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UNIVERSIDADE ESTADUAL DE GOIS

CMPUS DE ITUMBIARA
Curso de Farmcia

ARTHUR INCIO DO PRADO

GABRIELLE CAROLINE CARMO DE SOUSA
LUCAS GABRIEL FERREIRA DA SILVA CARVALHO

VALIDAO DE PROCESSOS NA INDSTRIA FARMACUTICA

Itumbiara-GO
2016

ARTHUR INCIO DO PRADO

GABRIELLE CAROLINE CARMO DE SOUSA
LUCAS GABRIEL FERREIRA DA SILVA CARVALHO

VALIDAO DE PROCESSOS NA INDSTRIA FARMACUTICA

Trabalho apresentado ao curso de Farmcia da UEG

Universidade Estadual de Gois Unidade
Universitria de Itumbiara como requisito para
aprovao na matria de Fsica Industrial do 8
perodo.
Orientadora: Professora Flvia Borges Carapina

Itumbiara-GO
2016

1.

INTRODUO

A validao e qualificao na indstria farmacutica um indicador de extrema

importncia que auxilia a melhoria no processo e sistema industrial. um mecanismo
pelo qual assegura que um sistema de produo de medicamentos seja realizado de uma
forma constante, consistente, repetitiva e reprodutvel, atendendo todas as
especificaes farmacuticas. Tem como vantagens na indstria farmacutica: reduo
de perdas no processo, menor incidncia de desvios, maior racionalizao das atividades
desenvolvidas, reduo dos nveis dos estoques de segurana e criao de programas de
treinamento adequados.
Os profissionais preparados para implantar este indicador na indstria
farmacutica deve apresentar os parmetros crticos do processo de produo,
armazenamento e distribuio em uma indstria farmacutica, bem como conhecer a
documentao necessria para qualificar os equipamentos e sistemas validar o processo.
Visto que trata-se de um estudo extremamente criterioso e exige conhecimento
tcnico aprofundado, este pode ser facilmente questionado durante a inspeo da
ANVISA, caso no seja bem conduzido, apresente falhas ou deixe margem para
questionamentos.
A ANVISA define: Validao de processo (VP): evidncia documentada que
atesta com um alto grau de segurana que um processo especfico produzir um produto
de forma consistente, que cumpra com as especificaes pr-definidas e caractersticas
de qualidade.
Resumindo, a validao garante atravs de comprovao documental, e de
resultados de testes, que um processo confivel e resulta em um produto de alta
qualidade.

Escolha do ativo mais crtico na validao de limpeza

Validao da metodologia analtica

2.

ETAPAS DA VALIDAO DE LIMPEZA

Limpeza visual

A principal questo a serem definidas e comprovadas em uma validao de

limpeza Determinando
relaciona-se com: o limite no produto subsequente (LSP Limit in
Subsequent Product)
Quando um equipamento limpo est suficientemente limpo?

De que maneira cientfica pode ser comprovada uma limpeza?

Limite por rea de superfcie
Qual o limite de aceitao de resduos?
Como este limite determinado?

Limite na anlise da amostra

11 passos so fundamentais para validar um processo de limpeza:

rea de amostragem

Amostragem

Fator de correo

Anlise de resduo de detergente

Contaminao microbiolgica

1.

Escolha do ativo mais crtico na validao de limpeza

Faa a anlise de risco ou um Grid System e escolha o ativo/produto mais crtico

de acordo com o seguintes critrios:

Classe teraputica

Toxicidade

Atividade farmacolgica do produto anterior

Produtos secundrios ou produtos de degradao

Solubilidade em gua

Dificuldade de limpeza

Produto Controlado (Portaria n 344) apenas para indstria farmacutica

Dose teraputica mxima diria do prximo produto apenas para indstria

farmacutica

Possibilidade de crescimento microbiolgico;

Faa uma anlise com todos os dados de ativos que passam pelo equipamento e

anexe documentao de validao.

Para cosmticos e saneantes, outros critrios devem ser avaliados, tais como:
classificao do produto (cosmtico em grau 1 e 2; saneantes segundo classificao da
ANVISA), presena de pigmentos de difcil remoo, alergenicidade, e veculo
utilizado, por exemplo.

2.

Validao da metodologia analtica

Obrigatoriamente os mtodos analticos devem estar validados antes da

validao de limpeza do equipamento ser iniciada.

A numerao/cdigos dos relatrios de validao analtica devem ser
mencionados no protocolo de validao de limpeza, incluindo a verso e data de
aprovao.
A validao do mtodo analtico deve ser realizada juntamente com os testes de
recuperao.
O mtodo analtico deve ser desafiado em combinao com o mtodo de
amostragem selecionado, comprovando que o contaminante pode ser recuperado da
superfcie do equipamento e qual o seu nvel de recuperao.

Deve-se determinar a porcentagem de recuperao, bem como os parmetros de

metodologia analtica (especificidade, linearidade, intervalo, preciso, limite de
deteco, limite de quantificao e exatido do mtodo).
Mtodos que devem estar obrigatoriamente validados:

Ativo/produto

Produto de degradao (RDC 58/2013)

Microbiolgico

Anlise da gua potvel

Anlise da gua PW

Detergentes

Agentes saneantes

3.

Limpeza visual
Durante a execuo de uma validao de limpeza este o primeiro item a ser

verificado. Caso seja detectado que o equipamento est sujo este imediatamente
reprovado, sem discusso.
Mas se este considerado limpo, deve-se determinar qual limite de resduo no
detectado visualmente

4.

Determinando o limite no produto subsequente (LSP Limit in

Subsequent Product)
O ponto inicial para determinao do limite de aceitao o quanto de resduo

de um produto poder passar para o lote subsequente, aps a limpeza de um

determinado equipamento, sem que haja risco de contaminao a nvel prejudicial para
a sade de um paciente.
Para tanto, o FDA e a Anvisa determinam:

O equipamento deve estar visualmente limpo

Qualquer princpio ativo pode estar presente no produto subsequente num nvel
mximo de 10 ppm

Qualquer princpio ativo pode ter no mximo de 1/1000 ppm da dose mnima
diria (resduo) dentro da dose mxima diria do produto subsequente.

5.

Limite por rea de superfcie

1 Qual limite deve ser usado?
O limite depende do LSP (Limit in subsequent product), ou seja, deve ser levado

em considerao o menor valor: 10 ppm ou o valor encontrado atraves do clculo de

LSP.
2 Qual a rea a ser considerada no estudo?
Para este estudo, deve ser levado em considerao a rea de superfcie do
equipamento em cm2 que entra em contato diretamente com o produto.
Mas h um detalhe muito importante: para o clculo deve ser utilizado no
somente a rea do equipamento em cm2, e sim toda a rea da rota de produo.
Resumindo: use o valor obtido (cm2) na soma de todas as reas de todos os
equipamentos que entram em contato com o ativo de maior criticidade durante a etapa
do processo de fabricao.
O estudo, levando em considerao a rea total de superfcie (rota), importante
para determinao de um limite residual baixo. Desta forma, o critrio de aceitao do
resduo torna-se muito mais rgido.
Esse item amplamente avaliado pela ANVISA.

6.

Limite na anlise da amostra

Aqui se determina qual o produto subsequente mais crtico para ser usado no
estudo.
Para tanto deve ser feita uma anlise combinatria dos critrios descritos abaixo
para avaliar qual o menor resultado. O menor resultado, ou mais crtico, o produto
subsequente de escolha a ser considerado no clculo:
1.

Relacione todos os produtos que passam no equipamento a ser validado

2.

Descreva a dose mxima e mnima (em mg) de cada substncia ativa

3.

Coloque o tamanho do lote de cada produto (em Kg)

4.

Coloque a rota de produo de cada produto em cm2

5.

Faa o clculo do limite para cada um dos produtos subsequentes

6.

Selecione o mais crtico, ou seja, o de menor valor.

7.

rea de amostragem
Para realizar o clculo do limite, e tambm para a amostragem durante a

execuo da validao de limpeza, necessria a determinao da rea de amostragem.

LeBlanc utiliza em seu clculo uma rea de 25 cm2.
Para tanto, necessrio usar um gabarito de plstico descartvel com 5 cm de
cada lado interno (5 x 5 cm) para totalizar a rea de 25 cm 2. ssa medida perfeita para
amostrar nos pontos considerados mais crticos, em termos de acmulo de resduos, no
equipamento (definidos em protocolo).

8.

Amostragem
Escolha os pontos mais crticos do equipamentos, ou seja, de maior dificuldade

de limpeza.
Defina com critrio qual o melhor mtodo de amostragem a ser usado para cada
tipo de limpeza:

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Amostragem direta

Amostragem indireta

A combinao dos dois mtodos, em muitos casos, recomendado.

Mtodo direto (Swab ou esfregao)

Deve ser feita com gabarito de 5 x 5 cm nos pontos de maior dificuldade de
limpeza do equipamento. Todos os pontos definidos em protocolo.
Devem ser amostrados e analisados:

Resduos de ativo

Resduos dos agentes de limpeza (detergente)

Possvel contaminao microbiana (contagem total de bactrias e pesquisa de

agentes patgenos)
O plano de amostragem deve ser elaborado em conjunto com o Controle de

Qualidade e deve constar no protocolo de validao.

Para a amostragem:

Utilize swab

Solventes utilizados na amostragem devem ser definidos pelo Controle de

Qualidade, de acordo com o ativo e os detergentes em estudo

Gabarito

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Sentido da amostragem micro

Sentido da amostragem do ativo e detergente

Quantidade de amostras definida pelo CQ

Nmero de limpezas: no mnimo 3 limpezas completas de 3 lotes consecutivos

Mtodo indireto (rinsagem)

H outras tcnicas de amostragem, como a rinsagem, por exemplo. Neste
caso, determine o volume e tipo de solvente a ser empregado (rinsagem).

9.

Fator de correo
Insira um fator de correo no clculo de acordo com o produto em questo e a

tambm de acordo com a fator de recuperao do swab.

12

O fator de recuperao deve ser determinado pela equipe de validao analtica.

10. Anlise de resduo de detergente

O limite para o clculo de resduo de detergente pode ser feito atravs do clculo
de NOEL.
Clculo do NOEL (Nvel de Efeito No Observado): determina a concentrao
segura do total de resduos, no caso, do agente de limpeza.
Os resultados obtidos das amostras analisadas devem ser divididos pelo fator de
recuperao do swab, e devem ter valores menores que o resultado terico para
passarem no critrio de aceitao.

11. Contaminao microbiolgica

determinado um critrio de aceitao para o limite microbiano.
Faz-se testes para contaminao microbiana (contagem total de bactrias) e
pesquisa de agentes patgenos.
O plano de amostragem deve ser elaborado pelo laboratrio de Microbiologia.
Este, assim como o solvente (soro fisiolgico), e o critrio de aceitao, devem estar
relacionados em protocolo.

Testes indiretos, tais como condutividade e TOC, so importantes para

o monitoramento da rotina de limpeza dos equipamentos, mesmo que este tenho sido
validado.

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Treinamento adequado e motivao do pessoal so pr-requisitos para uma

validao bem sucedida.

3.

CONCLUSO

A validao de processos de fundamental importncia no ramo farmacutico,

pois assim como todas as indstrias, a busca por lucro imensurvel, e a validao de

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processos busca por diminuir erros e consequentemente evita desperdcios, o que

causaria prejuzos.
Para a ANVISA a validao de processos tem como finalidade o
paciente/consumidor, visando que este no seja prejudicado por alguma falha em algum
sistema.
Apesar de a validao de processos ser um documento bastante elaborado, com
gasto de tempo e dinheiro, nenhuma empresa perde por t-la, alm do que um
documento inspecionado pela ANVISA e a falta deste poder resultar em uma multa de
valor lastimvel para a empresa autuada.

15

4.

REFERNCIAS

BIDIA, F.O. Revelando os segredos da validao de processo. 2015. Disponvel em:

<http://www.farmaceuticas.com.br/validacao-de-processo/> Acesso em: 04 de junho de
2016.
BIDIA, F.O. 11 passos para a execuo da validao de limpeza. 2014. Disponvel
em:

http://www.farmaceuticas.com.br/11-passos-para-execucao-da-validacao-de-

limpeza/> Acesso em: 04 de junho de 2016.

GONALVES, L. Validao de limpeza na indstria farmacutica. 2011. Disponvel
em: <http://www.ebah.com.br/content/ABAAAe4QAAB/validacao-limpeza> Acesso
em: 05 de maio de 2016.
INSTITUTO RANCINE. Qualificao e Validao na Indstria Farmacutica. 2016.
Disponvel

em:

<http://www.racine.com.br/ir/curso-intensivo/validacao-industria-

farmaceutica/> Acesso em: 04 de junho de 2016.