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Hiperaldosteronismo primario: aspectos

diagnsticos y teraputicos
A. J. Prez Prez, M. Casal Rivas*, M. A. Courel Barrio y M. A. Andrade Olivi**
Unidad de Hipertensin-Servicio de Nefrologa.* Unidad de Radiologa Intervencionista.
** Servicio de Anlisis Clnicos. Complejo Hospitalario Xeral-Ces. Servicio Galego de Sade. Vigo. Pontevedra

Primary hyperaldosteronism: diagnostic

and therapeutic aspects
El hiperaldosteronismo primario (HAP) es ya la primera
causa de hipertensin arterial secundaria. Su prevalencia est entre el 5 %-9 % cuando se usa rutinariamente
el cociente aldosterona srica/ARP (aldosterona-renina
ratio: ARR) en el estudio de la hipertensin arterial. Se
ha modificado su forma de presentacin que ahora es
mayoritariamente normokalmica y debida al tipo de
expresin hormonal ms leve (la hiperplasia adrenal
idioptica bilateral). El diagnstico requiere confirmacin habitualmente mediante una carga salina o una
prueba con fludrocortisona. La caracterizacin de los
subtipos se realiza inicialmente con pruebas de imagen
y una prueba de deambulacin valorados conjuntamente, pero esta aproximacin no exime de hacer un
diagnstico de localizacin mediante una gammagrafa
adrenal o, cuando es posible, mediante un muestreo venoso adrenal bilateral. La espironolactona sigue siendo
la piedra angular del tratamiento mdico cuando no
hay una indicacin quirrgica, o si sta es rechazada
por el paciente. Otros diurticos distales y/o dexametasona tienen un lugar en algunas circustancias (intolerancia, nios, aldosteronismo remediable por glucocorticoides). La ciruga resectiva laparoscpica est en auge
en los casos de hiperproduccin unilateral. En un futuro
prximo el manejo del HAP puede verse modificado
con la previsible introduccin de la eplerenona, un antagonista selectivo de los receptores de aldosterona sin
los efectos secundarios conocidos de la espironolactona. Y a medio plazo, debido a iniciativas basadas en
avances gentico-moleculares, las cuales pueden tener
un impacto diagnstico, incluso a nivel predictivo.
Palabras clave: hipertensin, hiperaldosteronismo
primario, aldosterona-renina ratio (ARR), pruebas de
confirmacin, muestreo venoso adrenal, espironolactona, adrenalectoma.gusegu

Primary hyperaldosteronism is now the first cause of

secundary hypertension. Its prevalence is between
5 %-9 % when we use routinely the aldosterone-renin
ratio (ARR) in the study of arterial hypertension. Its
initially appearance has changed so that is ussually
normokaliemic because of milder hormonal manifestation form (adrenal idiopathic bilateral hyperplasia).
The diagnosis needs confirmation by a salt loading or
fludrocortisone suppression test. In the beguining the
descripcion of the subtypes is done with image procedures and postural stimulation test jointly assessed,
but this approach dont excuse one from doing diagnostic location through adrenal scintigraphy or adrenal venous sampling. Spironolactone is still the basis
medical treatment when surgery isnt indicated or
when this is reyected by the patient. Other distal diuretics, or dexamethasone, can be used in some circumstances (intolerance, children, glucocorticoid remediable aldosteronism). Laparoscopic adrenalectomy
is rapidly gaining importance in cases of unilateral
production. In the near future, primary hyperaldosteronism management can be modified with expected
appearance of eplerenone, a competitive, and selective aldosterone receptor antagonist without the
known side effect profile of the spironolactone. And
in the middle term, on account of initiatives based on
genetic molecular advances which can have a diagnostic impact, even at a predictive level.
Key words: hypertension, primary hyperaldosteronism, aldosterone-renin ratio (ARR), confirmatory
tests, adrenal venous sampling, spironolactone, adrenalectomy.
atherosclerosis, smoking, ankle/brachial index, arteriography.
motension, hypertension, transitory isquemic accident.

Prez AJ, Casal M, Courel MA, Andrade MA. Hiperaldosteronismo primario: aspectos diagnsticos y teraputicos. Hipertensin 2002;19(2):70-9.

Correspondencia:
A. J. Prez Prez.
Unidad de Hipertensin. Servicio de Nefrologa.
C. H. Xeral-Ces.
C/ Pizarro, 22.
36204 Vigo (Pontevedra).
Correo electrnico: javier.perez.perez@sergas.es

70

Introduccin
Como un iceberg que estuviera emergiendo, el
hiperaldosteronismo primario (HAP) nos est
mostrando ahora sus verdaderas proporciones y
tiene una magnitud que asemeja una epideHipertensin 2002;19(2):70-9

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mia1. Siendo verdad que el hilo conduce al ovillo, hasta el uso reciente, y creciente, del cociente aldosterona srica/ARP (o aldosteronarenina ratio: ARR), estbamos lejos de imaginar
la autntica prevalencia de este problema. Clsicamente la presencia de un HAP ha sido sospechada en un paciente con hipertensin, hipokalemia no inducida y alcalosis metablica.
Sin embargo, mientras la hipokalemia era el hilo conductor de la sospecha, la prevalencia de
HAP en hipertensos no seleccionados no superaba el 1 %1, 2. Con el uso del ARR varios grupos de estudiosos de los cinco continentes han
detectado prevalencias hasta 10-15 veces ms
altas3. No obstante, estas cifras deben ser matizadas ya que no se trata de experiencias homogneas tanto en lo que se refiere al tipo de pacientes (no seleccionados unos, atendidos en
consultas especializadas otros, o hipertensos refractarios en algunos) como a las exigencias en
los criterios diagnsticos (no todos renen estudios de confirmacin).

Prevalencia
Cuando se usa el ARR en una poblacin hipertensa ambulatoria de Atencin Primaria, hasta
el 15 % de los pacientes pueden tener valores
superiores a 25 (expresando aldosterona en
ng/dl y ARP en ng/ml/h)4. Sin embargo, este
elemento no es suficiente para el diagnstico
(excepto que fuera > 100) y es necesario una
prueba de confirmacin. En varias experiencias, con diferente poblacin de hipertensos,
en que el HAP fue confirmado con la prueba de
fludrocortisona5-7 o una infusin aguda de salino8, la prevalencia parece estar situada en torno al 5 %-9 %, correspondiendo el extremo ms
alto del entorno a los casos ms seleccionados
(unidades especializadas o consultas universitarias) y el ms bajo a pacientes de Atencin Primaria (tabla 1). En estas experiencias cabe destacar la baja incidencia de hipokalemia, lo que
es acorde con una mayor proporcin de casos

de hiperplasia no detectados antes, con expresiones metablicas y hormonales menos extremas, y que han aflorado precisamente con el
uso del ARR. Tal es el caso que la proporcin
adenomas: hiperplasias antes en torno a 65:30
se ha invertido y pudiera estar ahora alrededor
del 40:55, quedando el 5% restante para las
formas o subtipos infrecuentes o raros1, 7, 9-11.

Proceso diagnstico
Sospecha o screening
Existe un animado debate sobre la oportunidad
de determinar ARP y aldosterona srica en todos los hipertensos (sin seleccin alguna) o
bien restringirlo a colectivos concretos 1, 6, 11, 12.
Al igual que ocurri en su momento con el
screening de pruebas tiroideas, es probable que
en el curso de los prximos diez aos esta determinacin sea rutinaria. Al respecto, algunos
autores creen que su coste es similar al de un
estudio de lpidos12, y su utilidad puede acotar
un porcentaje apreciable de pacientes que merecern un estudio ms amplio y un manejo
particular. En lo que se refiere a hipertensos en
general, se sigue actuando empricamente en
base a la patologa asociada o concomitante
o a mecanismos patognicos supuestamente
comunes en grupos de pacientes con la misma
patologa de fondo. As, est universalmente
aceptada la utilidad de los inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina (IECA) (o
de los antagonistas de los receptores de angiotensina II [ARAII]) en los pacientes diabticos,
aunque es sabido que un porcentaje de ellos
son hiporreninmicos. Una racionalizacin del
uso de hipotensores teniendo en cuenta la edad
y su previsible correlacin con la ARP (aunque
no fue medida), as como los factores de riesgo
asociados, ha sido muy celebrada recientemente13. De modo que, ciertamente, conocer el valor real de la ARP, y tambin de la aldosterona
srica, sera una informacin til y de relevan-

TABLA 1
Prevalencia del hiperaldosteronismo primario
AUTOR

Gordon

PAS

Australia

Lim7

U.K.

Fardella6

Chile

Loh

Singapur

PACIENTES (n)

199
Unidad HTA
465
Unidad HTA
350
Unidad HTA
350
Consulta AP

CONFIRMACIN

PREVALENCIA (%)

HIPOKALEMIA (%)

Fludrocortisona
(Aldo > 5 ng/dl)
dem

8,5%

9,2%

4,7

dem

9,5%

Salino iv
(Aldo > 10 ng/dl)*

5,1%

37,5

* Para Aldo > 7,5 ng/dl: prevalencia de 6,4%; para Aldo > 5,0 ng/dl: prevalencia de 8,4%. HTA: hipertensin arterial; AP: Atencin Primaria; iv: por va
intravenosa.

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cia clnica en un nuevo escenario en el que

aproximadamente uno de cada diez hipertensos se vern beneficiados de un manejo diagnstico-teraputico diferenciado. Un elemento
an no concertado es el corte que discrimina la
sospecha de HAP. El ARR, adems, es denominador-dependiente14 y no todos los grupos o
autores tienen establecido el lmite inferior. Fardella et al6 han recomendado que, a efectos de
valorar la ratio, ARP inferiores a 0,3 ng/ml/h no
sean tenidos en cuenta, y que los cocientes a
considerar partan de aldosteronas sricas superiores a 15 ng/dl. Esto evitara hacer mayores
averiguaciones en pacientes con aldosterona
< 10 ng/dl y ARP muy bajas. Hasta que el uso
del ARR se universalice en funcin de su costeeficiencia, las siguientes situaciones tienen justificado realizar esta prueba: a) hipertensos con
hipokalemia no inducida, o extrema en cualquier circunstancia; b) hipertensos refractarios1, 6, 11;
c) hipertensos de mal control con dos o ms
frmacos, cuyo control mejora sustancialmente
tras probar con espironolactona11, 15; d) hallazgo incidental de una masa adrenal y e) pacientes jvenes (< 21 aos) con hipertensin y antecedentes familiares de hipertensin y accidente
cerebrovascular agudo (ACVA) hemorrgico.
Una opinin extendida ya desde las descripciones de Conn es que el HAP forma parte de un
espectro amplio y se hace evidente que hay
una zona gris fronteriza entre la hipertensin
esencial hiporreninmica y las formas ms leves de HAP (hiperaldosteronismo idioptico bilateral: IHA)11, 16. Establecer un corte del ARR
apropiado para el diagnstico entraa un dilema entre la sensibilidad y la especificidad an
no resuelto. Mientras no haya una convencin
sobre este extremo deben tenerse en cuenta estas premisas:
1) Un ARR entre 25-50 requiere obligadamente una prueba de confirmacin.
2) Un ARR > 50 tiene un alto valor diagnstico
siempre que aldosterona srica sea > 15 ng/dl,
que no se valoren ARP inferiores a 0,3 ng/ml/h6 y
no haya factores artefactantes. Para ARP ms bajas
son exigibles valores de aldosterona > 20 ng/dl,
pero cualquiera de ambas situaciones no eximen
de hacer una confirmacin.
3) Un ARR > 100, con ARP inferior a 1 ng/ml/h
(pero no considerando valores inferiores a
0,3 ng/ml/h a efectos del cociente) es suficiente
segn Hirohara et al17 y no precisara confirmacin. Una experiencia reciente de 16 pacientes
(10 adenomas y 6 hiperplasias) basa su diagnstico en un ARR > 100 (incluso muy superior
en la mayora de los casos)18, con una ARP ms
baja, de 0,16 ng/ml/h en todos los pacientes
menos en uno, de 0,35. Este estudio se realiz
sin retirada de la medicacin hipotensora previa aunque, salvo en un caso, ninguno reciba
72

espironolactona. El diagnstico se asegur por

la respuesta a la ciruga en los adenomas o a
espironolactona en las hiperplasias.
4) La evidencia de que determinados colectivos
(negros, ancianos) pueden tener valores fisiolgicamente bajos de ARP debe ser tenida en cuenta1.
Adems, los pacientes nefrpatas pueden dar
falsos positivos al tener estimulada aldosterona
por la hiperkalemia y ser hiporreninmicos1.
La superioridad del ARR con respecto a otras
pruebas de screening basadas en el estmulo
con furosemida o la posicin erecta ha sido demostrada en trabajos recientes7,17.
Pruebas de confirmacin
La confirmacin del diagnstico de HAP se consigue por una de las siguientes pruebas de supresin del sistema renina angiotensina (SRA):
1) Carga salina oral durante 3 das (250 mEq
de sodio/da), al cabo de la cual se demuestra
una aldosterona urinaria > 14 g/da14.
2) Carga salina intravenosa (2.000 cc) durante
4 horas entre las 8,00 y las 12,00 h, y al cabo
de la cual aldosterona srica es > 10 ng/dl2, 8, 14
(valores entre 6-10 pueden darse en algunos
subtipos renina-dependientes). Un corte ms
bajo (5 7,5 ng/dl) puede servir para incluir
formas leves o precoces de HAP. As en la experiencia de Loh et al en Singapur8 la prevalencia de HAP en hipertensos de Atencin Primaria se elevara desde el 4,6 % para un corte de
aldosterona srica situado en 10 ng/dl hasta el
8,4% si se coloca en 5 ng/dl. Curiosamente
este porcentaje es similar a los de otras experiencias en que la confirmacin se hace con fludrocortisona y el mismo corte 5-7.
3) Prueba de fludrocortisona: es la prueba preferida por varios autores 5-7, 12. Consiste en la administracin de 0,1 mg/6 h durante 4 das (junto a
una dieta con 110 mEq de sodio/da). El hallazgo
al quinto da de una aldosterona srica
> 5 ng/dl a las 8,00 h o en orina > 14 g/da confirma el diagnstico.
4) Otras pruebas como la administracin oral
de captopril (25-50 mg, comprobando que la
aldosterona srica es > 15 ng/dl, o el ARR > 50
a los 120 minutos), o de DOCA tienen menos
aceptacin general y un uso menor.
No existen buenos estudios comparativos de las
pruebas ms usadas16, ni tampoco hay un convenio general de acuerdo de los cortes de discriminacin. Ello impide establecer comparaciones
homogneas entre las diversas experiencias
y contribuye a la confusin en los casos bord
e
r
line.
Caracterizacin de los subtipos
Hasta ocho subtipos se distinguen hoy del HAP14, 19.

Hipertensin 2002;19(2):70-9

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PREZ PREZ AJ, ET AL. HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO: ASPECTOS DIAGNSTICOS Y TERAPUTICOS

Su caracterizacin es importante, aunque lo realmente definitivo es el diagnstico de localizacin

de la hiperproduccin hormonal. Tal es el caso
que algunos autores con gran disponibilidad
de medios diagnsticos 3 pasan directamente de
confirmar el diagnstico de HAP a realizar un
muestreo venoso adrenal (MVA). Sin embargo,
conocer la identidad de cada subtipo proporciona una informacin suficiente en la gran mayora
de los centros con vistas a tomar decisiones
prcticas. Las pruebas de imagen (tomografa
computarizada [TC] o resonancia magntica
[RM]), que han sido sacralizadas mucho tiempo,
estn hoy fuertemente cuestionadas y varios trabajos han rebajado su fiabilidad considerablemente3, 9, 10, 20-22, con una especificidad y un valor
predictivo positivo de slo el 58 % y 72 % en una
serie reciente 22. As que se pueden encontrar ndulos grandes sin actividad hormonal, y en otras
ocasiones ndulos subcentimtricos muestran alta actividad 3. Por otra parte, hay casos con glndulas normales o engrosadas uni o bilateralmente
que tienen actividad unilateral (hiperplasia adrenal primaria: PAH). La mayor utilidad de las pruebas de imagen hoy es identificar masas adrenales
grandes con potencialidad maligna 3. Los resultados de la prueba postural (ya comentados en otros
textos) 19, 23, que se expresan con dos patrones,
adquieren un valor sinrgico cuando se evalan
conjuntamente con las pruebas de imagen 9, 23. Si
existe una correlacin coherente, a saber, ndulo unilateral y cada de aldosterona, o bien
glndulas engrosadas e incremento de aldosterona > + 30 %, el caso estar encauzado, pero
cuando ste se somete a una prueba de localizacin pueden darse sorpresas. As, entre el 33 % y
67 % de los diagnsticos pueden verse modificados en experiencias que cuentan con resultados
finales de seguridad, por ejemplo MVA o postciruga10, 21. De modo que, excepto en el aldosteronismo remediable por glucocorticoides
(GRA), tambin conocido como hiperaldosteronismo familiar tipo I (FH-I), que puede diagnosticarse con mtodos de gentica molecular (con
sensibilidad y especificidad del 100%), en los
dems casos hay lugar para incertidumbres si
no se tienen muestras fiables de venas adrenales o un resultado gammagrfico inequvoco.
Phillips et al encuentran justificada en su experiencia la tesis de que un ndulo unilateral asociado a un descenso de aldosterona en la prueba postural merece ciruga directamente24. Esta
conducta puede incurrir en errores en el 5 %
de los casos, segn Gordon12. En ese mismo
trabajo, realizado en un centro de referencia
de casos complejos, haba una alta incidencia
(hasta el 60 %) de adenomas reactivos a renina (AP-RA)24, muy superior a la conocida hasta ahora (alrededor del 20 %), que requieren
asegurar la unilateralidad excluyendo que los

ndulos sean asimismo incidentalomas y la hiperproduccin hormonal bilateral o incluso

contralateral. Los casos con glndulas normales
o hiperplsicas asociadas a un de aldosterona
< + 30 % pueden corresponder, si se descarta un
GRA, a una PAH o un adenoma clsico hormona adrenocorticotrpica (ACTH)-dependiente
(APA) subcentimtrico, y requieren por tanto, realizar un MVA. En cuanto a los casos familiares de
HAP en que el estudio del gen hbrido CYP11B1CYP11B2 demuestre un GRA (o FH-I), cabe aadir que la prueba de dexametasona (2 mg/da
oral durante 2 das) con supresin de aldosterona al tercer da a < 4 ng/dl (y un cortisol < 2,5 g/
dl), est siendo cuestionado por algunos autores debido a la presencia de falsos positivos
(hasta el 29 %) en otro subtipo de obediencia
hormonal diferente como es la IHA (SRA-dependiente, mientras el GRA lo es de ACTH) 25.
Por el contrario, se ha encontrado una estrecha
correlacin del 18OH-cortisol srico (all donde se pueda determinar) con el resultado de la
prueba gentica 25. En la tabla 2 se sealan las
situaciones en que est indicado realizar el estudio del gen hbrido. Respecto del hiperaldosteronismo familiar tipo II (FH-II), con ausencia
del gen hbrido y no supresible por dexametasona, est an pendiente la identificacin del
gen responsable, aunque Lafferty et al26, lo ubican en un locus del cromosoma 7 (7p22). Tendr inters comprobar si ese gen, una vez dilucidado molecularmente, est tambin presente en
casos hasta ahora considerados espordicos, lo
que aliviara notablemente el esfuerzo diagnstico en los trminos actuales.
Diagnstico de localizacin
Este captulo es el de mayor relevancia prctica
de cara a los pacientes en el estado actual del
conocimiento, ya que la voluntariosa caracterizacin de los subtipos puede conducir a errores por defecto o exceso. Existen dos enfoques
de localizacin: la gammagrafa, y mejor an el
MVA.
TABLA 2
Indicaciones de determinacin
del CYP11B1-CYP11B2
HTA con antecedentes familiares de HTA,
hipokalemia y ACVA hemorrgico
Hiperaldosteronismo primario en pacientes
menores de 21 aos
Hiperaldosteronismo primario con 180H-cortisol
srico elevado
Glndulas normales o engrosadas (sin ndulos)
con una prueba postural positiva ( Aldo
< +30 %, sugestivo de dependencia de ACTH)
HTA: hipertensin arterial; ACVA: accidente cerebrovascular agudo;
ACTH: hormona adrenocorticotrpica.

Hipertensin 2002;19(2):70-9

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PREZ PREZ AJ, ET AL. HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO: ASPECTOS DIAGNSTICOS Y TERAPUTICOS

La gammagrafa (131I-iodometil-19-norcolesterol o
75
Se-6-selenometilcolesterol) tras al menos 6 semanas sin espironolactona ha sido un procedimiento muy utilizado basado en su sencillez y
al hecho de no ser invasivo. Rpidamente se
apreci la importancia de hacerla tras supresin con dexametasona durante 7 das y frenacin tiroidea con lugol durante 2, para elevar su
fiabilidad20. No obstante, esta prueba tiene falsos positivos en masas incidentales (pudiendo
ser la hiperproduccin contralateral o bilateral)
y tambin falsos negativos en adenomas de pequeo volumen27. Sigue siendo una herramienta morfofuncional til a tener en cuenta cuando
su resultado concuerda con una caracterizacin
previa de imagen y una prueba postural coherente, como es el adenoma unilateral de ms de
1,5 cm con de aldosterona < + 30 % tras deambulacin, pero en cualquier otra combinacin (comprendidos los casos aparentemente
claros de IHA que pueden corresponder incluso a pequeos AP-RA) no habr seguridad sobre cmo proceder.
El muestreo venoso adrenal (MVA) es un procedimiento que no est al alcance de todos los
centros y requiere un radilogo intervencionista
veterano1, 14, 28. Las claves de este estudio pueden ser revisadas en otros textos19, 28, 29. Las dificultades de obtener muestras fiables, especialmente en el lado derecho, tras valorar cortisol
en cada vena adrenal respecto a vena cava inferior (VCI) infrarrenal, se reducen en manos
experimentadas, y as dos autores han comunicado una rentabilidad del 97 % de las muestras
en sendos trabajos de los ltimos 6 aos28, 30.
Otras veces se pueden extraer conclusiones de
forma indirecta, si bien no se recomienda hacer
muestreos unilaterales como rutina30. El hecho
es que cuando se acumula una experiencia con
este procedimiento se produce un descubrimiento que desconcierta, y es que el diagnstico concebido previamente se modifica, como
se ha comentado antes, en un porcentaje alarmante. Y es entonces cuando se cae en la
cuenta de errores pasados que se identifican fcilmente por sus pobres resultados. El problema
es que en la prctica no es posible hacer un
MVA al 9 % de todos los hipertensos conocidos. Pero si se tiene acceso a este procedimiento es importante sacarle todo su provecho atendiendo a las aportaciones de los autores ms
experimentados. Rossi et al30 acaban de publicar un trabajo con 104 MVA y encuentran que
para la fiabilidad de las muestras basta un cociente del cortisol basal entre venas adrenales y
VCI infrarrenal > 1,1 (no usan estmulo con
ACTH). Otros exigen un cociente basal > 2, o
bien > 5 tras ACTH28. En cuanto a la lateralidad
es conveniente reunir dos exigencias8, 10, 28, 29, a
saber, que el cociente de la aldosterona nor74

malizada (aldosterona/cortisol = A/C) de la

vena adrenal dominante respecto de la de VCI
infrarrenal sea > 1, siendo a la vez A/C en la vena adrenal no dominante entre A/C de VCI < 1
(supresin), y por otra parte que el cociente
A/C entre ambas venas adrenales sea > 4, si
bien en algunas experiencias no se exige este
segundo criterio. Las indicaciones absolutas de
realizar un MVA se expresan en la tabla 3. En
cuanto a las complicaciones de este estudio,
cabe apuntar que el riesgo de hemorragia adrenal se ha reducido desde el 5 % histrico en la
experiencia previa a 1975 en que se hacan venografas formales31, al 3 % de 199528 y al 1 %
actual30. Esto se consigue haciendo una inyeccin de slo 2-3 cc de contraste, sin presin,
suficiente para asegurar la correcta ubicacin
del catter.
A modo de orientacin, Young et al14 plantean
un algoritmo diagnstico, que incluye el MVA,
en que se concede importancia a la edad del
paciente, y recomiendan hacer este estudio:
1) Cuando las imgenes muestran glndulas
normales o engrosadas, o bien si hay adenomas bilaterales, con datos de alta probabilidad
de APA (aldo srica > 25 ng/dl o aldo urinaria
> 30 g/da, en pacientes menores de 50 aos y
kalemia < 3 mEq/l),
2) Cuando hay adenomas unilaterales > 1 cm
en pacientes mayores de 40 aos, recomendando, por el contrario, adrenalectoma directa en pacientes menores de 40 aos. Una propuesta basada en varias experiencias, incluida
la nuestra, en la que se combinan los resultados de la prueba postural con las pruebas de
imagen, la gammagrafa y el MVA, as como la
determinacin del gen hbrido (cuando se dan
algunas circustancias o si se cuenta con una
historia familiar contributiva) se presenta en la
figura 1.

TABLA 3
Indicaciones absolutas de hacer muestreo venoso
adrenal en el hiperaldosteronismo primario
Discordancia entre pruebas
de imagen y funcin
Ndulos unilaterales con Aldo > +30 % en
prueba postural
Glndulas engrosadas con Aldo < +30 %
(excluyendo GRA)
Gammagrafa adrenal discordante con las
pruebas de imagen y/o la prueba postural
Pruebas de imagen de resultado equvoco
Glndulas normales o levemente engrosadas
Ndulos bilaterales de > 1 cm
GRA: aldosteronismo remediable con glucocorticoides.

Hipertensin 2002;19(2):70-9

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PREZ PREZ AJ, ET AL. HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO: ASPECTOS DIAGNSTICOS Y TERAPUTICOS

Fig. 1. Algoritmo diagnstico de subtipos en el hiperaldosteronismo primario (HAP). TC: tomografa

computarizada; RM: resonancia magntica; APA:
adenoma productor de aldosterona clsico; AP-RA:
adenoma productor de aldosterona reninadependiente; PAH: hiperplasia
adrenal primaria; GRA:
aldosteronismo remediable por glucocorticoides;
IHA: hiperaldosteronismo
idioptico bilateral. (1)
No excluye un AP-RA
subcentimtrico.

Tratamiento
La forma ms prctica de afrontar el manejo teraputico del HAP se basa en asegurar si la hiperproduccin hormonal es uni o bilateral. Los
adenomas, tanto los ACTH-dependientes como los renina-dependientes, as como los
ms raros Ca-PA y las PAH, tienen una produccin unilateral y, en principio, son tributarios de
una actuacin radical, sin olvidar un tratamiento complementario quimioterpico en el caso
del carcinoma. Por el contrario, los casos de
IHA, hoy da los ms frecuentes, requieren un
tratamiento conservador. ste tambin es el caso, aunque con un trato particular, para los
casos de GRA (FH-I)15.
Tratamiento mdico
Antagonistas de los receptores de aldosterona
La primera estrategia teraputica mdica en el
HAP es antagonizar los receptores de aldosterona15, 32. La opcin clsica ha sido el uso de es-

pironolactona, pero en algunos pases se cuenta

tambin con la canrenona, y existen adems
grandes expectativas sobre otro agente ms selectivo, la eplerenona, que est en una fase
avanzada de investigacin. Espironolactona fue
usada inicialmente a dosis muy elevadas. Actualmente se usa en dosis iniciales de 12,5 a
50 mg/12 horas y puede incrementarse hasta 300400 mg/da, consiguindose buenos objetivos
de control tensional y de normalizacin de la
hipokalemia (cuando est presente) sin necesidad de recurrir a suplementos orales de potasio
en la mayora de los casos. No obstante, a dosis
superiores a 150 mg/da se presenta ginecomastia
en el 50 % de los casos, y debido a su accin
antiandrognica y antiprogesterona causa trastornos de la libido, trastornos menstruales y
molestias gastrointestinales. Aunque tambin es
eficaz en otras situaciones en que la aldosterona srica no est elevada (hipertensin arterial
[HTA] esencial, enfermedad de Liddle, aparente
exceso de mineralcorticoides, etc.) la respuesta
que se aprecia en los casos de sospecha de

Hipertensin 2002;19(2):70-9

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PREZ PREZ AJ, ET AL. HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO: ASPECTOS DIAGNSTICOS Y TERAPUTICOS

HAP (por tener una ARR > 25) es considerada

como la mejor confirmacin del diagnstico7,11.
Tal es el caso que algunos hipertensilogos
atentos a las noticias de la alta prevalencia de
HAP por aquellos que han usado el ARR con
amplitud, han probado a tratar con este agente
a pacientes hasta ese momento considerados
como hipertensos de difcil control o refractarios 4,33. Una respuesta brillante debe seguirse
en esos casos de un estudio ms profundo (tras
su retirada durante al menos 6 semanas). Foo
et al, han identificado, no obstante, hipertensos
con aldosterona srica normal y ARR no elevado, muy sensibles a este frmaco, y no a tiazidas, que sitan entre la HTA esencial hiporreninmica y los casos leves de HAP de lo que
sera un continuum en el amplio espectro de la
hipertensin arterial sal-sensible que responde
a espironolactona32. Sobre la canrenona, usada
en Italia tanto por va oral como intravenosa, se
han comunicado ventajas en cuanto a la resolucin de la ginecomastia inducida por espironolactona. Pero es en la eplerenona en la que
se tienen puestas las mayores esperanzas. Estn
en marcha estudios avanzados tanto en el HAP3
como en la insuficiencia cardaca (estudio
EPHESUS), ambos con participacin espaola.
Los datos preliminares parecen avalar las promesas de una mejor tolerancia en relacin con
una menor actividad antiandrognica y antiprogesternica (0,1 %, y < 1 % respectivamente, de
afinidad por esos receptores hormonales con
relacin a la espironolactona). De confirmarse
estas previsiones cabe considerar consecuencias de ndole prctico tanto en el enfoque
diagnstico (prueba ex-juvantibus de casos de
HTA de difcil control all donde el ARR no est
disponible de rutina) como, especialmente, en
el teraputico, ya que una medicacin bien
tolerada y eficaz puede ser una alternativa til
incluso en casos de hiperproduccin unilateral15.
Bloqueantes de los canales
epiteliales de sodio
Se usa amiloride (hasta 40 mg/da) como alternativa actual a la espironolactona en pacientes
con mala tolerancia a este ltimo, y en los casos de GRA (FH-I) en que dexametasona puede
afectar al crecimiento o est contraindicada. Su
eficacia ha sido estimada en el 50 % respecto
de la de espironolactona. Otro diurtico de este
grupo, el trianterene, slo o en combinacin
con tiazidas es una opcin que se usa con menos frecuencia15.
Otros hipotensores (calcioantagonistas,
IECA, ARA II, alfabloqueantes) 15,32
Su lugar en el HAP es de comparsas en la estrategia global. El ion calcio est implicado en el
mantenimiento de las resistencias perifricas
vasculares, pero tambin parece ser el mensaje76

ro intracelular comn de angiotensina II, potasio

y ACTH, todos ellos secretagogos de aldosterona. Sobre estas premisas se basa la utilizacin
de un calcioantagonista en el tratamiento mdico hipotensor del HAP. Hay alguna experiencia
con nifedipina que demuestra ambos hechos y
otras que avalan slo la eficacia hipotensora sin
ningn impacto sobre la secrecin hormonal.
Al igual que ocurre con la combinacin de un
calcioantagonista con otros diurticos en la
HTA esencial, la asociacin de nifedipina y espironolactona no traduce ventajas sinrgicas.
Con otros calcioantagonistas slo hay experiencias aisladas 15.
Los IECA, o los ARA II pueden tener un lugar en
los casos de HAP renina-dependientes, a saber, en IHA y tambin en AP-RA que no vayan
a ser intervenidos. Tericamente tambin en los
casos de FH-II, no supresibles por dexametasona, es decir, no ACTH-dependientes 15, 32. Los
alfabloqueantes (prazosn o preferiblemente
doxazosina) son de gran utilidad en la fase de
investigacin diagnstica por su neutralidad
hormonal respecto de aldosterona y ARP 12.
Dexametasona o prednisolona
Es el tratamiento apropiado de los casos de
GRA (FH-I), excepto en nios, en que se prefiere usar amiloride. Hay en marcha un trial teraputico con eplerenona, tambin en nios. En
adultos se usan dosis de dexametasona de hasta 2 mg/da, pero dosis menores de 0,5-0,75
mg/da se han mostrado suficientes para suprimir de forma continua ACTH 34. En este reciente
trabajo estos autores han encontrado, en ocho
casos, que dosis incluso menores (inicialmente dexametasona 0,125 mg/da o prednisolona
2,5 mg/da en monodosis matutina, continuando
con 0,25 mg/da o 5 mg/da, respectivamente),
frenan aldosterona y otros esteroides hbridos
relacionados con ACTH de forma slo parcial,
pero son suficientes para el objetivo teraputico
de controlar la presin arterial (TA) y las consecuencias cardacas (valoradas ecocardiogrficamente) sin necesidad de otros hipotensores, y
con una apreciable reduccin de efectos secundarios de tipo cushingoide 34.
Quimioterapia en el carcinoma productor
de aldosterona (Ca-PA)
El curso del Ca-PA es generalmente malo y la supervivencia a 5 aos es inferior al 30 % salvo en
experiencias de centros especializados en que
puede llegar a ms de la mitad de los casos 35.
Asociada a la ciruga resectiva, cuando an est indicada, o como opcin quimioteraputica
fundamental, se sigue usando desde hace dcadas el mitotane (o,p-DDD), un inhibidor intramitocondrial de la sntesis de pregnenolona y
cortisol. Se trata de un agente mal tolerado con

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toxicidad hematolgica, heptica y neurolgica. El uso combinado con otros agentes como
doxorrubicina, etopsido o cisplatino no ha
mejorado la supervivencia de forma sustancial
salvo en alguna experiencia aislada con multiquimioterapia, que alcanza una tasa de respuesta del 54 %36. Parte de la refractariedad puede
ser explicada por el hecho de que los Ca-PA tienen una sobreexpresin del gen MDR-1 que
trasfiere multirresistencia a la quimioterapia36.
Tratamiento quirrgico
La adrenalectoma quirrgica o laparoscpica
es electiva en casos de APA, AP-RA y en los casos operables de Ca-PA. Tambin en la PAH
con demostracin inequvoca de lateralidad
mediante un MVA fiable. La modalidad laparoscpica se ha generalizado y es particularmente fcil y de menor riesgo en las localizaciones izquierdas37-40. Se puede hacer por va
transperitoneal (mayoritaria) o retroperitoneal.
Condiciones como obesidad mrbida o ciruga
previa no son contraindicaciones absolutas
(aunque en estos casos se prefiere el acceso retroperitoneal), pero un carcinoma de tamao
importante con invasin periadrenal o trombosis venosa s lo es37. El tiempo medio de intervencin es de 3,3 h y la estancia hospitalaria
de 3,2 das, con una tasa de complicaciones
del 3,7 % de los casos37. El paciente debe ir
preparado con espironolactona previo a la intervencin y el postoperatorio inmediato requiere una vigilancia del balance hidroelectroltico y
de la TA. Conviene confirmar el resultado hormonal-bioqumico postoperatorio, pero incluso
entonces, ms del 50 % de los pacientes permanecen hipertensos tras la intervencin41, 42.
En una experiencia de 97 casos de la Clnica
Mayo (entre 1993-1999) sometidos a una adrenalectoma unilateral (89 APA y 8 PAH), de los
que se pudo seguir evolutivamente a 93 de
ellos, slo 31 (33 %) tuvieron resolucin de la
HTA. Los factores predictivos de esta respuesta
fueron la menor edad, ausencia de historia familiar de HTA, menor tiempo de evolucin de
la HTA y el uso preoperatorio de dos o menos
hipotensores. Tambin se control en aqullos
con valores preoperatorios ms elevados del
ARR o de aldosterona urinaria de 24 horas, lo
que puede reflejar una mayor autonoma de secrecin hormonal, corregible por la ciruga41.
Horita et al42 han evaluado histolgicamente el
rin en 26 casos de adrenalectoma unilateral
por adenomas con HAP. Encontraron una correlacin de la gravedad de glomeruloesclerosis y
arterioloesclerosis con la persistencia de HTA
tras la intervencin. El rango de hipertrofia ventricular izquierda (HVI) tambin era un factor
pronstico de mal control tensional. Por el con-

trario, no haba relacin con las lesiones tubulointersticiales, ni con el tiempo preoperatorio
de HTA o con la proteinuria. Tampoco con los
niveles previos de aldosterona srica o con la
kalemia.
En aquellos casos de adenomas no quirrgicos
por riesgo anestsico, o bien por rechazo expreso de la ciruga, el tratamiento mdico durante largo tiempo (hasta 15 aos) es viable43.
Los problemas de tolerancia pueden ser obviados prximamente si se dispone de antagonistas de receptores de aldosterona ms especficos. Tal actitud requiere, no obstante, vigilancia
del tamao y de las caractersticas de los ndulos. Glndulas con ndulos mayores de 4 cm
deben ser resecados tengan o no actividad hormonal44. La exresis selectiva de un adenoma
(nodulectoma) no es aconsejable45. Existen
otras opciones de anulacin no quirrgica de
glndulas con aldosteronomas. La embolizacin
arterial con etanol es una de ellas, pero se requieren varios gestos para conseguir efectividad46. La
anulacin alcohlica percutnea TC-guiada es
otra opcin47, 48. En una experiencia de 34 casos,
se ha comunicado una eficacia del 67 %48.

Perspectivas de futuro
La identificacin de marcadores genticos puede modificar el manejo diagnstico y teraputico del HAP en los prximos aos de forma
considerable. El descubrimiento del gen hbrido causante del GRA (FH-I) ya supuso un hito
conceptual y tambin prctico en el enfoque
global del HAP. De la identificacin precisa del
gen responsable del FH-II, un problema de mayor prevalencia, se espera an ms. Ello es debido a que estos casos son indistinguibles clnica, bioqumica y morfolgicamente de los
casos espordicos de HAP ms frecuentes
(adenomas e hiperplasias) y es lcito pensar, por
tanto, en un nuevo panorama con deteccin de
casos de HAP incluso en estadio subclnico 3.
Por otra parte ha sido demostrada una sobreexpresin del ARNm del gen CYP11B2 en linfocitos de pacientes con IHA49. Mulatero et al50
tambin han encontrado evidencia de que variaciones en el gen CYP11B2 pueden contribuir
a la disregulacin de la sntesis de aldosterona
y elevar la susceptibilidad de tener un IHA. En
contraste, se piensa que mutaciones en los genes que controlan el crecimiento y la proliferacin de clulas adrenocorticales seran causantes de los adenomas. En definitiva, de todo ello
se puede derivar el desarrollo de terapias que
modifiquen la expresin de la aldosterona sintetasa a nivel enzimtico o incluso gnico (terapia gnica), as como pruebas diagnsticas de
screening en individuos predispuestos (Medici-

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na Predictiva)3, 15. Mientras tanto, lo ms inmediato y realista ha de venir de las aportaciones

que traiga la eplerenona. De confirmarse sus
virtudes, pueden derivarse modificaciones en la
conducta seguida hasta la fecha. As, por ejemplo, la indicacin formal de adrenalectoma
unilateral, un acto definitivo, e irreparable en
caso de error, deber probablemente asentarse
en una seguridad diagnstica preoperatoria absoluta (especficamente mediante un MVA fiable) cuando hasta ahora considerbamos a esta
situacin como una indicacin relativa en lo
referente a realizar ese procedimiento diagnstico. Pero si se puede disponer de una medicacin til y bien tolerada para uso prolongado, entonces, seguramente slo aquellos casos de HAP
debidos a adenomas voluminosos (de tamao crtico) o los de pacientes jvenes que tengan demostrada y acusada lateralizacin hormonal, sern
candidatos formales a una adrenalectoma1, 7, 14, 15.
En resumen, como consecuencia de unas nuevas coordenadas epidemiolgicas, farmacolgicas y genticas es previsible esperar tambin
nuevas estrategias de manejo del HAP en un futuro muy prximo.
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