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Psiquiatra Biolgica
www.elsevier.es/psiquiatriabiologica
R E S U M E N
Palabras clave:
Antipsicticos
Efectos colaterales
Hiperprolactinemia
Tolerancia
Trastorno bipolar
Los tratamientos farmacolgicos de enfermedades psiquitricas crnicas pueden inducir cambios en los
niveles sricos de prolactina (PRL), como ocurre con los frmacos utilizados en el tratamiento del trastorno
bipolar. Este efecto tiene consecuencias clnicamente relevantes para los pacientes, como disfunciones
sexuales, osteoporosis o neoplasias sensibles a la PRL. La elevacin de los niveles sricos de PRL es un efecto
muy comn del tratamiento con antipsicticos, y hasta hace muy poco las diferencias entre los diversos
compuestos de esta clase de frmacos no estaban valoradas. Los antipsicticos tpicos causan un incremento
importante de los niveles sricos de PRL en comparacin con los antipsicticos atpicos (amisulprida,
risperidona y paliperidona). La asenapina, la olanzapina y la ziprasidona tienen un efecto ms ligero sobre los
niveles de PRL. La lurasidona y la quetiapina no parecen inducir un incremento de la PRL, mientras que el
aripiprazol, incluso en dosis altas, induce una disminucin de la PRL. En el manejo clnico de la
hiperprolactinemia inducida por antipsicticos se puede valorar el cambio a un frmaco con perfil de impacto
menor sobre la PRL, o el tratamiento integrado con un tratamiento que no afecte o disminuya los niveles
sricos de PRL, por ejemplo con el litio, siempre teniendo en cuenta el equilibrio entre efectividad y
tolerabilidad, y el perfil y las necesidades del paciente.
2015 Publicado por Elsevier Espaa, S.L.U. y Sociedad Espaola de Psiquiatra y Sociedad Espaola
de Psiquiatra Biolgica. Todos los derechos reservados.
Keywords:
Antipsychotics
Side effects
Hyperprolactinemia
Tolerance
Bipolar disease
Pharmacological treatments for chronic psychiatric illness can induce changes in prolactin (PRL) serum,
including drugs that are used for the treatment of bipolar disorder. This effect has clinically relevant
consequences for patients, such as sexual dysfunction, osteoporosis or tumors sensitive to PRL. An increase in
PRL serum level is a common effect of treatment with antipsychotics, and until recently, the differences
between various compounds of this class of drugs were not evaluated. Typical antipsychotics cause a
significant increase in PRL serum compared with atypical antipsychotics (amisulpride, risperidone and
paliperidone). Asenapine, olanzapine and ziprasidone have a slight effect on PRL levels. Lurasidone and
quetiapine did not appear to cause an increase in PRL, whereas aripiprazole, even at high doses, causes PRL to
decrease. In the clinical management of antipsychotic-induced hyperprolactinemia, one can assess the value
of switching to a drug with less of an impact on PRL, or an integrated treatment with one that has no effect on
or decreases PRL serum levels, for example with lithium, while taking into account the balance between
effectiveness and tolerability and the patients profile and needs.
2015 Published by Elsevier Espaa, S.L.U. and Sociedad Espaola de Psiquiatra y Sociedad Espaola
de Psiquiatra Biolgica. All rights reserved.
*Autor de correspondencia.
Correo electrnico: amurru@clinic.ub.es (A. Murru)
1134-5934 2015 Publicado por Elsevier Espaa, S.L.U. y Sociedad Espaola de Psiquiatra y Sociedad Espaola de Psiquiatra Biolgica. Todos los derechos reservados.
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Introduccin
En los ltimos aos se ha suscitado un considerable inters por las
consecuencias derivadas de los efectos adversos de los tratamientos
utilizados en las enfermedades mentales graves1,2. La duracin de estos tratamientos a largo plazo, potencialmente para toda la vida, ha
hecho que aumente la preocupacin sobre las consecuencias fsicas
que pueden producir, como pueden ser el aumento de peso, cambios
en los aspectos metablicos y cambios endocrinos3. Entre estos ltimos cabe destacar los cambios de los niveles sricos de prolactina
(PRL), que dan lugar a la consecuente y posible hiperprolactinemia.
Se trata de un tema importante, pues podra tener efectos potencialmente graves sobre la salud fsica de los pacientes.
La medicin de la PRL es posible desde la dcada de 1970, pero
solo en los ltimos 10 aos se han desarrollado las primeras guas
especficas que contemplan sugerencias de manejo para los clnicos
en pacientes psiquitricos4. La hiperprolactinemia normalmente se
define como niveles mantenidos de PRL por encima de los lmites
superiores de la normalidad. Los niveles fisiolgicos de PRL en las
mujeres y en los varones estn por debajo de 530 mUI/l (25 ng/ml) y
424 mUI/l (20 ng/ml), respectivamente, medidos con los kits ms utilizados (1 ng/ml es equivalente a 21,2 mUI/l, WHO Standard 84/500),
aunque puede haber variaciones de estos niveles de laboratorio4. En
algunos pacientes, la disfuncin sexual o menstrual puede ser un indicador muy fiel de un nivel elevado de PRL, aunque estos sntomas
no son en absoluto especficos, especialmente en pacientes psiquitricos en tratamiento5. Es importante para los clnicos tener en cuenta que una elevacin de la PRL puede ser significativa aun estando el
paciente asintomtico5.
Un periodo de 8 aos o ms con tratamientos que favorezcan la
elevacin de los niveles de PRL puede conllevar una significativa prdida de densidad mineral de los huesos en poblaciones de mujeres
jvenes, y osteoporosis secundaria a la misma, doblando el riesgo de
fracturas6,7. Otros efectos a largo plazo destacables son: ginecomastia,
hipogonadismo, prolactinoma y tumores sensibles a la PRL6,8.
Muchos tratamientos estn asociados a elevacin de la PRL e hiperprolactinemia. Entre los tratamientos psiquitricos se encuentran
los antipsicticos9. Sin embargo, hay que apuntar que el tratamiento
con antipsicticos de segunda generacin est asociado a niveles de
PRL sricos ms bajos que con los de primera generacin. Pero las evidencias sobre los efectos especficos de cada uno de ellos sobre los
niveles de PRL todava estn incompletas o son imprecisas10. Estos datos se centran bsicamente en muestras de pacientes afectados por
esquizofrenia, aunque los antipsicticos se utilizan profusamente
como tratamiento de primera y segunda lnea en el trastorno bipolar11-13. Sin embargo, en el trastorno bipolar las diferentes estrategias
de tratamiento incluyen, adems de estos, otras opciones como los
estabilizadores clsicos del estado de nimo y los antidepresivos,
sobre cuyo efecto en los niveles sricos de PRL no existen datos muy
consistentes.
Posibles mecanismos farmacodinmicos de los cambios
de prolactina inducidos por antipsicticos
De entre los neurotransmisores clsicos que estn involucrados en
la liberacin de la PRL, la dopamina (DA) es el principal factor hipotalmico encargado del control inhibitorio de la sntesis y secrecin de
la PRL14-18. La accin inhibitoria se realiza a travs de las interacciones
de la DA con los receptores D 219. Una transmisin reducida de DA,
especialmente a travs de los receptores D2 lacttrofos, pero tambin
a travs de los receptores estimulantes de la DA D1 y D5, provoca una
desinhibicin de la secrecin de PRL. Cuanto ms fuerte sea el bloqueo
de DA, mayor ser la elevacin de los niveles de PRL20. Por otro lado,
todava no est aclarado el impacto de los moduladores serotoninrgicos sobre la PRL. Existen frmacos que aumentan los niveles extracelulares de serotonina (5-HT) o los agonistas del receptor 5-HT que
incrementan la secrecin de PRL, y el bloqueo de sntesis o de la transmisin de 5-HT la disminuyen10. As, la mayor parte de los frmacos
psiquitricos pueden afectar a la liberacin de PRL a travs de mecanismos diferentes.
La capacidad de los antipsicticos para modificar los niveles sricos de PRL est relacionada con el bloqueo directo del receptor D2 en
la parte anterior de la hipfisis9,10. Sin embargo, la capacidad para inhibir o no la liberacin de PRL vara dentro de los diferentes tipos de
antipsicticos, tpicos y atpicos, y tambin entre frmacos de la misma clase. Basndose en la literatura mdica, ha sido posible distinguir
entre antipsicticos con un potencial de incremento de la PRL
(por ejemplo, los de primera generacin, amisulprida [AMI], paliperidona [PAL] y risperidona [RSP]) y aquellos con un perfil neutral sobre
la PRL (aripiprazol [ARP], asenapina [ASE], clozapina [CZP], olanzapina [OLZ], quetiapina [QTP] y ziprasidona [ZIP]).
Se han dado 2 explicaciones para los diferentes perfiles sobre la PRL.
Una es una tendencia del frmaco a disociarse rpidamente de los receptores D2, y la otra es la diferente capacidad de los antipsicticos para
atravesar la barrera hematoenceflica. Segn la primera, todos los antipsicticos pueden causar un incremento de la PRL transitorio, aunque
los que estn asociados con el incremento de PRL son los que tienen
receptores D2 que tienden a disociarse ms lentamente5. La CZP y la
QTP presentan la ratio de disociacin ms rpida; la OLZ es intermedia21. Todos los antipsicticos tpicos, tambin la PAL y la RSP, se disocian lentamente del receptor D2, con un consecuente bloqueo ms
estable del mismo receptor y una secrecin incrementada de PRL5,22.
Sin embargo, la AMI tiene un elevado potencial para una elevacin
de los niveles de PRL, y se disocia rpidamente de los receptores D221,23.
Esto podra implicar otros mecanismos en la elevacin de PRL inducida
por antipsicticos. La AMI es una benzoamida sustituida, y esta clase de
frmacos, que tienen la mayor selectividad D2, es uno de los antipsicticos que ms se asocia con una baja penetracin de la barrera hematoenceflica e hiperprolactinemia, as que se puede especular una
accin de clase para explicar por qu la rpida disociacin no impide a
la AMI asociarse con una fuerte elevacin de la PRL. Otra explicacin es
que, mientras el antagonismo del receptor D2 en el sistema nervioso
central posee una accin antipsictica, la elevacin de la PRL est asociada con un bloqueo selectivo del receptor D2 en la hipfisis anterior24.
La hipfisis est ubicada fuera de la barrera hematoenceflica, as que
la menor capacidad de la AMI, la sulpirida (SUL) y la RSP, comparadas
con la OLZ o la QTP, para atravesar dicha barrera podra explicar la tendencia de los primeros a estimular la secrecin de PRL25.
El ARP representa una situacin diferente, debido a su naturaleza
de agonista parcial del receptor D226 que podra explicar su capacidad
de evitar la hiperprolactinemia27 e, incluso, disminuir los niveles sricos de PRL28.
Antipsicticos y niveles sricos de prolactina
Se han estudiado principalmente los efectos de los antipsicticos
sobre los niveles sricos de PRL en muestras de pacientes afectados
por esquizofrenia9,10,20,29,30.
Hasta la fecha, hay un nico estudio especficamente dirigido a establecer la incidencia de cambios en los niveles sricos de PRL en una
poblacin afectada por trastorno bipolar (49 individuos) y por esquizofrenia (149 individuos) tratada con antipsicticos y controlados de
forma rutinaria en ausencia de sntomas relevantes de hiperprolactinemia31. En el 38% de la muestra se midieron niveles de PRL por encima de los lmites superiores, que eran ms comunes en mujeres (52%)
que en varones (26%). En este estudio, todas las mujeres que tomaban
risperidona inyectable de larga duracin (RLAI) o RSP en monoterapia
presentaban hiperprolactinemia grave en la mayor parte de los casos
(> 1.000 mUI/l). Se observ una tendencia a una mayor prevalencia de
hiperprolactinemia en pacientes que reciban RSP oral comparado
con risperona inyectable de larga duracin RLAI (p = 0,057). Los pacientes tratados con AMI mostraban tambin niveles anormales de
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PRL, independientemente del gnero. Por otro lado, se observ hiperprolactinemia solo en una paciente tratada con OLZ. En total, se detect hiperprolactinemia en el 100% de los pacientes tratados con AMI
(7/7), el 69% con RSP (24/35), el 33% con antipsicticos tpicos (TAP,
27/83), el 6% con OLZ (1/16), el 5% con CLZ (1/21) y 0% con ARP o QTP
(0/3). La mayora de las terapias combinadas contemplaban un antipsictico tpico combinado con un atpico. Cuando el tpico iba combinado con RSP, la incidencia de hiperprolactinemia no se
incrementaba, pero si se aada un antipsictico tpico a la OLZ esta
modificacin s induca un incremento de la hiperprolactinemia (6%
frente a 32%).
Amisulprida y sulpirida
En un estudio en abierto de 8 semanas de duracin, la adicin de
ARP a AMI y SUL no se demostr efectiva (p = 0,099) en la reversin
de la hiperprolactinemia de base32.
Aripiprazol
Un estudio investig el efecto de un tratamiento adyuvante con ARP
en pacientes con hiperprolactinemia inducida por RSP en comparacin
con la inducida por AMI y SUL32. La dosis de ARP era de 5-20 mg/ da
durante el periodo de 8 semanas. Los niveles sricos de PRL se midieron
en las semanas 4 y 8. Los niveles de PRL bajaron de forma significativa
desde el valor basal en 14 de los 15 pacientes (93,33%; p < 0,001) tratados con ARP + RSP, pero solo en 1 de los 10 (10,10%) tratados con ARPAMI/ARP-SUL.
En un metaanlisis dirigido a entender el papel del ARP en la mana aguda se incluyeron 10 estudios y mostraron que, comparados con
los del grupo placebo (n = 2.239), los niveles de PRL en el grupo ARP
disminuyeron en la mayor parte de los casos por debajo del umbral
mnimo de normalidad33. Las comparaciones entre los tratamientos
activos no se incluyeron en el metaanlisis.
En el estudio de Keck et al34se compar el ARP con el litio. As, los
pacientes tratados con ARP mostraron una disminucin de los niveles
sricos promedios de PRL significativamente mayor en comparacin
con los tratados con litio durante las 2 semanas (6,6 ng/ml frente a
2,2 ng/ml; p < 0,001).
Los estudios que utilizaron haloperidol (Hal) como comparador activo al tratamiento con ARP mostraron que menos pacientes en el brazo
ARP mostraron un incremento de la PRL en comparacin con los que
estaban en tratamiento con Hal35,36. En un primer estudio, los niveles
sricos de PRL disminuyeron significativamente (p < 0,001) con respecto al valor basal en el brazo de ARP (713,4 ng/ml, 7.284,1 mUI/l) y aumentaron en el brazo de Hal (7,7 ng/ml, 7.163,2 mUI/l) en la semana
1235. De forma parecida, en un segundo estudio los pacientes tratados
con ARP tuvieron una disminucin promedio de la PRL srica desde el
valor obtenido en la fase basal durante las 12 semanas, mientras los
mismos niveles aumentaron en los pacientes tratados con Hal36. Al final
del estudio, los pacientes tratados con ARP presentaron una menor hiperprolactinemia (12,8%) con respecto a los tratados con Hal (60,8%).
Un anlisis posthoc evalu 28 pacientes afectados por trastorno bipolar tipo I con ciclacin rpida a partir de un ensayo aleatorizado doble
ciego y controlado con placebo de una duracin de 100 semanas37. En la
semana 100, no hubo diferencias significativas desde el tiempo basal en
los niveles de PRL entre los brazos de ARP y de placebo (p > 0,05).
Asenapina
Durante el ensayo clnico aleatorizado con tratamiento agudo con
asenapina (ASE), los niveles de PRL no variaron significativamente
con respecto a los niveles basales comparados con placebo y OLZ38.
En las 40 semanas de seguimiento del estudio de extensin, se observ un cambio desde niveles altos de PRL en un 33,3% de los pacientes
tratados con placebo-ASE (es decir, que tomaron durante 3 semanas
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to de la PRL40,41,49-51, mientras que el ARP podra inducir una disminucin de los niveles de PRL, tambin en dosis altas32-37, probablemente
debido a su naturaleza de agonista parcial del receptor D2 de la DA59.
Desde el punto de vista clnico, debido al elevado riesgo de aumento
de la PRL en pacientes afectados por trastorno bipolar, iniciar un tratamiento con ARP, ASE, LUR o QTP podra constituir una opcin adecuada,
si las condiciones clnicas lo sugieren. En pacientes ya en tratamiento
con antipsicticos que inducen un elevado riesgo de hiperprolactinemia (por ejemplo, RSP o PAL), el tratamiento adyuvante con ARP ha
mostrado ser capaz de restablecer los niveles normales de PRL32,59. Una
opcin ulterior puede ser el cambio a un antipsictico con un perfil de
impacto menor sobre la PRL, como se ha observado recientemente en
pacientes afectados por trastornos bipolares y esquizoafectivos bipolares60,61. Otra opcin puede ser integrar el tratamiento con litio, que ha
mostrado tener un efecto protector sobre los niveles de PRL, especialmente en el tratamiento a largo plazo62,63.
Hoy en da hay una mayor preocupacin por el manejo de la salud
fsica de los individuos afectados por trastorno bipolar. Los clnicos
tendran que prestar mayor atencin a aquellos tratamientos ms utilizados que influyen en los niveles de PRL, teniendo como perspectiva
llevar a cabo un plan de tratamiento individualizado64. Las consecuencias de la hiperprolactinemia pueden no ser siempre clnicamente evidentes, pueden ser de inicio precoz o tardo, pero al fin y al cabo son
consecuencias importantes que afectan a la salud fsica y a la calidad
de vida de los pacientes. No todos los tratamientos utilizados para el
trastorno bipolar tienen la misma propensin a causar hiperprolactinemia, as que, caso a caso, los clnicos tienen que desarrollar el manejo teraputico teniendo en cuenta no solo los perfiles de eficacia, sino
tambin los perfiles de tolerabilidad y la variabilidad interpersonal.
Conflicto de intereses
Otros antipsicticos
Se observa una frecuente elevacin de los niveles sricos de PRL en
pacientes tratados con loxapina57. Se ha constatado que la cariprazina no
induce una hiperprolactinemia significativa, aunque todava no hay evidencia sobre muestras de pacientes afectados por trastorno bipolar58.
La tabla 1 resume los efectos de los antipsicticos utilizados en el
trastorno bipolar sobre los niveles sricos de prolactina.
Bibliografa
Manejo y conclusiones
1.
La integracin de los datos farmacodinmicos y clnicos disponibles sugiere que los antipsicticos de segunda generacin AMI, RSP y
PAL tienen un menor efecto de incremento sobre los niveles sricos de
PRL, en comparacin con los de primera generacin31,32,42,53,54; ASE, OLZ
y ZIP parecen tener un efecto ms ligero sobre el riesgo de elevacin
de los niveles de PRL42-44,49,55. LUR y QTP no parecen inducir incremen-
2.
Tabla 1
Antipsicticos utilizados en el trastorno bipolar y su accin sobre los niveles sricos
de prolactina
6.
Fase
Frmaco
Mana/hipomana
Amisulprida y sulpirida
Aripiprazol
Asenapina
Cariprazina
Haloperidol
Loxapina
Olanzapina
Paliperidona
Quetiapina
Risperidona
Ziprasidona
Lurasidona
Quetiapina
Depresin
pp
pp
p
pp
pp
p
3.
4.
5.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
Whiteford HA, Degenhardt L, Rehm J, Baxter AJ, Ferrari AJ, Erskine HE, et al. Global
burden of disease attributable to mental and substance use disorders: findings
from the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2013;382:1575-86.
Gladigau EL, Fazio TN, Hannam JP, Dawson LM, Jones SG. Increased cardiovascular
risk in patients with severe mental illness. Intern Med J. 2014;44:65-9.
McElroy SL, Keck PE Jr. Metabolic syndrome in bipolar disorder: a review with a
focus on bipolar depression. J Clin Psychiatry. 2014;75:46-61.
Peveler RC, Branford D, Citrome L, Fitzgerald P, Harvey PW, Holt RI, et al.
Antipsychotics and hyperprolactinaemia: clinical recommendations.
J Psychopharmacol. 2008;22(2 Supl):98-103.
Bushe CJ, Bradley A, Pendlebury J. A review of hyperprolactinaemia and severe
mental illness: are there implications for clinical biochemistry? Ann Clin Biochem.
2010;47:292-300.
Byerly M, Suppes T, Tran QV, Baker RA. Clinical implications of antipsychoticinduced hyperprolactinemia in patients with schizophrenia spectrum or bipolar
spectrum disorders: recent developments and current perspectives. J Clin
Psychopharmacol 2007;27:639-61.
Srensen HJ, Jensen SO, Nielsen J. Schizophrenia, antipsychotics and risk of hip
fracture: a population-based analysis. Eur Neuropsychopharmacol. 2013;23:872-8.
Rettenbacher MA, Hofer A, Ebenbichler C, Baumgartner S, Edlinger M, Engl J, et al.
Prolactin levels and sexual adverse effects in patients with schizophrenia during
antipsychotic treatment. J Clin Psychopharmacol. 2010;30:711-5.
De Hert M, Detraux J, Peuskens J. Second-generation and newly approved
antipsychotics, serum prolactin levels and sexual dysfunctions: a critical literature
review. Expert Opin Drug Saf. 2014;13:605-24.
Peuskens J, Pani L, Detraux J, De Hert M. The effects of novel and newly approved
antipsychotics on serum prolactin levels: a comprehensive review. CNS Drugs.
2014;28:421-53.
Nivoli AM, Colom F, Murru A, Pacchiarotti I, Castro-Loli P, Gonzlez-Pinto A, et
al. New treatment guidelines for acute bipolar depression: a systematic review.
J Affect Disord. 2011;129:14-26.
Nivoli AM, Murru A, Goikolea JM, Crespo JM, Montes JM, Gonzlez-Pinto A, et al.
New treatment guidelines for acute bipolar mania: a critical review. J Affect Disord.
2012;140:125-41.
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 29/11/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
17
39. McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. Asenapine for longterm treatment of bipolar disorder: a double-blind 40-week extension study.
J Affect Disord. 2010;126:358-65.
40. Loebel A, Cucchiaro J, Silva R, Kroger H, Hsu J, Sarma K, et al. Lurasidone
monotherapy in the treatment of bipolar I depression: a randomized, double-blind,
placebo-controlled study. Am J Psychiatry. 2014b;171:160-8.
41. Loebel A, Cucchiaro J, Silva R, Kroger H, Sarma K, Xu J, et al. Lurasidone as
adjunctive therapy with lithium or valproate for the treatment of bipolar I
depression: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Am J Psychiatry.
2014a;11:169-77.
42. Perlis RH, Baker RW, Zarate CA Jr, Brown EB, Schuh LM, Jamal HH, et al. Olanzapine
versus risperidone in the treatment of manic or mixed states in bipolar I disorder:
a randomized, double-blind trial. J Clin Psychiatry. 2006;67:1747-53.
43. Tohen M, Vieta E, Goodwin GM, Sun B, Amsterdam JD, Banov M, et al. Olanzapine
versus divalproex versus placebo in the treatment of mild to moderate mania:
a randomized, 12-week, double-blind study. J Clin Psychiatry. 2008;69:1776-89.
44. Tohen M, Kryzhanovskaya L, Carlson G, Delbello M, Wozniak J, Kowatch R, et al.
Olanzapine versus placebo in the treatment of adolescents with bipolar mania. Am
J Psychiatry. 2007;164:1547-56.
45. Berwaerts J, Lane R, Nuamah IF, Lim P, Remmerie B, Hough DW. Paliperidone
extended-release as adjunctive therapy to lithium or valproate in the treatment
of acute mania: a randomized, placebo-controlled study. J Affect Disord.
2011;129:252-60.
46. Vieta E, Nuamah IF, Lim P, Yuen EC, Palumbo JM, Hough DW, et al. A randomized,
placebo- and active-controlled study of paliperidone extended release for the
treatment of acute manic and mixed episodes of bipolar I disorder. Bipolar Disord.
2010;12:230-43.
47. Berwaerts J, Xu H, Nuamah I, Lim P, Hough D. Evaluation of the efficacy and safety
of paliperidone extended-release in the treatment of acutemania: a randomized,
double-blind, dose-response study. J Affect Disord. 2012a;136:e51-60.
48. Berwaerts J, Melkote R, Nuamah I, Lim P. A randomized, placebo- and activecontrolled study of paliperidone extended-release as maintenance treatment in
patients with bipolar I disorder after an acute manic or mixed episode. J Affect
Disord. 2012b;138:247-58.
49. Bowden CL, Grunze H, Mullen J, Brecher M, Paulsson B, Jones M, et al. A randomized,
double-blind, placebo-controlled efficacy and safety study of quetiapine or lithium
as monotherapy for mania in bipolar disorder. J Clin Psychiatry. 2005;66:111-21.
50. McIntyre RS, Brecher M, Paulsson B, Huizar K, Mullen J. Quetiapine or haloperidol
as monotherapy for bipolar mania: a 12-week, double-blind, randomised, parallelgroup, placebo-controlled trial. Eur Neuropsychopharmacol. 2005;15:573-85.
51. Vieta E, Mullen J, Brecher M, Paulsson B, Jones M. Quetiapine monotherapy for
mania associated with bipolar disorder: combined analysis of two international,
double-blind, randomised, placebo-controlled studies. Curr Med Res Opin.
2005;21:923-34.
52. Adler CM, Fleck DE, Brecher M, Strakowski SM. Safety and tolerability of quetiapine
in the treatment of acute mania in bipolar disorder. J Affect Disord. 2007;100(Supl
1):S15-22.
53. Bishop JR, Rubin LH, Reilly JL, Pavuluri MN, Sweeney JA. Risperidone-associated
prolactin elevation and markers of bone turnover during acute treatment. Ther Adv
Psychopharmacol. 2012;2:95-102.
54. Geller B, Luby JL, Joshi P, Wagner KD, Emslie G, Walkup JT, et al. A randomized
controlled trial of risperidone, lithium, or divalproex sodium for initial treatment
of bipolar I disorder, manic or mixed phase, in children and adolescents. Arch Gen
Psychiatry. 2012;69:515-28.
55. Sachs GS, Vanderburg DG, Edman S, Karayal ON, Kolluri S, Bachinsky M, et al.
Adjunctive oral ziprasidone in patients with acute mania treated with lithium or
divalproex, part 1: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J
Clin Psychiatry. 2012;73:1412-9.
56. Bowden CL, Vieta E, Ice KS, Schwartz JH, Wang PP, Versavel M. Ziprasidone plus
a mood stabilizer in subjects with bipolar I disorder: a 6-month, randomized,
placebo-controlled, double-blind trial. J Clin Psychiatry. 2010;71:130-7.
57. Robertson AG, Berry R, Meltzer HY. Prolactin stimulating effects of amoxapine and
loxapine in psychiatric patients. Psychopharmacology (Berl). 1982;78:287-92.
58. Veselinovi T, Paulzen M, Grnder G. Cariprazine, a new, orally active dopamine
D2/3 receptor partial agonist for the treatment of schizophrenia, bipolar mania and
depression. Expert Rev Neurother. 2013;13:1141-59.
59. Voicu V, Medvedovici A, Ranetti AE, R dulescu F. Drug-induced hypo- and
hyperprolactinemia: mechanisms, clinical and therapeutic consequences. Expert
Opin Drug Metab Toxicol. 2013;9:955-68.
60. Grande I, Bernardo M, Bobes J, Saiz-Ruiz J, lamo C, Vieta E. Antipsychotic
switching in bipolar disorders: a systematic review. Int J Neuropsychopharmacol.
2014;17:497-507.
61. Murru A, Bernardo M, Bobes J, Saiz-Ruiz J, lamo C, Vieta E. Antipsychotic switching
in schizoaffective disorder: a systematic review. World J Biol Psychiatry. 2015;
9:1-19.
62. Batrk M, Karaaslan F, Esel E, Sofuolu S, Tutu A, Yabanolu I. Effects of short
and long-term lithium treatment on serum prolactin levels in patients with bipolar
affective disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2001;25:315-22.
63. El Khoury A, Tham A, Math AA, Aberg-Wistedt A, Stain-Malmgren R. Decreased
plasma prolactin release in euthymic lithium-treated women with bipolar disorder.
Neuropsychobiology. 2003;48:14-8.
64. Vieta E. The bipolar maze: a roadmap through translational psychopathology. Acta
Psychiatr Scand. 2014;129:323-7.