mannern gr6Ber als bei Frauen. Wichtigste Ursache ist chronische solare Schadigung, vor allem durch kurzwellige ultraviolette Strahlen bzw. UVB
(Freizeit, Bauberufe) . Andere klinische Noxen, z.B. R6ntgenstrahlen sowie externe
chemische Karzinogene aus Teer (Unterlippe bei Rauchern) oder Mineral61produkten
(z.B. am Genitale bei Automatendrehern), systemische chemische Karzinogene (z.B.
Arsen in Kupferbergbau und-Verhuttung) sind weniger bedeutend. Karzinome treten
selten vor dem 30., meist nach dem 50. Jahr auf.

77

Prakanzerosen: Solare Keratosen sind die haufigsten Vorstufen der Karzinomentwicklung. Sie entstehen von atypischen Zellklonen aus, die sich zunachst in der Basalzellschicht ausbreiten. Wenn das Epithel starker durchsetzt ist, werden statt einer normal en
Hornschicht an der Oberfiache hyper- und parakeratotische Aufiagerungen gebildet,
im Korium treten entzundliche Infiltrate und verstarkte Vaskularisationen auf. So entsteht das typische klinische Bild mit pfirsischahnlich rauher, manchmal auch stark horniger Oberfiache, rotlicher bis braunlicher Farbe und bogiger Begrenzung. Morbus Bowen ist eine im Prinzip gleiche Veranderung, die aber auch auBerhalb sonnenexponierter Areale als Folge systemisch wirksamer Karzinogene vorkommt. Priikanzerosen im
Bereich der Obergangsschleimhaute an Mund und Genitale erscheinen bei Hyperkeratose weiBlich und dem Bilde einer "Leukoplakie", bei erosivem Abblattern der Oberfiache rotlich als "Erythroplakie" , beides nebeneinander z. B. an der Unteriippe bei der
solar bedingten "Cheilitis abrasiva praecancerosa Manganotti" (Abb. 2a-d; 7; 13; 14;
18; 20; 22; 23; 32; 41; 42 ; 46).

a)

b)

78

c)

d)

Abb.2. Cheilitis abrasiva praecancerosa (Manganotti) an der Unterlippe eines 67jahrigen Mannes
a) vor der Behandlung mit Kryosonde (Ktihlmedium N20),
b) wahrend des Einfrierens eines von 6 Teilfeldern,
c) wahrend der Auftauphase nach dem zweiten Einfrieren,
d) 8 Tage nach Behandlung. Seither tiber 1 Jahr Rezidivfreiheit, keine sichtbare Narbe .

Klinik: In vorbestehender, oft nicht zuvor bemerkter Prakanzerose mit rauher Oberflache entwickelt sich eine iiberkrustete Ulzeration oder ein relativ rasch wachsender
mehrknotiger rotlicher bis hautfarbener Tumor, oft mit rauhen braunlichen Hornauflagerungen. Teleangiektasien kommen nicht vor (22) .
Differentialdiagnose: Noch prainvasive stark hyperkeratotische Prakanzerosen, entziindlich iiberlagerte Basalzellpapillome, Keratoakanthome und Basaliome werden mit
Karzinomen am haufigsten verwechselt (13; 23).
Prognose: In etwa 90% werden Heilungen erreicht. Wegen der oberflachlichen Lage
und guten Zuganglichkeiten der Tumoren miiBte dieser Anteil deutlich vergroBert wer-

79

den konnen, wenn sHirker auf eine Friiherkennung hingearbeitet wiirde. In etwa 10%
kommen region ale kutane und Lymphknotenmetastasen vor. Fernmetastasen treten relativ selten und fast immer erst nach Befall der regionaren Lymphknoten auf. Am haufigsten finden sie sich in der Lunge. Auch ortliches destruierendes Wachstum, vor allem
im Kopfbereich, kann vereinzelt zum Tode fiihren (8; 43).
Keratoakanthome sind die haufigsten pseudomalignen epithelialen Tumoren (etwa 5
auf 100000 jahrlich). Sie gehen von supraseboglandularen Anteilen der Haarfollikel
aus. Die Ursachen sind noch unklar; sonnenexponierte Hautareale werden bevorzugt
befallen. In letzter Zeit ist DNS von HPV 25-Viren in Keratoakanthomen nachgewiesen
worden. Der weitaus groBte Teil tritt nach dem 50. Lebensjahr auf, eine Zunahme mit
dem Alter ist ebenso deutlich wie bei Plattenepithelkarzinomen.
Anamnese: Wenige Wochen, manchmal nur Tage geniigen wegen des eindrucksvoll raschen Wachstums, den Patienten zum Arzt zu fiihren (22; 23).
Lokalisation: Fast nur freigetragene Hautgebiete werden befallen, ganz iiberwiegend
am Kopf mit Schwerpunkten an Wangen und Hochbeingegend, Stirn, Schlafen, Ohren
und Nase. Einzige weitere Lokalisation von einiger Bedeutung sind die Handriicken.
Klinik: Charakteristisch (iiber 90%, "krateriformes" Keratoakanthom) ist ein solitarer,
anfangs sehr rasch wachsender runder rotlicher bis hautfarbener, im Zentrum zunehmend gelber harter Knoten, iiberzogen von radiaren Teleangiektasien. 1m Laufe von
Wochen bildet sich im Zentrum ein Krater, gefiillt mit weiBlichen Hornmassen (Reifestadium). SchlieBlich hort das Wachstum auf. Das Horn brockelt allmahlich heraus, die
Rander flachen ab und im Laufe von Wochen bis Monaten geht meist der Tumor von
selbst zugrunde. Oft hinterlaBt er eine haBliche unebene Narbe, manchmal mit iiberhangenden zipfeligen Randern.
Varianten sind seltener: aggregierte mehrknotige Keratoakanthome (besonders an den
Handriicken), plattenformige ohne Krater, Keratoakanthomamarginatum centrifugum
mit flachenhafter Ausdehnung, sukzessiv multiple und eruptiv multiple Formen.
Differentialdiagnose: klinisch sind auBer Plattenepithelkarzinomen bei nicht eindeutiger Anamnese Basaliome schwer zu unterscheiden, vereinzelt auch Verrucae vulgares.
Histologisch ist die differentialdiagnostische Abgrenzung vom Karzinom besonders in
Biopsien schwierig, wenn diese nicht einen Querschnitt durch die gesamte Architektur
des Tumors enthalten (23).
Prognose: Berichte iiber "karzinomatose Entartung" von Keratoakanthomen spiegeln
einen immer verbleibenden Rest diagnostischer Unsicherheit wieder. Bei typischem
Befund kann man davon ausgehen, daB die Riickbildung in typischer Weise folgen wird.
Deshalb wird man bei bereits sicherem Wachstumsstillstand und eindeutiger Diagnose
abwarten. In der Wachstumsphase jedoch sind die bis zu deren Ende erreichten Zerstorungen nicht vorauszusehen. Da Keratoakanthome viel schneller invasiv wachsen als
Karzinome und nach insuffizienter Exzision rasch Rezidive auftreten, entschlieBt man
sich meist zur radikalen Behandlung (23).
Basalzellpapillome (seborrhoische Keratosen, Verrucae seborrhoicae) sind harmlose
epiderm ale Wucherungen unbekannter Ursache. Sie sind bei jungen Erwachsenen noch
selten, nehmen mit dem Alter stark zu und sind bei einem groBen Teil der alten Menschen vorhanden.
Anamnese: Je alter die Patienten, urn so ofter werden lange Bestandszeiten (z.B.
"schon immer") angegeben. Unmerkliches Wachstum ebenso wie plotzliches schubwei-

80

ses Auftreten in groBer Zahl (manchmal nach Sonnenbrand) und luckreiz werden Ofters
berichtet. Insgesamt ist die Vorgeschichte uncharakteristisch (13).
Lokalisation: Kopf, Hals und oberer Rumpf werden stark und meist multipel befallen,
der Unterkorper weniger, die Extremitaten gering.
Klinik: Charakteristisch sind "wie aufgeklebt" der Haut aufsitzende hautfarbene oder
gelblich-braunliche bis fast schwarze Tumoren mit unregelmaBigem UmriB. Die Oberfiache ist entweder "gepunzt" mit kleinen Einziehungen, we1che eingefalteten PseudoHornzyten entsprechen, oder sie ist warzig-papillomatos und rauh, manchmal auch
brockelig-weich mit "fettigem" Eindruck bei Palpation.
Varianten: Von vie len Auspragungsmoglichkeiten sind vor allem sehr dunkle, manchmal solitar an den Extremitaten vorkommende Formen sowie ganz fiache, bei den en der
papillomatose Aufbau auBerlich nicht erkennbar ist, wichtig:
Differentialdiagnose: Die Sicherheit der klinischen Diagnose wird von "Erfahrenen"
fast immer tiberschatzt. Wichtige und hiiufige Fehldiagnosen entstehen aus wechselseitiger Verkennung mit Morbus Bowen sowie nodularen, superfiziell spreitenden und
Lentigo-maligna-Melanomen. Z.B. werden allein schon 8% der nodularen Melanome
fUr Basalzellpapillome gehalten! (13).
Prognose: Die Basalzellpapillome sind oft storend, aber vollig harmlos. Ihre Bedeutung
liegt allein in ihrer Differentialdiagnose, derentwegen sie hier als einzige benigne
Tumoren mitaufgefUhrt werden mtissen.
Melanome Die malignen Tumoren des Pigmentzellsystems sind haufigste Todesursache
unter allen Hautkrankheiten. Man rechnet ftir Mitteleuropa mit etwa 12/100000 Neuerkrankungen. Die Haufigkeit nimmt standig zu. Die Ursachen sind im einzelnen noch
unklar, genetische Faktoren sind teilweise mitbeteiligt. Hellhautige rotblonde sommersprossige Menschen ("weiBe Komplexion") sind starker betroffen als andere. Chronische solare Schadigung ist zumindest ein tumorpromovierender Faktor. Krankheitsbeginn ist in jedem ALter moglich, aber tiber die Halfte der Tumoren dieser Gruppe wird
erst nach dem 5. Lebensjahrzehnt entdeckt. 1m eigenen Material ist ein Gipfel im 7.
lahrzehnt und bei Berticksichtigung der Anzahl der Lebenden eine Zunahme mit dem
Alter deutlich. Dies gilt besonders fUr einen Melanomtyp: das Lentigo-maligna-Melanom (LMM; Abb . 3a-d).

a)

81

d)

c)

Abb.3. Lentigo-maligna-Melanom in seit 28 Jahren auf 14 em Durchmesser angewachsenen


Lentigo maligna an der rechten Wange einer 75jiihrigen Frau
a) vor Behandlung (Die Patientin war nicht narkosefahig),
b) nach Exzision des Melanoms (Level IV, Dicke 5,2 mm) ohne "Sicherheitsabstand" wiihrend
Rontgenweichstrahltherapie. Zuerst wurde die rechte Gesichtshalfte behandelt (RT 100, Tubus 8, Stufe 3, GHWT3,5 mm, ED 350cgy, GD 8400cgy), danach Kinn undHals(RT 100, Tubus 7, Stufe 3, GHWT 3,5 mm, ED 350 cgy, GD 6300 cgy).
c) 1 Jahr nach AbschluB der Behandlung: Rest des nur langsam abtransportierten Pigments in der
Wange.
d) 11/2 Jahre spiiter. Die Patientin blieb rezidivfrei bis zum Tode aus anderer Ursache, 13/4 Jahre
nach Therapie.

82

Anamnese: Oft wird plotzliches Dickerwerden oder Wachstum eines schon lange bestehenden "Flecks" angegeben. Die Beobachtung kontinuierlichen Wachstums ist ein
wichtiges fruhes Merkmal.
Lokalisation: Insgesamt sind bei Frauen (2/3 der Patienten) die Extremitiiten, beim
Mann der Rumpf etwas starker befallen, bei beiden Kopf- und Halsbereich. Das Lentigo-maligna-Melanom bevorzugt giinzlich die freigetragenen Areale im Gesicht mit
Schwerpunkt im Hochbein- und Nasenbereich.
Klinik: Melanome treten in verschiedenen charakteristischen Typen auf. Ein kleiner
Anteil, darunter z.B. auch vorwiegend die in dysplastischen Niivi entstehenden Tumoren, ist diesen Typen nicht zuzuordnen (unklassierbare Melanome, UCM).
Primiir noduliire Melanome (NM), ca. 15% wachsen mit uncharakteristischen, oft unpigmentierten Knoten und werden meist relativ spiit erkannt.
Superfiziell spreitende Melanome (SSM), ca. 65%, beginnen mit einer langdauernden
charakteristischen horizontalen Wachstumsphase als flache beetartig leicht verdickte
Herde mit feiner Stufe am Rande, unregelmiiBig bogig begrenztem UmriB und ungleichmiiBiger Pigmentierung.
Akrolentiginose Melanome (ALM) , selten, entsprechen superfiziell spreitenden Melanomen in den stark verhornten "Leistenhautbereichen" an Handfliichen und Sohlen sowie subungual. Hier kann sich die Stufe am Rande nicht typisch ausbilden und die Veriinderung ercheint anfangs makulos.
Lentigo-maligna-Melanome (LMM) , ca. 10%, beginnen mit einer Priiblastomatose
(Lentigo maligna, Melanosis circum scriptum praeblastomatosa), die sich zuniichst rein
makulos ohne jede Reliefveriinderung der Haut entwickelt als ungleichmiiBig briiunlicher bis schwiirzlicher Fleck mit bogiger Begrenzung und Ausliiufern. Reliefiinderungen in einem solchen Herd mit Knotenbildung oder Ulzeration zeigen, daB der Obergang in invasives Tumorwachstum bereits erfolgt ist. Lentigo-maligna-Melanome sind
die typischen "Altersmelanome" in chronisch solar geschiidigter Haut.
Differentialdiagnose: Fruhbefunde der Lentigo maligna werden leicht als Lentigo solaris oder als flacheres Basalzellpapillom verkannt, akrolentiginose Melanome als Gangriin oder Plantarwarzen, die ubrigen Formen als Basalzellpapillome, Niivuszellniivi,
kongenitale Pigmentzellniivi, pigmentierte Basaliome, Histiozytome, Angiokeratome
oder eruptive Angiome (13; 20; 22; 23; 27).
Prognose: Die Einschiitzung der Wahrscheinlichkeit fur eine lOjahres-Erscheinungsfreiheit ist komplizierter als bei anderen Tumoren, wegen dervielen zu berucksichtigenden Faktoren Sache des Spezialisten und abschlieBend erst postoperativ moglich, wenn
die vollstiindige mikroskopische Aufarbeitung eine Messung der Invasionstiefe (Dicke
nach Breslow) gestattet. Bei noch nicht metastasierten Melanomen (pT 1-3) ist diese
der wichtigste prognostische Parameter. Bei einer Dicke bis 0,5 mm kann eine Heilung
in fast 100% angenommen werden, bis 0,75 mm (pT1) ebenso, bei pT2 bis 1,5 mm uber
50%, daruber, je nach Ausbreitung, weniger. 1m Stadium III b und IV (Satelliten-,
Transit- oder regionale Lymphknotenmetastasen) ist noch eine 5jahresuberlebensrate
zwischen 20 und 50%, im Stadium IV (Fernmetastasen) unter 20% zu erwarten. Fernmetastasen befallen in der ersten Zeit immer noch bevorzugt das Hautorgan, spiiter zunehmend vor allem Lymphknoten, Leber, Knochen, Lunge, Gehirn. Die von nahe 100
bis nahe 0% mit relativ kleinen Unterschieden der Eindringtiefe des Primiirtumors ab83

sinkenden Heilungsaussichten bei dieser Tumorart machen besonders die Bedeutung


des Bemiihens urn Friiherkennung und Friihbehandlung deutlich (26; 29).

Das Spektrum der Behandlungsmoglichkeiten

Die Haut ist von auBen direkt zuganglich. Daraus crgibt sich fur Hauttumoren ein vergleichsweise sehr breites Spektrum differenzierter Therapie. Die verschiedenen Verfahren konkurrieren nur ausnahmsweise; ofters erganzen sie einander. Einige Aspekte
der Wahl verschiedener Verfahren solI en hier erortert werden.
Operative Therapie hat bei allen invasiv wachsenden Tumoren heute die groBte Bedeutung, zumal auch die nichtoperativen Behandlungsverfahren fast immer eine Biopsie
zur Diagnosesicherung oder zur Bestimmung von Wachstumstyp und Invasionstiefe erfordern, so daB bei kleinen Geschwiilsten vielfach der Aufwand fur eine Totalexzision
nicht nennenswert grOBer ist. Entscheidend fur den Erfolg ist die Radikalitat (1; 24; 43;
48).
Sicherheitsabstand ist derjenige fiir die haufigeren verschiedenen Geschwulstarten und
fur unterschiedlich fortgeschrittene Tumorinvasion statistisch begriindete Abstand zwischen klinisch erkennbaren Tumorgrenzen und Exzisionsrand, der fiir ein Erreichen der
groBtmoglichen Rezidivsicherheit erforderlich ist. Er muB gemessen und metrisch angegeben werden (statistisch sind diffuse Angaben wie "weit im Gesunden" etc. mit einem
hohen Anteil nicht in toto erfolgter Exzisionen korreliert). Mikroskopische Kontrolle
der Schnittrander ersetzt ihn nicht, sondern erganzt ihn und begriindet ggfs. die noch
weitere Ausdehnung der Operation (1; 5; 8; 19; 24; 27; 28; 29).
Prakanzerosen werden exzidiert, wenn sie klein und solitar sind, wenn ihre Lokalisation
fur die Kryotherapie ungiinstig ist (z. B. iiber Nerven) oder Verdacht auf bereits beginnendes invasives Wachstum besteht. Exzision der fraglich invasiven Teile kann ergiinzt
werden durch kryochirurgische Behandlung der iibrigen nach Entfernung der Nahte,
urn insgesamt moglichst geringe Narben zu hinterlassen (21; 23; 26; 41; 42).
Plattenepithelkarzinome werden mit einem "Sicherheitsabstand exzidiert, der mit zunehmender TumorgroBe wachst (z. B. etwa 6 mm bis 1,12 mm bis 2 cm Tumordurchmesser. Ab T 4, bei Vordringen in Muskel, Knorpel oder Knochen, bei Lippenkarzinomen
ab T 2 sind umfangreichere Eingriffe notig (9; 12; 19; 39).
Basaliome erfordern etwa gleiche Abstande von den klinisch erkennbaren Tumorgrenzen. Bei fortgeschrittenem Wachstum und beim Ulcus terebrans sind mikroskopische
Randkontrollen immer erforderlich (Abb. 4a, b; 5a, b; 6; 8; 24; 40; 41; 43; 47; 48).
Keratoakanthome im Wachs turns stadium benotigen gleiche Exzisionsabstande wie
Plattenepithelkarzinome; wenn ein Wachs turns stillstand bereits sicher ist, kann unter
ambulanter Kontrolle abgewartet werden. Auch bei eventuell notiger korrektiver Exzision der Spontannarbe ist so eine weniger umfangreiche Behandlung fiir das bestmogliche Ergebnis notig (23).
Basalzellpapillome werden bei ausreichend sicherer klinischer Diagnose durch eine
"Minimalform" operativerTechnik mit dem "scharfen Loffel" beseitigt. Dabei bestatigt
schon das "normale Ablosen" der rein exophytisch der Haut aufsitzenden Veranderung
weitgehend die Diagnose. Einbrechen der Kiirette in das Korium spricht fiir einen diagnostischen Irrtum und macht eine Exzision zur weiteren histologischen Klarung notig.
84

a)

b)

Abb. 4. Basalzellkarzinom im Bereich des inneren Augenwinkels


a) bei Beginn der Rontgenweichstrahltherapie ,
b) 11 /2 Jahre nach AbschluB der Behandlung.

Maligne Melanome werden bis T 1 mit 1-2 em , in T 2-3 mit 3-5 em Abstand im Gesunden und zur Tiefe bis auf die Fascie exzidiert. Da die Messung der Invasionstiefe durch
intraoperative Histologie bei "mittleren Dicken" oft entscheidend ist und verschiedenste weitere Gesichtspunkte uber das Vorgehen mitentscheiden , ist die Therapie, auBer
bei Fruhbefunden, im wesentlichen an spezialisierte Zentren gebunden (27; 28) .
Rontgenweichstrahltherapie hat bei Primartumoren der Haut einen breiten Indikationsbereich. Bei alteren Patienten , bei denen durch spatere Strahlenfolgen keine groBe Belastung zu erwarten ist, ist sie oft vorteilhaft (10). Voraussetzung der Therapie ist im Allgemeinen Diagnosesicherung durch Biopsie und Histologie (13; 35-37 ; 48).
Prakanzerosen, vor allem solare Keratosen, waren fruher eine wichtige Indikation.
Hier ist die Strahlentherapie heute fast v611ig durch die Kryotherapie abgel6st worden ,
85

a)

b)

Abb. 5. Wiederherstellung und Rehabilitation


a) nach radikaler Tumortherapie: Orbitadefekt,
b) Zustand mit Orbita-Brillenepithese

die mit wenig Aufwand und Belastung das in situ kanzeros veranderte Epithel abzulosen
ermoglicht (4; 7;-16) .
Lentigo malign a (Melanosis circumscripta praeblastomatosa) ist eine Indikation zur
Weichstrahlbehandlung geblieben, weil die Veranderungen in die oberflachlichen
Haarfollikelanteile hineinreichen konnen. Dadurch bleibt bei Oberflachenverfahren
mit alleiniger Ablosung der Epidermis ein zu groBes Risiko des Rezidivierens mit Melanomentwicklung. Erforderlich sind etwa 7000 c Gy (Stufe 3, GHWT etwa 2,8 mm),
fraktioniert in taglich oder 3mal wochentlich 500 c Gy. Auch bei Melanomen kommt in
Einzelfallen Weichstrahltherapie in Frage (notig sind meist etwa 8000, u. U. bis zu 10000
c Gy). Diese sollte dann aber unbedingt speziell mit dieser Krankheit vertrauten Zentren vorbehalten bleiben . Riickbildung und Abtransport des Pigmentes erfordern lange
Zeit unter sorgfaltiger Beobachtung (11; 26).
Basaliome und Plattenepithelkarzinome sind wegen geringerer Belastung bei aiteren
Patienten oft eine dankbare Indikation fur Weichstrahltherapie. Dies gilt besonders fiir
Tumoren einer GroBe, bei der die Exzision in toto gegeniiber der notwendigen Biopsie
schon ein wesentlich groBerer Eingriff ware, aber noch nicht die Ausdehnung eine zu
starke Fraktionierung mit langer Behandlungsdauer oder sehr komplizierte Einstellungen erfordert. Benotigt werden meist etwa 7000 c Gy, fraktioniert in 500 taglich oder
3mal wochentlich. Bei iiber 10 cm Flachendurchmesser muB u. U. bis zu taglich 200 bzw.
3mal wochentlich 350 c Gy fraktioniert werden. Wenn nach Erreichen der Gesamtdosis
86

noch Knoten tastbar oder keine erosive Reaktion erkennbar sind, wird u. U. mit w6chentlich 500 c Gy bis auf h6chstens 10000 c Gy behandelt, bei raschem Ausheilen weniger als 7000 (11; 16; 35; 36; 37; 38; 49).
Keratoakanthome sind immer wieder als Indikation fiir Weichstrahltherpie angegeben
worden, jedoch fehlt bis heute jede vergleichende Untersuchung, die eine schnellere als
die spontane Riickbildung statistisch belegt (23).
Ein Vorteil der Weichstrahltherapie ist beim alteren Menschen, daB "Sicherheitsabstande" im klinisch Gesunden oft unkomplizierter eingehalten werden k6nnen, - und
doch liegen, wie sich bei der Untersuchung von Rezidiven immer wieder herausstellt,
die haufigsten Fehler neben nicht adaquater Strahlendosis in zu geringer Feldgr6Be und
zu geringer GHWT (26).
Zytostatische Therapie hat am von auBen behandelbaren Organ "Haut" zwei Zugangswege: Systemisch wird eine Reihe standig weiterentwickelter Schemata bei malignen
Lymphomen und anderen multizentrischen Tumoren sowie disseminierten Melanommetastasen eingesetzt. Topisch werden vor allem Stickstoff- und Schwefellost bei Mycosis fungoides angewendet, fiir umschriebene, lokalisierte Veranderungen werden 5Fluorouracilhaltige Salben eingesetzt, die iiber Wochen eingerieben oder unter Okklusionsverband aufgebracht werden miissen; die Anwendung erfordert Fingerspitzengefiihl, als Komplikationen kommen vor allem schlecht heilende Ulzerationen vor (2; 14;
23; 33; 34).
Kryochirurgie hat ihren Hauptindikationsbereich bei den Prakanzerosen der Haut (44).
Zur Behandlung der prainvasiven Lasionen geniigt Entfernung oder Abl6sung des veranderten Epithels yom noch nicht betroffenen Korium. Diese ist, seit geeignete Gerate
verfiigbar sind, an den meisten Stellen durch Kryochirurgie besonders einfach zu erreichen. Diese hat gegeniiber operativer wie Strahlentherapie den Vorzug kiirzerdauernder und geringerer Belastung des Patienten und weitgehend narbenloser Abheilung (allerdings u. U. mit temporarer Depigmentierung) und der Wiederholbarkeit. Hinzu
kommt die Anwendbarkeit auch in sonst kritischen Bereichen, wie z. B. Radiodermien,
Verbrennungs- oder Lupusnarben. Gegeniiber dem 5-Fluorouracil sind die unbegrenzte Gesamtanwendungsflache und viel kiirzere Dauer giinstiger. Daraus ergeben sich bei
Prakanzerosen je nach Befund verschiedene M6glichkeiten des Vorgehens: Inzisionsbiopsie bei diagnostisch unsicheren groBen, Exzisionen bei kleineren Einzelherden, Exzision oder Weichstrahltherapie bei invasivem Tumorwachstum oder bei periadnexiell
tiefreichenden Lasionen wie der Lentigo maligna; 5-Fluorouracilexterna bei umschriebenen zusammenhangenden Bereichen oder Stellen mit Gefahr einer Kryolasion darunterliegender Nerven; Kryotherapie vor allem bei multiplen kleinflachigen Prakanzerosen, aber auch in Kombination mit Exzision oder Strahlentherapie. 1m eigenen Material werden die Konsequenzen der in den letzten J ahren verbesserten Kryotechnik deutlich: Bei solaren Keratosen sank der Anteil der Exzisionsbehandlung von 50% auf 22 %
und derjenige derWeichstrahltherapie von 48,5% auf 1 %, der Anteil der Kryotherapie
stieg von friiher 1,5 % auf 77%. Beim Morbus Bowen ist der Anteil der Exzisionen mit
55 % bis 59 % kaum verandert, derjenige der Strahlentherapie von 44 % auf3 % abgefallen, der der Kryotherapie von 1 % auf 38 % gestiegen. Bei Lasionen der Ubergangshautbereiche (Cheilitis abrasiva praecancerosa, leukoplakische Teerkeratosen, Erytroplasie) sank der Anteil der operativen FaIle zugunsten der Kryotherapie von 100 auf 50%
(26).

87

An der Haut hat sich das Sprayverfahren mit N2 (-195,8) am besten bewahrt, fUr die
Obergangsbereiche an Lippe, Mundhohle und Genitale die Kryosonden, auch mit N 20
(-89,7). Urn sichere blasige Abhebung zu erreichen, wird nach Gabe eines Analgetikums die Lasion zweimal yom Auftreten des weiBen Hofes an 10-20 Sekunden durchgefroren, so daB man sie als dunne feste Platte palpieren kann. Zu starke Behandlung
fUhrt zu sichtbarer Narbenbildung, zu geringe zu Rezidiven. ledoch ist im Unterschied
zu den meisten anderen Moglichkeiten die Kryotherapie im Rezidivfall beliebig wiederholbar. Fehlende blasige Abhebung ist ein Hinweis auf zu vorsichtige Behandlung oder
umschriebenes invasives Tumorwachstum. Deshalb empfiehlt sich Exzision bei Nichtansprechen auf wiederholte Therapie. Zur Nachbehandlung wird ein antimikrobielles
Externum verordnet. Eine Nachschau in etwa 6 Wochen ist zweckmaBig, da erst dann
das Ergebnis gut beurteilbar ist. Insgesamt ist die Kryotherapie wegen der erwahnten
Vorteile gerade bei alter en Patienten eine Methode der "ersten Wahl", urn invasive epitheliale Tumoren gar nicht erst entstehen zu lassen (4; 7; 21; 26).
Schlu6folgerungen fUr die Praxis

1. Inkonsequentes und subradikales Vorgehen bei der Therapie sind die wichtigsten
Ursachen fUr Ruckfalle bei Hauttumoren. Niemals darf mit Rucksicht auf die Defektdeckung ein "KompromiB" hinsichtlich der Radikalitat eingegangen werden.
Auch mit groBen, u. U. nur noch epithetisch zu deckenden Defekten ist dem Patienten besser gedient als mit einem unter einer Plastik fortschwelenden, wenig spater
sich wieder mit verringerten Heilungsaussichten manifestierenden Tumor (1; 8; 9;
10).
2. Eine Beseitigung noch kleiner Tumoren oder moglichst noch prainvasiver Lasionen
ist mit viel geringerer Belastung des Patienten moglich als eine Therapie fortgeschrittener GeschwUlste. Die noch vielfach geubte abwartende Haltung bei Prakanzerosen ist heute nicht mehr vertretbar (20; 23; 26). Da alle Fruhbefunde im Gegensatz zu
anderen Organen an der Haut dem bloBen Auge zuganglich sind, ist der geringe Aufwand eines dermatologischen Konsiliums im Zweifelsfalle unverzichtbar, denn
Fruherkennung und Fruhbehandlung sind die sichersten Mittel fUr eine definitive
Heilung.
Zusammenfassung

1m hoheren Alter ist sowohl das Spektrum der auftretenden Hauttumoren als auch dasjenige der therapeutischen Moglichkeiten anders als in der lugend. Einerseits werden
vor allem die durch chronische solare Schadigung hervorgerufenen GeschwUlste, wie
z.B. Plattenepithelkarzinome und Basaliome, aber auch einige benigne Veranderungen, wie Basalzellpapillome und senile Angiome, mit zunehmendem Alter immer haufiger. Andererseits ist, trotz langsamer Wundheilung, in der nachgiebigeren Altershaut
bei operativer Therapie kleiner Tumoren der WundschluB oft einfacher. Auch die
Strahlentherapie, deren Spatfolgen bei jungeren Patienten starker berucksichtigt werden mussen, ist im Alter breiter einsetzbar. Multimorbiditat und verminderte Belastbarkeit werden heute vielfach durch Fortschritte der Anasthesie wie auch der operati-

88

ven Techniken aufgewogen. Auch gelingt es durch bessere klinische Diagnostik immer
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behandeln.
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Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. med. M. Hundeiker
Fachklinik Hornheide
DorbaumstraBe 300
D-4400 Munster

91

Grundlagen der Strahlentherapie maligner Tumoren


bei alten Patienten
J. Halama, W. Falk

Radioonkologische Klinik des Stadtkrankenhauses Offenbach

Die Radioonkologie kann ihr hohes Ziel einer kurativen Therapie nicht immer erreichen. Bei etwa 30% unseres Krankengutes sind lediglich palliative MaBnahmen moglich. Letztlich mussen wir gerade bei alten Menschen unnotige Krankenhausaufenthalte
und unerwiinschte Nebenwirkungen der Behandlung vermeiden. Bei Kenntnis unseres
Therapiearsenals mussen wir immer strahlen- und tumorbiologische Aspekte im Auge
behalten. Ich will versuchen, Ihnen die Grundzuge der Strahlentherapie, ihre Indikation bei bestimmten onkologischen Notfallen im Alter anhand weniger Einzelfalle und
der Behandlung von drei groBen Tumorgruppen, dem metastasierenden Hypernephrom, den Himmetastasen und den kolorektalen Krebsen darzulegen.
Die diagnostischen MaBnahmen zur Abklarung bestimmter Tumorformen sollten auf
ein zumutbares MindestmaB reduziert werden: Bei einem peripheren Rundherd der
Lunge wird man differentialdiagnostisch neben einem peripheren Bronchialkarzinom
auch eine Metastasierung in Erwagung ziehen mussen. Tumormarker helfen uns oft,
den Primartumor Brust, Ovar, Darm und Pankreas zu finden. Die einfache Palpationsuntersuchung laBt gelegentlich schon supraklavikulare oder inguinale Lymphknoten erkennen, so daB wir dem Patienten mit einer Sputum- und Punktionszytologie groBere
Eingriffe ersparen konnen.
Dieser periphere Rundherd ist keinesfalls eine Indikation rur eine Strahlentherapie.
Man kann ihn in etwa 6-8wochigem Abstand kontrollieren, und ich beobachte eine
Reihe von alten Menschen mehrere Jahre lang, ohne daB der ProzeB deutliche Wachstumstendenzen zeigt. Nur bei einem Hiluskontakt besteht die Gefahr einer Atelektase
und die Notwendigkeit einer Palliativbestrahlung. In gleicher Weise wird man maligne
Lymphome nicht in der ublichen GroBraumtechnik bestrahlen, sondem tatsachlich nur
die notigste Lokalisation, z.B. eine TonsillenvergroBerung mit Schluckbeschwerden
oder eine Hals- bzw. Achselbeteiligung, wenn sie dem Patienten Beschwerden bereitet.
Weitere Indikationen rur eine Strahlenbehandlung alter Patienten ist die obere EinfluBstauung, ein extremes Bein- und Beckenodem durch Tumorkonglomerate, eine Behinderung der Atmung oder Nahrungsaufnahme durch Mesopharynx- oder Oesophagusveranderungen, eine Schmerzbestrahlung der Knochen oder eine Metastasenbehandlung auch im Bereich des Gehims.
Die Auswahl der Strahlenqualitat ist von besonderer Bedeutung, da konventionelle
Rontgen- oder Elektronenstrahlen von einer bestimmten Dosis an nicht unerhebliche
Haut- und Unterhautbindegewebsreaktionen verursachen konnen. Der sogenannte
Aufbaueffekt verlagert das DosisJ1laximum von der Haut bei 6OKobalt in 6 mm und bei
42-MeV-Betatron-Photonen in fast 60 mm Tiefe!
Die extrem tiefreichende ultraharte Rontgenstrahlung von Beschleunigem ist damit in

93

der Lage, eine ideale Dosisverteilung zu gewahrieisten und das Dosismaximum in die
Tiefe zu veriagern, wah rend schon beim 6oKobait und kleineren K6rperdurchmessern
eine zumeist unn6tige Dosisspitze in den Einstrahlregionen und eine Unterdosierung im
Tumor oder Zentrum des Umfanges besteht.
Schon anhand eines normalen Schadelumfanges kann man deutlich machen, daB eine
6oKobalt-Hemispharen-Gegenfeldbestrahlung ihr Dosismaximum in Kalottennahe aufbaut, was fur meningeale Metastasen gunstig ware, wahrend die 42-MeV-BetatronGegenfeldbestrahlung die Randpartien des Schadels entlastet und das Dosismaximum
im Zentrum ausweist, was fur zentrale Tumoren und Metastasen mit Beteiligung des
Ventrikelsystems oder des Stammhirns vorteilhaft sein kann.
Die Auswahl der Bestrahlungstechnik bietet bei einfachen Stehfeldern eine unn6tig hohe, fur die Tumorbehandlung nicht erforderiiche Raumdosis im K6rper. Die Relation
von der Tumor- zur Raumdosis wird bereits verbessert durch die Anwendung mehrerer
Kreuzfeuer-Bestrahlungsfelder, was im Extremfall zur Rotationsbestrahlung fuhrt, die
man bereits bei der konventionellen R6ntgentherapie kannte. Das Verhaltnis wird ideal, wenn man bei entsprechend kleinen Herden eine Spickbehandlung mit radioaktiven
Substanzen: 226Radium, 198Gold-Seeds, 192Iridium-Drahten oder 12SJod (Prostata) einsetzt.
Bei kurativem Einsatz der verschiedenen Bestrahlungstechniken zeigen sich am Beispiel des Bronchialkarzinoms nach einem J ahr - in Abhangigkeit von dies en Techniken
- unterschiedliche Oberiebenschancen, die von der Stehfeldtechnik mit 20,8 % uber die
Gegenfeldtechnik mit 29% bis zur Kreuzfeuer- und Pendeltechnik 32% reichen.
Ais Beispiel dient die Bestrahlung eines Mediastinaltumors mit EinfluBstauung, die gerade bei unreifzelligen Tumorarten nach 20-30 Gy* in zwei bis drei Wochen zu einer
signifikanten Tumorreduktion fuhren kann.
Ahnlich ist es bei den malignen Lymphomen, fur deren R6ntgendiagnotik uns fruher
nur die Lymphographie und das AbfluBpyelogramm zur Verfugung standen, die jetzt
durch Sonographie und Computertomographie erganzt werden.
Ich darf einen Fall demonstrieren, der nach lediglich 20 Gy zu einer vollkommenen
Ruckbildung der kindskopfgroBen, retroperitonealen Lymphome und Normalisierung
des ursprunglich beidseits nach lateral verdrangten Ureterveriaufs gefuhrt hat.
Eine sehr schonende Bewegungsbestrahlung zeigt eine kleinraumige Dosisverteilung
im Mediastinum, die wir in ahnlicher Weise auch im Becken applizieren k6nnen. Ich habe auf diese Weise vor 1% Jahren eine 70jahrige Dame aus Oslowegen eines uber faustgroBen Metastasenbezirks im linken Becken bei einem primaren Blasenkarzinom bestrahlt bis zu einer Dosis von 26 Gy mit einer kompletten Remission in der CT und
Ruckbildung der extremen und fur die Patientin lastigen Bein6deme. Die Patientin
wurde in diesen Tagen anlaBlich einer erneuten CT bei nochmaligem Nachweis von
Lymphomen wiederum bestrahlt, und ich bin sicher, daB wir wieder mit einer gleichen
klein en Dosis bei w6chentlich zweimaliger Therapie einen groBen palliativen Erfolg erreichen k6nnen'.
Oberraschend war fur uns die Tatsache, daB wir eine Reihe von ausgedehnten ausdifferenzierten Tonsillen- und Mesopharynxkarzinomen sehr alter Patienten bereits mit einer Teildosis von unter 30 Gy vollkommen zuruckbilden konnten, was bei dieser Tumorhistologie und jungeren Menschen kaum denkbar ware. Auch hier werden die Pa*) 1 Gray = 1 Gy

94

= 100 rad

100 cGy

tienten lediglich weiter beobachtet und gegebenenfalls spater einer aufsattigenden


Strahlenbehandlung zugefuhrt.
In gleicher Weise k6nnen wir eine sehr schonende Pendelbestrahlung mit einem 90_
Winkel bei Tumoren der Halsregion und der Leiste einsetzen. Dies ist auch unsere Routinetechnik fur Wirbelsaulenmetastasenbestrahlungen, die ausgezeichnete Erfolge
beim Mammakarzinom in Kombination mit einer Hormonbehandlung bei Dosen urn 33
Gy zeigen. Wir konnten nie Ruckenmarksschadigungen beobachten, obwohl wir viele
so behandelte Patienten zum Teil bis an die 4- oder Sjahresgrenze nach Metastasenauftreten beobachten. Weniger erfolgreich, aber in der Schmerzruckbildung oft frappierend, gelingt die Schmerzbestrahlung von Knochenmetastasen anderer ausdifferenzierter Organtumoren, wie zum Beispiel von Hypernephromen, mit einer sehr hohen Ansprechrate. Die Ruckenmarksbeteiligung durch Metastasenkompression ist in der zweiten AufJage des Cancer-Buches von DeVita, Hellman und Rosenberg (16) mit Erfolgschancen von 76% bei malignen Lymphomen, 26% bei Mammakarzinomen, 20% bei
Plasmozytomen, 14% bei primaren Bronchialkarzinomen ausgewiesen.
Die r6ntgenologisch und im Knochenszintigramm nachweis bare Wirbelsaulenmetastasenbeteiligung zwingt uns - je nach Symptomatik - in vielen Fallen eine Computertomographie durchzufuhren. Wirwerden gelegentlich uberrascht durch die Tatsache, daB die
Destruktion nicht als isolierte Metastase, sondern als ein Wirbeleinbruch per continuitatem aus Weichteiltumoren der Nachbarschaft gedeutet werden muB, was uns zu einer
anderen Bestrahlungstechnik zwingt. Die Prognose und Ergebnisse bei diesen Fallen
sind selbstverstandlich ungunstiger als bei alleinigen Skelettmetastasen.
Unser gesamtes onkologisches Konzept muB auch die Besonderheiten des speziellen
Tumorfalles im Auge behalten.
Es gibt zum Beispiel beim Liposarkom vier histologische Untergruppen mit zunehmender Malignitat, wobei am Ende der Skala das pleomorphe Liposarkom steht. Nach groBen Statistiken ist die Prognose aber nicht nur durch die Subklassifizierung, sondern
auch die Lokalisation in einer bestimmten K6rperregion determiniert:
Wir wissen zum Beispiel aus Arbeiten von Hajdu (S), daB retroperitoneale Sarkomlokalisationen und solche in und unterhalb der Leiste sowie im Skrotalbereich besonders
schlechte Prognosen haben, da diese Tumoren sich entlang der Muskellogen und Septen
zentripetal fortsetzen.
Neben der Subklassifizierung bestimmt bei gleicher Histologie der morphologische Differenzierungsgrad G, zumeist I-III, eine zunehmende Malignitat und unterschiedliche
Prognose, wie wir sie nach Perez (1977) fur das Prostatakarzinom entnehmen k6nnen
(10): Die entdifferenzierten Formen haben auch hier eine deutlich ungunstigere Uberlebenschance.
Fur das hypernephroide Nierenkarzinom entscheidet ebenfalls das Grading die Sjahresuberlebenschancen. Sie reichen nach dem Stadium I-III von 7S% uber27% bis 9% und
zeigen bereits fur 3 Jahre grobe Differenzen mit 97%-40%-27%.
Tannenbaum hat 1983 (IS) darauf verwiesen, daB der unterschiedliche morphologische
Zelltyp des hypernephroiden Karzinoms fur die Metastasenfrequenz verantwortlich ist:
Das Klarzellkarzinom (clear) der Niere zeigt zu 68% ungunstigere TNM-Stadien und
44% entwickeln Metastasen, wahrend beim Dunkelzell-Nierentumor (dark) 92% ungunstiger eingestuft werden muBten und in 81 % Metastasen auswiesen. Zudem waren
die Primartumoren in der Regel wesentlich gr6Ber als beim Klarzelltyp:
9S

Wahrend der Klarzelltyp eine 5- und lOjahres-OD von 58%/54% ausweist, sinken die
Oberlebensehaneen beim Dark-eell-Typ auf23%/16%.
Die besondere Bedeutung der Primiirtumorgrof3e zeigt eine 5jahres-OD bis 5 em: 60%,
bis 10 em: 44% und iiber 10 em nur noeh 20%.
Auf die Besonderheit der TNM-Klassifizierung der UICC* darf ieh nur verweisen. Sie
ist neben dem histologisehen Befund und dem Grading Gradmesser unseres therapeutisehen Vorgehens. Diese internationale Stadieneinteilung wird in den USA noeh naeh
Robson variiert und ist dann ihrerseits ebenfalls Gradmesser fUr die Hypernephromprognose mit 5 j ahresheilungen von 70 % bis 5 % .
Saitoh (1981, 1982; 12, 13) hat 1.451 Hypernephromautopsien untersueht und gerade zu
unserer Fragestellung: Alter und Krebs, interessante Ergebnisse gefunden:
Die Rate der Lungen-, Lymphknoten-, Leber- und Knoehenmetastasen nimmt zu mit
der Anzahl der befallenen Organe und Korperstrukturen. Es gibt Metastasenlokalisationen, die iiber alle Altersklassen gleichmaBig verteilt sind, wahrend andere iiberwiegend bei jungen Patienten (Lymphknoten, Leber, Supraklavikularregion, Sehilddriise)
oder im 6. Dezenium bevorzugt vorkommen (Hiluslymphknoten, traeheale Lymphknoten, gleiehseitige Nebenniere, Herz und Hirn). 1m Gesamtuntersuehungsgut ist folgende Mestastasenfrequenz gefunden worden: Lunge 76%, Lymphknoten 66%, Knoehen
42 %, Leber 41 %, kontralaterale Niere 23 %, Pankreas 14 %, Pleura 12 % und Herz sowie Hirn jeweils 11 %.
Wir haben in Offenbach 100 metastasierende Hypernephrome zusammengestellt, von
denen 20 zum Zeitpunkt der Untersuehung (18.05.1984) noeh lebten und insgesamt 81
operabel waren (4).
Die damaligen mittleren Oberlebenszeiten yom ersten Auftreten der Metastasen betrug
16,5 und die mediane Oberlebenszeit 11,75 Monate.
Die mittlere Oberlebensdauer beriieksichtigt alle beobaehteten Patienten, wahrend die
mediane OD angibt, zu we1chem Zeitpunkt 50% der Patienten verstorben sind.
Vom Auftreten der Metastasen an iiberlebten 1 J ahr 43,75 %, 2 Jahre 11 ,25 %, 3 Jahre
7,5% und 4 Jahre 2,5%.
Die mittlere und mediane Oberlebenszeit bei:
alleiniger Lungenmetastasierung 22,5/14,5 Monate (2,5-79,5),
alleiniger Knoehenmetastasierung 20,6/13,0 Monate (3,5-76,0),
Lunge plus Knoehen 10,8/10,0 Monate (2,0-23,0),
Lunge plus Leber 22,7/21,5 Monate (1,5-46,5),
Lunge plus Hirn 19/6 Monate (3,0-29,0).
Bitte beaehten Sie die weite Spannweite der einzelnen Oberlebensehaneen mit giinstigstenfalls 23179,5 Monaten, die unseren therapeutisehen Optimismus reehtfertigen!
Die mittlere und medianen Oberlebenszeiten betrugen bei Metastasierung in einem
Organ 19,2/12,25 Monate, bei zwei Organen 13,6/8,25 Monate und bei iiber drei Organen 13,9/9,25 Monate.
Die Strahlenbehandlung von Hirnmetastasen ist eine radioonkologisehe Selbstverstandliehkeit, jedoeh leider zu wenig bekannt. Wir haben 140 Falle von Hirnmetastasen behandelt und sehen, daB das Bronehialkarzinom mit 57,6% vor dem Mammakarzinom
mit 23,6% fUhrt (3). Die Ergebnisse sind selbstverstandlieh in den versehiedenen operativen und autoptisehen Veroffentliehungen etwas differierend.
*) Union Internationale Controle Cancer.

96

Jellinger (7) hat den Anteil von Primartumoren an der Gesamtzahl der Himmetastasen
und die Haufigkeit von Himmetastasen bei verschiedenen Primartumoren nach eigenen
Angaben und der Literatur zusammengestellt und eine Himmetastasenfrequenz von
40%/92% fiir das Melanomalignom, 50%/60% fur die Keimzelltumoren 40%/iiber
50% fur Bronchialkarzinome (kleinzellige BR iiber 80% ), 12 %/57 % fur Mammatumoren, 8,3 %/53 % fur Hamwegstumoren veroffentlicht, wobei gastrointestinale Tumoren
bis 12%, Leber-, Galle-, Pankreastumoren bis 20%, Kopf-/Halstumoren bis 50%,
Schilddriisenmalignome bis 30%, Sarkome bis 10%, Prostatakarzinome bis 31 % (Dura!) unser onkologisches Nachsorgeprogramm auch auf die neurologisch-psychiatrische
Symptomatik und das Him-CT erweitem sollte.
Jellinger hat auch auf die hohe Frequenz meningealer Karzinose in der Literatur von
11,5%-21,2% verwiesen, die zu den schwierigsten klinischen Abklarungen ziihlt.
Ich mochte hier ein strahlenbiologisches Modell nach Lindgren (8) vorstellen. Wir
sehen die Dosis in rad und die Zeit, in der die Dosis appliziert worden ist, in Tagen. Zwischen den beiden ansteigenden Linien liegt das Himnekroserisiko oberhalb der unteren
Linie ab 5%: 3.000 rad in 14 Tagen appliziert entsprechen 6.000 rad in 3 Monaten. Beide Dosen haben ein sehr geringes Himnekroserisiko, und wir sollten diese Zeitmoglichkeiten gerade bei alten Patienten einsetzen; ob sie strahlenbiologisch fur den Regelfall
sinnvoll sind, miiBte allerdings kontrovers diskutiert werden.
Nun reicht fur die Himmetastasenbestrahlung in der Regel eine Dosis von 35 Gy (3.500
rad), und man ist neuerdings - nach den Angaben der Freiburger Schule - bemiiht, isolierte groBere Metastasen zusatzlich auf etwa 50 Gy aufzusattigen.
50% aller Himmetastasen des Bronchialkarzinoms treten nach unseren Erfahrungen
nach 4,5 bis 6 Monaten (3) auf. Die Zahlen fur das Mammakarzinom: nach 29 bis 30
Monaten.
Wir konnen mit West und Maor (1980; 17) bestatigen, daB sich das Allgemeinbefinden
und der Karnofsky-Index nach der Strahlenbehandlung der Himhemisphare urn iiber 20
Punkte auf 80 Punkte verbessert.
Berry u.a. (1974; 1) sowie Borgelt u.a (1980; 2) konnten Verbesserungen neurologischer Himmetastasensymptome nach Strahlentherapie in der RTOG-Studie nachweisen: Himnervenausfalle kommen in 44 % vor und sprechen zu 71 % an, Kopfschmerzen
42% (82%), psychische Veranderungen 41 % (77%) und motorische Ausfalle 40%
(74%).
Bei 140 Himmetastasenfallen in Offenbach (3) betrug die mittlere OD 6,96 Monate (095), bei 32 verstorbenen Mammakarzinomen 5,3 Monate (0-20,0) und bei 78 verstorbenen Bronchialkarzinomen 6,4 Monte (0,5-51,0). Bei jedem vierten Patienten wurde eine komplette Remission gefunden. Mammakarzinom-Himmetastasen zeigten eine
komplette und partielle Riickbildung in 72,2 % und Bronchialkarzinome in 71,4 % der
FalIe, das entspricht den Angaben der Weltliteratur und erklart auch fur dieses Krankengut unsere positive Einstellung zu aktivem therapeutischem Vorgehen.
Etwa 2-3% unseres standigen Patientengutes betreffen besonders schmerzhafte und
qualende Rezidive kolorektaler Tumoren oder primar inoperable Falle. Die Strahlentherapie kann bei diesen oft sehr alten Patienten selbst groBe exophytische Tumoren
rasch verkleinem und damit die qualenden Schmerzen und Beschwerden der Patienten
ohne Beeintrachtigung des Allgemeinbefindens lindem. Die alleinige Chemotherapie
ist nicht in der Lage, die hierbei hohe Rate prasakraler Metastasierung von liber 50%
und die damit verbundenen ischialgiformen Schmerzen ausreichend rasch bzw. iiber97

haupt zu reduzieren. Bei sehr alten Patienten werden wir den Behandlungsversuch in
zwei Teilserien von etwa 30 Gy mit Elektronen oder bei sakralen Rezidiven mit einer
Photonen-Bewegungsbestrahlung durchfiihren. Die interessante Frage der pra- und
postoperativen Strahlenbehandlung ungiinstiger kolorektaler Tumorstadien soll hier
nicht angeschnitten werden, obwohl sie in der Literatur sehr positiv beantwortet wird
(Scherer und Sack, 1979; 14).
Die Arbeitsgruppe urn Olson (9) hat 1980 in Abhangigkeit von den Dukes-Stadien hohe
Rezidivfrequenzen zwischen 33% und 50,5% gefunden, wobei die entdifferenzierten
mit 33,3 % besonders ungiinstig lagen. Die Autoren bestatigen, daB nur 10 % ihrer Rezidivfalle 5 Jahre iiberlebten.
Letztlich sei noch auf die Arbeitsgruppe Pihl (1980; 11) verwiesen, welche das ausschlieBlich in der Universitat Melbourne selbst operierte Krankengut von 1.061 Rektumkarzinomen beobachtete und bei einer giinstigen 5jahresheilung von 69% letztlich
feststellen muBte, daB 41 % aller Patienten am Rezidiv verstorben sind.
Nach DeVita u.a. (16) ist mit steigendem Alter ein Trend zu niedriggradiger Malignitat
nach dem Grading zu beobachten: Die Rate der niedrigen, mittleren und hohen Malignitat G I-III zeigte bei Mannern einen Altersdurchschnitt von 61,9 bzw. 60,5 und 57,0
Jahren. Das Verhaltnis war bei den Frauen ahnlich mit 61,3 bzw. 58,3 und 53,8 Jahren.
Das bedeutet, daB mit steigendem Alter der Malignitatsgrad niedriger und giinstiger
wird. Dies erklart uns die klinische Erfahrung des langsamen Tumorwachstums und
besseren Ansprechens auf eine Strahlenbehandlung mit niedrigeren Dosen bei alten Patienten.

Literatur
1. Berry HC, Parker RG, Gerdes AJ (1974) Irradiation of brain metastases. Acta Radiol Ther
13:535-544
2. Borgelt B, Gelber R, Kramer S, Brady L, Chang C, Davis L, Perez C, Hendrickson F (1980)
The palliation of brain metastases. Final results of the first two studies by the RTOG. Int J
Radiat Oncol BioI Phys 6: 1-9
3. Falk W, Halama JM, Halama J (1985) Radioonkologische UberJegungen zur Therapie von
Hirnmetastasen anhand von 140 eigenen Fallen. Strahlentherapie 161: 13-22
4. Falk W, Halama JM, Halama J (1988) Klinik und Verlauf des metastasierenden renalen
Adenokarzinoms (Hypernephroms). Ein Bericht ilber 100 Faile. Strahlentherapie (eingereicht)
5. Hajdu Stl (1978) Pathology of Soft Tissue Tumors. Lea & Febiger, Philadelphia
6. Halama J, Falk W (1985) Reflections on the radiation treatment of gliomas. In: Voth D,
Krauseneck P (eds) Chemotherapy of gliomas. DeGruyter, Berlin, New York, pp 267-273
7. Jellinger K (1983) Charakteristik und Haufigkeit der cerebralen Karzinommetastasen. Hirnmetastasen-Symposium Dtsch Krebsges, Gottingen
8. Lindgren M (1958) On tolerance of brain tissue and sensivity of brain tumors to irradiation.
Acta Radiol170: 1-73 .
9. Olson RM, Perencevich NP, Malcolm A W, Chaffey JT, Wilson RE (1980) Patterns of recurrence following curative resection. Cancer 45: 2969-2974
10. Perez CA, Bauer W, Garza R, Royce RK (1977) Radiationtherapy in the definitive treatment
of lokalized carcinoma of the prostate. Cancer 40: 1425-1433
11. Pihl E, Hughes ES, Fracs McDermott, Milne BJ, Corner JM, Price AB (1980) Carcinoma of
the rectum and the rectosigmoid. A series of 1.061 cases treated by one surgeon. Cancer 45:
2902-2907
12. Saitoh H (1981) Distant metastasis of renal adenocarcinoma. Cancer 48: 1487-1491

98

13. Saitoh H, Shiramizu T, Hida M (1982) Age changes in metastatic patterns in renal adenocarcinoma. Cancer 50: 1646-1648
14. Scherer E, Sack H (1979) Probleme der Strahlenbehandlung des Rektumkarzinoms. Strahlentherapie 155: 300-306
15. Tannenbaum M (1983) Surgical and histopathology of renal tumors. Sem in OncollO: 385-389
16. DeVita jr V, Hellman S, Rosenberg StA: Cancer (1985) Principles and practice of oncology.
Lippincott, Philadelphia, Ed. II
17. West J, Maor M (1980) Intracranial metastasis: Behavioral patterns related to primary site and
results of treatment by whole brain irradiation. Int J Radiat Oncol BioI Phys 6: 11-15
Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. J. Halama
Stadtkrankenhaus
Starkenburgring 66
D-6050 Offenbach/Main

99

Tumomachsorge - aktives Aufgabenfeld


F.R. Douwes
Veramed-Klinik am Wendelstein, Brannenburg

Einleitung

Krebs gilt nach den Herz-Kreislauferkrankungen als die zweithaufigste Todesursache.


Etwa 185000 Menschen starben im vergangenen Jahr an dieser Krankheit. Die Mortalitatsziffern sind seit der J ahrhundertwende standig angestiegen und steigen weiter. HierfUr konnten eine ganze Reihe unterschiedlicher Faktoren erkannt werden. Ahnlich wie
bei anderen chronisch-degenerativen Erkrankungen liegt auch den Krebserkrankungen
ein multifaktorielles Geschehen zugrunde. Zwar liegt das Erkrankungsmaximum im
hoheren Lebensalter, dennoch bleiben weder Kinder noch Jugendliche von dieser
Krankheit verschont, noch einzelne Organe oder Gewebsstrukturen.
Die bisherige Krebstherapie wird immer noch beherrscht von der Operation, der Strahlenbehandlung und der zytostatischen Chemotherapie. Neuere Konzepte, die sich aber
noch in den Anfangsstadien ihrer Entwicklung befinden, richten sich auf die Verstarkung der Abwehrbereitschaft und Forderung der Selbstheilungskrafte des Patienten
und konnten damit moglicherweis einer Kausaltherapie entsprechen.
Eine effektive Krebsnachsorge setzt eine genaue Kenntnis der typischen Anzeichen der
einzelnen Krebsformen, ihre Behandlung und ihres Verlaufs voraus. Nur daraus lassen
sich die richtigen Grundziige fUr eine zuverlassige Krebsnachsorge ableiten. Bereits vor
40 J ahren hat Kirchhoff die Tumornachsorge als wichtige Moglichkeit im Kampf gegen
den Krebs erkannt und damit eine Therapiemodalitat geschaffen, die sich nicht nur
gegen den Tumor richtet, sondern auch eine Reihe von spezifischen und unspezifischen,
aber wirkungsvollen MaBnahmen beinhaltet, die die Ergebnisse der Primartherapie
sichern und mithelfen sollen, die Folgekrankheiten der Primartherapie leichter zu iiberwinden. Die Tumornachsorge solI aber auch Moglichkeiten der Sekundarprophylaxe
beinhalten, das heiBt MaBnahmen, die mit dazu beitragen,
1. die Widerstandskraft des Patienten zu erh6hen,
2. den Tumortrager zu konditionieren, besser mit seinem Tumor zu leben,
3. die Lebensbedingungen so zu verbessern, daB der Tumor schlechter wachsen kann
(F6rderung der Selbstheilungskrafte).
Moglichkeiten der optima/en Tumornachsorge

Kaum ein Begriff in der modernen Medizin ist so vielschichtig, so vieldeutig wie die
Tumornachsorge, kaum ein Problem wohl auch mit derartig zahlreichen medizinischen,
psychologischen und auch wirtschaftlichen Aspekten verkniipft wie dieser Komplex,
kaum ein Begriff so griindlich miBverstanden und so haufig miBdeutet, kaum ein Gebiet
mit so viel Hoffnung ausgestattet und mit so viel Enttauschung verbunden. Die Tumornachsorge ist keine tumorspezifische MaBnahme, sondern orientiert sich an den indivi101

duellen Bediirfnissen des Patienten. Ott hat die Krebsnachsorge folgendermaBen definiert: "Behandlungserfolge sichern und Folgekrankheiten verhiiten, beseitigen oder
mildern".
Es kann daher niitzlich sein, sich mit dem Komplex der LebensqualiUit in der Tumornachsorge sehr intensiv auseinanderzusetzen, denn schon das Wort "Tumornachsorge"
suggeriert dem Patienten und auch manchen Arzten bestimmte erhoffte Inhalte, erweckt Vorstellungen, beschwichtigt Angste. Nachsorge, so fiihlt jeder, bedeutet doch:
die Hauptlast der Behandlung ist vorbei, die Krankheit ist iiberwunden, es bedarf jetzt
noch abschlieBend ein wenig Zuwendung, dann kann nichts mehr passieren. Sein Leben
moglichst unveriindert weiterzufiihren, es leicht zu nehmen und sich zu schonen, so wird
mancher Patient in die Nachsorge geschickt. Solche Aussagen helfen weder dem Patienten noch dem Arzt weiter, da zwischenzeitlich bekannt ist, daB den Krebskrankheiten
im wesentlichen exogene Faktoren zugrunde liegen, die iiberwiegend aus einem falschen Lebensstil resultieren.
Den Krebs, das Karzinom, gibt es nicht. Der Arzt hat es mit einer Vielzahl maligner Erkrankungen und Individuen zu tun, die an Krebs erkrankt sind. Je nach Art und Ausbrei tung und individueller Funktion und Reaktionslage ist das Therapieergebnis ganz
unterschiedlich. Einige bosartige Erkrankungen werden mit dem Therapieziel der Heilung behandelt, bei anderen ist von vornherein nur eine palliative MaBnahme moglich in
der Hoffnung, hierdurch eine Verliingerung eines lebenswerten Lebens zu erreichen.
1m Einzelfall gibt es ganz unterschiedliche Prognosen - angefangen beim Hodenkarzinom, das zwei Jahre nach der Ersttherapie bereits die Risikozone des Rezidivs verliiBt,
bis hin zum Mammakarzinom, bei dem selbst nach 20 Jahren noch Metastasen auftreten
konnen.
Folgen kurativer und palliativer Behandlungsverfahren

Kurative und palliative Behandlungsverfahren, seien sie nur chirurgischer, strahlentherapeutischer oder auch chemotherapeutischer Art, hinterlassen Folgen voriibergehender oder bleibender Natur. Die allgemeine Nebenwirkung notwendiger Operation oder
Strahlentherapie fiihren zu einer voriibergehenden Schwiiche und Erholungsbediirftigkeit.
Bleibende korperliche Defekte oder Langzeitschiiden werden manchmal bewuBt in
Kauf genommen, urn das kurative oder palliative Therapieziel zu erreichen. Typische
Beispiele sind der Verlust einer Extremitiit, der Stimme oder der Brust oder des natiirlichen Darmausgangs. Hier entstehen Behinderungen im anatomischen und funktionellen Bereich, die durch gezielte NachsorgemaBnahmen abgefangen und gelindert werdenkonnen.
Mit der Diagnose oder damit erforderlichen Therapie entstehen aber auch eine Reihe
von psychosozialen Problemen. Es zeigt sich immer deutlicher, daB seelische Faktoren
Krebserkrankungen beeinflussen sowohl bei der Entstehung als auch bei der Uberwindung. Es zeigt sich immer deutlicher, daB zur Gesundung und moglichen Heilung neben
der somatischen Rehabilitation auch die seelische gehort. Dies trifft besonders auf die
Wiederherstellung des Selbstvertrauens in die eigene Leistung durch Beseitigung von
Depressionen und Hoffnungslosigkeit, das Herausfiihren aus der Isolation, die Befreiung von Angst, die Stiirkung des Selbstwertgefiihls. Gerade kurativ Behandelte, also
mutmaBlich Geheilte, leiden besonders unter den Angsten vor dem drohenden Rezidiv
102

einerseits, den seelischen Auswirkungen durch die betreffenden korperlichen Verluste


andererseits. Fiir viele Patienten beginnt nach der Diagnose und Primartherapie ein langer ProzeB der Verarbeitung und Adaptation, wobei die damit verbundenen psychologischen Probleme durch gezielte RehabilitationsmaBnahmen wesentlich erleichtert
werden konnen. Gerade auf diesem Sektor sind die Defizite in der Medizin am schwerwiegendsten, so daB sich auch heute noch unbekannte Langzeittragodien bei Krebskranken abspielen. Der Krebskranke in unserer Gesellschaft leidet mehrfach: unter der
somatischen Krankheit, an dem Verlust von Korperteilen, der Verstiimmelung, der
standigen Angst, an einem Rezidiv oder Metastasen zu erkranken, dariiberhinaus an
seelischer Vereinsamung und dem Verlsut friiherer sozialer Kontakte. An dieser Stelle
kommen Nachsorgeeinrichtungen, insbesondere auch den onkologischen Nachsorgekliniken, aber auch den Selbsthilfegruppen besondere Aufgaben und Bedeutung zu, die
es dem chronisch Kranken ermoglichen sollen, wieder in der Welt der Gesunden zu
leben.
Aufkliirung tut not

Die Krebskrankheit wird im Gegensatz zu den Herz-Kreislauferkrankungen bzw. dem


Herzinfarkt ganz anders bewertet. Bei der Krebskrankheit wird immer noch nach der
simplen Formel "Krebs bedeute~ Tod" vorgegangen. Dies ist aber wirklich zu einfachwie wir alle wissen. Es wird dabei vergessen, daB ein Drittel der Krebskranken durch die
Primartherapie allein geheilt werden kann und bei den restlichen zwei Dritteln heute erheblich mehr Mittel zur Verfiigung stehen als friiher, um den Krankheitsverlauf giinstig
zu beeinflussen. Dennoch wird gerade bei dieser Krankheit nach anderen Grundsatzen
geurteilt, sowohl aus der Sicht der Offentlichkeit als auch aus der Sicht der Arzte. Die
amerikanische Publizistin Susan Sonntag hat dies aus eigener Erfahrung in ihrem Buch
"Krankheit als Metapher" dargelegt. Sie zeigt deutlich, wie schon im Empfinden und
Sprechen der Patienten Krebs fur viel mehr als nur eine Krankheit gehalten wird. Auch
das Verhalten der Medizin bzw. der Mediziner tragt mit dazu bei, hieraus eine Mythologie des Todes zu machen und von einer Erkrankung mit unerbittlicher Zerstorung zu
sprechen. Sie sieht Krebs als Schmarotzertier, als damonische Schwangerschaft, als eine
mit UberfluB, mit ExzeB assoziierte Erkrankung. Reiche Lander haben die hochste
Krebserkrankungsrate. Die Krankheit wird mit Fett und proteinreicher Diat ebenso in
Zusammenhang gebracht wie mit GenuBgiften und den giftigen Ausfliissen der Industriegesellschaft, die sich selbst ihren UberfluB schafft. Krebs ist dafur beriichtigt, daB er
Teile des Korpers angreift, die anzuerkennen peinlich sind: Dickdarm, Blase, Rektum,
Brust, Speiserohre, Prostata, Genitalien usw. Zudem lost die Tatsache, an Krebs erkrankt zu sein, neb en der Angst meist immer auch noch ein Schamgefiihl aus.
Krebs und Wahrheit

Vor diesem Hintergrund ist es notwendig, den Patienten sehr umfassend zu informieren. Die negative Einstellung zum Krebsproblem fuhrt jedoch auch heute noch haufig
dazu, daB der Patient insbesondere von seinen Arzten ungeniigende oder widerspriichliche Informationen erhalt und ihm die rechte Aufklarung iiber seine Krankheit vorenthalten wird. Die Mehrzahl der Arzte ist immer noch davon iiberzeugt, daB die Patienten
die Wahrheit nicht horen wollen, daB bei offener Aufklarung schwere psychische Er103

scheinungen auftreten wie Angste, Hoffnungslosigkeit, Depression, Suizidgefahr usw.


Weil sich viele Arzte derartigen Auswirkungen nicht gewachsen ruhlen, wird die AufkHi.rung weitgehend vermieden. Es kommt dabei zu einer quasi inneren Spaltung des
Arztes, obwohl er AuBerungen tut wie: "Sie haben da eine Entziindung, das ist nichts
Schlimmes", oder "Das Geschwur am Muttermund mussen wir bestrahlen". Der Arzt
hat hierbei kein Geruhl von Luge, auch das Gewissen kommt nicht in Konflikt, da er im
Glauben ist, das Beste rur den Patienten zu tun. Die Realitiit wird yom Arzt bewuBt verleugnet. Die Verleugnung bringt aber den Arzt in die Gefahr, von dem Patienten friiher
oder spiiter als unehrlich erkannt und abgelehnt zu werden. 1m Umgang mit Krebskranken ist aber eine vertrauensvolle Atmosphiire wichtig. Falsches Mitleid und joviales Bagatellisieren widerspricht dabei ebenso der Wurde des Patienten, wie das groBe Ubersehen der physischen, psychischen und sozialen Labilitiit des Betroffenen. Der Umgang
mit diesen Menschen verlangt ein hohes MaB an Intuition und Humanitiit, welches wesentlich das helfende Handeln des Arztes bestimmen sollte. In der Tumornachsorge tiitig zu sein, heiSt, der Lebenskrise eines Menschen zu begegnen und dies erfordert eine
grundsiitzliche Einstellung und Haltung. Es fordert den notwendigen Respekt und die
Fiihigkeit, mit menschlichem Leid umgehen zu konnen und dem Leidenden im Ertragen
seiner Ohnmacht behilflich zu sein.
Es ist daher nichts Ungewohnliches rur uns, wenn uns Krebskranke berichten, daB rur
sie nicht das Schlimmste war, die Diagnose zu erfahren, sondern zu erkennen, wie sehr
sich andere von ihnen zuriickziehen. Es wird also hiiufig so verstanden, daB mit der Diagnose Krebs nicht nur ein medizinisches, sondern auch ein soziales und moralisches Urteil gefiillt wird. Dieser Simplifizierung mussen wir mit Nachdruck begegnen, da doch
unsere wichtigste Aufgabe darin besteht, Leben zu erhalten und dem Kranken nicht zu
schaden, das Wohl des Kranken voranzustellen, die Wurde des Menschen zu achten und
vertrauenswiirdig zu sein. Hierher gehort auch, daB wir in unserem iirztlichen Tun die
VerhiiltnismiiBigkeit der Dinge beachten, insbesondere wenn es urn die Therapie und
Nachbehandlung des alten Menschen geht. Hier kann die optimale Therapie darin bestehen, nicht alles, was medizinisch-technisch moglich ist, zum Einsatz zu bringen, darur
aber die Zuwendung zu vergroBern, die die Lebensqualitiit verbessern hilft. Dies wurde
in jungster Zeit klar erkannt und die entsprechenden Rehabilitationskonzepte umfassender gestaltet - also nicht mehr nur das Soma steht im Mittelpunkt der Krebstherapie
und Nachsorge, sondern der ganze Mensch. Die rein lokalistische, auf den Tumor gerichtete Therapie hat in der Vergangenheit leider nicht das erreichen konnen, was man
sich von ihr versprach. So ist man beispielsweise bei Brustkrebs liingst zu weniger radikalen Operationstechniken und weniger Bestrahlung zuruckgekehrt und die adjuvante
Chemotherapie findet nur bei bestimmten Risikogruppen Anwendung.
Eine gute und sinnvolle Krebsnachsorge beinhaltet heute folgendes:
1. dem Kranken eine bestmogliche Versorgung zu vermitteln, wobei die Primiirdiagnostik und -therapie interdiszipliniir an geeigneten Zentren durchgeruhrt werden
sollte,
2. im AnschluB an die Primiirtherapie sollte der Patient im Rahmen einer AnschluBheilbehandlung (AHB) wichtige Informationen erhalten, urn den Umgang mit seiner
Krankheit weiter zu bewiiltigen; hierbei sollte besonderer Wert auf die Aktivierung
der Selbstheilungskriifte gel~gt werden,
3. eine Betreuung der Betreffenden fortlaufend und ohne Unterbrechung der Behandlung sollte gewiihrleistet sein, daB heiBt Kooperation der einzelnen therapiebeteilig104

ten Einrichtungen mit dem betreuenden Arzt (Hausarzt, Onkologe, eventueU Psychotherapeut) ,
4. wirtschaftliche Hilfen einschlieBlich regelmiiBiger Nachsorgen, die den besonderen
Bediirfnissen des Kranken und seiner Familie entsprechen.
In dieser Gesamtsituation haben auch die onkologischen Rehabilitationseinrichtungen
eine vermittelnde RoUe zwischen Akutkrankenhaus bzw. primiir behandelnder SteUe
und Nachsorgeeinrichtungen, meist dem Hausarzt bzw. dem Onkologen herzusteUen.

Konzept der onkologischen Rehabilitationsklinik

Krebsnachsorgekliniken soUten aUe Forderungen nach einer moglichst optimalen Versorgung von Krebspatienten gewiihrleisten. Dies bezieht sich sowohl auf den somatischen als auch auf den psychosozialen Aspekt, das heiBt, sie soUten in einer schonen Gegend liegen, die einen gewissen Abstand von den Problemen zu Hause und der ersten
Konfrontation mit der Diagnose erlaubt.
Die Kliniken soUten komfortabel eingerichtet sein mit Einzelzimmern, Telefon, vielen
Aufenthaltsriiumen. Sie soUten auch iiber ausreichendes Personal verfiigen, welches
speziell geschult sein muB. Die diagnostische Abteilung der Klinik soUte praktisch iiber
das gesamte Arsenal diagnostischer Moglichkeiten verfiigen wie Rontgen, Endoskopie,
Sonographie, Herz-Kreislaufdiagnostik, Lungenfunktionsdiagnostik, klinisch-chemisches Labor. Auch Zugang zu spezieUen Einrichtungen wie Computertomographie,
Kernspintomographie und nuklearmedizinischen Untersuchungen soUte moglich sein.
Diese diagnostischen Einrichtungen sind notwendig, da die Patienten vielfach aus Fachkliniken (HNO, gyniikologischen Kliniken, urologischen Kliniken) kommen und eine
zusiitzliche, ausfiihrliche internistische Diagnostik zur Erfassung von Zweit- und Drittkrankheiten notwendig machen. Dies gilt insbesondere iilteren Patienten mit Tumorleiden, die ohnehin schon eine Multimorbiditiit aufweisen. Die Komplexitiit der Krebskrankheit erfordert zudem eine fachiibergreifende Zusammenarbeit, so daB neben
Onkologen auch andere Disziplinen in der Klinik vertreten sein soUten, ebenso wie die
Moglichkeit zu engen konsiliarischen Beratungen. Da Krebs vor keinem Organ und keiner spezieUen Disziplin Halt macht, sind auch Spezialeinrichtungen wie Sprachschule
fiir Kehlkopflose oder Stomatherapie ebenso notwendig fiir eine groBe balneophysikalische Abteilung mit besonderen Therapiemoglichkeiten, Spezialgymnastik, Wassergymnastik, Krankengymnastik, Lymphdrainage. Die von Krebskrankheit gezeichneten
Menschen soUten, wenn moglich, wieder zu ihrem friiheren physischen und psychischen
Leistungsvermbgen zuriickgefiihrt werden. Dies beinhaltet auch, daB ein gezieltes
Kreislauftraining z. B. durch Fahrradergometrie und Lauftraining im Freien moglich ist.
Es lieB sich immer wieder zeigen, daB den Patienten zu hiiufig empfohlen wurde, sich zu
schonen, was in vie len FiiUen zu einem Trainingsverlust mit negativer Beeinflussung der
Grundkrankheit fiihrte. Der Erfolg der Primiirtherapie kann durch aIle diese MaBnahmen positiv unterstiitzt werden.
Auch iiber eine psychoonkologische Abteilung sollte eine Nachsorgeklinik verfiigen,
damit Patienten nicht nur somatisch, sondern auch psychisch rehabilitiert werden konnen. Neben der Gespriichstherapie, Gruppentherapie, autogenem Training, funktioneller Muskelentspannung, Biofeedback und Ergotherapie, gehort hierher auch eine
105

umfassende Beratung durch Sozialarbeiter. Alles wird dann spater in eine umfassende
sozialmedizinische Beurteilung des Patienten eingefiigt. Auch die Moglichkeit zur ambulanten Mitbetreuung von Krebskranken sollte vorhanden sein, damit die Zusammenarbeit mit den niedergelassenen Arzten auch auf ambulanter Basis gewahrleistet ist und
die vielfiiltigen und vielschichtigen Erfahrungen einer Spezialklinik tiiglich dem praktisch tiitigen Arzt zur Verfugung gestellt werden konnen.
Umgang mit Krebskranken

Weit mehr als andere chronisch Kranke leidet der Krebspatient unter einem Kommunikationsdefizit, wobei, wie ich oben schon erwiihnte, die Kommunikationshemmung auf
beiden Seiten zu finden ist, also auf der Seite des Betreuers und des Betreuten, was sich
meist noch potenziert bis zu einer tiefen Isolation des Krebskranken.
Auf seiten der therapeutischen Personen konnen verschiedene psychologische Faktoren diese Kommunikationshemmung auslosen:
1. eine falsch verstandene iirztliche Schweigepflicht,
2. die allgemeine Tabuisierung der Todesthematik,
3. Unheilbarkeit und Tod stehen im Widerspruch zum medizinischen Perfektionismus,
4. Unbehandelbarkeit und Tod konnen mehr latente Todesiingste mobilisieren,
5. schwer mitteilbares arztliches Fachwissen, mangelhafte Kooperation des Pflegepersonals fiihren zu ungeniigender oder widerspriichlicher Information des Patienten.
Wir pliidieren daher fur die Wahrheit am Krankenbett, so daB von vornherein sichergestellt ist, daB es keine Kommunikationsstorung innerhalb des betreuenden Personals
gibt. Wir haben immer wieder erfahren diirfen, daB die Wahrheit, die Mitteilung der
Diagnose in einer schonenden Form, die beste Voraussetzung fur ein gutes Arzt-Patient-Verhiiltnis ist. Der Arzt kommt nicht mit seinem Gewissen in Konflikt, er muB
nicht liigen. Diese Meinung setzt sich auch in jiingster Zeit immer mehr durch. Die Frage in dies em Zusammenhang bleibt natiirlich nach dem Wie und in we1chem AusmaB.
Wir meinen, daB auBer der Prognose, die wir ja selbst nicht genau kennen, dem Patienten alles gesagt werden solI. Auch sollten die Angehorigen stets in gleicher Weise mitinformiert werden, wenn dies von dem Patienten gewiinscht wird. Auf gar keinen Fall
sollten sie mehr Informationen erhalten als der Patient seiber, da sonst Spannung und
Liige in die Familie gesiit wird. Unter Beriicksichtigung der verschiedensten psychologischen Konstellationen von Patienten ist daher ein sehr unterschiedlicher, individueller
und angepaBter Aufkliirungsmodus vonnoten. Die Aufklarungsarbeit an Krebspatienten ist deshalb fur das therapeutische Personal heute noch so schwierig, weil es
1. in psychologischer Gesprachsfiihrung nicht geschult ist,
2. tiefgreifende Gesprache mit dem Patienten nicht oder nur unzureichend riskiert.
So ist es notwendig, wie es in unserer Klinik seit lahren getan wird, Gespriiche aucn innerhalb des betreuenden Personals zu fiihren.
Die stiindige Konfrontation mit Kranken, insbesondere Krebskranken, kann eigene unbewuBte, existentielle, beunruhigende Probleme mobilisieren. 1m tiiglichen Leben wird
von uns allen unheilbare Krankheit, Sterben und Tod als Ausdruck von Schwachheit
und Hinfiilligkeit in unserer Leistungs- und Konsumgesellschaft gesehen und weitgehend verdriingt. Es ist daher eigentlich fast typisch, daB yom Sterben und Tod Arzte und
auch Schwestern wiihrend ihrer Ausbildung nur wenig erfahren. Wir erfahren nur wenig
106

1. wie man mit chronisch Kranken, alten Menschen und mit Sterbenden umgeht,
2. wie man sich Partnern, Kindern und Angehorigen solcher Patienten gegeniiber verhalt.
Der klinische Routinebetrieb laBt auch meist fUr Arzte und Schwestern nicht die notwendige Zeit zu, sich konfliktbehafteten Gesprachen zu stellen. Wie Balint bewiesen
hat, wird jedoch jede therapeutische Situation dadurch bestimmt, daB sich polarisierende Reaktionen beeinflussen. 1m Hinblick auf eine effektive Krebsnachbehandlung ist
die bewuBte und unbewuBte Einstellung des Therapeuten dem Patienten gegeniiber sowie seine eigene Fiihigkeit, mit den unbewuBten Angsten fertig zu werden, von groBter
Bedeutung. Umso hoher miissen also auch die Gruppengesprache innerhalb des therapeutischen Personals bewertet werden. Wir aIle wissen, daB dies haufig nicht der Wirklichkeit entspricht. Es ist daher nicht verwunderlich, daB seit einigen lahren die Kritik
an der konventionellen Medizin wachst und sich immer mehr Patienten nach alternatiyen Methoden umsehen. Sie gehen einer Apparatemedizin mit haufig inhumanen, unpersonlichen Ziigen chirurgischer Eingriffe oder Chemotherapie aus dem Wege. Aus
diesem Grund gibt es heute immer noch Patienten, die nach der Primartherapie keinerlei arztliche Betreuung erhalten, auf der anderen Seite gibt es aber auch die groteske Situation, daB Patienten unter Umstanden an vier oder fUnf verschiedenen Stellen regelmaBig zur Nachsorge einbestellt werden. Wir erleben es eigentlich taglich aufs Neue,
wie verzweifelt und erschopft solche Patienten sein konnen, wenn sie fast pausenlos von
Termin zu Termin der verschiedenen Arzte und Spezialisten rennen miissen.

Krebs ond Lebensqualitat


Die Krebsheilungsraten stehen zweifellos im Mittelpunkt des arztlichen Interesses bei
der wissenschaftlichen Beurteilung von Behandlungserfolgen. Es wird hierbei ein Uberleben von 5 oder 10 lahren zugrunde gelegt. Daraus wird die Zahl der Patienten, die diese Zeitmarke erreichen, in Prozent angegeben. Beriicksichtigt man dabei, daB die Gesamtheilungsraten in der Onkologie seit 3% lahrzehnten stagnieren, muB man sich an
dieser Stelle wirklich die Frage vorlegen, ob es noch vertretbar ist, eine Geschwulstentfernung weit im Gesunden als Heilung anzusehen und den Patienten danach sich selbst
zu iiberlassen. Man wird dem Krebsproblem sicherlich gerechter, wenn man ihm einen
allgemeinen Krankheitscharakter zubilligt und anerkennt, daB die Geschwulst nur Symptom der Krankheit, aber nicht die Krankheit selbst ist. Es ist lange bekannt, daB der
klinisch in Erscheinung tretende Tumor lediglich das Endprodukt einer jahre- oder sogar jahrzehntelangen, unbemerkt verlaufenden Beeinflussung bzw. Schadigung des Organismus darstellt, wobei die schadigenden Momente ganz unterschiedlicher Art sein
konnen. Wir konnen heute mit einiger Sicherheit annehmen, daB das Zustandekommen
eines Malignoms nicht auf eine Noxe allein zuriickzufUhren ist, sondern in der Regel
durch ein ganzes Faktorenbiindel mitbedingt wird, welches noch dazu bei jeder der vielen verschiedenen Krebsformen ganz unterschiedlich sein kann. Es ist daher schon von
einer gewissen Wichtigkeit zu fragen, wie der Patient vor seiner Erkrankung gelebt hat.
Auch nach der Sinnhaftigkeit der Krankheit darf in diesem Zusammenhang durchaus
gefragt werden. Es ist erfreulich, daB in jiingster Zeit auch in der onkologischen Therapie haufiger als friiher die Frage nach der Lebensqualitat eines Krebspatienten gestellt
wird. Es fehlt jedoch an objektiver Einschiitzung von Starke und Dauer der Belastigung
107

und Belastung, der Schmerzen und der Qualen, der Angste und Note, die ein Krebspatient erfahren kann. Jede Therapie hat ihre Grenzen, das gilt fUr Stahl, Strahl und auch
fUr die Chemotherapie. Viele Therapien werden in jungster Zeit jedoch hiiufig uberbewertet, da das Machbare nicht immer auch das Beste ist. Besonders beim alten Menschen wird nach unserer Erfahrung zu hiiufig chemotherapeutisch behandelt, es wird zu
aggressiv behandelt und hiiufig genug wird die Indikation fUr eine aggressive Behandlung zu groBzugig gestellt. Die Therapie von Krebskranken wird sich daher zunehmend
auch mit der Aufgabe befassen mussen, die Ziele zu definieren, die fUr das Leben dieser
Patienten besonderen Wert besitzen. Sie wird Konzepte entwickeln mussen, die den
Begriff Lebensqualitiit in konkrete, feststellbare Inhalte setzen.
Notwendigkeit spezieller onkologischer Nachsorgeeinrichtungen

Eine immer groBer werdende Zahl von Patienten begriiBt solche speziellen Nachsorgeeinrichtungen. Sie sind dankbar, neben optimaler und moderner onkologischer Therapie, fur wenige Wochen aus ihrem Milieu herauszukommen, Wege zur Selbstfindung
und Selbstbesinnung zu finden, sich auszusprechen, im wahrsten Sinne des Wortes umsorgt zu sein. Daruberhinaus ist es aber auch moglich, mehr als in der Arztpraxis oder im
Tumorzentrum, durch sachliche Information und Aufkliirung den Patienten zu aktivieren und zur Mitarbeit anzuregen. Der Gesundheitsbildung kommt hier ein hoher Stellenwert zu. Es muB ein Anliegen sein, bei dem Patienten ein GesundheitsbewuBtsein zu
wecken. Mit Hilfe eines Gesundheitsplanes versuchen wir, mit ausgefeilten didaktischen Methoden den Patienten zu einer aktiven und positiven Einstellung gegenuber
seiner Krankheit zu motivieren und seine Selbstheilungskriifte zu potenzieren. Der Gesundheitsplan der Veramed-Klinik enthiilt 5 Kategorien:
1. Erniihrungsumstellung
2. Korperliche Aktivierung
3. Psychische Begleittherapie
4. Soziale Kontakte (Selbsthilfegruppen usw.)
5. RegelmiiBige medizinische Nachsorge
Zu jeder der einzelnen Kategorien erhiilt der Patient wiihrend der HeilmaBnahmen Hilfe, z. B. bei der Erniihrungsumstellung wird Einblick in den Stoffwechsel gegeben und
die Zusammenhiinge zwischen Krebs und Erniihrung aufgezeigt. Es werden Anleitungen in der Lehrkuche zur Erstellung von bekommlichen, die Gesundheit fOrdernden
Gerichten gegeben. Das gleiche trifft fUr die korperliche Aktivierung sowie fUr die psychosozialen Probleme zu.

Schlu8betrachtung

Nachsorge hat sich an den Bedurfnissen des Patienten zu orientieren und daraus ergeben sich genau definierte Teilaufgaben. Nicht jede Nachsorgeform ist fur jeden Patienten erforderlich und sinnvoll. Nachsorge nach MaB ist die Forderung, der wir uns aile zu
stellen haben. Nur so kann Tumornachsorge wirksame Lebenshilfe werden und ihre
Wirkung am ganzen Menschen tun. Nicht perfekte Organisation und Verwaltung eines

108

Krankenstandes ist das Ziel, sondern eine Hilfe fUr den ganzen Menschen. Neue Erkenntnisse in der Krebstherapie bringen neue Aufgaben und Ansatze, so daB auch fUr
die nachste Zukunft die Tumornachsorge ein lebendiges Feld der Auseinandersetzung
im Spannungsfeld zwischen Gesundheit und Krankheit bleibt.
Anschrift des Verfassers:
Dr. F. Douwes
Chefarzt
Veramed-Klinik am Wendelstein
D-8204 Brannenburg

109

Immunologische Aspekte des Altems *


T. Makinodan, N. Kinohara
Geriatric Research, Education and Clinical Center (GRECq, VA Medical
Center West Los Angeles, Los Angeles, and Department of Medicine, VCLA,
Los Angeles, V.S.A.
Einleitung
Die Ergebnisse epidemiologischer und klinischer Studien zeigen, daB der Mensch mit
zunehmendem Lebensalter anfalliger fUr bestimmte Infektionen, fUr Autoimmunkrankheiten und fUr neoplastische Erkrankungen wird. Experimentelle Studien geben
Hinweise darauf, daB altersbedingte Veranderungen im Immunsystem in erheblichem
MaBe zur Steigerung der Anfiilligkeit fUr die genannten Krankheitsgruppen beitragen
(75).
Daher versuchen die Geriater schon lange, therapeutische Strategien zur Unterstiitzung
des Immunsystems alter Menschen zu entwickeln und deren Abwehrkrafte gegen die erwahnten Erkrankungen zu starken. Grundvoraussetzung fUr die Entwicklung solcher
Behandlungsstrategien ist die Erweiterung unserer Erkenntnisse auf dem Gebiet der
Immunbiologie des alternden Organismus.
Der vorliegende Beitrag solI einen kurzen Uberblick iiber das Immunsystem alter Menschen vermitteln.
1. Das Immunsystem wird definiert.
2. Die Veranderungen der Abwehrfunktionen mit zunehmendem Lebensalter werden
diskutiert.
3. Die im Zusammenhang mit altersbedingten Anderungen der Immunfunktion auftretenden Veranderungen auf zellularer und molekularer Ebene werden dargestellt.
Immunkompetente Zellen
Das Immunsystem besteht aus Knochenmark, Thymus, Milz, Lymphknoten und den
Peyer-Plaques im Ileum. Lymphozyten (T-Zellen, B-Zellen und O-Zellen) sind die
wichtigsten Zellen des retikuloendothelialen Netzwerks des Immunsystems. Sie stehen
in einem dynamischen Gleichgewicht mit den im Blut zirkulierenden Lymphozyten. Die
anderen Zelltypen, die unterschiedlich ausdifferenziert sind, umfassen Lymphoblasten,
Plasmazellen, Monozyten durch Makrophagen und Endothelialzellen.
1m menschlichen Organismus gibt es etwa 1012 Lymphozyten, die ca. 1 % des Gesamtk6rpergewichts ausmachen. Der Differenzierungsweg der Immunzellen umfaBt 4 Stadien:
1. Das Ursprungsstadium,
2. das Reifungsstadium,
3. das Interaktionsstadium,
4. Produkt und Funktionen (Abb. 1).
* Ubersetzung: Dr. med. H. Werner, Frankfurt.

111

A. IMMUNE SYSTEM

B. DIFFERENTIATION STAGES

ACJJVA7D

-..QIIIOlIIHA,GES

A. ORIGIN

B. MATURATION

C. INTERACTION

D. PRODUCTS.

FUNCTIONS

Abb. 1.

Das Immunsystem. A . Organe des Immunsystems. B. Stadien der Differenzierung

INITIATION

AMPLIFICA TION
j

ANTIGEN

AHTtGEN

~ STEP 2

STEP I

IANTtGEN~Q ~.l\J BT HELPER

MACROPHAGE
t

.,-

____ --

STEP 5

." SUPPRESSOR

~.,-"-

:. ___ ~ I PGE' ~_~~'"

--

T CELLS

~/

_" -

: STEP 4

CYTOlYTIC

FACTOR

CLONAL
EXPANSION

T SUPPRESSOR

SUPPRESSION ( - - -)

Abb. 2. Stufenschema der Zell-Lymphokinininteraktionen, die bei der Entstehung zytolytischer


T-Zellen als Antwort auf Antigenstimulation eine Rolle spielen

112

Ais Beispiel fUr die Komplexitat der zellularen Ereignisse im Stadium der Interaktion
zeigt die Abb. 2 die Kaskade von Zell-Lymphokinininteraktionen, die bei der Entstehung zytolytischer T-Zellen als Antwort auf eine Antigenstimulation von Bedeutung
sind.
Anderung der Immunfunktionen

Zellgebundene und humorale Immunreaktionen im alternden Organismus wurden sehr


eingehend untersucht. In Tabelle 1 und 2 sind die bisher bekannten Veranderungen der
verschiedenen zellularen und humoralen Immunaktivitaten zusammenfassend dargestellt.
Diese Untersuchungen haben vier interessante Ergebnisse gezeigt, die eines Kommentars bediirfen:
1. Alle immunkompetenten Zellen, T-Zellen, B-Zellen, O-Zellen und Monozyten sind
empfindlich gegen Alterungsvorgange.
In diesem Zusammenhang ist die Feststellung interessant, daB auch die phagozytischen und bakteriziden Eigenschaften unspezifischer polymorphnuklearer Leukozyten mit zunehmendem Alter abnehmen (9, 20, 27, 29, 46,124).
Diese Ergebnisse lassen vermuten, daB Immunzellen quantitativen undloder qualitativen Veranderungen unterworfen sind, weil sie empfindlich gegen altersbedingte
auBere Einfliisse und/oder Anderungen der eigenen Struktur sind.
2. T-Zellen zeigen die h6chste Empfindlichkeit gegen Alterungsvorgange. Da der Thymus sich zuriickbildet, bevor altersbedingte Veranderungen der Immunfunktion eintreten (61), liegt es nahe, daB der Thymus teilweise fUr altersabhangige T -Zellveranderungen verantwortlich ist, indem entweder keine T-Zellen gebildet und/oder keine Differenzierungsfaktoren fUr die Vorlaufer der T -Zellen innerhalb und auBerhalb
des Thymus synthetisiert werden.
Eine andere Uberlegung ist die, daB sich immunkompetente T-Zellen im Unterschied zu anderen Zellen des Immunsystems iiber einen langeren Zeitraum im Hinblick auf Zellteilung ruhig verhalten (41,114).
Wenn daher die Fahigkeiten der T-Zellen, DNA-Schaden zu reparieren, mit zunehmendem Alter nachlassen (Lambert et al. (69)), kommt es mit der Zeit zu einer Haufung genetisch defekter T-Zellen, weil mitotisch ruhende T-Zellen nur schwer aus einem sich selbst erneuernden System selektiert werden k6nnen.
3. Bestimmte immunologische Aktivitaten nehmen ab, andere zeigen keine Veranderungen oder nehmen sogar zu.
Die vielfaltigen Auswirkungen des Alterungsprozesses auf verschiedene Parameter
der Immunantwort unterstreichen die Komplexitat zellularer und molekularer Mechanismen, die sich bei der Alterung des Immunsystems abspielen.
4. In der Literatur findet sich eine Vielzahl widerspriichlicher Forschungsergebnisse.
Am erstaunlichsten sind die Ergebnisse, die v611ig gegensatzliche Effekte des Alterungsprozesses an den gleichen funktionellen Parametern (Phagozytose, natiirliche
Killeraktivitat, antik6rpervermittelte Zelltoxizitat (Tabelle 1)) zeigen.
Unterschiedliche Untersuchungsmethoden k6nnen zum Teil fUr diese widerspriichlichen Ergebnisse verantwortlich sein. So ist z.B. bekannt, daB die natiirliche Killeraktivitat signifikante Unterschiede zeigt, wenn die Blutproben desselben Probanden
an verschiedenen Tagen entnommen werden (19).
113

TabeUe 1.
alter

Veriinderungen zellvermittelter immunologischer Indikatoren im h6heren LebensVeriinderungen

Indikator
A. TCells
Delayed type
hypersensitivity

\ J,
~

Literatur

Giannini et aI., 1957; Gross, 1965; Waldorfet aI., 1968;


Burke et aI., 1982; Delafuente et aI., 1983; Dworsky et
aI., 1983
Novick et aI., 1972; Grossman et aI., 1975; Cohn et aI.,
1983; Knicker et aI., 1984

Cytolytic T cell
response

Kishimoto, 1978; Becker et aI., 1979

Mixed lymphocyte
reaction

Kishimoto et aI., 1978; Fernandez and MacSween,


1980

Mitogenic response
to plant lectins

Pisciotta et aI., 1967; Foad et aI., 1974; Kishimoto et


aI., 1979; Beckeret aI., 1979; Onodyetal., 1980

Mitogenic response
to plant lectins

Portaro et aI., 1978

LMIF production

Sohnle et aI., 1980

IL-2 production

Gillis et aI., 1981

T helper cell activity

Barrett et aI., 1980; Delfraissy et aI., 1982

T suppressor cell
activity
B. Monocytes
Suppressor activity
Phagocytic activity

Ceuppens and Goodwin, 1982

J,

Hallgren and Yunis, 1977; Antel and Amason, 1979;


Kishimoto et aI., 1979; Barrett et aI., 1980; Schulof et
aI., 1980; Abe et aI., 1981; Pahwa et aI., 1981

Delfraissy et aI., 1982; Antonaci et aI., 1983

Fulop et aI., 1984

Gardneretal.,1981;

J,

Bongrand et aI., 1984

Batoryetal.,1981

C. Null cells
Natural cell mediated
cytotoxicity

Antibody dependent
cellular cytotoxicity

J,

Sato et al., 1979; Penschow and Mackay, 1980;


Mysliwska and Witkowski, 1985

Kovithavongs et aI., 1974; Batory et aI., 1981

J,
1

Abkilrzungen:

114

Pross and Baines, 1981; Onsrud, 1981; Nagel et aI.,


1981; Fernandes and Gupta , 1981

Portaroetal., 1978;PenschowandMacKay, 1980;


Edwards and Avis, 1979; Onsrud, 1981; Mandeville et
aI., 1983
Fulop et aI., 1984

IL-2: Interieukin-2; LMIF: Leukocyte migration inhibitory factor

Tabelle 2.

Veranderungen humoraler immunologischer Indikatoren im h6heren Lebensalter

Indikator
Iso- and hetero-antibody
levels

Veranderungen Literatur
Friedberger et aI., 1929; Thomsen and Kettel, 1929;
Paul and Bennett, 1932; Furuhata and Eguchi, 1955;
Rowley et aI., 1968; Somers and Kuhn, 1972;
Roberts-Thomson et aI., 1974

B cell mitogenic response


to plant lectins

J.

Foad et aI., 1974; Weiner et aI., 1978; Tsuda et aI.,


1983

IgA concentration in
nasal fluid

J.

Alford, 1968

Finkelstein, 1984

Primary antibody
response

-+

Sabin et aI., 1947; Davenport et aI., 1953; Fulk et aI.,


1970; Solomonova and Vizeb, 1973

IgA and IgG concentration


in serum

Haferkamp et aI., 1966; Lyngbye and Kroll, 1971;


Buckley et aI., 1974; Radl et aI., 1975

Frequency of monoclonal
gammopathies

Axelsson et aI., 1966; Waldenstrom, 1973; Radl et


aI., 1975

Frequency of circulating
autoantibodies

Heimeret aI., 1963; Cammarata et aI., 1967; Rowley


et aI., 1968; Mackay, 1972; Hallgren etal., 1973;
Roberts-Thomson et aI., 1974; Diaz-louanen et aI.,
1974; Shuet aI., 1975; Beregi et aI., 1978;
Strelkauskas et aI., 1981; Hijmans et aI., 1984

-+

Pandeyet aI., 1979; Hijmans et aI., 1984

Abkurzungen:

Ig: Immunoglobulin

Die wichtigste Ursache fur die erwahnten widerspriichlichen Forschungsergebnisse


ist jedoch in den unterschiedlichen Kriterien zu suchen, die die Untersucher bei der
Auswahl der Probanden anwenden.
Eine Gruppe europaischer Gerontologen (71) hat daher kiirzlich strenge Aufnahmekriterien fur immungerontologische Forschungsvorhaben entwickelt, urn auf diese
Weise zu vergleichbaren Forschungsresultaten der verschiedenen Arbeitsgruppen
zu gelangen. Diese Standardisierung bietet dariiberhinaus die Moglichkeit, die Einfliisse pathologischer Prozesse auf das Immunsystem von den en normaler Alterungsvorgange zu trennen.
Veranderungen im Milieu der Zelle

Veranderungen der immunologischen Aktivitaten konnen auf Anderungen der Immunzellen, ihres Milieus oder beider Faktoren zuriickgefuhrt werden.
Mit der reziproken Ubertragung von Zellen bei Mausen wurde untersucht, ob altersbedingte Veranderurigen der Immunaktivitaten durch zellinterne Vorgange oder durch
Anderungen im auBeren Milieu bedingt sind. Bei diesen Untersuchungen wurden immunkompetente Zellen junger (Y) und alter (0) Mause auf ihre Fahigkeit gepriift, in
immunologisch neutraler Umgebung rontgenbestrahlter alter und junger syngenetischer Empfanger eine humorale oder zellvermittelte Immunantwort zu entwickeln
(Y -.0 und 0 -. Y) (5, 51, 97).
115

Die Ergebnisse zeigten, daB sowohl innere als auch auBere Faktoren die Immunantwort
beeinflussen k6nnen, daB viele der altersbedingten Veranderungen jedoch auf Alterationen innerhalb der Immunzellen (Spenderzellen) selbst zuriickgefuhrt werden k6nnen (Y -~ Y) > (Y -~O) > (0 -~ Y) > (0 -~O).
Die Faktoren im Milieu der Zelle k6nnten Substanzen von molekularer oder viraler
Struktur sein, oder es k6nnte eine essentielle Substanz sein, die alten Mausen fehlt. Ein
Hinweis dafur ist eine Entdeckung von Antonaci et al. (10), der kiirzlich auf der Oberflache zirkulierender Lymphozyten alter Individuen einen inhibitorischen Faktor gefunden hat, der bei jungen Individuen fehlt.
'
Zelluliire Veriinderungen (Tabelle 3)

Veranderungen der Immunantwort im Alter sind das Ergebnis


1. von zahlenmaBigen Anderungen der Immunzellen,
2. einer Verschiebung in verstarkenden und suppressiven Aktivitaten der Regulatorzellen oder
3. von qualitativen Veranderungen der Immunzellen.
AIle drei Arten von Veranderungen wurden beobachtet (35).
1. Zellzahl
Mit Hilfe monoklonaler Antik6rper konnte man feststellen, daB bei Menschen im Alter
die Zahl zirkulierender Lymphozyten urn 15-20% abnimmt. Dies ist vor allem auf eine
Abnahme der T-Zellen zuriickzufuhren, denn die Zahl der B-Zellen und Monozyten
andert sich im Alter nicht wesentlich (72, 80, 86, 89, 120, 130). Zellverluste in dieser
Gr6Benordnung sind gering im Vergleich zu den deutlichen Veranderungen der immunologischen Aktivitaten. Der Verlust immunkompetenter Zellen tragt daher offensichtlich nicht wesentlich zu den altersbedingten Veranderungen der Immunaktivitaten
bei.
2. Aktivitiitsverschiebungen der Regulatorzellen
In der letzten Zeit konnten mit Hilfe monoklonaler Antik6rper Untergruppen von TZellen mit Helfer- und Suppressoreigenschaften in altern den Menschen exakter untersucht werden, als es friiher m6glich war. Dabei zeigte sich, daB das Verhaltnis beider
Untergruppen mit steigendem Alter fast unverandert bleibt, denn beide nehmen in gleichern MaBe ab (80).
In der Literatur findet man gleichermaBen Angaben iiber eine Abnahme, keine Anderung bzw. eine Zunahme der funktionellen Aktivitaten von T-Helferzellen. Beispielhaft fiir die Abnahme funktioneller Aktivitat ist die verminderte Produktion von Interleukin 2 (50), ein Beispiel fur die Zunahme ist der Nachweis, daB T-Helferzellen alter
Menschen B-Zellen in der Produktion von Immunglobulin starker unterstiitzen k6nnen
(25). Die T-Zell-Suppressoraktivitat ist bei alten Menschen im allgemeinen vermindert
(25,58,65,90).
In letzter Zeit sind Untersuchungen bekannt geworden, die zeigen, daB die Suppressoraktivitat regulatorischer Monozyten bei alten Menschen im Vergleich zu der jiingerer
116

Menschen erhOht ist (8, 32). Die Suppressoraktivitat zeigt offensichtlich Zusammenhange mit einem Anstieg der Prostaglandinempfindlichkeit (52, 53) und/oder der Prostaglandin-Produktion im Alter (32).
Auch wenn diese Forschungsergebnisse oft widerspruchlich sind, so geben sie doch Hinweise, daB die regulatorischen Aktivitaten von T-Zellen und Monozyten sich mit steigendem Alter verschieben. Zumindest im Fall der T-Zellen k6nnte diese Verschiebung
auf qualitativen Anderungen beruhen. Diese Annahme ergibt sich aus dem Nachweis,
daB sich das Verhaltnis von T-Zellen mit verstarkenden und suppressiven Eigenschaften im Alter nicht wesentlich andert und daB aIle Immunzellen qualitative Veranderungen zeigen.

3. Qualitative Anderungen
Der Beweis fUr qualitative Veranderungen in den T-Zellen, B-Zellen und Monozyten
ergibt sich aus metabolischen, morphologischen und genetischen Untersuchungen. Sie
zeigen, daB in allen Immunzellen Veranderungen nachzuweisen sind, am starksten in
den T-Zellen. Effektorzellen, die keine Sensibilisierung oder Kontakt mit Antigenen
ben6tigen, wie naturliche Killerzellen, antik6rperabhangige zytolytische Zellen und
polymorphnukleare Leukozyten, wurden nicht ausreichend untersucht. Vorlaufige Ergebnisse legen jedoch die Vermutung nahe, daB sich auch in polymorphkernigen Leukozyten qualitative Veranderungen vollziehen (20, 46).
Auf der Oberflache antigen/mitogen aktivierter T-Zellen alter Menschen wurden erheblich weniger Rezeptoren fur Interleukin 2 gefunden als bei jungeren Menschen (50).
Da Interleukin 2 fur die Proliferation aktivierter T-Zellen sehr wichtig ist, liegt es nahe,
daB die zahlenmaBige Verminderung der Interleukin-2-Rezeptoren zu altersbedingter
Abnahme der proliferativen Aktivitat der T-Zellen beitragt, zumal auch die Interleukinsynthese im Alter vermindert ist (50).
Auch die Zahl von glukokortikoid- und betaadrenergen Rezeptoren solI im Alter vermindert sein (108). Diese Ergebnisse konnten jedoch von anderen Arbeitsgruppen
nicht bestatigt werden (2, 70).
Andere Untersuchungen haben gezeigt, daB zirkulierende Lymphozyten alter Menschen mit intakten betaadrenergen Rezeptoren die Adenylzyklaseaktivitat vermindern
(3,68). Dieser Defekt spielt sich starker auf der katalytischen als auf der nukleotidbindenden Seite des Enzymkomplexes ab (3). Die Abnahme der rezeptorvermittelten Aktivitat der Adenylzyklase tragt wahrscheinlich zur Reduktion antigenstimulierter zellularer Proliferation und Differenzierung bei.
Die ausgepragtesten morphologischen Veranderungen auf der zytoplasmatischen Ebene zeigen die geschwollenen Mitochondrien, die myelinartige Strukturen mit einer verminderten Zahl von Cristae enthalten. Man beobachtete diese Erscheinungen in T-Zellen und B-Zellen von alten, nicht jedoch von jungen Menschen (18).
Diese morphologische Veranderung in Verbindung mit bestimmten met abo lisch en Anderungen, wie sie nur in den Zellen alter Lebewesen festzustellen sind, laBt vermuten,
daB die Fahigkeit antigen/mitogenstimulierter Zellen zur Energiebereitstellung im Alter nachlaBt.
Die metabolischen Veranderungen umfassen eine Abnahme des Nikotinamid-Adenosindinukleotid- (26) und ATP-Gehaltes (125) in mitogenstimulierten T-Zellen alter
Menschen. 1m Zusammenhang mit einer Anhaufung labiler Triosephosphatisomerase
117

(121) lassen diese metabolischen Veriinderungen darauf schlieBen, daB moglicherweise


auch die Glykolyse beeintriichtigt ist, zumal Roos und Loos (101) kiirzlich zeigen konnten, daB die Glykolyse und nicht der oxidative Stoffwechsel entscheidend fUr die
Blastentransformation ist.
Eine Abnahme von Nikotinamid-Adenosindinukleotid in mitogenstimulierten T-Zellen deutet darauf hin, daB auch die Fiihigkeit zur DNS-Reparatur veriindert sein konnte, denn Nikotinamid-Adenosindinukleotid dient als Substrat fiir die Synthese von Polyadenosindiphosphatribose, die bei der Synthese der DNA eine Rolle spielt (16, 110).

Tabelle 3.

Polymorphe Veriinderungen in Immunzellen alter Menschen

Zelltyp
Tcells

Indikator
IL-2 receptor
Calcium uptake
cAMP level

Verimderungen Literatur
J,
Gillis et aI., 1981
J,
Kennesetal.,1981
J,
Tam and Walford, 1980
-+
Mark and Weksler, 1982
cGMPlevel
Tam and Walford, 1980
t
Mark and Weksler, 1982
-+
J,
NAD response to mitogen
Chapmanetal.,1983
J,
ATP response to mitogen
Verityetal.,1983
J,
Tollefsbol and Cohen, 1984
TPI response to mitogen
J,
Acetylation of nuclei
Oh and Conard, 1972
Chromosome loss
Jacobset aI., 1961; Awa, 1975
t
Micronuclei
Norman et aI., 1984
t
J,
Buys et aI., 1972; Denton et aI., 1981
Nucleolar organizing region
Nuclear binding of actinomycin
Preumont et al. , 1978
t
Somatic mutation
Vijayalaxmi and Evans, 1984;
t
Trainoretal.,1984

T+ Bcells Capping
Beta-adrenergic receptors
Adenylate cyclase activity

Bcells

J,
J,
-+
J,

Noronha et aI., 1980; Naeim and


Walford, 1980
Shocken and Roth, 1977
Abrass and Scarpace, 1981
Krall et al. , 1981; Abrass and
Scarpace,1982
Seshadri et aI., 1979
Goodwin and Messner, 1979;
Goodwin, 1982

Sensitivity to bleomycin
Sensitivity to PGE2 ,
histamine, hydrocortisone
and X-ray
UV-induced DNA repair

t
t
J,

Lambert et aI., 1979

Swollen mitochondria
Extrachromosomal circular
inter-Alu DNA

t
t

Biro and Beregi, 1979


Shmookler-Reis et aI., 1983

Delfraissy et aI., 1982

MonocyteslMacrophages
PGE2

Abkiirzungen: ATP, adenosine triphosphate; cAMP, cyclic adenosine monophosphate;


cGMP, cyclic guanosine monophosphate; IL-2, interleukin-2; LMIF, leukocyte migration inhibitory factor; NAD, nicotinamide adenosine dinucleotide; PGE2 , prostaglandin E 2 ; 6-TGr , 6-thiguanine resistant; TPI, triose phosphate isomerase; UV, ultraviolet.
I

118

Eine Anderung der Kalziumaufnahme in mitogenstimulierten T-Zellen alter Menschen


(63) und des Gehaltes an zyklischem Adenosinmonophosphat und Guanosinmonophosphat in menschlichen mitogenstimulierten T-Zellen (118) lassen vermuten, daB
auch die "Second-messenger"-Aktivitaten im Alter vermindert sind. Hier sind jedoch
weitere Untersuchungen erforderlich, denn die friiher beobachteten altersbedingten
Veranderungen der zyklischen Nukleotide konnten nicht bestatigt werden (77).
Die iiberzeugendsten Beweise fUr altersbezogene qualitative Veranderungen in Immunzellen zeigen sich in den Zellkernen. Der Verlust von Chromosomen, wobei vor allem X- und Y-Chromosomen am haufigsten betroffen sind (11, 62), wiirde bedeuten,
daB mit diesen Chromosomen auch Gene verlorengehen, was eine wesentliche Rolle bei
der Alterung des Immunsystems spielen konnte. Auch im Nukleusorganisator wurde eine Abnahme beobachtet (22,33). Dies deutet daraufhin, daB eine Verminderung derrDNA undloder der Transskriptionsaktivitat der r-DNA (131), wie sie in menschlichem
Hirn- und Herzmuskelgewebe nachgewiesen wurde (115,116), auch in den Immunzellen alter Menschen vorkommen konnte. Ein Hinweis fur strukturelle Veranderungen
der Chromatide ist auch die Abnahme der Bindungsfiliigkeit fur Aktinomycin durch
mitogenstimulierte T-Zellblasten (96). Erst kiirzlich konnte eine ansteigende Haufigkeit von T-Zellen mit Mikrokernen beobachtet werden (82), die der Untergruppe von
T-Zellen zugerechnet werden konnen, die nicht bei Stimulation durch Antigene oder
Mitogene proliferieren. Ein Anstieg extrachromosomaler, zirkularer DNA in B-Zellen
(107) legt nahe, daB mit zunehmendem Alter transpositionale oder abnorme CrossoverEreignisse vorkommen, die zur Exzision von DNA fuhren. Auch funktionelle Veranderungen wurden im Kern von Immunzellen alter Menschen gefunden. Sie bestehen in einer Abnahme der Fahigkeit, UV-lichtinduzierte DNA-Schaden zu reparieren (69), und
in einem Anstieg der "somatisch mutierten" Zellen, die gegen 6-Thioguanin resistent
sind (121, 126).
Schlu8bemerkungen

Die Erforschung altersbedingter Veranderungen der Immunfunktionen ist von erheblicher Bedeutung im Hinblick auf die steigende Infektionsanfalligkeit alter Menschen,
auf die Rolle der Immunsystemalterung bei der Krebsentstehung und im Hinblick auf
die Bedeutung, die Autoantikorper und Immunkomplexe bei der Entstehung von Erkrankungen alter Menschen spielen konnen, indem sie zu subklinischen, chronischen
Gewebeschaden fuhren. Es wurde versucht, den gegenwartigen Wissensstand iiber die
Veranderungen der Immunfunktionen mit zunehmendem Alter zusammenzufassen.
Man weiB gegenwartig,
1. daB alle vier auf Antigene reagierenden Immunzellen (T-Zellen, B-Zellen, 0-Zellen
und Monozyten) anfallig gegen das Altern sind,
2. daB T-Zellen wahrscheinlich am empfindlichsten auf Alterungsprozesse reagieren,
3. daB die Auswirkung des Alterns auf das Immunsystem sehr vielgestaltig ist,
4. daB strenge Kriterien fur die Aufnahme freiwilliger Probanden in immungerontologische Studien festgelegt werden miissen.
AnschlieBend wurden drei mogliche Veranderungen diskutiert, die die Immunfunktion
verandern konnten: Zellverlust, Ungleichgewicht regulierender Zellen und qualitative
Zellveranderungen.
119

Qualitative zelluliire Veriinderungen scheinen von besonderer Bedeutung zu sein, wobei die Veriinderungen in der Kernsubstanz am auffiilligsten sind. Man kann daraus
schlieBen, daB zumindest ein Teil der Veriinderungen eine genetische Ursache haben.
Obwohl wir die molekularen Mechanismen der Immunalterung noch nicht genau kennen, stellt sich das Bild so dar, daB es auf dem Weg zur Genexpression Kontrollpunkte
gibt (4), die empfindlich gegen das Altern sind. Man muB Alterationen der Gene, die
durch Verminderung, Vermehrung, Neuorganisation oder Modifizierung und Genmodulation auf der Transskriptions- oder Posttransskriptionsebene zustande kommen, in
die Uberlegungen miteinbeziehen, wenn man analysieren will, wie es z.B. im Alter zu
einer Verminderung der Interleukin-2-Produktion durch die T-Zellen kommt.
Es muB weiterhin das Problem gel6st werden, an welcher Stelle oder an welchen Stellen
der Entwicklung der Stammzelle zur Effektorimmunzelle diese Veriinderungen vor sich
gehen, was sie verursacht und inwieweit sie reversibel sind.
Da Veriinderungen in den T-Zellen eng mit der Riickbildung und Atrophie des Thymus
verkniipft sind, k6nnte die Kenntnis dieser Vorgiinge eine Schliisselrolle fUr das Verstiindnis der Alterung des Immunsystems spielen.
SchlieBlich waren manipulative Studien des alternden Immunsystems anzustreben. Sie
k6nnten die laufenden mechanistischen Untersuchungen sinnvoll ergiinzen, die sich auf
die Vorgiinge konzentrieren, die fUr die Unterbrechung interzelluliirer und intrazelluliirer Kommunikation verantwortlich sind.
Derartige Untersuchungen wiirden nicht nur unser Verstiindnis fUr dieAlterung des Immunsystems erweitern, sondern k6nnten auch neue Wege zu Erkenntnissen fUr die Pathogenese des Alterns erschlieBen.

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Anschrift des Verfassers:


T. Makinodan, M.D.
Geriatric Research,
Education and CLinical Center,
V A Medical Center West
Los Angeles, CA 90073
U.S.A.

126

Das Altern des Immunsystems und seine Bedeutung


fur die Krebsentstehung
A. Morell
Institut fiir klinisch-experimentelle Tumorforschung der Universitiit Bern

Einleitong
Altern bedeutet ein allmahliches Schwinden der Widerstandskraft unseres Korpers gegen auBere und innere Storfaktoren. Die Ursachen dieses Vorgangs, welcher die einzelnen Organe und Zellsysteme unseres Korpers in verschiedenem MaBe betrifft, werden
heute vorwiegend auf Stufe der Zelle gesucht. Es ist bekannt, daB somatische Zellen,
z.B. menschliche Fibroblasten, sich auch unter optimalen In-vitro-Bedingungen nur
rund SOmal teilen konnen und dann absterben (8). Man nimmt an, daB sich allmahlich
Schaden im Genom der Zellen anhaufen, die von den Reparationsmechanismen mit der
Zeit nicht mehr behoben werden konnen, so daB die Stoffwechselfunktionen sich zunehmend verschlechtern und schlieBlich erloschen. Aber nicht aIle Zellen altern: Einzellige Organismen konnen sich unbeschrankt teilen, ebenso gelten Zellen der Keimbahn potentiell als "unsterblich". Offensichtlich verfiigen sie tiber wesentlich besser
ausgebildete Reparationsmechanismen als somatische Zellen. Auch Krebszellen teilen
sich kontinuierlich, ohne Alterungserscheinungen unterworfen zu sein. Die zunehmende Haufigkeit vieler maligner Tumoren im Alter stellt eine fundamentale Frage der
Altersforschung dar.
Seit langem werden zwischen der altersbedingten FunktionseinbuBe des Immunsystems
und der Tumorentstehung kausale Zusammenhange vermutet. Allgemein stellt das
Immunsystem zum Studium altersbedingter Storungen ein besonders geeignetes Modell
dar (Tabelle 1): Parallel zur schwindenden allgemeinen Anpassungsfahigkeit des alternden Menschen an Umwelteinfltisse verschlechtern sich seine immunologischen Abwehrmechanismen, was sich in erster Linie in einer erhohten InfektanfaIligkeit auBert.
Tabelle 1.

Immunsystem und Krankheitsanfiilligkeit im Alter


Immunseneszenz:
Abnahme von spezifischen
immunologischen Funktionen
im Alter

Gestorte Immunabwehr:
erhbhte Anfiilligkeit fUr Infekte

~
Abnahme der Immuniiberwachung:

vermehrtes Auftreten von Neoplasien

Schwindende Selbsttoleranz:
vermehrtes Auftreten von
Autoimmun- und Immunkomplex-Krankheiten

127

Von besonderem Interesse ist die altersbedingte Zunahme der Mortalitiit an Pneumonie (7). Von groBer Bedeutung sind ferner die auf immunologische Regulationsstorungen zuriickzufuhrenden Autoimmun- und Immunkomplexerkrankungen und schlieBlich die mit dem Alter assoziierten malignen Tumoren (13). Es besteht heute Grund zur
Annahme, daB die alterSbedingte Verminderung der immunologischen Fiihigkeiten
eine Ursache der erhohten Infektanfiilligkeit und Autoimmunstorungen ist. Ob dies
aber im Sinne einer schwindenden "Immuniiberwachung" auch fur die Entstehung und
Ausbreitung maligner Tumoren gilt, steht nach wie vor zur Diskussion (3).
Das Altern des Immunsystems

Die als Involution bezeichneten altersbedingten Veriinderungen des Thymus sind schon
seit den friihen DreiBigerjahren bekannt, lange bevor man etwas iiber seine Rolle als
primiires lymphatisches Organ wuBte (2). 1m Verlauf dieses Prozesses, der mit der Pubertiit einsetzt, schrumpft der Thymus bis zu rund 15% seiner maximalen Masse. Neben
dem charakteristischen histologischen Bild des adulten Thymus sind aIle anderen altersbedingten morphologischen Veriinderungen in lymphatischen Organen wie Lymphknoten und Milz relativ bescheiden. 1m Thymus reifen aus dem Knochenmark stammende
priithymische Zellen iiber verschiedene Thymozytenstadien zu immunologisch kompetenten T-Lymphozyten und gelangen in die Peripherie. Untersuchungen von Oberfliichenmarkern auf Thymozyten zeigten, daB diese Differenzierungsfunktion mit dem
Alter progressiv abnimmt (17). Parallel zu den anatomischen und funktionellen Veriinderungen sinkt mit zunehmendem Alter auch die Serumkonzentration verschiedener
Thymushormone, wie Thymopoietin und facteur thymi que serique ab (12). Trotz diesen EinbuBen vermindern sich im peripheren Blut die absoluten und relativen T-Lymphozytenzahlen nur wenig. 1m Blut von iiber 70jiihrigen Individuen konnte eine nicht
sehr ausgepriigte Verminderung der OKT4-positiven Subpopulationen der Helper-TLymphozyten nachgewiesen werden, wiihrend der Anteil der OKT8-positiven Suppressor-T-Lymphozyten relativ konstant blieb (6). Auch die Werte fur B-Lymphozyten und
Monozyten veriindern sich im Alter kaum. Allerdings darf nicht vergessen werden, daB
sich nur rund 1 % aller Lymphozyten im intravaskuliiren Kompartiment befinden. Eine
Beurteilung der Gesamtzahl der B und T Lymphozyten im Organismus ist aus den Verhiiltnissen im Blut somit kaum moglich.
Der Verlust an Immunkapazitiit im Alter kann im Prinzip auf Veriinderungen der Zellen, des Milieus oder auf einer Kombination dieser Moglichkeiten beruhen. Zelltransferexperimente und In-vitro-Studien zeigten, daB die altersbedingte immunologische
FunktionseinbuBe zur Hauptsache zellbedingt ist. Betroffen sind vor allem die HelperT-Lymphozyten. Altersbedingte Veriinderungen treten beim Studium von Aktivierungsvorgiingen in vitro deutlich zutage. So ist die auf der Fluiditiit der Zellmembran
beruhende Polkappenbildung gebundener Liganden im Alter reduziert. Auch in den
niichsten Aktivierungsschritten, welche den Kalziumtransport in die Zelle und die
Dynamik der zyklischen Nukleotide betreffen, unterscheiden sich Lymphozyten alter
und junger Individuen (9). Ais Folge dieser Storungen sind Lymphozyten alter Menschen weniger gut in der Lage, in den Zellzyklus einzutreten und die verschiedenen
Phasen bis zur Teilung zu durchlaufen (4). Nicht zuletzt beruht die verminderte Proliferationsfiihigkeit der T-Lymphozyten auf einer gestorten Produktion und auf einem ver128

minderten Ansprechen auf Interleukin 2 (IL2). SchlieBlich haben Prostaglandine


(PGE 2), die im Alter von aktivierten Zellen der Monozyten-Makrophagenreihe vermehrt gebildet werden, einen hemmenden EinfluB auf die Lymphozytenproliferation.
In vitro fUhren diese altersbedingten Veriinderungen zu einer Verminderung des 3HThymidineinbaus in Lymphozytenkulturen nach Antigen- und Mitogenstimulationen,
sowie zur Entwicklung von nur wenigen und relativ kleinen T-Zellkolonien (10). In vivo
iiuBern sie sich in einer Abnahme der zelluliiren Immunabwehr, die anhand von Spiittyp-Hautreaktionen gegen virale und bakterielle Antigene dokumentiert werden kann.
Die verminderte Helper-T-Zellaktivitiit kommt auch in einer mangelhaften T-B-Zellkooperation zum Ausdruck (Tabelle 2). Dies hat in vitro eine Abnahme der ImmunTabelle 2.

Altersbedingte Verimderungen des T-ZeUsystems


Thymusinvolution

J,

Verminderung von Thymushormonen


1m Serum
Verminderung der Zahl
der Helper-T-Lymphozyten

FunktionseinbuBen
der Helper-T -Lymphozyten

~l~

verminderte
Proliferationsfiihigkeit

verminderte
Produktion von
Lymphokinen

verminderte
Kooperation
mit B-Lymphozyten

verminderte
Differenzierung
spezifischer
T-Zellklone

vermindertes
Ansprechen auf
IL2

verminderte
Produktion von
Antikorper

J,

J,

J,

globulin- und Antikorpersynthese zur Folge, vor allem in Versuchen mit T-zellabhiingigen Mitogenen und Antigenen. Ais Resultat dieser Storung findet man im Serum alter
Leute niedrigere Titer von spezifischen Antikorpern als bei jungen Individuen und somit eine beeintriichtigte humorale Infektabwehr. Interessanterweise lassen sich angereicherte B-Lymphozyten von alten Spendern in vitro durch geeignete, T-zellunabhiingige Agentien gut zur Proliferation und zur Ausdifferenzierung zu Plasmablasten bringen. Dies bedeutet, daB die B-Zellfunktionen an sich yom AlterungsprozeB wenig betroffen sind. Damit im Zusammenhang mag die Beobachtung stehen, daB Blut vieler
alter Individuen aktivierte B-Zellen enthiilt, die spontan polyklonale Immunglobuline
produzieren. Es ist denkbar, daB die altersbedingte Storung der T-Zellfunktionen zu
einer Beeintriichtigung der Elimination infektioser Mikroorganismen, z.B. Viren der
Herpesgruppe, fuhrt. Epstein-Barr-Virus (EBV) konnte einerseits Wegbereiter fUr
Autoimmunphiinomene und -Krankheiten sein (20), andererseits zu einer polyklonalen
Aktivierung des B-Zellsystems fUhren. Durch diese B-Zellaktivierung lieBe sich die im
Alter beobachtete paradoxe Erhohung der Serumkonzentration von Immunglobulinen
bei gleichzeitiger Verminderung spezifischer Antikorpertiter erkliiren (Abb. 1).
129

Produktion von spezifischen Antikorpern :

Plasmazelle

Produktion von Immunglobulin nach polyklonaler


Aktivierung von B Lymphozyten durch Viren:

Abb. 1. Oben: Antigenprasentation durch Makrophagen und Antigenerkennung durch HelperT-Lymphozyten mit spezifischem Antigenrezeptor. Kooperation mit antigenspezifischen B Lymphozyten ermogJicht Plasmazelldifferenzierung und Produktion spezifischer Antikorper.
Unten: Antigenunspezifische, direkte Aktivierung von B-Lymphozyten, z. B. durch Epstein-BarrVirus. Polyklonale Plasmazelldifferenzierung und Produktion von Immunglobulinen.

Ursachen von Tumoren im Alter

Die Beobachtung, daB neoplastische Prozesse bei angeborenen und erworbenen Defekten des Immunsystems gehiiuft auftreten, hat zur Hypothese der "Immunological Surveillance" gefiihrt. Sie besagt in ihrer letzten, von F.M. Burnet formulierten Version,
daB Zellen und Faktoren des T-Zellsystems die Aufgabe haben, im Organismus stiindig
neu entstehende Klone von Tumorzellen zu erkennen und zu eliminieren. Die Theorie
wird von epidemiologischen Uberlegungen gestiitzt; ihre experimentellen Grundlagen
sind nach wie vor umstritten (1). Ein wichtiger Aspekt betrifft Zusammenhiinge zwischen der Verminderung der Immunkompetenz und der Zunahme von Neoplasien im
Alter.
1m Verlaufe der letzten Jahre hat uns vor allem die molekularbiologische Forschung
wichtige Erkenntnisse iiber die Rollen von Karzinogenen, Viren, Onkogenen und
Tumorpromotoren bei der Entstehung maligner Tumoren vermittelt. Einige Gesichtspunkte werden in den folgenden Abschnitten kurz diskutiert.
130

Faktoren in der Entwicklung von Neoplasien

Man weiB heute, daB die Entwicklung eines malignen Tumors in mehreren Schritten
verHiuft (Tabelle 3). Am Anfang dieses Prozesses stehen Veranderungen im Genom
einer Zelle: Punktmutationen oder interchromosomale Translokationen in kritischen
Regionen k6nnen Protoonkogene zu Onkogenen aktivieren, welche uber die von ihnen
kodierten transformierenden Proteine eine Immortalisierung und Transformation der
Zelle bewirken und damit die Tumorentstehung einleiten (18,19). Eine wichtige Ursache solcher Mutationen sind Karzinogene oder deren Metaboliten. Diese Substanzen
bilden durch kovalente Bindung an die DNS sogenannte Addukte, die sich mit zunehmender Expositionsdauer im Genom von Zellen akkumulieren (14). Addukte lassen
sich auch nach Elimination des Karzinogens noch wahrend langer Zeit nachweisen. Ein
Beispiel dafiir sind benzpyreninduzierte Addukte bei Ex-Rauchern. Fur den zweiten
Schritt in der Tumorentwicklung sind Substanzen verantwortlich, die als Tumor-Promotoren oder Co-Karzinogene bezeichnet werden. Diese Stoffe initiieren in der Regel
selbst keine Zelltransformation, k6nnen jedoch das Wachstum transformierter Zellen
auf mannigfaltige Weise f6rdern, wie in Tabelle 1 gezeigt ist. Experimentelle Studien
am Modell der Mausehaut beweisen, daB Co-Karzinogene wie Kroton61 uber lange Zeit
und kontinuierlich einwirken mussen, bis aus methylcholanthrentransformierten Zellen
ein Tumor entsteht. Promotoreigenschaften wurden in zahlreichen Substanzen nachgewiesen, so z.B. in den aus pflanzlichen Olen gewonnenen Diterpenestern, aber auch in
gewissen Medikamenten (Phenobarbital), polychlorierten Biphenylen, Pestiziden
(DDT), und werden sogar synthetischen Sexualhormonen und fettreicher Nahrung zugeschrieben (21). Fur eine Wirkung von Tumorpromotoren beim Menschen sprechen
vor allem epidemiologische Uberlegungen. Zigarettenrauch enthalt neben dem zelltransformierenden Benzpyren auch Promotoren, welche wahrend jahrelanger, dauernder Exposition das Entstehen von Bronchuskarzinomen begiinstigen. Bei Ex-Rauchern
solI hauptsachlich dank dem Wegfall dieser Promotorwirkung das Krebsrisiko langsam
wieder absinken. Ferner kann eine zu fettreiche N ahrung eine Promotorwirkung bei der
Entstehung von Kolonkarzinomen und Mammakarzinomen entfalten. Unter dem komTabelle 3.

Schrittweise Entstehung von Tumoren

1. Transformation und Immortalisierung der Zelle:

Punktmutation oder Translokation durch EinfluB von Karzinogenen (Adduktbildung), Viren,


ionisierenden Strahlen.
Aktivierung von Onkogenen, Synthese von transformierenden Proteinen.

2. Proliferation transformierter Zellen:


Entdifferenzierung und Zellproliferation im Zielgewebe durch EinfluB von Tumorpromotoren
(Co-Karzinogenen).
Bildung von Primeoplasien (Dysplasien) durch lange dauernden EinfluB von Tumorpromotoren.
Ubergang von Praneoplasien in Primiirneoplasien (in situ) durch anhaltende Einwirkung von
Tumorpromotoren.
3. Entstehung klinisch manifester, maligner Tumoren:
Ausfall biologischer Kontrollmechanismen, z.B. durch altersbedingte FunktionseinbuBe des
Immunsystems.
Zunehmende Entdifferenzierung der Tumorzellen, Steigerung der Wachstumspotenz.
Infiltratives Wachstum, Metastasierung.

131

binierten EinfluB von Karzinogenen und Promotoren entsteht schrittweise zuerst eine
Praneoplasie (Dysplasie) und schlieBlich die klinisch immer noch stumme Primarneoplasie. Wie aus Autopsieberichten hervorgeht, sind so1che "In-situ" Tumoren, wie latente oder "schlafende" Prostatakarzinome und Mammakarzinome, im fortgeschrittenen Lebensalter recht haufig. Offen bar stehen sie immer noch unter dem EinfluB biologischer Regulationsmechanismen. Aus ihnen konnen sich jedoch in weiteren Schritten
maligne Tumoren mit aggressiv-infiltrativem Wachstum und Metastasierung bilden.
Zwischen karzinogeninduzierter Transformation und klinisch manifesten Bronchuskarzinomen, Mammakarzinomen, Magenkarzinomen und anderen Malignomen verstreichen jedoch viele Jahre oder sogar Jahrzehnte. 1m Zentrum unserer Uberlegungen
steht die Frage, auf we1che Schritte in der Tumorentstehung sich eine altersbedingte
Immuninsuffizienz auswirken konnte.

Lymphoprolijerative Erkrankungen
Lymphoretikulare Neoplasien wei sen enge Wechselbeziehungen zum Immunsystem
auf. Da die neoplastischen Zellen selbst Teil des Immunsystems sind, liegt es nahe, eine
monoklonale Proliferation auf Storungen der Immunregulation zuriickzufiihren. In der
Tat handelt es sich bei den Tumoren, die bei Patienten mit primaren und sekundaren
Immundefekten besonders oft beobachtet werden, iiberwiegend urn maligne Lymphome (5). Auch im vorgeriickten Lebensalter stellen lymphoproliferative Storungen,
vor allem Neoplasien des B-Zellsystems, eine wichtige Morbiditatsursache dar (Tabelle
4). Es ist allgemein bekannt, daB bei alteren Patienten mit so1chen Tumoren oft ein ausgepragter Immundefekt vorliegt, mit verminderten Serumkonzentrationen der Immunglobuline und negativem Ausfall der Spattyp-Hautreaktionen auf Recall-Antigene.
Dieser Immundefekt auBert sich klinisch in einer erhohten Anfalligkeit fiir bakterielle,
virale und fungale Infekte.
Tabelle 4.

Neoplasien des B Zellsystems


Diagnose
chron. lymphatische
Leukamie
diffuses. gut differenziertes
lymphozytiues Lymphom

Immundefekt
negative Hautteste
vom Spilttyp mit Recall-Antigenen
Hypo- bis Agammaglobulinilmie
erhohte Anfalligkeit fur bakterielle.
virale Mikroorganismen und Pilze.

lymphoplasmazellulare
Elemente

Makroglobulinilmie
Waldenstrom
"y, f.L heavy chain diseases

Hypogammaglobulinilmie,
erhohte Anfalligkeit fur Infekte

Plasmazellen

benigne monoklonale
Gammapathie (Paraproteinamie)
mUltiples Myelom

negative Hautteste
vom Spilttyp mit Recall-Antigenen
Verminderung der normal en
Immunglobuline
erhohte Anfalligkeit fUr bakterielle,
virale. protozoale Mikroorganismen.
Pilze.

Zelltyp
B Lymphozyten

132

Wir wissen heute, daB Retroviren und Viren der Herpesgruppe auch beim Menschen
sowohl maligne Tumoren, unter anderem Lymphome und Leukamien induzieren, als
auch eine immunsuppressive Wirkung entfalten konnen. Es liegt deshalb nahe, fur die
chronisch-lymphatische Leukamie und maligne Lymphome sowie ftir das multiple Myelorn und verwandte Neoplasien eine virale Genese zu postulieren. Ein Beweis dafur
steht allerdings noch aus.
Am Beispiel der benignen monoklonalen Gammopathie (idiopath. Paraproteinamie)
konnte Ractl (15) zeigen, daB die Entwicklung in mehreren Schritten verlauft: Die
altersbedingte T-Zellschwache hat eine Balancestorung im Netzwerk der Interaktionen
von Zellen und Faktoren des Immunsystems zur Folge und fuhrt vorerst zu einer Einschrankung der Heterogenitat der humoralen Immunantwort. Es kommt zur tiberschieBenden klonalen Expansion von B-Zellen mit Bildung oligoklonaler und monoklonaler
Antikorper, die vorerst ein reversibles Stadium darstellt. Wie schon erwahnt, konnte
dieser Zustand Ausdruck einer immunologisch inadaquat beantworteten Virusinfektion sein oder auch auf direkte B-Zellaktivierung durch Viren der Herpesgruppe zurtickzufuhren sein (11). Beispiele fur transiente Paraproteinamien werden in der Klinik
besonders nach allogenen Knochenmarkstransplantationen beobachtet. 1m nachsten
Schritt werden durch spontane oder virusinduzierte Mutationen im Genom eines solchen Klons die B-Zellen immortalisiert und transformiert: die Paraproteinamie ist irreversibel. Die Inzidenz dieses klinisch benignen Stadiums steigt mit zunehmendem Alter
von ca. 1 % bei 40jahrigen bis zu 19% bei tiber 90jahrigen Individuen an. Die Paraproteinamie, meist ein Zufallsbefund, bleibt in der Regel tiber viele Jahre konstant. Nur
wenige Paraproteinamien entarten in einem weiteren Schritt zu einem malignen multiplen Myelom mit unkontrollierter Plasmazellproliferation (16).
Mogliche Interaktionen zwischen Tnmoren nnd Immunsystem
Wieweit ist eine altersbedingte zunehmende Immuninsuffizienz an der Entwicklung von
Tumoren beteiligt? Die Frage kann heute nicht beantwortet werden. Trotz mangelhafter Beweise bleibt die Hypothese der "Immunological Surveillance" beim Menschen
attraktiv. In Abb. 2 sind mogliche Einwirkungen des Immunsystems auf die Tumorentstehung dargestellt. Das primare Ereignis, die Transformation z. B. durch Karzinogene,
wird von immunologischen Faktoren kaum beeinfluBt. Wahrend der Expansion transformierter Zellen unter der Wirkung von Tumorpromotoren werden jedoch tumorassoziierte Antigene von Helper-T-Lymphozyten als fremd erkannt und induzieren eine Immunantwort. 1m Verlaufe dieser Immunantwort kommt es zur Differenzierung zytotoxischer, gegen Tumorzellen gerichteter T-Zellen sowie zur Produktion von Lymphokinen wie IL2, MIF und 'Y-Interferon. Durch Lymphokine werden Faktoren der "nattirlichen Immunitat", hauptsachlich Makrophagen und "Natural-killer-cells" (NK-Zellen)
chemotaktisch angelockt, aktiviert und gegen Tumorzellen eingesetzt. SchlieBlich
kommt es dank Kooperation zwischen Helper-T-Lymphozyten und B-Zellen auch zur
Bildung von Antikorpern gegen tumorassoziierte Antigene, welche zusammen mit
Komplement Tumorzellen lysieren konnen. Eine weitere Einsatzmoglichkeit stellt die
antikorpervermittelte zellulare Zytotoxizitat dar: Dabei heften sich Antikorper der
IgG-Klasse an Rezeptoren auf Makrophagen und NK-Zellen. Derart armierte Zellen
der "nattirlichen Immunitat" konnen Tumorzellen besser erkennen und eliminieren.
133

Immun-Ueberwachung

lnununantwort
dank Funktion der
Helper T Zellen:
Lyse von Tumorze 11 en
Erkennen von
tumor- soziierten

1r

"""1"
Transformation

zytotoxische T Zellen
aktivierte Makrophagen
akti vierte NK Zellen
Antikorper-vermittelte
zellulare Zytotoxizitat
Antikorper + Komplement

j;
E

Abnahme der T Zell .=::


funktion 1m Alter - -

~ ~

GQ
zunehmende
Entdi fferenzieru 9

Abb. 2. Hypothetische Einwirkung des Immunsystems auf die Tumorentwicklung. Dank funktionierender Immunilberwachung wird die durch Promotoren angetriebene Tumorenentwicklung
gebremst. Der Tumor wird wiihrend lahren in subklinischen prii- oder primiirneoplastischen Stadien gehalten. Abnahme der T-Zellfunktionen im Alter und zunehmende Entdifferenzierung der
Tumorzellen erlauben ungebremstes Wachstum und Eintritt in klinische Stadien.

Anhaltspunkte fur eine solche Immunantwort geben die in histologischen Praparaten


men schlicher Karzinome oft erkennbaren Infiltrate aus mononuklearen Zellen, die
.hauptsachlich aus Helper-T-Lymphozyten bestehen, aber auch Gruppen von zytotoxi'schen Zellen enthalten.
Den Funktionen der Helper-T-Lymphozyten fallt bei diesen Vorgangen eindeutig die
Schliisselrolle zu. Es ist leicht einzusehen, daB eine altersbedingte Beeintrachtigung der
zellularen Immunitat zu einer Schwachung der spezifischen (zytotoxische T-Zellen, Antik6rper) wie auch der natiirlichen (Makrophagen, NK-Zellen) immunologischen Faktoren fiihren kann. Auch eine m6gliche aktive Rolle des Tumors darf in dies em Drama
nicht vernachlassigl werden: Durch langsame Entdifferenzierung der Tumorzellen werden ihre Oberfiachenantigene verandert. Es ist denkbar, daB unter dem EinfluB spezifischer immunologischer Faktoren solche Tumorzellen mit modulierter Oberflache selektioniert werden, die sich dem EinfluB von Antik6rpern und zytotoxischer T-Zellen
zu entziehen verm6gen. Dadurch gewinnt der Tumor an Wachstumspotenz. Das Erkennen solcher neuer Tumorvarianten fallt dem alternden Immunsystem immer schwerer
und das Tumorwachstum beschleunigt sich, bis schlieBlich die Kontrolle verloren gebt
und der Tumor sich klinisch manifestiert.
Zusammenfassend laBt sich festhalten, daB wir heute iiber die FunktionseinbuBen des
Immunsystems im Alter gut informiert sind, und daB einige wichtige Grundlagen der
134

Krebsentstehung bekannt sind. Trotzdem kann iiber die Bedeutung einer altersbedingten Immuninsuffizienz fUr die Krebsentstehung nach wie vor nur spekuliert werden.
Zusammenfassung

Das Altern des Immunsystems beginnt ungefahr im 15. Altersjahr mit der Involution
des Thymus. Gegen Ende des 6. Lebensjahrzehnts auBert sich die allmahliche Abnahme der immunologischen Fahigkeiten des Organismus im negativen Ausfall von Spattyp-Hautreaktionen, sinkenden Antik6rpertitern trotz erhoher Serumkonzentrationen
von Immunglobulinen, in einer erhohten Infektanfalligkeit sowie im gehiiuften Auftreten von chronischen Erkrankungen, unter anderem von malignen Tumoren. In-vitroUntersuchungen zeigen, daB die Immunseneszenz vor allem auf einer Verschlechterung
der Funktionen von Helper-T-Lymphozyten beruht. Die Ontogenese eines neoplastischen Prozesses laBt sich in verschiedene Stadien gliedern. Nach der initiierenden
Transformation der Zelle, z.B. durch eine karzinogeninduzierte Mutation, kann sich
durch kontinuierliche Einwirkung von Tumor-Promotoren eine klinisch stumme Pra-,
bzw. Primarneoplasie entwickeln. Dieses Stadium untersteht noch dem regulierenden
EinfluB von Kontrollmechanismen. Moglicherweise ist das Immunsystem daran beteiligt. Ais folge der altersbedingten Verschlechterung eines solchen Immuniiberwachungssystems und dank zunehmender Entdifferenzierung der Zellen nimmt das Tumorwachstum schlieBlich iiberhand und das Neoplasma tritt ins klinische Stadium. Wie
we it diese Hypothese zutrifft, ist immer noch Gegenstand der Diskussion.

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Anschrift des Verfassers:
Prof. A. Morell
Institut fur klinisch-experimentelle Tumorforschung
der Universitat Bern
Tiefenauspital
CH-3004 Bern

136

Chronobiologische Aspekte der Immunglobuline im Alter


P. de Nicola, G. Casale
Universita di Pavia

1m Rahmen des allgemeinen Themas iiber die Immunitat im Alter sollen die chronobiologischen Aspekte der Immunglobuline aus verschiedenen Gesichtspunkten betrachtet
werden.
1. Die Rolle der Immunglobuline und der T-Lymphozyten in Bezug auf die Immunitat
im Alter.
2. Veranderungen der zirkadianen Rhythmen im Laufe der Alterungsprozesse.
3. Zirkadiane Rhythmen der Immunglobuline im Alter.
Eine Abnahme der Immunglobuline bei alteren Patienten ist schon seit langer Zeit bekannt und wurde als einer der verantwortlichen Mechanismen fiir die Minderung der
Abwehrkrafte im fortgeschrittenen Lebensalter angegeben. Eine nicht geringe Rolle
wird heute jedoch der zellularen Immunitat im Alter aufgrund zahlreicher experimenteller und klinischer Ergebnisse zugeschrieben. Bei alteren Patienten sind z.B. die Reaktionen bei sogenannten Skin-Tests viel schwacher ausgepragt als bei jiingeren Menschen. Auch die Anzahl der T-Lymphozyten ist deutlich geringer, wobei diese Zellen
auf Phytohamagglutinin schwacher reagieren (1).
DaB diese zellularen Aspekte der Immunitat im Alter ebenso wichtig wie die humoralen
sind, ist auch von den Ergebnissen pharmakologischer und klinischer Versuche bestatigt worden, insofern als die Zugabe von Thymusextrakten in vitro und die Applikation
in vivo iiber langere Zeit das Verhalten der zellularen Immunitat bei alteren Personen
deutlich normalisiert. Auch die subjektive und objektive Symptomatologie verbessert
sich bei alteren Patienten mit Harnwegsinfekten schneller, wenn mit der Gabe von
Antibiotika gleichzeitig Thymusextrakte verabreicht werden (1, 2).
Yom chronobiologischen Standpunkt aus liegen die Forschungen iiber die Immunglobuline im Rahmen der Forschung iiber die zirkadianen Rhythmen anderer Blutbestandteile und Funktionen im Alter. Bei eigenen, in den letzten lahren durchgefiihrten
Untersuchungen iiber das chronobiologische Verhalten von mehr als 50 Parametern bei
alteren Menschen (3, 4, Tabelle 1) konnte man feststellen, daB bei einer bedeutenden
Anzahl dieser Parameter ein eindeutiger zirkadianer Rhythmus nachgewiesen werden
kann. Bei gewissen pathologischen Zustanden, wie z. B. fiir das AT III bei Herzinfarkt
und fiir Serumeisen und Transferrin bei seniler Demenz und Eisenmangelanamien,
kann man signifikante Veranderungen gegeniiber den gesunden Kontrollpersonen beobachten (5, 6, Tabelle 2).
Auch die Immunglobuline wurden im Verlaufe dieser Untersuchungen beriicksichtigt,
und man konnte die friiheren, zum Teil nur angedeuteten Ergebnisse sinnvoll erganzen.
Es war zum Beispiel schon bekannt, daB verschiedene Komponenten der Immunitat
einen zirkadianen Rhythmus aufweisen. Fiir die zellulare Immunitat hat man diese Ergebnisse dem zirkadianen Rhythmus des Plasmakortisol zugeschrieben. Ein zirkadianer
und zirkannualer Rhythmus der Immunglobuline wurde bei liingeren und Erwachsenen
137

TabeUe 1.

Zirkadiane Rhythmen im Alter. Eigene Untersuchungen - *** Stat. signifikant 0,005)


Blutzellen:
Hamatokrit ***
Erythrozyten ***
Hamoglobin ***
Thrombozyten
Leukozyten
Neutrophile
Eosinophile ***
Lymphozyten
Monozyten
BKS

Tabelle 2.

Rhythmen

Pathologische Abanderungen der zirkadianen

Antitzhrombin III -

altere Personen
Dementin senilin
Eisenmangelanamie
- vor Behandlung
- nach Behandlung

138

Plasmatische Bestandteile:
***
Antithrombin III
IgG
***
IgA
***
IgM
***
Serumeisen
Ferritin
Transferrin
***
Bilirubin: total
indirekt
direkt
Alk. Phosphatase ***
Gamma-GT
SGOT
SGPT
LDH
***
Totalproteine
***
Albumine
Alpha-1-Globuline
Alpha-2-Globuline ***
***
Beta-Globuline
Gamma-Globuline ***
Totalcholesterol
HDL-Cholesterol
***
Triglyceride
Alpha-Lipoproteine
Pre-Beta-Lipoproteine
Beta-Lipoproteine ***
Apo-A
Apo-B
Apo-AI Apo-B

Erwachsene
Altere Personen
Myokardinfarkt
1. Tag
14. Tag

P
0,008
0,01
n. s.
0,02

Serumeisen
0,001
0,01

Transferrin
0,32
0,007

0,12
0,007

0,55
0,02

beobachtet, wahrend Schwick bei iilteren Personen nur einige vorliiufige Beobachtungen machte (7, Tabelle 3).
Tabelle 3.

Periodische Variationen der immunologischen Parameter

Zellulare Immunitat
PPD-Skin-Tests: Maximum urn 7.00
Minimum urn 22.00 (Cove-Smith et aI., 1978)
Blut-Lymphozyten-Zahl Veranderung wahrend des Tages
T-, B- und K-Zellen: Maximum in der Nacht
Minimum am Tag (Abo et aI., 1979)
Beziehungen mit dem Plasmakortisolrhythmus?
Humorale Immunitat
Gamma-Globuline: Zirkadianer Rhythmus mit Akrophase urn 17.28 (Tarquini et aI., 1986)
Immunglobuline: Verminderung bei Personen tiber 95 (Randl et aI., 1975)
Zirkadianer Rhythmus bei jtingeren Personen
Zirkannualer Rhythmus beim Erwachsenen (Reinberg et aI., 1977)
Vorlaufige Beobachtungen im Alter (Schwick)
IgM: Zirkadianer Rhythmus mit Akrophase am Abend bei Patienten mit Arteriosklerose (nicht
im Alter) (Cricchio et al., 1981)
Eigene Untersuchungen tiber die Chronobiologie der Immunglobuline im Alter
37 Versuchspersonen (Alter: 77,7 1,1) mit arteriosklerotischen Krankheiten, ohne Bewegungseinschrankung und akute Krankheiten
Bestimmungen von IgA, IgG und IgM: radikale Immundiffusion (Behringwerke)
Zeiten: 24.00,4.00, 8.00, 12.00, 16.00, 20.00
Methode der chronobiologischen Bestimmungen: Cosinor-Methode (Halberg et al.)

Aus diesem Grunde wurden drei Immunglobuline und zwar die Immunglobuline A, G
und M bei iilteren Personen untersucht. Fiir jede Gruppe der Immunglobuline konnte
man einen statistisch hochsignifikanten zirkadianen Rhythmus finden, ohne bedeutende Unterschiede in Bezug auf Mesor, Amplitude und Akrophase zwischen Miinnern
und Frauen oder zwischen Pe.rsonen im Alter iiber 75 oder unter 75 Jahren.
Die Akrophase wurde gegen 13 Uhr gefunden, etwa wie bei jiingeren Versuchspersonen (Abb. 1). Obwohl die Halbwertzeit der Immunglobuline bei den einzelnen Gruppen verschieden ist, wies die Akrophase solche Unterschiede nicht auf, ein Hinweis darauf, daB sich die angefiihrten Immunglobuline auf ahnliche Werte synchronisiert haben.
Diese Befunde sind in Ubereinstimmung mit dem Verhalten der Akrophase bei anderen Proteinen und auch beim Hiimatokrit, wobei auch hier die Akrophase gegen Mittag
vorkommt. Die Amplitude war bei iilteren Personen deutlich niedriger als bei jiingeren,
wiihrend der Mesor viel hoher war.
Der Spiegel der Immunglobuline A urn 8 Uhr morgens wurde bei unseren Personen etwas hoher als beim Erwachsenen gefunden, wahrscheinlich als Folge der Alterungsprozesse.
Bei Patienten mit Gammopathien waren der Mesor und die Amplitude von IgG und
IgA bedeutend hoher als bei anderen alteren Versuchspersonen. Bei IgA war die Akrophase deutlich verschoben gegeniiber den anderen Beobachtungen.
Zusammenfassend haben Immunglobuline und zwar IgG, IgA und IgM einen ganz
139

2000

IVG

Mesor

1600
IVA

400

MesOI'

350

140

mv"!.
IVM

130

Mesor

SLEEP
6L c

li me

o _.'

o -60 -120 -180-240-300-360 decyees


00 04 08 12 15 20 24 hours

Abb.1. Graphische Darstellung der zirkadianen Rhythmen von Immunglobulinen (IgG, IgA,
IgM) bei alteren Versuchspersonen.

deutlichen und statistisch signifikanten zirkadianen Rhythmus auch im Alter. Die Doppelamplitude war circa 20% hoher als die Mesorwerte, wahrend die Akrophase urn die
Mittagszeit festzustellen war. Gegeniiber jiingeren Versuchspersonen waren die Werte
von Mesor und von Quotient Amplitude zu Akrophase (sogenannter Hotelling-T2Wert) im fortgeschrittenen Lebensalter hoher.
Yom praktischen Standpunkt aus kann man auch sagen, daB die Bestimmungen zur iiblichen Zeit unserer Laboruntersuchungen, das heiBt gegen 8 Uhr morgens, auch chronobiologisch zuverlassig sind, da die Oszillationen der Doppelamplitude der Immunglobulinrhythmen relativ gering sind. Chronobiologisch gesprochen kann man daher sagen, daB bei den Immunglobulinen keine spezifischen Chronodesmen, das heiBt "Timequalified-reference-intervals" existieren.
Dariiberhinausd konnte man als kiinftige Entwicklung vorschlagen, daB bei der antiblastischen Behandlung des Plasmozytoms die zirkadianen Rhythmen der Immunglobuline beriicksichtigt werden. In dieser Hinsicht muB man erwahnen, daB schon Angaben
iiber die Chronobiologie der Immunglobuline beim Myelom der Ratte vorliegen.

140

Literatur
1. Casale G, Zurita IE, Colombo M, de Nicola P (1983) Immunological studies in the aged: effects

of a thymic factor (TP-l Serono). Drugs Exptl Clin Res 9: 507


2. Casale G, Zurita IE, Colombo M, de Nicola P (1983) Urinary tract infections in the aged: improvement with thymostimulin. Arzneim-Forsch 33: 889
3. Casale G (1983) Ritmi circadiani ed invecchiamento. Minerva Med 74: 1233
4. Casale G, de Nicola P (1984) Circadian rhythms in the aged: a review. Arch Gerontol Geriatr 3:
267
5. Casale G, Butte M, Pasotti C, Ravecca D, de Nicola P (1983) Antithrombin III and circadian
rhythms in the aged and in myocardial infarction. Haematologica 68: 615
6. Casale G, Marinoni GL, D'Angelo R, de Nicola P (1983) Circadian rhythms of immunoglobulins in aged patients. Age Ageing 12:81
7. de Nicola P, Casale G, Ricotti MP, Caronna P (1984) Circadian rhythms of blood components in
dementia senilis. Folia Haematol, Leipzig 111: 782
Anschrift des Verfassers:
Prof. P. de Nicola
Universita di Pavia
Istituto di Gerontologia e Geriatria
Piazza Borromeo 2
27100 Paria / Italien

141

Impfungen und Impfprobleme bei alten Menschen *


H. W. Doerr, O. Thraenhart
Klinikum der Universitat Frankfurt, Abteilung fur Med. Virologie (Zentrum
der Hygiene) und Klinikum der Universitat Essen, Institut fur Virologie und
Immunologie

Einleitnng: Infektion ond Infektionskrankheit

Das Zusammenleben verschiedener und ganz unterschiedlich groBer Organismen als


6kologische Einheit ist ein in der Natur ausgebildetes, entwicklungsgeschichtliches Ph iinomen. So sind Haut, Schleimhiiute und offene K6rperh6hlen von Menschen und Tieren mit einzelligen Mikroorganismen besiedelt, die als Normalflora v6llig unbemerkt
bleiben. Ais Infektion gelten erst Eindringen, Wachstum und Vermehrung der Mikroorganismen (Mikrobe, Mikrobiont) in den oder im Makroorganismus (Wirt). Eine
dadurch ausgel6ste St6rung des Makroorganismus wird als Infektionskrankheit bezeichnet. Nicht jede Infektion fUhrt zur Krankheit; vielmehr hat man dafUr statistische
Mittelwerte gefunden. Dieser sogenannte Manifestationsindex betriigt beispielsweise
bei der Poliomyelitis 1 %, bei der Diphtherie 10-20%, bei Scharlach 30-40% und bei
Keuchhusten 60-80 %. Der Manifestationsindex ist oft abhiingig yom Lebensalter. Er
steigt, wenn typische Kindesinfektionen im spiiteren Lebensalter ablaufen (EBV-Infektion, Mumps, Masern, Windpocken u.a.).
Fur das Angehen einer Infektion und ihre eventuelle Pathogenitiit sind sowohl die Eigenschaften der Mikrobe (Mikrobiologie) als auch des Wirtes (Immunbiologie) verantwortlich. Die meisten Erreger k6nnen den Menschen nicht durch die intakte Haut
hindurch infizieren, zumal diese durch einen physiologischen Siiurefilm, der von den
Fettsiiuren der Talgdriisen und der Milchsiiure der SchweiBdriisen gebildet wird, und
durch die Normalflora geschiitzt ist. Dies gilt auch fUr die Schleimhiiute, die dazu einen
auf natiirliche Offnungen gerichteten Flussigkeits- und Schleimstrom unterhalten und
Lysozym und andere bakterizide bzw. bakteristatische Substanzen ausscheiden.
Tierexperimentelle Daten weisen auch auf eine immunregulatorische Rolle der Haut
z.B. bei der Funktion der T4-Lymphozyten. Dennoch liegen hier, d.h. an den Offnungen der Atmungs-, Verdauungs- und Urogenitalorgane, die wichtigsten Eintrittspforten
fUr die meisten pathogenen Keime. Bestimmte Erreger (z.B. Hepatitis B) werden parenteral und somit hiiufig iatrogen iibertragen (B1uttransfusionen, Verletzungen).
Die natiirliche Resistenz gegeniiber bestimmten Mikroben ist innerhalb der Rassen verschieden, aber auch geschlechts- und altersabhiingig. Zu der erworbenen Infekt- bzw.
Krankheitsbereitschaft (Disposition) ziihlen auch die 6kologischen Faktoren (Erniihrung, Wohnverhiiltnisse etc.).
Der Infektionsverlauf wird wesentlich durch die Reaktionsformen des Makroorganismus beeinfluBt. Man unterscheidet dabei humorale und zelluliire, unspezifische und erregerspezifische Abwehrmechanismen. Zu den ersten ziihlen Antik6rperproduktion,

* Herrn Prof. Dr. K. Munk, Heidelberg, zum 65. Geburtstag.


143

Komplementsystem, Interferon, Lysozym und andere im Blutserum vorhandene antimikrobiell wirkende Substanzen. Als bewegliche Abwehrzellen fungieren Granulozyten, Makrophagen und Lymphozyten; die Entziindung ist die lokalisierte zellulare Abwehr. Die Reaktionsfahigkeit besteht entweder als Teil der natiirlichen Resistenz, unabhangig vom Infektionsreiz, oder wird als spezifische Antwort auf diesen hin erst ausgebildet. Es gibt auch krankmachende Vorgange. Solche Reaktionen des Makroorganismus sind z.B. die Ausbildung einer pathogenen Immunitat (Allergien) oder der Ablauf einer pathogenen Entziindung (Granulom, Gummata etc.).
Infektionskrankheiten im Alter

1m Hinblick auf das Angehen von Infektionskrankheiten ist der alte Mensch sowohl im
Vorteil als auch im Nachteil. Auf der einen Seite weist er einen weit hoheren Durchseuchungsgrad und damit ein groBeres Spektrum der Infektionsimmunitat auf als die
DurchschnittsbevOlkerung. Auf der anderen Seite sind seine Abwehrmechanismen weniger gut funktionsfahig. Das betrifft zunachst natiirlich die Haut und die Schleimhaute,
die bei nachlassender Regenerationsfahigkeit und fortgeschrittenen VerschleiBerscheinungen keine so gute Barriere gegen Infektionserreger mehr bilden wie in der Jugendzeit. Aus einer Vielzahl immunologischer Untersuchungen wissen wir zudem, daB auch
die infektionsspezifischen Immunreaktionen im Alter nachlassen. Der Thymus als ein
wesentliches immunkompetentes Organ ist zuriickgebildet. Wie der Neugeborene muB
auch der alte Mensch mit einer physiologischen Immunsuppression bzw. -kompromission leben. Friiher erworbene Infektionsimmunitiiten bleiben unterschiedlich lange
nachweisbar. So zeigen Katasterstudien bei Roteln, Masern und Mumps mit steigendem Lebensalter abfallende Antikorpertiter. Bei Masern und den Herpesviren finden
sich gleichbleibende oder sogar steigende Konzentrationen im Blutserum, als Folge
haufiger, meist subklinischer Rezidivinfektionen bzw. -exazerbationen. Der Ausbruch
eines Herpes zoster ist mit dem Nachlassen zellular vermittelter Immunreaktionen korreliert. Etwa ab dem 40. Lebensjahr kommt es bei bis zu 20% der Bevolkerung zur
Exazerbation einer friiher durchgemachten VZV-Infektion (4, 5).
Die Erkrankung tritt wegen einer durch sie ausgelosten starken Immunitatsboosterung
nur einmal auf. An diesem Beispiel wird die Parallele zur Sauglingsperiode wieder deutlich. Als Folge einer in utero durchgemachten pranatalen Infektion kennen wir den Zoster neonatorum, trotz der Prasenz diaplazentar erworbener Serumantikorper. Auch eine Masernreinfektion kann im hohen Lebensalter bei mangelnder T-Lymphozytenfunktion wieder klinisch manifest werden. Atypisch verlaufende Masern werden auch
nach friiheren Impfungen beschrieben. Nur im Einzelfall kommt es zu einem pathologischen Nachlassen der Immunabwehr. Wir kampfen dann mit opportunistischen Infekten und Rezidivexazerbationen, die in letzter Zeit besonders dramatisch bei AIDS
augenfallig geworden sind.
Impfungen

Impfungen gelten seit langem als das beste Mittel, Infektionskrankheiten zu verhindern
und ihre Ausbreitung einzudammen. Wir sprechen von passiver Immunisierung, wenn

144

im Rekonvaleszenten gebildete Antikorper auf einen Patienten iibertragen werden.


Die Erforschung der Struktur und Wirkungsweise der Immunglobuline, ihres Wechselspiels mit anderen Immunmechanismen, hat eine Fiille hochwirksamer und auch fiir den
alten Menschen besser vertraglicher Praparate erbracht. Das betrifft Eintritt und Dauer
ihrer Wirkung, Vermeidung allergischer Reaktionen und Verteilung im Organismus.
Wir verfiigen heute fiir fast alle wichtigen Viruskrankheiten und toxinbildenden Bakterieninfektionen iiber Sera, die bei rechtzeitiger Applikation in der Lage sind, den Ausbruch der Krankheit zu verhindern oder ihren Verlauf zu mildern.
Bei der aktiven Immunisierung erfolgt die Applikation von mikrobiellem Material zu einem frei gewahlten, giinstig erscheinenden Zeitpunkt. Moderne Methoden der Impfstoffproduktion haben in den letzten Jahren zu einem exponentiell ansteigenden Einsatz von Vakzinen aller Art gefiihrt.
Prinzipiell unterscheiden wir zwischen Totimpfstoffen und attenuierten Lebendimpfstoffen mit jeweils speziellen Vorziigen. Totvakzinen konnen keine Impfinfektionskrankheiten verursachen, die bei schlecht attenuierten Impfviren hin und wieder gesehen werden, wobei auch Virulenzmutationen eine Rolle spielen. Die neuesten Entwicklungen sind die In-vitro-Synthese antigener Strukturen oder deren gentechnologische
Herstellung. Diese Verfahren ermoglichen es, hochgereinigte und damit nebenwirkungsarme Vakzinen in einer bisher unvorstellbaren, gut standardisierten Menge zu
produzieren. 1m allgemeinen sind mehrere Applikationen zur Induktion und Boosterung der Immunitat erforderlich, wobei alte Menschen aufgrund geringerer Hohe und
kiirzerer Persistenz von Antikorpertitern statistisch weniger gut immunisierbar sind.
Die Nachteile sind jedoch kaum so gravierend, daB deshalb der Sinn einer Immunisierung in Frage stiinde (11). Typische Totvakzinen sind die klassischen Toxoide, z.B. bei
der Tetanus- und Diphtherieprophylaxe.
1m Alter schlecht heilende, chronische Hautlasionen wie das Ulcus cruris miissen als
potentielle Herde von Infektionen mit anaeroben Bakterien angesehen werden. So
wurden bei diesen Patienten Tetanusfalle beobachtet. Tetanusimpfungen mit Toxoidvakzinen sollen alle 10 Jahre aufgefrischt werden.
Bei den letzten Diphtherieausbriichen 1975-82 zeigten sich Immunitatsliicken in der
Bevolkerung, soweit sie nicht vor 30 Jahren an der natiirlichen Durchseuchung teilgenommen hatten. Zur Auffrischung nach 10 lahren eignen sich 5 IE Toxoid (mit nur geringen Nebenwirkungen), wenn keine akute Gefahr besteht (9).
Impfuogeo ood Impfprobleme im Alter

Bei alteren Menschen ist die Impfempfehlung unumstritten, wenn eine iiberdurchschnittliche Krankheitsgefahrdung von Seiten bestimmter Infektionen zu erwarten ist.
Beispielhaft in dieser Beziehung sind MaBnahmen bei Influenzaepidemien. Wegen eines fortlaufenden Antigendrifts sowie eines massiven Antigenshifts (selten) entziehen
sich diese Viren der Immunabwehr. Die Infektion von respiratorischen Schleimhauten,
die altersbedingt oft weniger intakt sind, fiihrt erfahrungsgemaB zu massiven Krankheiten der Atmungsorgane mit starker Kreislaufbelastung und relativ haufig letalem Verlauf (12). Daher muB die jahrliche Influenzaimpfung zur Auffrischung der Immunitat
bei alten Menschen als Individualschutz empfohlen werden. Entsprechendes gilt fiir eine Reihe anderer Infektionskrankheiten der Atemwege. Besonders zu erwahnen sind
145

Pneumokokkeninfektionen, wobei das fortgeschrittene Alter eine maBgebliche Impfindikation darstellt. Die im allgemeinen recht gut vertraglichen Vakzinen sollten hinsichtlich der Risikokrankheitsgruppen gesondert bewertet werden, da die immunologische Reaktionsfahigkeit gegeniiber der Polysaccharidantigenen unterschiedlich ausfallt
(1).
Mit einer Impfvirusinfektion wird ein natiirIicher Vorgang nachgeahmt und eine wesentlich intensivere und langer anhaltende Immunisierung erreicht. Ais Musterbeispiel
einer erfolgreichen Populationsimpfung darf neben der Pockenvakzination die Poliomyelitisimpfung angesehen werden.
Obwohl die Impfantikorpertiter gegeniiber denen nach einer Wildvirusinfektion als weniger persistent gelten, haben die von der Deutschen Vereinigung zur Bekampfung der
Viruskrankheiten e. V. im Fiinfjahresabstand durchgefiihrten Kontrollen der Populationsimmunitat gezeigt, daB trotz nachlassender Impfbeteiligung der groBte Teil der Bev61kerung auch iiber das 40. Lebensjahr hinaus ausreichend geschiitzt ist. Fiir diese AItersgruppe besteht keine Impfempfehlung (2). Dies schlieBt nicht vereinzelte Impfdurchbriiche von Wildvirusinfektionen aus. Eine altersbedingte Zunahme von Impfkomplikationen ist nicht bekannt (6).
Mit Hilfe molekularbiologischer Methoden gelang es, Hybridimpfviren zu entwickeln.
So hat man z. B. in ein Vakziniavirus bestimmte Genomsegmente anderer Viren (Hepatitis B, MKS) eingebracht. 1m VerIauf der Impfinfektion werden diese Gene experimiert und die gewiinschten Antigene ohne Infektionsrisiko synthetisiert.Die gentechnologische Analyse von Pathogenitatsfaktoren gestattet es auch, ungefahrliche Impfbakterien speziell bei pathogenen Darminfektionen, zu entwickeln (8).
Impfempfehlungen der offentlichen Gesundheitsbehorden richten sich bekanntlich
nach der epidemiologischen Situation einer Infektionskrankheit, insbesondere auch
nach der Exposition von Risikogruppen. Fiir die Beurteilung von Impfkampagnen zur
Durchimmunisierung der Gesamtbevolkerung nach ihrer Effizienz werden zunehmend
mathematische Analysen eingesetzt. Abhangig vom Grad der Durchimpfung kann dabei beurteilt werden, ob die epidemiologische Situation signifikant beeinftuBt, gegebenenfalls verbessert oder sogar verschlechtert wurde. Entsprechende Debatten wurden
in letzter Zeit besonders urn die Eradikation des congenitalen Rotelnsyndroms gefiihrt
(3,7).
Schlu8bemerkung

Es ist sicher nicht moglich, im vorgegebenen Rahmen aIle anstehenden Probleme und
Perspektiven abzuhandeln. Es sei daher auf den Bericht von der letzten Tagung des
Deutschen Griinen Kreuzes und der Deutschen Vereinigung zur Bekampfung der Viruskrankheiten e. V. iiber Schutzimpfungen verwiesen (10). AbschlieBend muB man
feststellen, daB man generelle Impfempfehlungen fiir alte Menschen nicht geben kann,
da mit groBen individuellen Unterschieden zu rechnen ist, was immunologisches Reaktionsvermogen und Nebenwirkungen auf eine Vakzination angeht. Soweit moglich und
sinnvoll, sollte vor der Impfung der jeweilige Immunstatus labordiagnostisch abgeklart
werden.

146

Literatur
1. Behlohradsky BH (1985) Schutzimpfung mit polyvalenten Pneumokokken-Polysaccharidvakzinen. In: 10, S 205-214
2. Deutsche Vereinigung zur Bekiimpfung der Viruskrankheiten e.V. (1980/81) Schutzimpfung
gegen Kinderliihmung. Richtlinien fur den Arzt zur Durchfiihrung der Schutzimpfung gegen
Kinderlilhmung. Deutsches Grimes Kreuz, Marburg
3. Dietz K (1981) The Evaluation of Rubella Vaccination Strategies. In: Horns RW, Cooke D
(eds) Conference on "The Mathematical Theory of the Dynamics of Biological Populations
II". Academic Press, London, pp 81-97
4. Doerr HW (1978) Beitrilge zur Epidemiologie von Infektionskrankheiten am Modell der humanen Herpesviren. Sitzungsberichte der Heidelberger Akademie der Wissenschaften, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Klasse. 1. Abhandlung, Springer Berlin Heidelberg New
York
5. Doerr HW (1987) Virologie des Herpes zoster. In: Gross D, Thomalske G, Schmitt E (Hrsg)
Schmerzkonferenz. Handbuch fur Therapie, Pathogenese und Klinik des Schmerzes. Gustav
Fischer Stuttgart New York
6. Doerr HW, Selb B (1988) Die Bedeutung hoher Durchimpfungsraten am Beispiel Poliomyelitis. Immunitiit und Infektion (im Druck)
7. Katzmann W, Dietz K (1984) Evaluation of Age-Specific Vaccination Strategies. Theor Popul
Bioi 25: 125-137
8. Laufs R (1985) Klonierung bakterieller Pathogenitiitsfaktoren filr die Impfstoffproduktion am
Beispiel von Yersinia enterocolitica. In: 10, S 33-36
9. de Pilar C-EP (1985) Schutzimpfung gegen Diphtherie und Tetanus. In: 10, S 147-162
10. Spiess H (Hrsg) (1985) Schutzimpfungen. Notwendigkeit, WirkungINebenwirkungen, Impfpolitik. Med Verlags GmbH, Marburg/L
11. Usonis V, Kuhnl P, Brede HD, Doerr HW (1986) Humoral Immune Response after Hepatitis
b Vaccination: Kinetics of Anti-HBs Antibodies and Demonstration of HLA Antigens. Zbl
Bakt Hyg A 262: 377-384
12. Willers H (1985) Schutzimpfungen gegen Influenza und andere Atemwegsinfektionen. In: 10,
S 119-130
Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. med. H. W. Doerr
Klinikum der Universitiit Frankfurt
Zentrum der Hygiene
Paul-Ehrlich-Str. 40
6000 Frankfurt 70

147

Aktueller Stand der Therapie mit Interferonen


K. Timmermann
Dr. Rentschler Arzneimittel GmbH & Co., Laupheim

Grundlagen
Vor 30 Jahren wurde das Interferonprinzip von Isaacs und Lindenmann (19) entdeckt,
vor etwa 10 Jahren begannen klinische Priifungen mit Interferonen, und vor 4 Jahren
wurde das erste Interferonpraparat in der Bundesrepublik Deutschland yom Bundesgesundheitsamt zugelassen.
Inzwischen kennt man drei verschiedene Familien humaner Interferone, die von
menschlichen Zellen auf einen auBeren Reiz hin sezerniert werden. Je nach Induktor
und stimulierter Zellart entstehen unterschiedliche Interferone oder auch Gemische
verschiedener Interferone. Tabelle 1 gibt einen Uberblick iiber die Nomenklatur der
Interferone des Menschen.
Tabelle 1. Nomenklatur der Interferone des Menschen
Alte Terminologie
Leukozyten-Interferon
Fibroblasten-Interferon
Immun-Interferon

Neue Terminologie
natiirliche Interferone
IFN-a-1-18
Lm.,s.c.
Lv.,lokal
IFN-f3
IFN--y
Lv.,i.m.,s.c.

rekombinante Interferone
r-IFN-a
Lm.,s.c.
i. V., lokal
r-IFN-f3
r.IFN--y
i.m.,s.c.

Beim {3- und y-Interferon und einem Teil der a-Interferonsubtypen handelt es sich urn
Glykoproteine mit Molekulargewichten von ca. 20000 Dalton. Die einzelnen Interferone unterscheiden sich in ihren physikochemischen, immunologischen, pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften. Erst Jahre nach ihrer Entdeckung
aufgrund des antiviralen Effekts wurde festgestellt, daB Interferone neben der antiviralen auch antiproliferative und immunmodulierende Aktivitaten besitzen.
a-Interferone und {3-Interferon aktivieren die natiirlichen Killerzellen, stimulieren die
Makrophagen und verstarken die Expression von Fc-Rezeptoren und HLA-Antigenen
auf der Zelloberflache.
Naturliche und rekombinante Interferone

Alle natiirlichen Humaninterferonpraparate werden durch Stimulation menschlicher


Zellen gewonnen, wobei immer zwei Stufen zu unterscheiden sind:
- Produktion des Rohinterferons und
- Reinigung des Rohinterferons.
149

Die Bereitstellung ausreichender Zellmengen kann entweder durch Sammeln von Leukozyten aus Spenderblut oder durch Ziichten von Zellkulturen erfolgen (5, 7,61). Rekombinante Interferone werden gentechnisch hergestellt. Die erste Klonierung und Expression eines a-Interferongens gelang Weissmann (59) in E.-coli-Bakterien. Die TypI-Interferone a- und ~-Interferon sind in ihrer diumlichen Struktur sehr ahnlich. In
Abb. 1ist neben dem Zuckergruppen enthaltenden ~-Interferon ein nichtglykolisierter
a-Interferonsubtyp dargestellt.

Zucker -Gruppe
Abb. 1.

Modellvorstellung zur
raumlichen Struktur von a- und {3Interferon

Wahrend ~- und y-Interferon Monosubstanzen sind, ist das a-Interferon ein Gemisch
aus ca. 18 SUbtypen. Bei den auf gentechnischem Wege hergestellten a-Interferonen
handelt es sich jeweils nur urn einen einzigen SUbtyp.
Tabelle 2 zeigt die heute registrierten natiirlichen ~-Interferonpraparate. 1983 wurde in
der Bundesrepublik Deutschland ein natiirliches ~-Interferon unter dem Markennamen
Fiblaferon vom Bundesgesundheitsamt zur systemischen Behandlung virusbedingter

TabeUe 2.

Jahr
1983

Registrierte (zugelassene) naturliche {3-Interferonpraparate

FirmalLand
Rentschler/
Bioferon

1984

Bundesrepublik
Deutschland
Serono

1985

Israel
Italien
Toray
Japan

150

Markenname
Fiblaferon

Frone

Feron

Applikationsform
Trockensubstanz
i. v.

Indikation
virusbedingte
Erkrankungen,
Nasopharynx-Karzinom,

topisch

Herpes-Keratitis

Salbe
Trockensubstanz
i.m.

Kondylome,
Herpes simplex 1 + 2

intralasional
topisch
Trockensubstanz
i. v.
intralasional

Glioblastom,
malignes Melanom,
chronisch-aktive
HepatitisB

Erkrankungen und des Nasopharynxkarzinoms sowie zur topischen Behandlung der


Herpes-Keratitis zugelassen. Auch in Israel, Italien und Japan sind natiirliche {3-Interferonpraparate zur Behandlung von Condylomata acuminata, Herpes-simplex-Infektionen, chronisch-aktiver Hepatitis B sowie zur Therapie des Glioblastoms und des
malignen Melanoms registriert.
Verschiedene rekombinante a-Interferone sind heute in einigen Landern zur Behandlung der Haarzelleukamie zugelassen.

Antivirale Wirkung
Interferone hemmen die Vermehrung aller bisher gepriiften Viren beim Menschen. In
vitro zeigten sie bei mehr als 100 Virusarten eine antivirale Aktivitat (1). Sie entfalten
ihre Wirkung indirekt (Abb. 2), indem sie durch Bindung an zellulare Rezeptoren die
Synthese von Proteinen hervorrufen, welche die Zelle vor jeglicher Art von Viren
schiitzen. Die Typ-I-Interferone a- und {3-Interferon lagern sich an dieselben Zellrezeptoren an, wahrend )I-Interferon (Typ-II-Interferon) einen eigenen Rezeptor besitzt.
Anhand der antiviralen Wirkung wird auch die Aktivitat von Interferonpraparaten bestimmt.

Abb. 2. Schematische Darstellung der


Interferonwirkung (nach Pestka, 39)

Die antivirale Wirkung der Interferone setzt im Vergleich zu den virusspezifischen extrazellularen Abwehrmechanismen (spezifische Lymphozyten und Antikarper) auBerst
schnell ein. J anz und Wigand (25) fanden in vitro eine synergistische Wirkung zwischen
{3-Interferon und fiinf von sechs getesteten Virustatika.
Domke-Opitz et al. (8) konnten zeigen, daB die natiirlichen Interferone eine hahere antivirale Aktivitat besitzen als die rekombinanten Interferone. Die starkste antivirale
Wirkung hatte das natiirliche {3-Interferon (Abb. 3).

Antitumorale Wirkung
Zur zunachst in Tierexperimenten von Gresser (9) nachgewiesenen Antitumorwirkung
der Interferone liefern neben dem direkten antiproliferativen Effekt sicherlich auch ihre immunmodulierenden Eigenschaften - insbesondere die Aktivierung der natiirlichen
151

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10 9 10 I. E. IF

/ m1

Abb.3. Wachstumshemmung des HSV-l


bei verschiedenen IFNTypen. Die Zellen wurden mit naturlichem
IFN-y (A), rekombinantem IFN-y (e), rekombinantem IFN-al
(0),
rekombinantem
IFN-a2 (/), naturlichern IFN-a (15) oder naturlichem IFN-{3 (~)
wahrend 18 Stunden behandelt und mit HSV-l
infiziert. Die Zellen
wurden 24 Stunden nach
der Virusinfektion bis
zur Bestimmung der Virusausbeute bei -70C
gelagert. Nach DomkeOpitz (8)

Killerzellen - einen Beitrag. Interferone blockieren keine spezielle Zellzyklusphase,


sondern vermindern die Durchlaufgeschwindigkeit durch aile Phasen.
Interessant sind Studien von Creasey et al. (6) mit Humaninterferon {3 an mensch lichen
Melanomzellen, die ergaben, daB Zellen im Ruhestand (GofG1-Phase) empfindlicher
auf Interferon reagieren als Zellen der Wachstumsfraktion (S/Gz-Phase).
Treuner et al. (55) stellten an Osteosarkom- und Neuroblastomzellinien eine additive
bis synergistische Wirkung zwischen Fibroblasteninterferon und sieben verschiedenen
Zytostatika fest. Auch die Kombination zwischen Typ 1- und Typ II-Interferonen zeigt
synergistische Wirkungen (Abb. 4).
Borden et al. (3) konnten zeigen, daB natiirliches {3-Interferon bei Blasentumoren
lOmal wirksamer ist als natiirliches a-Interferon (Abb. 5).

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I
1Jl,I Dl\lIIIF-lrIi'

Abb. 4. Synergistische anti pro liferative Wirkung von a-, {3- und y-Interferonen auf Melanomzellen

RT1 12 Transilional Cell Carcinoma

100

:;;

J:l

-----------.
"
...... -..~

--

--0....... ' "


' ..........

:::I

Z
'ii
0

"2
c0
0

' ....
..... ~ ''''''',
, ,
"

40

"

'.72hrs

" Ol20hrs

CD

~
CD
II..

20

HumanFibroblastIF
- - Human LeukDcyteIF

10

120hrs

100

1000

Interferon (I.U.l

Abb. S. Antiproliferativer Effekt von Hurnaninterferon-a (---) und -f3 (-) bei RT112-transitionalen Blasenkarzinornzellen. Relative Anzahl der Zellen 72 Stunden und 120 Stunden nach Interferongabe.

Matsui et al. (30) fanden fUr J3-Interferon die groBte Aktivitat gegeniiber Melanomzellen in bezug auf Wachstumshemmung und Zelldifferenzierung. Die Kombination von
13- und 'Y-Interferon war der Kombination von a- und 'Y-Interferon iiberlegen.
Dosierung und Vertriiglichkeit

Zur Zeit gibt es eine Fiille von Informationen zur Dosierung und Vertraglichkeit des natiirlichen a- und 13-Interferons sowie derrekombinanten a- Interferone (a2- A, arB bzw .
arC).
Das natiirliche 'Y-Interferon und verschiedene rekombinante 13- und 'Y-Interferone befinden sich derzeit in klinischen Phase-I1II-Priifungen, so daB noch keine gesicherten
Aussagen iiber Dosierung und Vertraglichkeit dieser Praparate moglich sind.
Natiirliches a-Interferon und natiirliches J3-Interferon besitzen bei intravenoser Gabe
eine Serumhalbwertszeit von ca. 90 Minuten. Natiirliches a-Interferon wird meist intramuskular appliziert, kann aber auch subkutan, intralasional und, mit groBer Vorsicht,
intravenos gegeben werden. Natiirliches J3-Interferon wird normalerweise intravenos
infundiert, ist aber auch bei lokaler Applikation wirksam.
Tabelle 3 zeigt die heute iiblichen Dosierungen der am besten untersuchten Interferonpraparate bei systemischer Applikation.
Die Nebenwirkungen hangen von der Hohe der Dosierung, dem Applikationsweg, der
Applikationsdauer und der Art des Interferons abo Die dosisabhangigen, grippeahnlichen Symptome sind bei natiirlichem a- und 13-Interferon vergleichbar. Nach Yamazaki

153

TabeUe 3.

kation

Praparat

Dosierung verschiedener Interferonpraparate (Mio. I. E.ldie) bei systemischer AppliAkute Virusinfektion

Naturliches
a-Interferon

Chronische virusbedingte
Erkrankungen
2-lOtaglichLm.
1-6 Monate lang
(Scullard,48)

KIebserkrankungen
2-10taglichLm.
1-6 Monate lang
(Kirkwood, 26)

Rekombinantes a-Interferon

30 2-3xwochentlichLm. 1O-100/m2Lm.oderi.v.
2 Monate lang
1-3 Monate lang
(Kirkwood, 26)
(Hess, 16)

Natiirliches
f:J-Interferon

2-16 3x wochentlich
initial evtl. taglich Lv.
als Kurzinfusion
1-6 Monate lang
(Miiller, 34, 35, 36)

0,5/kg KG (max. 25)


Lv. als Dauerinfusion
uber 3-10 Tage
(Heidemann, 13)

Kinder 0,1/kg und


Erwachsene 2-6
3 x wochentlich
initial evtl. taglich i. v.
als Kurzinfusion
1-6 Monate lang
(Mertens, 32)

(64) und Takakura (53) (Tabelle 4) sind gastrointestinale Nebenwirkungen wie UbelkeitlBrechreiz und Appetitlosigkeit und der damit zusammenhiingende Gewichtsverlust beim natiirlichen a-Interferon starker ausgepragt als beim natiirlichen I3-Interferon. Dasselbe trifft fUr die Leukopenie und die Thrombopenie zu.
Die akute Toxizitat ist bei hiiufiger (taglicher oder 3 x wochentlicher) Gabe geringer.
AuBerdem sollte die Therapie, wenn moglich, einschleichend begonnen werden, urn die
Vertraglichkeit zu optimieren. In der Regel verbessert sich die Vertraglichkeit bei einer
langeren Behandlung mit zunehmender Therapiedauer. Am ausgepragtesten ist die
akute Toxizitat bei intermittierenden Behandlungsplanen, wenn ein therapiefreies
Intervall von zwei bis drei Tagen iiberschritten wird und die Toleranz gegeniiber der
akuten Toxizitat schwindet.
Tabelle 4.

Nebenwirkungen von Typ-I-Interferonen

Interferone
Gesamtzahl der Faile
Fieber
Schiittelfrost
~iidigkeit

Ubelkeit / Brechreiz
Appetitlosigkeit
Kopfschmerzen
Krampfanfalle
Somnolenz
GOT
GPT
Leukopenie
Thrombopenie

154

naturliche Interferone
IFN-a
IFN-f:J
778
502
62%
60%
13%
30%
24%
18%
8%
6%
9%
15%
1%
1%
1%
15%
14%
26%
23%

rekombinante Interferone (E. coli)


IFN-a
IFN-f:J
91
868
70%
81%
14%
19%
24%
40%
26%
33%
30%
24%
4%
24%

5%
16%
21%
9%
15%
5%
18%
22%
45%
28%
8%
22%
3%
nach: Yamazaki, 1984 (64); Takakura, 1987 (53)

Neutropenie und Thrombopenie treten bei den natiirlichen Interferonen nur bei hoheren Dosen und Langzeittherapie auf, wahrend sie bei den rekombinanten a-Interferonen einen meist dosislimitierenden Faktor darstellen. Die rekombinanten a2-Interferone zeigen schon bei ahnlicher Dosierung eine schlechtere Vertraglichkeit als natiirliches a-Interferon. Dieser Befund Hillt sich nur mit der mangelnden Identitat der verschiedenen rekombinanten a2-Interferone mit dem natiirlichen a2-Interferonsubtyp
erklaren.
AIle a-Interferone zeigen eine gelegentlich dosislimitierende Neurotoxizitat, die bei
den rekombinanten a-Interferonen am ausgepragtesten ist. Bei der Therapie mit natiirlichem I3-Interferon tritt in der Regel keine Neurotoxizitat auf; es hat sich in klinischen
Studien auch als intrathekal gut vertraglich erwiesen. Eine gastrointestinale Toxizitat
kommt bei allen Interferonen nur gelegentlich bei hoher Dosierung vor, ist aber sehr
milde. Eine Erhohung der Leberenzyme wird ebenfalls bei allen Interferonen nur gelegentlich bei hoheren Dosen festgestellt. In weniger als 5 % der Falle treten bei hochdosierten a-Interferonbehandlungen kardiotoxische Nebenwirkungen auf. Antikorperbildung wurde bei Gabe von natiirlichen Interferonen nur selten festgestellt.
In der klinischen Praxis zeichnet sich natiirliches I3-Interferon im Vergleich zu rekombinanten a2-Interferonen durch eine geringere akute Toxizitat aus, weil es bei bereits geringerer spezifischer Toxizitat auch noch vergleichsweise niedrig dosiert werden kann.
Auch in bezug auf die subakute Toxizitat ist natiirliches I3-Interferon den rekombinanten a2-Interferonen iiberlegen. Bei vielen a2-Interferonpatienten muB die Behandlung
wegen Somnolenz und Antriebslosigkeit abgebrochen werden. SchlieBlich treten bei bis
zu 70% der mit rekombinanten a2-Interferonen behandelten Patienten Anti-Interferon-Antikorper auf (29). Alle Nebenwirkungen der Interferontherapie klingen nach
dem Ende der Behandlung rasch abo

Kurzinfusion
Zlttem, SchOttelfrost ................
TemperaturerhOhung bls 39e.........
Kopfschmerzen ....................
Ghederschmerzen ..................
Ubelkelt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Passagere Leukopenren . . . . . . . . . . . ..

lnach Mertens (32

92%
83%
58%
33%
17%
8%

Dauerinfusion
FIeber bis 41e . . . . . . . . . . . . . . .. . .. 89%
SchOttelfrost ...................... 40%
Abgeschlagenheit . . . . . . . . . . . . . .. .. 40%
Kopfschmerz ...................... 27%
ErhOhung der Leberenzyme ....... " 26%
Leukozytopenre. . . . .. . ............ 21 %
Thrombozytopenie. . . . . . . . . . . . . . . . . . 18%
Obelkeit . . . . . . . .. ................ 18%
Verlangerung der partie lien
Thromboplastmzeit . . . . . . . . . . . . . . . 17%
Tachykardie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16%
Appetitloslgkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 15%
Ruckenschmerzen. . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 %
Ghederschmerzen . . . . . . . . . . . . . . . . .. 9%
Mudlgkeit/G!lhnen. . . . . . . . . . . . . . .. 8%
K!lltegefuhl ....................... 7%
Schlaflosigkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 7%
Hamoglobmabfali. . . . . . . . . . . . . . . . . .. 6%
Beklemmung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 4%
Muskelschmerzen. ................ 3%
SchwachegefOhl .................. 3%
Erbrechen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 2%
Diarrho .......................... 1%

(nach Heidemann und Obert (15


Abb. 6.

Hiiufigkeit von Nebenwirkungen des naturlichen Humaninterferon-{3 (Fiblaferon)

155

Abbildung 6 gibt die bei Kurzinfusion bzw. Dauerinfusion beobachteten Nebenwirkungen des natiirlichen {3-Interferons wieder. Bei Kurzinfusion niedriger Dosen ist die Vertraglichkeit wesentlich besser als bei hochdosierter Dauerinfusion (15, 32).
Natiirliches {3-Interferon (Fiblaferon) ist bereits bei iiber 150 Kindern mit virusbedingten Erkrankungen und malignen Tumoren eingesetzt worden und hat sich dabei in hohen Dosen als gut vertraglich erwiesen (Tabelle 5).

Tabelle 5.

Therapie mit natiirlichem ,a-Interferon (Fiblaferon) bei Kindem

Diagnose
Virusenzephahtls

Herpes zoster

Patienten
n Alter
37 16Tg.171.

Windpocken
Viruspneumonie

virogene
vestibulocochleare
Storung

SSPE

Osteosarkom

O,S/kgfTag i.v.

STage

22geheilt
7 defekt
6 nicht auswertbar
2tot

S1.
141.

O,S/kgfTag \.v.

STage

O,S-1 Tg. Schmerzen


gebessert
1 Woo Borkenstadium

171.

O,S/kgrrag \.v.

STage

1 Woo Hautausschlag
abgeheilt

lWo.17 J
IOJ.171.

O,S/kgfTag i.v.

STage

3 geheilt
1 keme Wirkung

O,S/kgfTag i.v.

STage

S geheilt
2 Taubhelt zu lange
manifest
2 keine Wlrkung

8J.14J.

1-2

SO Median
14,SJ.

Neuroblastom 34 > 1 1

Nasopharynxkarzinom,
fortgeschritten

4 1117 J

Nasopharynxkarzinom,
primar

Literatur

Rentschler
DokumentatlOn

\.v. und/oder
4 deutliche Besserung
I. tho
S-6 Monate S keine Wirkung

O,lIkgfTag tgl. bzw.


2ma11W0.22 Woehen
\.v.

O,lIkgfTag tgl. bzw.


3ma11W0.24 Woehen
i.v.

Krankheitsfreie 2-JahresUberlebensrate
a) der BCD-Gruppe ohne
IFN-/3 70% und mIt
IFN-/38S%
b) der CPL-Gruppe ohne
IFN-/379% und mIt
IFN-/378%
1. Auftreten von
RezldlVen wird nieht
verzogert.
2. DIe medJane Gesamtuberlebenszelt verlangert sich urn 6 Mo.
(mitIFN: 22 Monate)
(ohne IFN: 16 Monate)

O,lIkgfTag tgl. bzw. 2-IOMonate 1 CR


3malIW0
2PR

Winkler et al. 1983


Jurgens et al. 1983

Berthold et al
1984

Treuneretal.1981

I.V.

IS191.

O,lIkgfTag 3mal/Wo.6 Monate


i v.

In der Tabelle zltlerte Literatur beim Verfasser.

156

Ergebnis

Fiblaferon-Therapie
Dosis: x 10I.E.

4,S bzw. 6 Jahre rezldlvfrei

Mertens et al
1985

Lokale Interferontherapie
Trotz ahnlicher Pharmakodynamik zeigen 0'- und {3-Interferon eine sehr unterschiedliche Pharmakokinetik. 1m Gegensatz zu a-Interferon verweilt lokal verabreichtes
{3-Interferon iiberwiegend an der Injektionsstelle, nur geringe Mengen diffundieren
langsam ins Plasma (11, 28, 54, 64) .
Natiirliches {3-Interferon scheint fur die lokale Applikation am besten geeignet zu sein.
Abbildung 7 zeigt den zeitlichen Verlauf des Interferontiters im Injektionsgebiet nach
intratumoraler Injektion von 1 x 106 1. E. {3-Interferon in 1 ml Salzlosung. In den ersten
sechs Stunden nach der lokalen Applikation von natiirlichem {3-Interferon zeigen die
lokalen Gewebstiter einen ungleich langsameren Abfall als die Plasma titer nach intravenoser Applikation. Ferner liegen die Interferontiter im Plasma nach lokaler Applikation von 1 x 106 I.E {3-Interferon unterhalb der Nachweisgrenze.

Interferon TIter (I.EJg)

105+ ------r------------~__;

10 3 +------+---------------r-;

<6

Pre I.

24

Zeit nach intratumoraler Injektion (h)

Abb.7. Interferontiter im Injektionsgebiet


nach lokaler Gabe von 1 x 106 1. E. natiirlichen /3-Interferons. 1 Stunde: n = 6; 6 Stunden: n = 7; 24 Stunden: n = 6 (mittlerer
Titer). Ein Serumtiter konnte nach lokaler /3Interferon-Gabe nicht festgestellt werden
(28).

Die intravenose Applikation von 1 Mio. I. E. natiirlichem {3-Interferon iiber 30-40 Minuten fuhrt zu einem Plasmapeak von ca. 10 I. E.lml mit einer Plasmahalbwertszeit von
ca. einer Stunde. Nach intradermaier Appiikation von 1 Mio. I. E. natiirlichem {3-Interferon sind dagegen nach sechs Stunden noch Gewebstiter von mehr als 1 x 104 1.E.lg
vorhanden. Abschlief3end kann festgestellt werden, daf310kal verabreichtes natiirliches
{3-Interferon im Vergleich zur intravenosen Injektion zu mehr als 1000mal hoheren
Konzentrationen mit mindestens sechsmal langerer Verweilzeit im Tumor fuhrt. Die
Nebenwirkungen nach lokaler Applikation von natiirlichem {3-Interferon sind auf3erst
gering.
157

K1inische Bebandlungsergebnisse
Interferone sind bei drei groGen Indikationsgebieten in der klinischen Priifung:
- bei virusbedingten Erkrankungen,
- bei Krebserkrankungen und
- bei Autoimmunerkrankungen.
Virusbedingte Erkrankungen
Tabelle 6 zeigt eine Ubersicht uber die klinischen Ergebnisse der antiviralen Therapie
mit naturlichem (3-Interferon.
Tabelle 6.

Antivirale Wirkung von natiirlichem J3-Interferon

Erkrankung
Akute Erkrankungen
Virusenzephalitis
Herpes zoster I Windpocken
Herpes-Keratitis
Virale Innenohrinfekte
Viruspneumonie

n
101
48
60
33
5

Chronische Erkrankungen
Chronisch aktive Hepatitis B
Multiple Sklerose
Verrucae vulgares
Condylomata acuminata
Gesamt

94
20
58
37
456

Geheilt oder gebessert


67
46
41
30
3

(66%)
(96%)
(68%)
(91%)

41 (44%)
signifikante Besserung
55 (95%)
32 (86%)
315

(ca. 70%)

Virusenzephalitis
In der Regel muG bei einer Virusenzephalitis die Therapieentscheidung vor der Identifikation des Erregers gefaIlt werden (10). Ein fruhzeitiger Behandlungsbeginn ist insbesondere bei Herpes-simplex-Enzephalitiden eine notwendige Voraussetzung fUr den
Therapieerfolg. Von 101 bisher in Deutschland mit {3- Interferon behandelten Enzephalitispatienten wurden 67 Patienten (66%) geheilt, bei 19 Patienten (19%) blieben Defektsyndrome zuruck, und nur 15 Patienten (15 %) verstarben (Tabelle 7). Die DiagnoTabelle 7. Ergebnisse der Virusenzephalitistherapie mit Fiblaferon
* geheilt = defektfrei + leichtes Defektsyndrom.
(Nach Prange, 41, 42, 44, Prange und Weber 43, Worthmann 63, Huber 18, Fallbeschreibungen)

aile Patienten
Anzahl der Patienten
geheilt*
schwerer Defekt
verstorben

158

101
67 (66%)
19 (19%)
15 (15%)

HSV-Patienten Virus bekannt,


aber nicht HSV
21
19
12 (57%)
16 (84%)
6 (29%)
3 (16%)
3 (14%)
0 ( 0%)

Virus unbekannt
61
39 (64%)
10 (16%)
12 (20%)

se lautete 18x HSV-l-, 3x HSV-2-, 3x Zoster, 4x FSME, 6x Masern, Ix Picorna,


2 X Roteln-, 1 x Japan-B und 2 x Coxsackie-Enzephalitis. In 61 Fallen blieb das Virus
unbekannt.
Da bei den meisten schweren Virusenzephalitiden der virale Erreger zum Zeitpunkt der
Therapieentscheidung nicht bekannt ist, erscheint eine Kombinationsbehandlung eines
Nukleosidanalogons mit ~-Interferon sinnvoll. Die Behandlung sollte sofort nach Manifestation der Virusenzephalitis begonnen werden (58, 60). Rekombinante a2-lnterferone sind bei der Virusenzephalitis kontraindiziert.
Varizella-zoster-Infektionen

Tabelle 8 gibt eine Ubersicht iiber die Ergebnisse der Interferon-Therapie bei Varizellazoster-Infektionen. Zunachst in einer Pilotstudie (12,14) und spater in einer randomisierten Studie wurden 42 an Herpes zoster (segmentalis, generalisatus und mit Kopfbefall) leidende Patienten erfolgreich mit Fibroblasteninterferon behandelt. Heidemann (13) therapierte 12 immunsupprimierte Patienten mit segmentalem Herpes zoster
in einer randomisierten Studie taglich mit 0,5 X 106 I. E. Fiblaferon/kg KG (maximal
25 x 106 1. E.) als Dauerinfusion drei bis fiinf Tage lang.

TabeUe 8.

Therapie von Varizella-zoster-Infektionen mit natiirlichem ,a-Interferon (Fiblaferon)

Erkrankung

Zoster oticus

12

Herpes zoster

20
12

Windpocken bei
immunsupprierten
Patienten

Therapieergebnisse
Die Therapie war in allen
Hillen erfolgreich

Literatur
Plieninger (29)

Beschleunigter Heilungsproze8,
keine postherpetischen Neuralgien
Hochsignifikant
besseres Abschneiden
der Fiblaferon-Gruppe
(p < 0,002)

Heidemann (30)
und Fallberichte
Heidemann (12)

Bei allen Patienten war der


Hautausschlag nach 7 Tagen
abgeklungen

Fallberichte

Das Abschneiden der Fibroblasteninterferongruppe war hochsignifikant besser (p <


0,002) als das der Kontrollgruppe (Tabelle 9). Uberraschend war dariiber hinaus das Ergebnis, daB das Fibroblasteninterferon zum Verschwinden der Schmerzen fiihrte (Abb.
8) und das Auftreten postherpetischer Neuralgien verhinderte (40).
H erpes-Keratitis

Bereits 1978 konnte in einer randomisierten Doppelblindstudie nachgewiesen werden,


daB Leukozyten- und Fibroblasteninterferon bei der Behandlung der Herpes-Keratitis
gleich gut wirksam sind (50). Die Interferonlosungen wiesen eine Aktivitat von 1 X 106
I. E.lml auf. 1m Rahmen dieser Studie wurde ein Tropfen pro Auge verabreicht, jeweils
159

Tabelle 9.

Ergebnisse einer randomisierten klinischen Studie zur Therapie des Herpes zoster
(nach Heidemann, 13)
Mit Fibroblasteninterferon
0,5 Tage

Ohne Fibroblasteninterferon
9,7 Tage

Volliges Verschwinden des Zosterschmerzes


nach Tagen (Mittel wert)

2,6Tage

55 Tage

Auftreten neuer Blaschen nach Behandlung


bei Prozent der Patienten

15%

90%

Reines Borkenstadium erreicht nach Tagen


(Mittelwert)

8,4 Tage

13,5 Tage

Behandlungsdauer (Mittelwert) mit Interferon

3 Tage

Deutliche Besserung des Zosterschmerzes


(Riickgang urn mindestens 2 WHO-Grade)

Patlenten mit Schmerzen (%)


100_*----+-- ---+-----+l - - -0- - - Kontrollen (randomisierte Stud ie, n= 6)
ill'! ~
5
Fibroblasten-Interferon (0,5 x 10S 1.E.lkg

~
"'-.
randomisierte Studle, n = 12)
-1"'
_ .-,T
Patlantan,
.
80 ++--_-_.-1
! --+----+l - -___ - - Kontrollen (
aile
n = 10)
70 -t-It-- ---'!'I....
--+
-i - - t - - --H

Fibroblasten-Interleron (aile Patienten, n = 17)


'w-\.
I
- - 0 - Fibroblastan-Interleron (mit Cross-over, n = 19)
90

OO ~_~
~ r7~
~
, r-=
_ ~~,~~--~--~---r~--------~
~~~~~
r+'_
~===~
: ==~~ -- F- - -~-~--~~-rr--------~
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- - - - -1

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-

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30 -I-_i.i~J""
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f--

- . - + ---4.}--- - - ---!

ro +---~
~~r__r--~--+_--r-~----~~~~-------~
-

10 +--~~
c--r---+----1---

10

15

20

25

30

35

- - - - - - - - --1

38

Tag.

Schmerzverlauf bei Herpes zoster mit (--) und ohne (-- -) Interferonbehandlung (HuIFN-,B) nach Heidemann (13) . In Anlehnung an die "Life-table-Methode" entspricht "Uberleben"
in der Life-table-Methode hier "Persistenz von Schmerzen".

Abb.8.

ein weiterer in 24stiindigen Abstanden. Nach fiinfTagen waren aile 20 Patienten der Fibroblasteninterferongruppe geheilt.
1981 publizierten Sundmacher et al. (51) ihre Untersuchungen zur kombinierten InterferonNirustatikatherapie der Herpes-Keratitis mit Leukozyteninterferon und Trifluridin. Die Heilungszeit konnte im Vergleich zur Trifluridinmonotherapie durch zusatzliche Gabe von Interferon auf fast die Halfte verkiirzt werden. Die Resultate sind urn so
besser, je h6her die AktiviHit der eingesetzten Interferonl6sung ist. Erh6hung des pro
Applikation verabreichten Volumens auf mehr als einen Tropfen hat im Gegensatz zur
Aktivitat der L6sung kaum einen EinfluB auf die Wirkung.

160

1982 folgte eine Untersuchung von Uchida et al. (56), die bei einer Monotherapie mit {3Interferon eine Heilungsrate von nur 50% erzielten. Bei einer Kombinationstherapie
von Abrasio + IDU + {3-lnterferon waren nach runf Tagen drei von vier Patienten geheilt (20).
Folgeschiiden viraler Infektionen

19 unter Folgeschaden viraler Innenohrinfektionen leidende Patienten wurden friihzeitig (innerhalb der ersten drei Wochen) runf Tage lang mit 0,5 x 106 I.E. Fiblaferon/kg
KG als intravenose Dauerinfusion behandelt. Bei 18 Patienten konnten die vor allem
durch Mumps- und Zosterinfektionen verursachten FunktionseinbuBen wie Ertaubung,
Innenohrschwerhorigkeit, Tinnitus, gestorte Labyrinthfunktion oder Fazialisparesen
geheilt oder gebessert werden (40).

Chronisch-aktive Hepatitis B

Nach den bisher vorliegenden Ergebnissen scheinen verschiedene Interferone Behandlungsmoglichkeiten bei der chronisch-aktiven Hepatitis zu bieten (36). Fiir die Behandlung der CAHB mit Fiblaferon liegen inzwischen Beobachtungen iiber Zeiten von bis
zu 76 Monaten vor. Bei dies en 22 Patienten ergab sich eine Serokonversionsrate von
16% pro Jahr. Die mittlere Zeit der Serokonversion betrug 23 4,4 Monate. Dieser
Wert unterscheidet sich signifikant von dem der Kontrollen (36, 6 5,5 Monate) (37).
Suzuki (52) behandelte im Rahmen einer multizentrischen Studie 86 Patienten mit
HBeAg-positiver chronisch-aktiver Hepatitis B mit {3-lnterferon. 1m Gegensatz zur
oben genannten Studie wurde nicht sechs Monate lang 3mal pro Woche, sondern einen
Monat lang taglich nach folgendem Therapieplan behandelt:
1. Tag:
3 x 106 I.E (1 x abends),
2.- 7. Tag: 2 x 3 X 106 I.E. (1 x morgens und 1 x abends),
8.-28. Tag:
3 x 106 I.E. (1 x morgens).
Nach Auswertung von 72 Patienten faSten die Autoren ihre Ergebnisse in den folgenden runf Punkten zusammen:
- Die HBe-assoziierte DNS-Polymeraseaktivitat sank wahrend der {3-lnterferontherapie in fast allen Fallen, insbesondere bei Patienten mit initialen DNS-Polymeraseaktivitaten von unter 500 cpm.
- Wahrend der Interferongabe und 20 Wochen danach wurde ein hochsignifikanter
Abfall des HBe-Ag-Titers beobachtet (p < 0,05-0,001). 24 Wochen nach Behandlungsende war der HBe-Ag-Titer bei 41,5% (22/53) unter die Halfte des Ausgangswertes abgesunken und bei 22,6% (12/53) negativ geworden.
- Eine voriibergehende Erhohung der Aminotransferasen wurde bei 36,1 % (26/72)
wahrend sechs Monaten nach der Behandlung beobachtet. 24 Wochen nach Behandlungsbeginn hatten sich die ALT-Werte bei 60,7% (34/56) der Patienten gebessert
und bei 23,4% (13/56) normalisiert.
- Bei den Patienten mit HBe-Ag-Titerabfall waren die initiale DNS-Polymeraseaktivitat und die initialen HBe-Ag-Titer niedriger als bei den Therapieversagern.
- Alle Nebenwirkungen waren voriibergehender Natur und verschwanden nach Ende
der Therapie sehr schnell, so daB keine diesbeziiglichen Probleme auftraten.
161

Hess und Meyer zum Biischenfelde (17) berichteten 1986 iiber eine Phase-I-Priifung an
8 Patienten und eine Phase-II-Priifung an 24 Patienten mit rekombinantem a2-lnterferon. Die Dosierung betrug:
Phase I: 30 x 106 I. E. i. m. 3-6 Tage lang taglich und dann 12 Wochen lang 2-3mal wochentlich "identische Dosen".
Phase II: lOx 106 I.E. pro m2 Korperoberflache i.m. 2-3mal wochentlich 12 Wochen
lang.
Die Ergebnisse dieser offenen, nicht kontrollierten Stu die charakterisieren die Autoren
wie folgt:
"Die hier vorgestellten Studien deuten darauf hin, daB HBeAg und HBsAg signifikant
schneller ausgeschieden werden, als es den Spontaneliminationsraten entspricht, die
mit 10-15 bzw. 1-2% jahrlich angegeben werden - wenn Interferon in den Dosen und
Therapieschemata gegeben wird, die wir erwahnt haben. Einzelne Riickfalle sowie die
offensichtliche Uberlegenheit der 3mal wochentlichen gegeniiber der 2mal wochentlichen Gabe in der Phase-II -Studie sprechen darur, in zukiinftigen Studien 3mal wochentlich zu applizieren, und auBerdem sollte die Therapiedauer etwas ausgedehnt werden"
(17).
Natiirliches ,B-Interferon ist aufgrund der vorliegenden Studien hinsichtlich Wirksamkeit und Vertraglichkeit ein zur Therapie der chronisch aktiven Hepatitis B besonders
gut geeignetes Interferon-Praparat. Rekombinantes a2-lnterferon zeigt dagegen bei
iiber 3mallangerer Behandlungszeit mit 5-lOmal so hoher Gesamtdosis bei schlechterer Vertraglichkeit eine geringere Wirksamkeit.
Multiple Sklerose

Jacobs et al. fiihrten 1981 eine offene Pilotstudie zur intrathekalen Therapie der Multipi en Sklerose mit Fibroblasteninterferon durch. Zehn Patienten wurden mit natiirlichern ,B-Interferon behandelt, zehn Patienten dienten als Kontrollen. Die Patienten bekamen 13 Einzeldosen von 1 x 106 I.E.lm2 Humaninterferon 13 zunachst vier Wochen
lang 2 x wochentlich und dann runf Monate lang 1 x monatlich. In der Interferongruppe
sank die Schubrate nach 2jahriger Nachbeobachtung im Vergleich zu einem Zeitraum
von 2 Jahren vor Therapiebeginn signifikant von 1,8 auf 0,28 (p < 0,01), wahrend bei
der Kontrollgruppe kein deutlicher Unterschied festzustellen war (21). Nach einer
Nachbeobachtungszeit der 10 Interferonpatienten von 4,4 Jahren stellte sich eine weitere Reduktion der Schubrate auf durchschnittlich 0,16 pro Jahr (p < 0,003) ein (22). Die
10 urspriinglichen Kontrollpatienten wurden nach Ablauf von 2 J ahren ebenfalls mit natiirlichem 13- Interferon behandelt. Innerhalb der Beobachtungszeit von bisher 2 J ahren
sank die Schubrate bei ihnen von 0,62 pro Jahr auf 0,3 pro Jahr (p < 0,04).
Inzwischen liegen die Ergebnisse einer randomisierten plazebokontrollierten Doppelblindstudie von Jacobs et al. mit 69 Patienten vor (23, 24). 34 Patienten erhielten 9 Einzeldosen von jeweils 1 x 106 I.E. Fibroblasteninterferon intrathekal zunachst vier Wochen lang 1 x wochentlich und dann 5 Monate lang 1 x monatlich. Wie in der Pilotstudie
trat eine signifikante Reduktion der Schubrate (p < 0,04) ein. Das Fibroblasteninterferon wurde von 95 % der Patienten gut vertragen.
An mehreren deutschen Kliniken laufen Studien zur intravenosen Behandlung der MS
mit Fiblaferon. Bei der am weitesten fortgeschrittenen Studie wurde bei 5 von 8 Pa162

tienten mit schubformigem Verlauf eine deutliche Besserung der Funktionsausfalle gem essen nach der Kurtzke-Skala - festgestellt.
AuBerdem lauft seit 1980 in den USA eine Studie mit natiirlichem a-Interferon. Diese
Patienten erhielten taglich 6 Monate lang 5 x 106 I.E. a-Interferon subkutan. Nach den
derzeitig vorliegenden Zwischenergebnissen fuhrte auch in dieser Studie (27) die Behand lung mit natiirlichem a-Interferon zu einer signifikanten Reduktion der Schubrate
von 1,68 auf 0,76.
Der Versuch, rekombinantes a-Interferon einzusetzen (4), fuhrte nicht zu einer Verbesserung, sondern eher zu einer Verschlechterung des Krankheitsbildes der Multiplen
Sklerose.
Natiirliches f3- Interferon scheint aufgrund der vorliegenden klinischen Studien hinsichtlich Wirksamkeit und Vertraglichkeit zur Therapie der Multiplen Sklerose besonders
gut geeignet zu sein. Allerdings deuten alle bisherigen Untersuchungen darauf hin, daB
eine Besserung nur bei Patienten mit intermittierender Verlaufsform, nicht aber bei
chronisch progredienten Verlaufsformen zu erwarten ist.
Zur Therapie der Multiplen Sklerose mit Fiblaferon im Rahmen der klinischen Priifung
zeichnen sich derzeit zwei Therapiemoglichkeiten ab:
1. intrathekalnachlacobs:
2. intravenos:
1. Monat:
1Mio.I.E.; 1x/wo.
1. Monat:
6Mio.I.E'/Wo.
2.-6. Monat: 1 Mio.I.E.; 1 x/Mo.
(2x 3 Mio.I.E. oder
Gesamtdosis: 9Mio.I.E.
3x 2Mio.I.E.)
2.-6. Monat: 2x 3Mio.I.E.lMo.
Gesamtdosis: 54 Mio.1. E.

Larynxpapillom
Ziel einer Interferontherapie beim Larynxpapillom ist eine Verringerung der Zahl der
Papillome und eine Absenkung der Wachstumsrate, so daB der zeitliche Abstand zwi-

Tabelle 10.

Therapie des Larynxpapilloms mit naturlichen Typ-I-Interferonen

Autor
IFN-f3 Goebel et aI., (41)

Dosis und Dauer der IFN-Behandlung


2-3 x 106 IE/die 6 Wochen lang i. v.

Therapieergebnis
112 Erkrankung stabil
112 Progression
IFN-f3 Schouten et aI., (42) 3 x 106 IE 3mallWoche 3 Monate lang s.c. 2/2 Partielle Remission

IFN-a Goebel et aI., (41)

2 x 106 IE/die 4 Wochen lang s. c.

112 Komplette Remission


112 Partielle Remission
IFN-a McCabe, Clark, (43) 3-10 x 106 IE/die 1,5-2 Monate lang i. m. 6/19 Komplette Remission
7/19 Partielle Remission
4/19 Erkrankung stabil
2/19 Progression
IFN-a Goepfert et aI., (44) 2 x 106 IE jeden 2. Tag bis zu
5114 Komplette Remission
12Monateni.m.
5/14 Partielle Remission
4/14 Erkrankung stabil
IFN-a Hoglundetal., (45) 1-3 x 106 IEjeden 2. Tag
117 Komplette Remission
617 Partielle Remission
Gesamt-Remissionsrate 74% (34/46)
* In der Tabelle zitierte Literatur beim Verfasser

163

schen den operativen Eingriffen ausgedehnt werden kann. Tabelle 10 zeigt, daB die
Therapie mit natlirlichen Typ-I-Interferonen beim Larynxpapillom zu Remissionsraten
von ca. 74% fiihrt.
Verrucae vulgares

Erste Berichte liber die erfolgreiche Behandlung von 49 Patienten mit Verrucae vulgares stammen von Uyeno und Ohtsu (57). Sie verabreichten jeweils ca. 0,1 x 106 1. E. f3Interferon einmal pro Woche intralasional oder sublasional bis zum Verschwinden der
Warzen (meist 8 Wochen lang). Die Behandlung flihrte bei 91 von 111 Warzen zu einer
Regression. Auch Niimura (38) erzielte in einer plazebokontrollierten Doppelblindstudie bei 42 von 64 Patienten eine Heilung. Diese Erfahrungen wurden von Mayerhausen
et al. (31) bestatigt, die liber eine Remission aller 33 Warzen ihrer 7 Patienten berichten
(Tabelle 11).

Tabelle 11. Intraliisionale Behandlung von Verrucae vulgares mit IFN-f:l


Autor
Niimura (38)
Mayerhausen et al.
(31)

Patienten
n
64
7

Dosis (x 106 1. E. pro Tag)


und Dauer der Therapie
0,1 x 106 I.E.; ImallWo.; lOWo.lang
meist:
0,05 x 106 1. E.; ImaIIWo.; (r8 Woo lang

Regression
42 von 64
7von 7

1m Rahmen der klinischen Prlifung wird folgendes Vorgehen empfohlen:


Lokale Therapie:
0,05-0,1 Mio I.E. ImalIWoche, i.I.
bis zum Verschwinden der Warzen.
Systemische Therapie:
4 bis 5mal wochentlich 1-2 Wochen lang 2 Mio I.E. taglich, i. v.
Wiederholung der Therapie nach 3-6wochiger Pause, falls notwendig.
Condylomata acuminata

In den letzten lahren wurden zahlreiche klinische Studien zur Interferontherapie von
Condylomata acuminata durchgeflihrt (Tabelle 12). Die Zusammenfassung der Resuitate ergibt flir rekombinante a-Interferone ca. 40%, fiir natlirliche a-Interferone ca.
50 %, fiir natlirliches f3- Interferon und fiir -y- Interferon fast 70 % komplette Remissionen.
1m Rahmen einer plazebokontrollierten Doppelblindstudie therapierten z.B. Schonfeld et ai. (47) 22 Patienten an jeweils 10 aufeinanderfolgenden Tagen entweder mit
2 Mio I. E. Humaninterferon f3 oder Plazebo. Bei 9 von 11 Patienten der f3-Interferongruppe und 2 Patienten der Plazebogruppe verschwanden die Lasionen etwa 5 Wochen
nach Beendigung der Injektionsserie. Keiner der erfolgreich behandelten Patienten erlitt wahrend der liber 12monatigen Nachbeobachtungszeit ein Rezidiv.
164

In der Bundesrepublik Deutschland wurden mit Fiblaferon 23 Patienten mit schweren,


rezidivierenden Condylomata acuminata behandelt. Von diesen Patienten sind 14 (=
61 %) kondylom- und rezidivfrei (Nachbeobachtungszeit: zwischen 2 und 30 Monaten);
bei 5 Patienten trat eine deutliche Besserung, aber keine komplette Remission ein.
Vnter den erfolgreich behandelten Patienten befanden sich sowohl Patienten mit Riesenkondylomen als auch solche mit inneren (z.B. urethralen) Kondylomen. Die besten
Ergebnisse werden mit einer systemischen Behandlung erzielt.
Zur Therapie der Condylomata acuminata mit Fiblaferon im Rahmen der klinischen
Priifung empfehlen wir folgendes Vorgehen:
4 bis 5mal wochentlich 1-2 Wochen lang 2 Mio . I. E. taglich i. v.,
Wiederholung der Therapie nach 3-6wochiger Pause, falls notwendig.

TabeUe 12. Therapie der Condylomata acuminata mit


Interferonen
evaluierte
Patienten
198
186
42
13

IFN-Typ
r-IFN-a
IFN-a
IFN-/3
r-IFN-y

CR
Anzahl
77
90
28
9

%
39
48
67
69

Krebserkrankungen
In der Behandlung onkologischer Erkrankungen ist nicht nur der mogliche lebensverlangernde Effekt, sondern auch eine eventuelle Beeintrachtigung der Lebensqualitat in
Wohlbeflnden
%

9 ..(Gewinn an Ober1ebensqualitatj = Hauptziel


(.. l..iinger leben) = vielfach Nebenziel
e ..(Verlust an Lebensqualitatj = zu vermeiden

100 +-~~~==~~==~~~~
50 +--~--r"""""'::~'

o ~-----~--~---~+
~-~-=~
~

Diagnose

TherapiebegiM

Abb. 9.

(Moneta. Jahre)

Was heiBt "Lohnende Behandlung"? (Nach Senn, 49).

165

Betracht zu ziehen. Hauptziel der Therapie ist bei den meisten fortgeschrittenen Krebserkrankungen eine wirksame Palliation, d.h. ein Gewinn an Uberlebensqualitiit moglichst mit einer Verliingerung der Uberlebenszeit (49) (Abb. 9). Die Immuntherapie
mit Interferonen sollte vor diesem Hintergrund in Zukunft als vierte Therapiemodalitiit
neben Chirurgie, Radiotherapie und Chemo-lHormontherapie in die multimodale
Krebsbehandlung mit einbezogen werden.
Tabelle 13 gibt einen Uberblick iiber die klinische Wirksamkeit von Typ-I-Interferonen
bei einigen Hiimoblastosen und soliden Tumoren.
TabeUe 13. Ubersicht uber die antitumorale Wirkung
von Typ-I-Interferonen (a- und (3-Interferon)
Erkrankung
Hamoblastosen
Chronische
myeloische Leukamie
Non-Hodgkin-Lymphome
Chronische
lymphatische Leukamie
Haarzell-Leukamie
Multiples Myelom

Remissionsrate
(CR+PR)

462
334

47
113

35
279
289

8 (23%)
221 (79%)
47 (16%)

(76%)
(34%)

Solide Tumoren
N asopharynxkarzinom
22
6 (27%)
Himtumore
170
39 (23%)
Malignes Melanom
428
80 (19%)
Blasenkarzinom
66
19 (29%)
Nierentumoren
654
98 (15%)
Ovarialkarzinom
71
12 (17%)
ErfaBt sind nur so1che maligne Tumore, bei denen die
systemische Interferonmonotherapie zu einer Remissionsrate von mehr als 10% fuhrt.

Hiimatologische Systemerkrankungen

Anfang 1984 veroffentlichten Quesada et al. (45) ihre bahnbrechenden Ergebnisse bei
der Behandlung von sieben Haarzelleukiimiepatienten mit natiirlichem a-Interferon.
1m Oktober 1984 konnte dieselbe Arbeitsgruppe auf dem internationalen InterferonkongreB in Heidelberg bereits iiber 46 Patienten mit Haarzelleukiimie berichten, die
alle auf die Interferontherapie ansprachen. 22 mit natiirlichem a-Interferon behandelte
Patienten zeigten eine Remissionsrate von 81 % (Rest: minor response), wiihrend bei 24
mit rekombinantem a-Interferon behandelten Patienten eine Remissionsrate von 63%
erzielt wurde (Rest: minor response). Nach Auswertung von inzwischen 279 weltweit
behandelten Patienten bestiitigten sich diese auBerordentlich positiven Ergebnisse (Tabelle 14).
Auch die chronisch myeloische Leukiimie (Remissionsrate 76%), Non-Hodgkin-Lymphome niedrigen Malignitiitsgrades (Remissionsrate 34 %), die chronische lymphatische Leukiimie (Remissionsrate 23 %) und das multiple Myelom (Remissionsrate 16%)
sprechen auf die Interferontherapie an.
166

Tabelle 14. Therapie der Haarzelleukilmie mit Typ-I-Interferonen


(Ubersicht)
Interferon

n
8

IFN-f3
IFN-a

92

Therapieergebnis
CRiPR MRiSD
4
4
7
85

Remissionsrate
PD
89%

r-IFN-a 2
r-IFN-a A

148
31

107
25

37
6

Gesamt

279

221

54

74%
79%

Solide Tumoren
Die Interferontherapie wurde naturgemiiB zuerst bei den soliden Tumoren klinisch gepriift, bei denen die klassischen Therapiemodalitiiten schlechte Ergebnisse zeigten und
bei deren Entstehung Immundefekte oder Virusinfektionen moglicherweise eine Rolle
spielen. Wie Tabelle 13 zeigt, sind die Ansprechraten der Interferontherapie bei den erfaBten soliden Tumoren deutlich geringer als bei den chronischen Hiimoblastosen. 1m
Zusammenwirken mit den etablierten Therapiemodalitiiten versprechen die Interferone jedoch einen zusiitzlichen Beitrag zu leisten.

Nasopharynxkarzinom
In Deutschland wurden bisher 45 Nasopharynxkarzinompatienten mit natiirlichem f3Interferon behandelt. Bei 24 fortgeschrittenen Nasopharynxkarzinomen wurde eine
Remissionsrate von 25% (2 CR + 4 PR) erzielt. Zusiitzlich zeigten sechs der 24 Patienten nach der Interferongabe einen mehrere Monate anhaltenden stabilen Krankheitszustand.
Diese fur den weitgehend zytostatikaresistenten Tumor ermutigenden Ergebnisse fiihrten zu Pilotuntersuchungen (33) zur adjuvanten Interferontherapie bei High-risk-Patienten mit einer rezidivfreien Zwei-lahres-Uberlebenswahrscheinlichkeit von nur
Tabelle 15. Adjuvante Behandlung von vier High-risk-Patienten mit Nasophatynxkarzinom,
Stand VI/86 (nach Mertens, 33)
FernMet.

Datum der
Diagnose
XI/80

Adjuvante IFN-Therapie

T-N
Rez.

f3-IFN 6 Mon.

15 Jahre
mannlich

XIII82

f3-IFN 6 Mon.

19 Jahre
weiblich

XI/81

f3-IFN LK-Rez! 9 Mon.

Patient
15 Jahre
weiblich

Anmerkung
Mutter einer
2jahrigen Tochter

Mutter eines
2,5jahrigen Sohnes

N-Rez. 0
45 Jahre
Xl81
f3-IFN 6 Mon. LK-Rez. b
f3-IFN 6 Mon
2/85
weiblich
a Inkompl. Exzision, Fortsetzung der IFN-Gabe; b Partielle neck-dissection, erneute IFNTherapie

167

10%. Bisher wurden 21 Patienten adjuvant behande1t: 20 sind zur Zeit rezidivfrei, davon sechs seit mehr als vier J ahren.
1m Miirz 1985 publizierten Rossi et al. (46) die Ergebnisse einer randomisierten Studie
zur adjuvanten Chemotherapie von High-risk-Patienten mit Nasopharynxkarzinom.
101 Patienten wurden mit sechs vierwachigen Zyklen der Dreierkombination Vincristin, Cyclophosphamid und Adriamycin behandelt, wiihrend 104 Patienten nur nachbeobachtet wurden. Nach zwei Jahren zeigte weder die rezidivfreie Uberlebensrate noch
das Gesamtuberleben der Chemotherapiegruppe einen signifikanten Vorteil gegenuber
der Kontrollgruppe.
Hirntumoren

Bei vergleichenden Untersuchungen in Japan mit verschiedenen Interferontypen wurden die besten Ergebnisse mit naturlichem ,8-lnterferon erzielt (Tabelle 16). In Zusammenarbeit mit einer Gruppe am National Medical Center Hospital Tokio wurde eine
Studie mit 92 Patienten durchgeffihrt, deren Ergebnisse inzwischen zu einer Zulassung
des naturlichen ,8-lnterferons zur Therapie des Glioblastoms in Japan ffihrte.
Die Effektivitiit der Behandlung hangt wesentlich vom Hirntumortyp abo Medulloblastome (56%) zeigen eine sehr viel hahere Remissionsrate als hochmaligne Glioblastome und Astrozytome (24%).
Tabelle 16. Therapie von Hirntumoren mit Typ-I-Interferonen
Interferon
r-IFN-aA
IFN-a + IFN-Ly
IFN-,B
Gesamt-Remissionsrate 23%

n
9
69
92

Therapieergebnis
CR
PR
2
1
9
19
8

Remissionsrate
MRiNC
1
18
35

PD
6
41
30

22%
14%
29%

(39/170)

Malignes Melanom

Die lokale Therapie des metastasierten malignen Melanoms mit Humaninterferon ,8


ffihrt in mehr als 50 % der Fiille zu einer Remission der behandelten Metastasen. Koyama (28) berichtete 1984 uber die lokale Behandlungvon 20 Patienten mit 1-3 Mio I.E ..
naturlichem ,8-lnterferon uber zwei Monate. 50% der Patienten zeigten eine objektive
Remission, 10 % Minor response, 20% Stable disease und nur 20 % eine Progression bezogen auf alle Liisionen (Tabelle 17).
In den beiden letzten Jahren berichteten zahlreiche Autoren von positiven Therapieergebnissen beim fortgeschrittenen malignen Melanom, sofern keine Hirnmetastasen
vorlagen. Vergleichende Untersuchungen in Japan ergaben bei der Therapie mit ,8Interferon Remissionsraten von mehr als 30%. Diese Ergebnisse haben inzwischen in
Japan zu einer Zulassung des naturlichen ,8-Interferons zur Therapie des malignen Melanoms geffihrt.
Trotz der potentiell kurativen TherapiemaBnahmen fruher Stadien des malignen Melanoms bleibt die Tumornachsorge ein Problem. Hier sollte nun der Versuch ansetzen,
168

durch eine adjuvante Therapie mit /3-Interferon die Rezidivrate zu senken. Eine solche
adjuvante Therapie scheint aufgrund der bisherigen Therapieergebnisse beim fortgeschrittenen Melanom gerechtfertigt.
Tabelle 17. Therapie des metastasierten malignen Melanoms mit Typ-I-Interferonen (Ubersieht)
CR
7

Interferon
IFN-,B
IFN-a
IFN-a + Cimetidin
r-IFN-a

n
41
94
105
186

Gesamt -Remissionsrate 19 %

(80/426)

13
11

PR
18
5
9
17

MRiSD
8
20
13
17

PD
8
69
70
141

CR+PR
25 (58%)
5 ( 5%)
22 (21%)
28 (15%)

Blasentumoren

Zahlreiche Autoren erreichten bei der Therapie von Blasenkarzinomen mit Typ-I-Interferonen Remissionsraten von 29%. Zur Behandlung der vor aHem oberfHichlich
wachsenden Tumoren oder zur Vermeidung von Rezidiven nach chirurgischer Intervention kommt iiberwiegend eine lokale Applikation zum Einsatz (Tabelle 18).
Tabelle 18. Therapie von Blasentumoren mit Typ-I-Interferonen
Interferon

Autor/Jahr

IFN-a+
Zytostatika

Mishina, 1983 11
5

Dosis(x 106 I.E.)


Dauer der Interferon-Therapie
2/die8x
O,l/die 1 x/Wo. i.m.

IFN-a

Ikic,1981

2/dietagl.fiir3Wo.

r-IFN-aA

Taguchi,1983 21

3/die 1 Mo.
steigend bis max. SO/die

r-IFN-a 2

Torti, 1984

17

50-200/die fur 8 Woo intravesikal 7

IFN-,B

Kato,1983

!.~.
I..

3-5/die 2-4 Woo


lokal
10/die 3 x/Wo. 2-5 Woo

Therapieergebnis
CR PR MR SD
5
6

PD
11

2
1

13
10

Gesamt-Remissionsrate 29% (19/66)


* In der Tabelle zitierte Literatur beim Verfasser.

Nierentumoren

In den vergangenen lahren wurden weltweit 600 Nierenkarzinompatienten mit Interferonen behandelt (Tabelle 19). Die Effektivitat dieser Behandlung ist mit einer Remissionsrate von 10-15 % im Vergleich zu Monotherapien mit Zytostatika oder Hormonen
respektabel. Lungen- und Weichteilmetastasen sprechen dabei weitaus besser an als
Lymphknoten- oder Knochenmetastasen.
169

Tabelle 19.

Therapie von Nierentumoren mit Typ-I-Interferonen (Ubersicht)

Interferon
IFN-a
r-IFN-a
IFN-f3

n
345
246
9

Gesamt -Remissionsrate 15 %

(92/600)

CR
7
5

PR
44
35
1

MRISD

91
54
5

PD
203
152
3

CR+PR
51 (15%)
40 (16%)
1 (11%)

Zwischenergebnisse aus laufenden Studien deuten darauf hin, daB hohere Remissionsraten erreicht werden konnen, wenn man entweder a-Interferon oder {3-Interferon mit
Vinblastin kombiniert oder wenn man die Therapie durch das neu entwickelte rekombinante y- Interferon erganzt.
Mamma- und Ovarialkarzinom
In den drei letzten lahren berichteten zahlreiche Autoren iiber die Ergebnisse der systemischen Interferonbehandlung bei mehr als 200 Patientinnen mit fortgeschrittenem
Mammakarzinom. Die bisherigen Ergebnisse sind mit Remissionsraten unter 10% im
Vergleich zu anderen medikamentosen Therapien enttauschend. Uberraschend ist das
sehr gute Ansprechen von Knochenmetastasen auf eine lokale Therapie mit natiirlichern {3-Interferon. Mit einer Remissionsrate von 17% sind die Resultate beim Ovarialkarzinom erheblich besser.
Osteosarkom
1980 begann eine randomisierte, multizentrische Studie zur Therapie des nichtmetastasierten Osteosarkoms. In dieser vierarmigen Studie werden zwei Chemotherapien jeweils mit und ohne {3-Interferon verglichen (62). Nach zwei lahren waren keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den vier Armen feststellbar. Allerdings deutet sich bei der mit Fiinferkombination plus {3-Interferon behandelten Gruppe ein Vorteil an (Tabelle 20).
Tabelle 20. Krankheitsfreie 2-Jahres-Uberlebensrate der Coss-80-Studie
CT
AMBCD
AMCPL

Fiblaferon
70%
79%

85%
78%

Moglicherweise konnen mit einer sequentiellen statt simultanen Interferontherapie


bessere Resultate erzielt werden.
Neuroblastom
1979 begann eine randomisierte, multizentrische Stu die zur Therapie des Neuroblastoms im Stadium IV (NB-79).
170

Mit dieser zweiarmigen Vergleichsstudie (2) sollte ermittelt werden, ob die zusatzliche
Gabe eines Interferons (Humaninterferon {3, Fiblaferon) zu einer Chemotherapie die
Behandlungsergebnisse verbessert. Das {3-Interferon hatte keinen EinfluB auf die primare Remissionsrate und auf das krankheitsfreie Uberleben. Der derzeitige Unterschied bei der medianen Uberlebenszeit -19,2 Monate bei der Interferongruppe und
16,3 Monate bei der Kontrollgruppe - ist statistisch nicht signifikant. Es ist denkbar, daB
eine andere Behandlungsstrategie - Interferongabe erst im AnschluB an die Chemotherapie - zu besseren Ergebnissen fiihrt.
Zusammenfassung

Die Rolle der Interferone bei der Behandlung von Virusinfektionen laBt sich wie folgt
charakterisieren. Bei akuten Virusinfektionen (z.B. mit Herpes-, Roteln-, Mumps-,
Masern- und Coxsackieviren) und deren Folgeschaden hat sich die kontinuierliche
Dauerinfusion mit natiirlichem {3-Interferon als erstem antiviral en Breitbandtherapeutikum in der Praxis bewahrt. Bei chronischen viralen Infektionen wie der chronisch-aktiven Hepatitis B oder vermutlich auf Virusinfektionen zuriickgehenden Autoimmunerkrankungen wie Multiple Sklerose deuten die bisherigen Ergebnisse auf einen positiyen EinfluB insbesondere des natiirlichen, intravenos und intrathekal vertraglichen {3Interferons hin. Alle bisher untersuchten Warzenarten sprachen auf eine lokale (suboder intralasional) oder systemische (i. m., s. c. oder i. v.) Therapie mit natiirlichem {3Interferon sehr gut an.
Die Immuntherapie mit Interferonen und anderen Biological response modifiers verspricht neb en der Chirurgie, der Radiotherapie und der Chemo-/Hormontherapie die
vierte Saule der multimodalen Krebsbehandlung zu werden. Chronische Hamoblastosen wie Non-Hodgkin-Lymphome (chronisch-Iymphatische Leukamie, Haarzelleukarnie, Mykosis fungoides) sprechen auf eine Interferontherapie an. Eine Reihe fortgeschrittener, weitgehend zytostatikaresistenter solider Tumoren wie malignes Melanom,
Nasopharynxkarzinom, Hirntumoren, Blasentumoren und Hypernephrom zeigen zum
Teil betrachtliche Remissionsraten.
Bei manchen primaren Tumoren (z.B. Haut- oder Hirntumoren) oder Metastasen (etwa Knochen- oder Hautmetastasen beim Mammakarzinom) bringteine palliative, lokaIe Interferontherapie einen therapeutischen Nutzen.
Bei interferonsensiblen Tumoren scheint eine adjuvante Interferontherapie erfolgversprechend zu sein, zumal da bei der Interferontherapie eine chronische Toxizitat wie bei
vielen Zytostatika nicht zu erwarten ist. Die Behandlung mit Interferon kann zu einer
Verbesserung der Lebensqualitat (Schmerzfreiheit) und moglicherweise zu einer
Lebensverlangerung fiihren.

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Seit 1.1. 1984 vereinigt mit Aktuelle Gerontologie,
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