Sepsis causada por Nueva Delhi metalo-b-lactamasa (bla NDM-1) Y productoras

Morganella morganii, tratados con xito con fosfomicina y meropenem: reporte

de caso y revisin de la literatura.
RESUMEN
Objetivos: El objetivo de este estudio fue describir las caractersticas
microbiolgicas de una
extensivamente resistente a los medicamentos (XDR) aislado de Morganella
morganii obtenerse de un paciente con sepsis de
origen urinario y describir las caractersticas clnicas del paciente. El objetivo
ms para realizar una
revisin de la literatura de la situacin en Amrica Latina en relacin con el
bacilo Gram-negativas (GNB) portadores de
Nueva Delhi metalo-b-lactamasa (NDM-1) y qnr genes y los informes actuales
en el tratamiento de la
infecciones causadas por enterobacterias XDR, con especial atencin a los
aislamientos resistentes a colistina.
Mtodos: Los datos clnicos del paciente se obtuvieron de su historial mdico.
Microbiolgico
las pruebas de identificacin y susceptibilidad se realizaron utilizando el
sistema VITEK 2 Compact. Resistencia
genes fueron detectados por PCR y secuenciacin.
Resultados: Los cultivos de sangre y orina crecieron una M. Morganella aislar
(Mm4232) que alberga la NDM-1 y qnrD1.
El paciente fue tratado con xito con fosfomicina y la dosis dobles de
meropenem. No existen
informes anteriores del uso de fosfomicina y meropenem para tratar las
infecciones por enterobacterias XDR
la acogida NDM-1 carbapenemase.
Conclusiones: Este es el primer informe de qnrD1 en Amrica del Sur.
Consideramos que este informe podra ser
til para los mdicos de ejecucin tratamientos para infecciones causadas por
XDR GNB, incluyendo colistin-

carbapenem-resistentes GNB.
? 2014 los autores. Publicado por Elsevier, SA en nombre de la Sociedad
Internacional de Enfermedades Infecciosas.
Este es un artculo de acceso abierto bajo la licencia CC BY-NC-ND

1. Introduccin
Morganella morganii es un bacilo Gram-negativas que pertenece a la
familia Enterobacteriaceae. Es ubicuo en el medio ambiente y
puede causar brotes nosocomiales e infecciones graves en
pacientes.1 inmunocomprometidos
Esta especie produce una inducible, cromosmicamente codificada
B-lactamasa AmpC que es responsable de su resistencia fsica
tancia a aminopenicilinas, amoxicilina-cido clavulnico, y firstand
cefalosporinas de segunda generacin. M. Morganella mutantes
con la expresin desreprimida de este AmpC son resistentes a terceros
generacin de cefalosporinas, monobactmicos y cephamycin.2
Adems M. Morganella es naturalmente resistente a las tetraciclinas,
tigeciclina, polimixinas, y nitrofurantoin.3 En este contexto,
la adquisicin de genes de resistencia adicionales que codifican carbamatos
penemases y / o transferible a quinolonas mediada por plsmidos
mecanismos de resistencia reduce significativamente el teraputico
Opciones.
La aparicin de carbapenemasas en enterobacterias es una
preocupacin cada vez mayor, con un alto impacto en la salud de los pacientes
en todo el mundo.4
Carbapenemasas son enzimas que son capaces de hidrolizar casi todos
antibiticos b-lactmicos, incluyendo los carbapenems. Estas enzimas pueden
pertenecen a clases moleculares A, B, o D: KPC (Klebsiella pneumoniae

carbapenemase), leche en polvo descremada (Nueva Delhi metalo-blactamasa) o VIM

(Verona integron codificada metalo-b-lactamasa), y OXA-48
(Oxacillinase) son los exponentes ms representativos de cada
grupo, respectivamente5
NDM-1 fue descrito por primera vez en 2008 en Suecia de un paciente
que previamente haba sido hospitalizado en Nueva Delhi, India.6 rpido
followed.5,7,8 difusin en todo el mundo
Varios mediada por plsmidos resistencia a quinolonas (PMQR) nismo
nismos han sido descubiertos durante la ltima dcada, incluyendo
Qnr protenas, transportistas QepA, y la AAC acetiltransferasa (60) Ib-cr.9 se han descrito diferentes linajes de protenas Qnr (QnrA,
QnrB, QnrS, y ms recientemente, QnrC y QnrD), con varios allica
variantes conocidas para algunos de ellos. El gen qnrD fue descrito primero
en 2009 en un aislado clnico en humanos de Salmonella enterica serovar
Kentucky y Salmonella enterica serovar tres Bovismorbificans
aislados de China.10 En 2011, Mazzariol et al. se describe la presencia
de qnrD en cepas de Proteus mirabilis y M. Morganella, lo que sugiere
que este gen podra estar estrechamente vinculada a la tribe.11 Proteeae
En este trabajo se presenta un caso clnico de sepsis causada por una
extensivamente resistente a los medicamentos (XDR, de acuerdo con la
definicin
propuesto por Magiorakos et al12) M. Morganella aislar (Mm4232)
co-albergar NDM-1 y qnrD1, que fue tratado con xito
con fosfomicina y la dosis dobles de meropenem. Adems,
revisado la literatura sobre la resistencia a quinolonas mediada por plsmidos
y NDM-1 en Amrica Latina, y la experiencia de la teraputica

opciones para el tratamiento de las infecciones invasivas causadas por XDR

microorganismos.
2. Mtodos
2.1. Los pacientes
Se recogieron los datos clnicos del paciente a posteriori por
revisin de los registros mdicos.
2.2. ensayos de identificacin y susceptibilidad bacterianas
la identificacin de bacterias y susceptibilidad a los antibiticos eran
se determina usando el sistema compacto de VITEK 2 (bioMe' Rieux,
Durham, NC, EE.UU.) y Etest, de acuerdo con el fabricante de
recomendaciones. susceptibilidad a los antibiticos a la fosfomicina
se determin usando tiras de Etest que contienen este agente y 25 mg /
l de glucosa-6-fosfato, segn las recomendaciones del fabricante.
La susceptibilidad se interpreta de acuerdo a la europea
Comisin de Pruebas de Susceptibilidad Antimicrobiana (EUCAST)
puntos de ruptura (http://www.eucast.org).
2.3. deteccin metalo-b-lactamasa y la deteccin carbapenemase
El imipenem-EDTA / SMA (cido etilendiaminotetraactico
372 mg / sdica del cido mercaptoactico 900 mg) y doble disk13
Rosco Diagnostica Neo-Sensitabs KPC y MBL kit de confirmacin
se utilizaron para detectar carbapenemasas. La prueba se realiz en
de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
2.4. Deteccin de genes de resistencia a antibiticos
La presencia de blaNDM y b-lactamasas adicionales, tales como la
blaCTX-M, blaSHV, blaTEM, blaPER-2, blaOXA-1, y blaOXA-2 subgrupos,
se determin usando PCR y la secuenciacin, como se describi anteriormente.

13-16 La presencia de otros carbapenemasas como bla IMP,

blaSIM, blaSPM, blaGIM, blaVIM, blaKPC, y blaOXA-48 fue buscado por
PCR utilizando cebadores especficos (ver Material complementario,
Tabla S1).
Con el fin de identificar genes adicionales responsables de la
perfil de resistencia, y asociaciones con elementos genticos mviles,
se estudi la siguiente por PCR y secuenciacin: (1) la presencia
de genes de resistencia a quinolonas mediada por plsmidos (qnrA, qnrB, qnrC,
qnrD, qnrS, qepA, aac (60) Ib-cr), (2) la presencia de clase 1 y
2 integrones, y (3) la presencia de secuencias de insercin ISEcp1,
IS26, IS903, y ISCR1.17
2.5. Los ensayos de conjugacin
ensayos de conjugacin se llevaron a cabo usando rifampicina resistentes
Escherichia coli J53-2 (rifampicina resistentes, no mvil, y ornithinenegativo) como receptor, como Salmonella descrito previously.18
enterica serovar Typhimurium que alberga el plsmido conjugativo
pSTM709 (nmero de acceso HG428759) se utiliz como la
conjugacin control.19 positivo
3. resultados
3.1. Reporte de un caso
Un hombre de 24 aos de edad con antecedentes de hipertensin arterial y en
fase terminal
enfermedad renal secundaria a glomerulonefritis haba estado en
hemodilisis durante 7 aos. Ocho meses antes de presentar a la
el hospital fue sometido a un trasplante renal, que se complic
por una fuga urinaria (que requiere la insercin de un catter ureteral doble J)
y una infeccin del tracto urinario causadas por Enterobacter cloacae; esta

la infeccin fue tratado con piperacilina-tazobactam durante 21 das. l

Haba estado tomando los siguientes medicamentos desde entonces:
prednisona
(10 mg / da), tacrolimus (4 mg / da), y micofenolato de mofetilo
(1 g / da).
A su ingreso al servicio de urgencias, el paciente
presentaron fiebre, disuria, y una disminucin de la diuresis. Inicial
signos vitales fueron las siguientes: temperatura de 38,2 8C, normal de la
sangre
la presin, el ritmo cardaco de 100 latidos / min, y la saturacin de oxgeno
arterial
del 96% al respirar aire. El paciente estaba enfermo y con ictericia;
el abdomen era tierna y sin dolor. El resto del examen
era normal.
El anlisis de orina mediante tira reactiva mostr esterasa de leucocitos, nitrito,
protenas, y la hemoglobina, y microscpico de orina examen
15 revel leucocitos y eritrocitos 7 por campo de alto poder. En
Adems, los estudios de laboratorio sobre la admisin mostraron elementos de
disfuncin mltiple de rganos tales como pancitopenia, renal y
insuficiencia heptica, y valores altos de biomarcadores tales como la
procalcitonina
(38 ng / ml; de acuerdo con el fabricante, los valores de procalcitonina
? 10 ng / ml se puede interpretar como que indica una alta probabilidad de
protena de sepsis o shock sptico severo) y C-reactiva (CRP, 129 mg /
l; valor de referencia CRP <3 mg / l). Los cambios en los resultados de
laboratorio
con el tiempo se muestra en la Tabla 1; Los resultados de la medicina
examen Hecho 1 mes antes del ingreso estn incluidos.

La radiografa de trax fue normal. La tomografa computarizada (TC) de

el trax, abdomen y pelvis no mostr alteraciones, con excepcin de
la presencia del stent ureteral.
En este paciente inmunocomprometido con un diagnstico de sepsis,
tratamiento con meropenem (1 g cada 8 h) fue iniciado y dosis
de agentes inmunosupresores se redujeron: tacrolimus 2 mg / da,
micofenolato mofetilo 500 mg / da, y prednisona 5 mg / da.
De orina y cultivo de sangre resultados fueron recibidos despus de las 48 h;
ambos
muestras crecieron una M. Morganella aislado (nombrados en nuestro
laboratorio como
Mm4232), la cual est representada la susceptibilidad nica a la fosfomicina.
Las pruebas de susceptibilidad a la colistina y la tigeciclina no se hizo.
Adems, aislar Mm4232 era resistente a la cefepima (FEP),
ceftazidima (CAZ), cefotaxima (CTX), piperacilina-tazobactam
(PTZ), imipenem (IMP), meropenem (MEM), ertapenem (ERT),
ciprofloxacina (CIP), gentamicina (CN), amikacina (AK), y trimetoprima
sulfametoxazol (SXT) (vanse los resultados de abajo).
Debido a los resultados de sensibilidad y teniendo en cuenta la presencia de
sepsis con bacteriemia y el posible riesgo de la aparicin de
resistencia durante la monoterapia con fosfomicina, decidimos utilizar
la terapia de combinacin basada en meropenem, administrado por
infusin prolongada (que dura? 3 h) a una dosis de 2 g cada 8 h, a lo largo de
con fosfomicina, 4 g cada 8 h con el control de la natremia diaria. Durante
hospitalizacin, el stent ureteral se retir sin complicaciones.
Despus de 10 das de fosfomicina y 14 das de meropenem
el tratamiento, el paciente fue dado de alta despus de haber hecho
excelentes

progreso clnico y con recuperacin de la funcin renal completa (Tabla 1). UN

cultura seguimiento de la orina en el da 14 fue negativo.
3.2. Las pruebas de sensibilidad
M. Morganella cepa Mm4232 slo era susceptible a la fosfomicina
(Concentracin mnima inhibitoria (MIC) 32 mg / ml). Mm4232
era resistente a la cefepima (4 mg / l), ceftazidima (? 64 mg / l),
cefotaxima (? 64 mg / l), piperacilina-tazobactam (? 128 mg / l),
ertapenem (4 mg / l), meropenem (4 mg / l), imipenem (? 16 mg / l),
ciprofloxacina (? 4 mg / l), gentamicina (? 16 mg / l), amikacina (32 mg /
l), y trimetoprim-sulfametoxazol (? 320 mg / l).
3.3. deteccin carbapenemase
El disco doble imipenem-EDTA mostr una mejora en
la zona de inhibicin en el rea entre los carbapenems y
el disco que contiene el inhibidor. El kit Rosco muestra un 7 mm
diferencia entre el disco meropenem (21 mm) y meropenem
+ Disco de cido dipicolnico (28 mm). Ambos resultados fueron interpretados
como
positivo para la deteccin de metalo-b-lactamasa.
3.4. genes de resistencia a antibiticos
Mm4232 fue positivo para blaNDM-1 y qnrD1, pero fue negativo
para otros b-lactamasa y la resistencia a quinolonas mediada por plsmidos
genes. Adems, este aislado era IS26-positivo, pero negativo para
otras secuencias de insercin y integrones. PCR se prev la conexin
IS26 con blaNDM-1 y / o qnrD1 fueron negativos, lo que sugiere que
Esto no es rodeaba genes de resistencia.
3.5. Los ensayos de conjugacin

Los resultados de los ensayos de conjugacin fueron negativos mediante M.

Morganella
Mm4232 cepa, pero positiva utilizando S. enterica serovar Typhimurium
colar STM709. Estos resultados sugieren que tanto blaNDM-1 y
qnrD1 se codificaron en elementos no conjugativo. Ms estudios son
requerido para determinar si estos genes se encuentran en no conjugativo
plsmidos o el cromosoma bacteriano.
4. Discusin
Los informes sobre cepas NDM-produciendo en Amrica Latina y
Amrica Central son relativamente pocos y slo se han publicado
de Mxico, 20 de Jamaica, 21 de Guatemala, 22 de Honduras, 23 de Colombia,
24
American Health Organization Paraguay, 25 y Brazil.26-28 Una Cacerola
(OPS) actualizacin epidemiolgica tambin ha dado cuentas de la
presencia de NDM-1 en Costa Rica, Nicaragua, Argentina, y
Uruguay.29 Las principales caractersticas de los aislamientos clnicos y casos
reportada en Amrica Latina, incluyendo la presentada en este
trabajo, se muestran en la Tabla 2.
Hasta ahora, la mayora de los casos notificados han resultado de los brotes
de infecciones nosocomiales (12/17) y se han asociado con una
baja mortalidad atribuible a la propia infeccin. El tratamiento
se registr en 11 casos y combinaciones de antibiticos eran
utilizado en nueve de ellos; un carbapenem se utiliz en ocho de estos
combinaciones. Que no sea el caso que se presenta en este documento,
fosfomicina susceptibilidad slo se ha informado en una obra de
Guatemala; esto no se ha utilizado como una opcin teraputica en cualquier
otro momento.

En contraste, las infecciones y / o colonizacin de los seres humanos por GNB

llevar qnr genes en Amrica Latina se ha descrito mejor. En
breve, hay tres mecanismos de quinolona mediada por plsmidos
resistencia (PMQR): (1) la proteccin mediante el enmascaramiento de los
genes qnr objetivo,
y (2) la modificacin de la enzima Aac antibitico (60) -IB-CR y
bombas de eflujo OqxAB y QepA. Los genes qnr constituyen la primera
mecanismo de resistencia a quinolonas transferible descrito; informes
se remontan al ao 1998.30 La protena se une a Qnr girasa,
haciendo que las quinolonas para reconocer la enzima diana menos eficiente.
Las variantes de este gen han surgido con el tiempo. qnrA fue primero, seguido
por el qnrB, qnrS, qnrC, qnrD, y las familias de genes qnrVC. Actualmente, el
siguientes variantes se han descrito: qnrA1-qnrA7, qnrB1qnrB74, una variante de qnrC, qnrD1-qnrD2, qnrS1-qnrS9, y
qnrVC1-qnrVC6 (http://www.lahey.org/qnrStudies/).
Una variedad de genes qnr se han descrito en Amrica Latina. En
Brasil, el primer informe sobre los genes involucrados qnr E. coli, con qnrA1
asociado con blaFOX-5; 31 qnrB2, qnrB8, qnrB19, qnrS1, y
qnrVC32-35 fueron luego detectadas. En Argentina, qnrB1, qnrB2, qnrB4,
qnrB6, qnrB10, qnrB19, y qnrS han sido found.36-38 En Bolivia,
qnrS y qnrB; 39,40 en el Per, y qnrB19 qnrS; 40,41 en Uruguay,
qnrA1, qnrB1, qnrB4, qnrB8 similar, qnrB13, y qnrB17; 14,42 y en
Venezuela qnrB19,43 han sido reportados. Los genes qnr han sido
se describe en una variedad de microorganismos aislados ya sea desde la
colonizacin, o desde nosocomiales y adquirida en la comunidad
infections.14,38,40,42
Mientras tanto, la asociacin de leche en polvo descremada y PMQR ha sido

reportado en Guatemala, Colombia, y Brazil.22,24,27 En Guatemala,

dos K. pneumoniae aislados de la produccin de leche en polvo descremada
ST17-1, aac (60) Ib-cr,
y qnrB1 con la presencia de dos de espectro extendido
b-lactamasas (BLEE), CTX-M-15 y SHV-12, han sido
En Colombia reported.22 aislar un K. pneumoniae (ST1043) que lleva
qnrA1, asociado con BLEE CTX-M-15, ha sido reported.24
Por ltimo, una cepa de Enterobacter hormaechei llevar NDM-1 en
conjuntamente con qnrB4 y CTX-M-15 se ha descrito en
Brasil.27
La mayora de las bacterias clnicos observados con NDM-1 siguen siendo
susceptibles
in vitro a la colistina y a una o ambas tigeciclina y
fosfomycin.44 Este no fue el caso para nuestro aislamiento.
M. Morganella es naturalmente resistente a la tigeciclina y para
polymyxins.3 Adems, el aislado Mm4232 era resistente a
todos los antibiticos b-lactmicos, incluyendo los carbapenems y en
combinaciones
con inhibidores, aminoglucsidos, y trimetoprim-sulfametoxazol
methoxazole. Teniendo en cuenta este perfil de resistencia a antibiticos,
el aislado Mm4232 se consider XDR. esta extensa
patrn de resistencia a los medicamentos dej slo fosfomicina como una
opcin para
tratamiento.
No se han realizado estudios clnicos aleatorizados sobre cmo
para el tratamiento de infecciones causadas por carbapenemase-productores
Enterobacteriaceae. La evidencia proviene de estudios no aleatorios

con un diseo retrospectivo. La mayora de los estudios se refieren a

KPCproducers,
y otros para VIM-productores y resistentes al carbapenem
aislamientos. NDM-productores apenas se mentioned.45 La disposicin
la evidencia sugiere que las infecciones causadas por
carbapenemaseproducers
tienen mejores resultados cuando la terapia de combinacin es
used.46,47
La tigeciclina en combinacin con colistina, en carbapenem
combinacin con colistina y la tigeciclina en combinacin con
gentamicina son el antibitico ms comnmente administrado
regmenes entre los estudios publicados y podra resultar en una menor
mortalidad que otros antibiticos combinations.48-54 En general,
carbapenems se administran a pacientes infectados con cepas de
que las CIM son bajos (4 mg / l y, probablemente, de hasta 8 mg / l). Ah
son los estudios que mencionan un aumento importante en la supervivencia
cuando una
carbapenem se administra en combinacin con otro frmaco. Eso
Es importante que un rgimen de infusin prolongada de dosis altas es
se administra a conducir el farmacocintico / farmacodinmico
(PK / PD) hacia el perfil aceptable exposures.50,51,55
La fosfomicina representa una opcin potencial de tratamiento de ltimo
recurso
para infecciones causadas por carbapenemase-producers.47 In vitro
Los estudios han demostrado sinergia en combinacin fosfomicina
con imipenem y meropenem en 74% y 70% de KPC productoras
K. pneumoniae, respectively.56 fosfomicina en combinacin
con colistina, gentamicina, o piperacilina-tazobactam ha mostrado una

tasa prometedor clnica de xito (100%) en el tratamiento de graves

infecciones causadas por carbapenem-resistente K. pneumoniae.57
Sin embargo, el potencial de aparicin de la resistencia durante la terapia
Se ha reported.58
En un estudio reciente, Pontikis et al. describe una serie de pacientes
con las infecciones causadas por Pseudomonas aeruginosa y XDR K.
pneumoniae, de acuerdo con la definicin utilizada en nuestro trabajo. Estas
pacientes fueron tratados con fosfomicina en combinacin con diversos
antibiticos, incluyendo meropenem en algunos cases.59 Sin embargo, es
No est claro cuntos casos recibieron la fosfomicina-meropenem
combinacin, o lo que la tasa de curacin fue para esto. Ninguno de esos
microorganismos eran NDM carbapenemasas productores.
En Uruguay, la vigilancia de carbapenemase productoras
aislamientos que se hace por el Ministerio de Salud Pblica (http: //
www.msp.gub.uy), pero la difusin de los resultados es poor.29,60
Hasta el momento, no ha habido informes que combinan la deteccin de
diferentes genes de resistencia y los resultados clnicos de la infeccin
pacientes. Recientemente hemos informado de la deteccin y el control de la
primera
brote en nuestro pas causada por la KPC-K. pneumoniae productora
ST258.61
En este trabajo reportamos la gestin exitosa de una
paciente inmunodeprimido con sepsis urinaria producida por M. XDR
morganii solamente susceptible a la fosfomicina. El paciente fue tratado
con meropenem y fosfomicina y mostr una mejora clnica
y la reduccin de los marcadores de fase aguda como la procalcitonina
y CRP.

La fosfomicina es raramente utilizado en Amrica Latina y no son muy

pocos informes sobre su susceptibility.22 similar, el uso de la
combinacin de fosfomicina-meropenem para las cepas XDR es deficiente
inform y no es fcil de interpretar los resultados de tal un
combination.59 teraputica
A nuestro entender este es el primer informe de la sepsis grave causado
por blaNDM-1 productoras de XDR M. Morganella. En este contexto,
considere la posibilidad de que nuestro informe podra ser til para los mdicos
y
proporciona informacin bien documentada en un tratamiento alternativo
para infecciones causadas por XDR GNB, incluyendo colistincarbapenem-resistentes GNB.
Hasta la fecha qnrD1 no ha sido reportada en Amrica Latina y ms
Se requerirn estudios para evaluar la difusin de este PMQR
gen en otras especies de Enterobacteriaceae.
Expresiones de gratitud
Este trabajo fue apoyado en parte por subvenciones del CSIC (Comisio'n
Sectorial de Investigacio'n Cient'fica, Uruguay) a R.V.
tica: El estudio no interfieren con el tratamiento del paciente
(Clnicos o paraclnicos). Los datos fueron manejados y los resultados son
presentado sin revelar la identidad del paciente.
Conflicto de intereses: No hay nada que declarar.