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Inspection gnrale

des affaires sociales

ENQUETE SUR DES INCIDENTS GRAVES


SURVENUS DANS LE CADRE DE LA
REALISATION DUN ESSAI CLINIQUE

TOME 1 :
RAPPORT DEFINITIF

tabli par

Christine dAUTUME et Dr Gilles DUHAMEL


Membres de lInspection gnrale des affaires sociales

- Mai 2016 2016-012R

IGAS, RAPPORT N2016-012R

IGAS, RAPPORT N2016-012R

SYNTHESE
Par lettre du 15 janvier 2016, la ministre des affaires sociales, de la sant et des droits des
femmes a saisi en urgence lInspection gnrale des affaires sociales (IGAS) suite
lhospitalisation successive au Centre Hospitalo-Universitaire de Rennes (CHU), compter du 10
janvier 2016, de cinq volontaires participant un essai clinique de premire administration
lhomme dun mdicament exprimental, lun dentre eux se trouvant dans un tat critique1. La
firme portugaise BIAL tait le promoteur de cet essai, conduit par une entreprise franaise
prestataire de recherche, la socit BIOTRIAL sur son site rennais. Au regard de ces vnements
dune exceptionnelle gravit, il tait demand lIGAS dtablir les conditions dans lesquelles il
avait t fait application de la rglementation en matire de recherche biomdicale, la
responsabilit des diffrents intervenants dans le respect des exigences et des bonnes pratiques
organisationnelles et professionnelles devant tre clairement tablie . La lettre de mission
demandait lIGAS dexaminer notamment les conditions :
-

dautorisation de ralisation de lessai clinique ;


dautorisation de lieu habilit raliser une activit de recherche biomdicale ;
de respect des dispositions de recrutement de volontaires sains ;
dadministration dun produit pharmaceutique ;
de signalement dvnements indsirables graves ;
de modalits dinformation des familles.
Au terme de ses investigations, la mission estime :

quil ny a pas lieu de remettre en cause lautorisation accorde, le protocole BIA 10-2474
ne contrevenant pas la rglementation ni aux recommandations en vigueur en matire
dessais de 1re administration lhomme de produits exprimentaux ;
que pour autant, lconomie densemble du protocole et la latitude laisse pour sa mise en
uvre noffraient pas un cadre suffisant pour la protection des personnes participant
lessai ;
que la conduite de lessai sest accompagne de trois manquements majeurs, de porte
ingale.

Sagissant des perspectives, la mission tient dabord souligner limpratif qui sattache la
comprhension de la ou des causes des vnements dramatiques survenus. Au premier chef, pour
les victimes et leurs proches qui les ont subis. Ensuite, pour les volontaires qui sengagent chaque
jour dans des essais et dont la protection doit tre renforce. Enfin, parce que lignorance
persistante de leurs causes pourrait avoir pour effet de freiner, par prcaution, des pistes de
recherche de 1re administration humaine porteuses davances mdicales et thrapeutiques.
Elle juge galement indispensable de reconsidrer, la lumire des accidents survenus, le
cadre de protection des personnes participant des essais de 1re administration humaine. Elle
formule, dans cette perspective cinq sries de recommandations.

La mission ne remet pas en cause les conditions dautorisation du protocole BIA 10-2474

Cette personne est dcde au CHU quelques jours aprs son hospitalisation.

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BIOTRIAL, en charge de la conduite de lessai, bnficiait dune autorisation de lieu de


recherche en cours de validit pour son site rennais dlivre par lARS de Bretagne (dcision
2012/004 du directeur gnral de lARS). Les services de lARS ont vrifi pralablement,
conformment larticle L1121-13 du code de la sant publique (CSP), que BIOTRIAL disposait
des moyens humains matriels et techniques adapts la recherche et compatibles avec la
protection des personnes qui sy prtent . Linstruction quils ont ralise nappelle pas
dobservations. BIOTRIAL a par ailleurs fait lobjet de deux inspections successives favorables de
lANSM en 2014, portant lune sur ses bonnes pratiques cliniques et lautre sur ses bonnes
pratiques de laboratoire.
La demande dautorisation de lessai BIA 10-2474, en date du 30 avril 2015 a t accorde
par lANSM le 26 juin 2015. Linstruction du dossier dautorisation a donn lieu plusieurs
demandes dinformations complmentaires de lANSM, portant notamment sur la qualit
pharmaceutique du produit, sur les donnes prcliniques concernant son affinit avec la FAAH2
ainsi quavec dautres enzymes et rcepteurs et sur des donnes relatives au mtabolisme humain in
vitro.
La mission estime, suite ses investigations sur ce point, que les donnes prcliniques du
dossier dautorisation, complt suite aux demandes de lANSM, taient pertinentes et suffisantes
et permettaient ladministration lhomme. Les donnes pharmacocintiques permettaient,
notamment, une extrapolation suffisante pour dterminer la dose initiale administrer lhomme.
De mme, larchitecture du protocole BIA 10-2474 et ses dispositions napparaissent pas
contraires aux prescriptions rglementaires ni aux recommandations applicables ou aux pratiques
usuelles. Aussi bien la combinaison de 4 phases (doses uniques croissantes ou SAD ; interaction
repas ou FI ; doses multiples croissantes ou MAD ; pharmacodynamie ou PD) que le recours au
placebo sont admis et de pratique courante. Par ailleurs, ni le choix de la dose initiale, ni la
limitation du recours des sujets sentinelles, ni les intervalles entre cohortes ne contrevenaient
une norme tablie. Enfin, les escalades de doses sont admises et les conditions de progression des
doses ne contrevenaient pas la rglementation.
Au total, la mission estime que le protocole ne contrevenait pas la rglementation ni aux
recommandations et pratiques usuelles.

La mission souhaite nanmoins apporter des prcisions sur le niveau de risque pressenti du
produit et larchitecture conscutive de lessai

Le produit na pas t jug niveau de risque lev dans le cadre du processus


dautorisation. LANSM na pas remis en cause lapprciation du promoteur sur ce point.
Le comit scientifique spcialis temporaire (CSST) mis en place par lANSM ne sest pas
prononc formellement sur lapprciation qui avait t faite du niveau de risque ex ante du produit.
Il nest pas toutefois all dans un sens oppos.
Au vu des questions qui subsistent, la mission prconise que ce point fasse lobjet dun
nouvel examen dans le cadre dun comit indpendant dexperts internationaux.
Sagissant de larchitecture du protocole, la mission note que les diverses recommandations
invitent les promoteurs, dans lensemble, prvoir des modalits prudentes descalades de dose, les
mthodes proposes tant assez diverses (limitation du nombre de sujets exposs ; principe de
ladministration squentielle sauf drogation motive ; modulation en fonction du niveau de risque
pressenti ; dfinition de rgles darrt en cas de problmes de tolrance).

La FAAH (Fatty Acid Amide Hydrolase) est une enzyme qui dgrade lanandamide (AEA), lun des principaux
mdiateurs du systme endo-cannabinode. Le produit exprimental BIA 10-2474 tait prsent comme un inhibiteur de
la FAAH.

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Elle constate que BIAL na pas jug ncessaire, compte-tenu du niveau de risque quil
anticipait, de prvoir de prcaution particulire pour limiter lexposition simultane de plusieurs
volontaires au produit. Son apprciation peut susciter la discussion. Pour autant, le protocole ne
drogeait pas la rglementation ni aux pratiques courantes et la mission ne remet pas en cause les
conditions dans lesquelles il a t valid par lANSM, mme si elle regrette labsence
dobservation de celle-ci sur les conditions descalade de dose.
Elle constate que le comit comptent de protection des personnes qui se prtent des
recherches biomdicales (CPP Ouest VI) a sig rgulirement et formul des remarques
pertinentes sur le protocole et les documents dinformation et de consentement des volontaires, en
particulier sur deux points, les critres dinclusion et de non inclusion des volontaires dune part et
linformation des volontaires sur les conditions descalade de dose dautre part. Elle regrette que
les questions souleves par ces remarques naient pas t mieux prises en compte dans la version
finale du protocole et des documents dinformation et de consentement. Comme pour lANSM, elle
regrette labsence de remarques du CPP sur les conditions descalade de dose. Elle estime quil ny
a pas lieu, nanmoins, de remettre en cause lvaluation et lavis favorable du CPP Ouest VI.

Le protocole et la latitude laisse aux oprateurs pour sa mise en uvre noffraient pas un
cadre suffisant pour une protection optimale des participants

Si le protocole tait compatible avec les requis et recommandations nationales et


internationales et sinscrivait dans le cadre de pratiques non inhabituelles pour ce type dessais de
1re administration lhomme, il na pas permis de mettre en uvre un niveau optimal de protection
des volontaires et a suscit diffrentes critiques ce titre.
En premier lieu, la question du bien-fond mme de lessai a t souleve. La valeur ajoute
potentielle du produit dans larsenal thrapeutique pouvait tre mise en doute aux yeux de certains
experts. Le protocole voquait ainsi une panoplie trs large de bnfices thrapeutiques potentiels
futurs sans argumenter lapport spcifique attendu du produit par rapport dautres molcules.
Dans ces conditions, la dcision dexposer des volontaires aux risques par dfinition non totalement
prvisibles dun mdicament exprimental pouvait poser question. La mission note que la question
pose en filigrane celle du caractre thiquement acceptable du dveloppement des mdicaments de
mcanisme daction identique et deffet thrapeutique similaire, dits me-too . Cette question de
fond mrite ses yeux dtre porte au dbat public un niveau international. Il reste que la
rglementation ninterdit pas ni nencadre de faon spcifique, aujourdhui, le dveloppement des
me-too . Au cas particulier, la qualification de me-too pour le produit BIA 10-2474 ne parat
pas tablie3.
En deuxime lieu, on peut estimer que le protocole na pas offert un niveau de protection
optimal sur plusieurs points, en sus des conditions descalade de dose voques supra. Leffet
potentiel hors-cible de la molcule na fait lobjet que dune valuation standard. Le recours des
chelles spcifiques dvaluation neuro-comportementale pour le suivi des volontaires na pas t
prvu4. Les critres de slection des volontaires en matire dhabitudes de vie auraient pu tre plus
rigoureux, notamment pour la consommation de cannabis et de substances psycho-actives et pour
lge.
En troisime lieu, une large latitude tait laisse linvestigateur et au promoteur sur
plusieurs points associs des enjeux importants de protection.

Il nexiste aucune molcule princeps bnficiant dune autorisation de mise sur le march pour cette classe de produits. .
Hormis lutilisation ponctuelle au dmarrage de lessai dun outil destin mettre valuer les effets canabis-like de
la molcule, la marijuana scale .
4

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La mission constate cet gard que les conditions descalade de dose en phase MAD taient
fonction des donnes de scurit demploi et de tolrance et des donnes pharmacocintiques
disponibles, les dcisions devant tre prises conjointement par linvestigateur et le promoteur. En
pratique, le choix de passer de 20 mg 50 mg pour le groupe dans lequel sont survenus les
vnements indsirables graves pose question, les donnes disposition pour y procder pouvant
apparatre insuffisantes, a fortiori dans la mesure o le protocole ne prvoyait pas de sujet
sentinelle. Les donnes pharmacocintiques de la cohorte immdiatement prcdente, non
disponibles, nont en particulier pas t prises en compte en labsence de certitude avre sur la
linarit de la cintique du produit.
Un seuil conditionnant la suspension de lescalade de dose tait prcis5 en cas de survenue
dvnements indsirables svres mais pas pour les vnements indsirables graves6. Seules les
conditions de suspension de lescalade de dose taient par ailleurs traites par le protocole. Les
conditions de suspension et darrt de lessai susceptibles dintervenir au sein dune cohorte
ntaient pas prcises.
Les conditions de leve daveugle pour lensemble des volontaires dune mme cohorte
ntaient pas non plus dfinies.

La rpartition floue des rles entre BIAL et BIOTRIAL en matire de dclaration des
vnements indsirables graves et des faits nouveaux ntaient pas propices linformation
rapide des autorits

Ce flou ne favorisait pas linformation rapide des autorits sanitaires en cas durgence et la
prise ventuelle de mesures ventuelles de protection leur initiative.

Les conditions de ralisation de lessai appellent peu dobservations avant la survenue du 1er
vnement indsirable grave dont la gestion sest accompagne de trois manquements
majeurs

BIOTRIAL offrait des conditions adaptes la conduite des essais de phase 1 pour lesquels
il disposait dune exprience reconnue. La gestion de lessai BIA 10-2474 en amont du 1er
vnement indsirable grave, conforme aux exigences attendues pour ce type dessai, appelle peu
dobservations. La traabilit du suivi des volontaires et des dcisions descalade de dose tait
globalement assure. La conduite de lessai a t conforme au protocole. Les conditions et
modalits du suivi des volontaires appellent peu dobservations.
En revanche, la gestion du 1er vnement indsirable grave sest accompagne de trois
manquements majeurs.
Le 1er manquement porte sur labsence de recherche dinformation en temps et en heure sur
lvolution de ltat de sant du 1er volontaire hospitalis et la non-suspension corrlative de
ladministration du produit aux autres volontaires de la cohorte MAD n 5 (50 mg) au lendemain
de cette hospitalisation. .
En amont de son hospitalisation, la mission estime, sur la base des lments dont elle
dispose, que la prise en charge du volontaire n 5 nappelle pas de critique majeure. La chronologie
fait apparatre quil a t vu par un mdecin 4 reprises le dimanche 10 janvier et que son
hospitalisation est intervenue rapidement lorsque des signes de gravit sont apparus.

Au moins 50 % des membres de la cohorte


Les premiers tant dfinis comme ceux plaant le volontaire dans limpossibilit deffectuer ses activits quotidiennes
et les seconds comme ceux qui mettent en danger la vie ou lautonomie du volontaire ou conduisent son hospitalisation.

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Lquipe de BIOTRIAL a procd le lendemain matin, lheure habituelle,


ladministration du produit (6me dose) aux autres volontaires de la cohorte, sans stre informe au
pralable de lvolution de ltat de sant de ce volontaire, hospitalis depuis plus de 10 heures.
Elle ne sest pas donn les moyens qui lui auraient permis de dcider, en toute connaissance de
cause, de la poursuite de ladministration suite un vnement indsirable grave potentiellement
li au produit. Cette dmarche lui aurait permis davoir connaissance de la dgradation de ltat de
sant du volontaire au petit matin. La mission estime que faute de stre activement tenue informe
de ltat de sant du volontaire et de son volution, alors quelle avait elle-mme reconnu
lexistence dun lien possible entre lEIG et le produit lors de lhospitalisation, BIOTRIAL a
manqu son devoir de protection des volontaires. Elle estime quaucune responsabilit du CHU
qui avait pour seule obligation dhospitaliser le volontaire et dassurer sa prise en charge ne peut
utilement tre invoque par BIOTRIAL cet gard.
Le 2me manquement majeur concerne labsence de demande de confirmation de leur
consentement adresse aux autres volontaires le lundi 11 janvier, avant ladministration du produit.
La mission constate quaucune information relative ltat du patient hospitalis ne leur a
t donne avant ladministration du produit. La lettre dinformation et le formulaire de
consentement prvoyaient, pourtant, que les volontaires seraient informs de toute nouvelle
information significative qui pourrait affecter leur volont de poursuivre ltude. Ils nont pas
davantage t sollicits pour ritrer leur consentement la poursuite de ltude. Que BIOTRIAL
ne se soit pas mis en situation de recueillir linformation ncessaire ne saurait justifier quil ne se
soit pas acquitt de son obligation envers les autres volontaires. En tout tat de cause, larticle
L1123-10 du CSP indique clairement quen cas dvnement indsirable, le consentement des
personnes participant lessai doit tre nouveau sollicit aprs quils ont reu une information
adquate, le CPP tant charg de vrifier quil y a t procd.
Le 3me manquement majeur porte sur le non respect du devoir dinformation sans dlai de
lautorit sanitaire comptente. La rglementation prvoit en effet quen cas de fait nouveau de
scurit, le promoteur doit en informer sans dlai lautorit sanitaire ainsi que des mesures prises
pour assurer la scurit des volontaires. La modification de la conduite dun essai suite la
survenue dun vnement indsirable grave est constitutive dun fait nouveau de scurit.
BIOTRIAL et BIAL devaient donc informer sans dlai lautorit sanitaire de lvnement
indsirable grave survenu et de la mesure de suspension de ladministration du produit. La mission
constate que cette information na t effectue que le jeudi 14 janvier dans le cadre de la
dclaration dun vnement indsirable grave. Limportance de ce manquement est apprcier au
regard de ses consquences potentielles, lobligation de dclaration sans dlai des faits nouveaux de
scurit ayant pour but de mettre lautorit sanitaire en mesure de prendre si ncessaire des mesures
urgentes, notamment pour assurer la scurit des autres volontaires impliqus dans lessai ou dans
dautres essais de mme nature. La mission prend acte, nanmoins, du flou de la rglementation sur
ce point.
Aprs la suspension et larrt de lessai, BIOTRIAL na pas, par ailleurs, mis en place de
suivi renforc des autres volontaires de la cohorte MAD 50 mg, notamment sur le plan
neurologique.
La mission note par ailleurs que des difficults ont affect les changes dinformations
concernant ltat de sant des volontaires hospitaliss entre le CHU de Rennes et BIOTRIAL, faute
de cadre clair de rfrence.

Il est primordial de comprendre les causes des vnements graves survenus et de


reconsidrer le cadre de protection des volontaires dans le cadre des essais de 1re
administration lhomme

Les perspectives qui souvrent face ces vnements dune gravit indite ncessitent dtre
apprcies la lumire du cadre actuel des essais de 1re administration lhomme, des enjeux de la
protection des personnes qui sy prtent et du dveloppement des recherches biomdicales.

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Le cadre actuel a permis, jusqu prsent, de dvelopper des essais de 1re administration
lhomme dans de bonnes conditions de scurit pour les participants. Il importe cet gard de
rappeler que les essais de 1re administration dun mdicament exprimental des volontaires sont
aujourdhui trs encadrs et ncessitent de conduire de nombreuses tudes prcliniques pralables.
Par ailleurs, des outils de modlisation permettent de faon croissante danticiper certains effets
toxiques possibles des molcules. Lensemble de ces tudes permet, selon les promoteurs, dcarter
un grand nombre de produits du passage ladministration humaine en raison dune absence de
scurit suffisante, avre ou potentielle7.
Les enjeux de la protection des personnes commandent par ailleurs, comme la mission la
dj soulign, dlucider les causes des accidents qui se sont produits, aprs les derniers connus de
trs grande gravit survenus Londres en 2006.
La mission sest applique passer en revue les diffrentes hypothses ayant pu causer les
vnements indsirables graves survenus dans le cadre de lessai BIA 10-2474, en particulier celles
impliquant une ventuelle toxicit du produit exprimental, actuellement privilgies par les
experts. Diffrents mcanismes pourraient tre en cause quil convient dexplorer8. Il appartient
la communaut scientifique de dterminer le primtre et le contenu des explorations et tudes
complmentaires conduire. La mission tient souligner, cet gard la responsabilit de BIAL
dans la recherche des causes de ces accidents.
Sagissant des perspectives de rduction des risques encourus par les personnes qui se
prtent des recherches de 1re administration humaine, la mission rappelle que leur apprciation
ncessite de prendre en compte leur impact potentiel sur les activits de recherche dans ce
domaine, avec la proccupation doprer la meilleure conciliation entre le renforcement de la
protection des volontaires et la prservation du dveloppement de recherches porteuses de
bnfices potentiels futurs pour les patients.
La mission prconise, la lumire de ces considrations gnrales et de ses analyses sur
lautorisation et la conduite de lessai BIA 10-2474, de reconsidrer le cadre de protection des
volontaires dans les essais de 1re administration humaine en retenant 5 orientations principales:
-

mieux garantir un haut niveau de scurit et de qualit des protocoles de 1re administration
humaine ;
mieux garantir lindpendance et la qualit des travaux des CPP ;
mieux garantir la scurit dans la conduite des essais ;
revoir le cadre de dclaration des vnements indsirables graves et des faits nouveaux
lautorit sanitaire ;
mieux organiser la prise en charge des alertes dans le champ des recherches biomdicales.

Elle formule un ensemble de recommandations cet effet rcapitules en annexe du prsent


rapport. Elle estime quil importe de susciter dans les meilleurs dlais une concertation
internationale sur lvolution du cadre de protection des personnes participant des essais de 1re
administration lhomme.
La mission estime que la responsabilit de BIAL est engage sur les points suivants :

choix de la dose de 50 mg en MAD 5 insuffisamment prcautionneux aux yeux de la


mission ;
retard linformation de lautorit sanitaire qui constitue un manquement majeur ;
devoir de poursuite des investigations relatives au(x) mcanisme(s) des EIG qui
relve de sa responsabilit scientifique et thique.

Il nexiste pas nanmoins de donnes publiques permettant de quantifier limportance de cette slection pralable.
Notamment : inhibition par la molcule BIA 10-2474 dautres enzymes crbrales que la FAAH ; toxicit spcifique
dun mtabolite ; interaction de lanandamide accumule avec un autre systme que le systme endocannabinode.
8

IGAS, RAPPORT N2016-012R

La mission estime que la responsabilit de BIOTRIAL est engage sur les points suivants :

choix de la dose de 50 mg en MAD 5 insuffisamment prcautionneux aux yeux de la


mission;

trois manquements majeurs lors de la gestion de crise :


- poursuite de ladministration du produit aux volontaires de la cohorte n5 de la phase
MAD le lundi matin 11 janvier 2016 et manquement son devoir dinformation
pralable sur lvolution de ltat du volontaire hospitalis ;
- manquement son devoir dinformation des autres volontaires du groupe n5 de la
phase MAD sur le fait nouveau et absence de recherche de confirmation de leur
consentement la poursuite de leur engagement dans la recherche compte tenu de sa
gravit.
- retard linformation de lautorit sanitaire.

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Sommaire
SYNTHESE ............................................................................................................................................................. 3
RAPPORT .............................................................................................................................................................. 13
1

LE CONTEXTE DE LA MISSION ET LA METHODE DE TRAVAIL .......................................... 13


1.1 La saisine en urgence ........................................................................................................................... 13
1.2 Descriptif synthtique et chronologie de ltude ............................................................................ 13
1.3 Le cadre des investigations de lIGAS .............................................................................................. 16

2
LES CONDITIONS DANS LESQUELLES LESSAI A ETE AUTORISE SONT GLOBALEMENT
CONFORMES MAIS APPELLENT PLUSIEURS REMARQUES ILLUSTRANT LES LIMITES DE LA
SITUATION ACTUELLE ................................................................................................................ 18
2.1 Des conditions dautorisation globalement conformes ................................................................. 18
2.1.1 Lautorisation du lieu de recherche nappelle pas dobservation ............................................ 18
2.1.2 Les conditions dans lesquelles lessai a t autoris ne contreviennent pas la
rglementation dans son tat actuel ........................................................................................................ 19
2.1.3 Le protocole de lessai ne contrevenait pas aux rgles et aux recommandations
mthodologiques........................................................................................................................................ 22
2.1.4 Toutefois, la mission souhaite apporter des prcisions sur le niveau de risque pressenti
pour le produit et larchitecture du protocole ....................................................................................... 23
2.1.5 Le CPP a rendu un avis conforme la rglementation et formul des remarques
pertinentes................................................................................................................................................... 24
2.2 La latitude laisse aux oprateurs pour la dfinition et la mise en uvre du protocole na pas
permis une protection suffisante des participants ...................................................................................... 31
2.2.1 La question pralable de la pertinence du dveloppement dun produit dpend du
promoteur ................................................................................................................................................... 31
2.2.2 La comparaison du protocole BIA 10-2474 avec dautres essais du mme type appelle
plusieurs observations ............................................................................................................................... 31
2.2.3 Une latitude importante laisse linvestigateur et au promoteur pour la dfinition et la
mise en uvre du protocole..................................................................................................................... 33
2.2.4 Le flou de la rpartition des rles entre le promoteur BIAL et linvestigateur BIOTRIAL
en matire de dclaration des EIG et faits nouveaux avec lautorit ne favorisait pas son
information rapide en cas durgence....................................................................................................... 37
2.3 Le contexte de fonctionnement du CPP Ouest VI met en vidence diffrents points de
proccupation ................................................................................................................................................... 39
3
LES CONDITIONS DE REALISATION DE LESSAI APPELLENT PEU DOBSERVATIONS AVANT
LA SURVENUE DU 1ER EFFET INDESIRABLE GRAVE DONT LA GESTION SEST ACCOMPAGNEE DE
3 MANQUEMENTS MAJEURS ........................................................................................................ 41
3.1 Les conditions gnrales de ralisation appellent peu dobservations......................................... 41
3.1.1 Une gestion de lessai qui appelle peu dobservations en amont de la survenue des EIG . 41
3.1.2 Les conditions et modalits de suivi des volontaires durant lessai nappellent pas
dobservation majeure ............................................................................................................................... 42
3.2 La gestion du 1er vnement indsirable grave sest accompagne de trois manquements
majeurs .............................................................................................................................................................. 42
3.2.1 Labsence de recherche dinformation en temps et en heure sur lvolution de ltat du
volontaire hospitalis et la non-suspension de ladministration du produit en recherche aux
autres volontaires de la cohorte MAD n 5 (dose 50 mg) .................................................................. 43
3.2.2 Labsence dinformation suffisante donne ces personnes pour quils soient en mesure
de confirmer de manire suffisamment claire leur consentement expressment renouvel
participer lessai ....................................................................................................................................... 46
3.2.3 Le non respect du devoir dinformation sans dlai lautorit .............................................. 47
3.3 La gestion aprs la suspension et larrt de lessai .......................................................................... 51

12

IGAS, RAPPORT N2016-012R

3.3.1 Les autres volontaires auraient d bnficier dun suivi renforc suite la suspension de
ladministration du produit ....................................................................................................................... 51
3.3.2 Les difficults en matire dchanges dinformation entre BIOTRIAL et le CHU de
Rennes en priode de gestion de crise.................................................................................................... 52
3.3.3 Les difficults de coordination des diffrents acteurs impliqus dans la crise ..................... 53
3.3.4 Le suivi des volontaires par BIOTRIAL et par le CHU au dcours de lessai..................... 53
3.4 La mission conditionne le maintien de lautorisation du lieu de recherche la mise en place
trs rapide dun plan daction spcifique...................................................................................................... 55
4

IL EST PRIMORDIAL DE COMPRENDRE LA OU LES CAUSES DES EVENEMENTS


INDESIRABLES GRAVES SURVENUS ET DE RECONSIDERER LE CADRE DE PROTECTION DES
PERSONNES PARTICIPANT A DES ESSAIS DE 1RE ADMINISTRATION A LHOMME ......................... 57

4.1 Des essais indispensables, prcds de multiples tudes et offrant globalement un haut
niveau de scurit............................................................................................................................................. 57
4.1.1 Lencadrement du dveloppement de nouveaux candidats-mdicaments vise garantir un
niveau de scurit lev............................................................................................................................. 57
4.1.2 La littrature laisse penser que les risques pour les personnes se prtant des tudes de
premire administration chez lhumain sont extrmement limits .................................................... 58
4.1.3 Une 1re administration chez lhumain ne se conoit que dans un cadre de recherche ....... 59
4.2 Un impratif de comprhension des accidents survenus .............................................................. 59
4.2.1 Les diffrentes hypothses susceptibles dexpliquer les accidents survenus doivent tre
explores...................................................................................................................................................... 59
4.2.2 Les causes cartes ou paraissant pouvoir ltre ....................................................................... 60
4.2.3 Les pistes pour avancer relvent de la responsabilit du laboratoire BIAL ......................... 60
4.3 Reconsidrer le cadre de protection des volontaires dans les essais de 1re administration
humaine ............................................................................................................................................................. 62
4.3.1 Ces tudes mettent en jeu des intrts potentiellement divergents ....................................... 62
4.3.2 Mieux garantir un haut niveau de scurit et de qualit des protocoles FIH ....................... 63
4.3.3 Mieux garantir lindpendance et la qualit du travail des CPP .............................................. 67
4.3.4 Mieux garantir la scurit dans la conduite des essais et mettre en place des orientations
claires de suspension et darrt ................................................................................................................ 69
4.3.5 Revoir le cadre de dclaration des vnements indsirables graves et des faits nouveaux
lautorit sanitaire ....................................................................................................................................... 70
4.3.6 Mieux organiser la prise en charge des alertes dans le champ des essais FIH et des
recherches biomdicales ........................................................................................................................... 72
RECOMMANDATIONS DE LA MISSION ................................................................................................. 75
LETTRE DE MISSION...................................................................................................................................... 77
LISTE DES PERSONNES RENCONTREES OU CONTACTEES ....................................................... 79
ANNEXE 1 : TABLEAU RECAPITULATIF DES REMARQUES DU CPP SUR LE
PROTOCOLE BIA 10-2474 .............................................................................................................................. 83
ANNEXE 2 : OBSERVATIONS DE BIOTRIAL SUR LA NOTE DETAPE 2016-012N DE LA
MISSION ............................................................................................................................................................... 85
ANNEXE 3 : RECAPITULATIF DES DISPOSITIONS APPLICABLES EN MATIERE
DEVENEMENT INDESIRABLES ET DE FAITS NOUVEAUX ......................................................111
ANNEXE 4 : SYNTHESE CHRONOLOGIQUE DE LA PRISE EN CHARGE DES
VOLONTAIRES AU CHU DE RENNES ...................................................................................................113
ANNEXE 5 : NOTE DE BIOTRIAL SUR LA CHRONOLOGIE DES EVENEMENTS
INDESIRABLES GRAVES SURVENUS DANS LE CADRE DE LESSAI BIA 10-2474 ...............117

IGAS, RAPPORT N2016-012R

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RAPPORT
Enqute sur des effets indsirables graves survenus dans le cadre dun essai clinique de premire
administration chez lhomme

LE CONTEXTE DE LA MISSION ET LA METHODE DE TRAVAIL

Des vnements indsirables graves successifs sont survenus compter du 10 janvier 2016
dans le cadre dun essai clinique de phase 1 de 1re administration lhomme conduit par la socit
BIOTRIAL pour le compte du laboratoire BIAL Rennes. Lun des volontaires impliqu dans
lessai, hospitalis le 10 janvier au soir, est secondairement dcd. Quatre autres volontaires du
mme groupe de lessai prsentant des troubles neurologiques graves ont par la suite t
hospitaliss au CHU de Rennes. Le sixime patient du mme groupe ayant reu le produit,
asymptomatique, a t hospitalis pour surveillance. Ces effets indsirables graves (EIG) et leur
signalement lautorit sanitaire intervenu avec retard le jeudi 14 janvier 2016 ont conduit la
ministre des affaires sociales, de la sant et des droits des femmes diligenter deux inspections le
vendredi 15 janvier. Lune a t confie lAgence nationale de scurit sanitaire du mdicament
et des produits de sant (ANSM) et lautre lInspection gnrale des affaires sociales (IGAS). Le
Parquet a diligent de son ct une enqute prliminaire conduite par lOffice central de lutte
contre les atteintes lenvironnement et la sant publique (OCLAESP).

1.1

La saisine en urgence

LInspection gnrale des affaires sociales (IGAS) a t saisie le 15 janvier 2016 par la
ministre des affaires sociales, de la sant et des droits des femmes pour lui indiquer dans quelles
conditions il a t fait application de la rglementation en matire :
-

dautorisation de ralisation de lessai clinique ;


dautorisation de lieux habilits raliser une activit de recherche biomdicale ;
de respect des dispositions de recrutement de volontaires sains ;
dadministration dun produit pharmaceutique ;
de signalement dvnements indsirables graves ;
de modalits dinformation des familles ;

la responsabilit des diffrents intervenants dans le respect des exigences et des bonnes
pratiques organisationnelles et professionnelles devant tre clairement tablie .
La ministre a souhait pouvoir disposer dune premire note dtape qui lui a t remise la
fin du mois de janvier et dun rapport final pour la fin du mois de mars 2016.
Madame Christine DAUTUME et le Dr Gilles DUHAMEL, inspecteurs gnraux des
affaires sociales, ont t chargs de cette mission le 15 janvier 2016 par le chef de lIGAS.

1.2

Descriptif synthtique et chronologie de ltude

Le laboratoire portugais BIAL est le promoteur de ltude en question : lessai EudraCT n


2015-001799-24). Celui-ci porte sur la premire administration lhomme dun produit (BlA 102474). La ralisation de lessai a t confie la socit BIOTRIAL, socit base Rennes, dont
la vocation est de faire de lvaluation de mdicament et de candidat-mdicament et de la recherche
en pharmacologie, agissant en tant que prestataire (contract research organisation CRO) comme
investigateur principal de la recherche.

14

IGAS, RAPPORT N2016-012R

Lessai concern est une tude de phase 1 visant valuer la scurit demploi, la tolrance
et les profils pharmacocintiques et pharmacodynamique dun mdicament exprimental, le BIA10-2474, dans le cadre dune premire administration lhomme chez des volontaires sains. Ce
produit a au pralable t test dans diffrentes espces animales dans le cadre dtudes
prcliniques.
Le BIA 10-2474 a une action sur le systme endo-cannabinode prsent dans le systme
nerveux central, le systme nerveux priphrique et dans le systme immunitaire. Il offre selon le
promoteur des promesses thrapeutiques dans un grand nombre de maladies et dtats
pathologiques, allant des troubles de lanxit et de lhumeur, des troubles moteurs tels que les
maladies de Parkinson et de Huntington, des douleurs chroniques complexes (douleurs
neuropathiques), de la sclrose en plaques et lsions de la moelle pinire, au cancer,
lathrosclrose, linfarctus du myocarde, lAVC, lhypertension, au glaucome,
lobsit/syndrome mtabolique et lostoporose .
Le BIA 10-2474 est une molcule longue dure daction dont le mcanisme consiste, selon
le laboratoire BIAL, inhiber de faon rversible laction dune enzyme, la FAAH (hydrolyse des
amides dacides gras), qui dgrade lanandamide (AEA). Lanandamide est une molcule similaire
aux cannabinodes, naturellement prsente dans le corps humain. Le BIA 10-2474 a pour effet
daugmenter les niveaux dAEA dans le systme nerveux central et dans les tissus priphriques.
Selon BIAL Les effets du produit sur la FAAH et sur les niveaux dAEA dans le cerveau
dpendent de la dure et de la dose administre. Lessai 1BIA-1035 visait valuer la scurit
demploi et la tolrance pour ce produit de diffrentes doses uniques (SAD) ou multiples (MAD)
croissantes administres des volontaires sains. Il comporte une partie destine valuer les
interactions du produit avec la nourriture (Food interaction ou FI) et une partie relative ses effets
pharmacodynamiques potentiels (PD).
Les volontaires sains ne peuvent retirer aucun bnfice direct de leur participation ltude.
Ils sont indemniss au titre des contraintes quils subissent du fait de leur participation lessai.
Le produit est administr par voie orale.
La socit BIAL a dlgu la socit BIOTRIAL diffrentes responsabilits concernant
lautorisation et la gestion de lessai, notamment :

la gestion du processus dobtention de lautorisation de lessai (autorisation de lautorit


administrative, lANSM, et avis du comit de protection des personnes (CPP) ;
le monitoring ;
le data management ;
lenregistrement lectronique des donnes ;
la rdaction mdicale.

Le protocole prvoyait quatre tapes pour cet essai. Deux ont t ralises. La troisime a
t interrompue du fait de la survenue des EIG. La quatrime, une tape de pharmacodynamie, na
pas t ralise lessai ayant t arrt.

1re tape : administration de doses orales uniques croissantes (SAD = Single Ascending
dose)

Cette phase de lessai a dbut le 7 juillet 2015. Dans cette premire phase, les volontaires
ont reu une seule dose de produit : soit du verum (produit ltude) soit du placebo.
Huit doses croissantes ont t testes, chaque dose tant teste dans une cohorte de 8
volontaires (soit 64 sujets au total).
Pour la 1re cohorte de sujets testant la premire dose, 2 volontaires ont dabord reu le
traitement (1 verum et 1 placebo) faisant office de sujets sentinelles , puis, 24 heures plus tard,
les 6 autres volontaires (5 verum et 1 placebo).

IGAS, RAPPORT N2016-012R

15

Pour les 7 cohortes suivantes, les 8 volontaires ont reu une dose de traitement en mme
temps (6 verum et 2 placebo).
Le droul de cette 1re phase est le suivant :
-

la premire administration a eu lieu le 9 juillet 2015 (cohorte SAD n1) la dose de 0,25
mg chez 2 volontaires. Les 6 autres volontaires de la cohorte (cohorte SAD n1) ont reu la
mme dose de 0,25 mg 24h aprs les 2 premiers volontaires.
ltude sur la deuxime cohorte de cette phase (cohorte SAD n2) a dbut le 9 aot 2015,
la dose administre a t de 1,25 mg.
ladministration du produit ltude la 3me cohorte (administration dune dose de 2,5
mg) est intervenue 8 jours aprs.
ladministration du produit ltude aux 8 volontaires de la 4me cohorte (administration
dune dose 5 mg) est intervenue 7 jours plus tard ( le 26 aot 2015).
ltude a dbut le 1er septembre 2015 pour la 5me cohorte (cohorte SAD n 5) :
ladministration du produit (dose de 10 mg) est intervenue le 3 septembre, soit 8 jours
aprs celle de la 4me cohorte.
ladministration du produit ltude aux 8 volontaires de la 6me cohorte (administration
dune dose 20 mg) est intervenue 13 jours plus tard (le 16 septembre 2015).
le 28 septembre 2015 dbute ltude de la 7me cohorte (cohorte SAD n7),
ladministration de la dose 40 mg est intervenue le 30 septembre (soit 14 jours aprs celle
de la 6me cohorte).
le 7 octobre 2015 dbute ltude de la 8me cohorte (cohorte SAD n8), chaque volontaire
de ce groupe a reu une dose de 100 mg le 9 octobre 2015 (soit 9 jours aprs
ladministration la 7me cohorte).

La dcision du comit de suivi BIAL-BIOTRIAL a t de laisser des intervalles entre


cohortes de 7 31 jours.
Aucun effet indsirable grave na t not au cours de cette premire partie de lessai.

2me tape : tude dinteraction avec la nourriture

Une cohorte de 12 volontaires a reu 2 reprises une dose de verum 40 mg, soit lors dune
prise le matin jeun, soit aprs un petit djeuner riche en matires grasses :
-

21 octobre 2015 : administration jeun dune dose de verum 40 mg.


10 novembre 2015 : administration aprs un petit-djeuner dune dose de verum 40 mg
(20 jours aprs ladministration jeun).
Aucun effet indsirable grave na t not au cours de cette partie de lessai.

3me tape : administration de doses orales multiples et croissantes (MAD : Multiple


Ascending dose)

Chaque volontaire a reu, jusqu larrt prmatur de ltude du fait de la survenue des EIG,
une dose de traitement 1 fois par jour pendant 10 jours.
Cinq doses croissantes (2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg puis 50 mg) ont t testes, chaque dose
layant t dans une cohorte de 8 volontaires. Dans chaque cohorte, 6 volontaires ont reu du
produit verum et 2 du placebo. Il ny avait pas de sujets sentinelles .
Le droul de cette 1re phase est le suivant :
-

1re cohorte (dose de 2,5 mg) : du 6 octobre au 15 octobre 2015


2me cohorte (dose 5 mg) : du 28 octobre au 6 novembre 2015
3me cohorte (dose 10 mg) : du 17 au 26 novembre 2015
4me cohorte (dose 20 mg) : du 9 au 18 dcembre 2015

Aucun effet indsirable grave na t port la connaissance de lANSM depuis la cohorte 1


et jusqu la fin de la cohorte 4.

16

IGAS, RAPPORT N2016-012R

1.3

5me cohorte (dose 50 mg) : dbut du traitement la dose de 50 mg le mercredi 6 janvier


2016 (19 jours aprs la fin de la cohorte 4)
Dimanche 10 janvier 2016 (5me jour dadministration dune dose de 50 mg aux 8
volontaires de la cohorte 5) : apparition des symptmes chez un des volontaires de la
cohorte. Le volontaire (2508) est hospitalis le soir mme.
Lundi 11 janvier 2016 : les 7 autres volontaires de la cohorte 5 reoivent la 6me dose de
produit ltude le matin ; dcision de suspension de lessai laprs midi aprs accord entre
le promoteur BIAL et la socit BIOTRIAL.
Entre le mercredi 13 et le vendredi 15 janvier 2016 : hospitalisation des 5 autres
volontaires de la cohorte traits par le verum.
Jeudi 14 janvier 2016 : lANSM est informe par BIOTRIAL de la survenue dun EIG
dans le cadre de lessai.

Le cadre des investigations de lIGAS

Pour ce qui concerne lautorisation du protocole BIA 10-2474, les travaux de la mission se sont
appuyes, outre les rgles et recommandations en vigueur, sur les rponses de BIAL et de
BlOTRIAL et les rponses de lANSM et du CPP aux questionnaires quelle leur a adresss ainsi
que sur les avis des experts mobiliss dans le cadre du Comit scientifique spcialis temporaire
(CSST) complts par des avis dexperts indpendants dont la liste figure en annexe.
Ses analyses et conclusions reposent sur les documents et lments recueillis suite aux
demandes quelle a formules.
Les investigations de la mission ont port sur :

Les conditions de conduite des essais de premire administration lhomme : rgles et


recommandations concernant les requis prcliniques et la mthodologie de recherche ;
Les conditions de ralisation de lessai EudraCT n20155-001799-24, et principalement :
Les conditions dautorisation du lieu de recherche octroye BIOTRIAL : articles L. 112113 et R.1121-11du code de la sant publique (CSP) et arrt du 12 mai 2009 fixant les
conditions mentionnes larticle R.1121-11 du CSP devant figurer dans la demande
dautorisation des lieux de recherches biomdicales prvues larticle L.1121-13 du CSP ;
Les conditions dautorisation de la recherche (article L.1121-1 4 du CSP) et notamment :

Les donnes prcliniques mises disposition et prises en compte ;

La pertinence du protocole de lessai ;

Les conditions dans lesquelles le Comit de protection des personnes (CPP OUEST VI
) de Brest, sollicit par BIOTRIAL, a rendu son avis (article L.1123-7 du CSP) ;

Les conditions dans lesquelles lautorit comptente, lANSM, a autoris lessai


(article L.1123-8 du CSP) ;
Les conditions dans lesquelles la recherche a t conduite (L.1121-13 16 du CSP) et
notamment :

Les conditions dans lesquelles les volontaires du groupe ayant prsent des effets
indsirables graves (EIG) ont t recruts et inclus dans lessai ;

Les conditions dans lesquelles ils ont t tenus informs et ont exprims leur
consentement (article L.1122-1du CSP) ;

Les conditions dans lesquelles les volontaires du groupe ayant prsent des EIG ont
t suivis et pris en charge ;

Les conditions de leve daveugle et darrt de lessai ;

Les conditions dans lesquelles linformation relative aux EIG a t transmise au CPP,
lANSM et lautorit administrative rgionale, lARS de Bretagne ;

IGAS, RAPPORT N2016-012R

17

Les conditions dans lesquelles ont t prises en charge les autres personnes stant
prtes la recherche.
Les autres protocoles de BIAL rcemment conduits par BIOTRIAL ;
Les autres protocoles de premire administration lhomme dinhibiteurs de FAAH
conduits en Europe.
La mission sest entretenue avec9 :

les reprsentants de BIAL, venus en France ;


les responsables de BIOTRIAL et les principales personnes de BIOTRIAL impliques
directement ou indirectement dans llaboration du protocole et dans la conduite de la
recherche ;
les principales personnes du Comit de protection des personnes (CPP) de Brest
impliques dans la dlivrance de lavis rendu par le CPP dans le cadre de lautorisation de
lessai ;
les principales personnes impliques lANSM dans la procdure dautorisation de
lessai ;
au CHU, la direction gnrale, des reprsentants de la CME et les principaux mdecins
impliqus dans la prise en charge des personnes ayant particip la recherche et ayant t
hospitalises (services de neurologie et de ranimation mdicale). La mission (Dr GD) a
analys les dossiers mdicaux des volontaires de la cohorte MAD 50mg (dossiers chez
BIOTRIAL, dossiers du CHU) ;
certains des volontaires de la cohorte MAD 50 mg ;
les principales personnes ayant t impliques dans la gestion de cette crise lARS ;
les principales personnes impliques lANSM dans linspection mene par lANSM la
suite de la survenue des EIG.

La mission a pris contact et/ou rencontr de multiples experts franais et trangers :


toxicologues, mdecins, pharmacologues.
Elle a particip en tant quobservateur aux travaux du Comit Scientifique Spcialis
Temporaire (CSST) Inhibiteurs de la FAAH (Fatty Acid Amide Hydrolase) mandat par
lANSM pour (1) mieux comprendre les mcanismes daction et dune ventuelle toxicit des
substances qui, comme le BIA 10-2474, agissent directement ou indirectement sur le systme
endocannabinode, (2) sur cette base formuler et hirarchiser des hypothses permettant dexpliquer
laccident, et (3) formuler, le cas chant, des recommandations gnrales visant renforcer la
scurit lors des tudes de premire administration lhomme (Phase 1)10.
La mission a conduit son analyse au regard :
-

des rgles gnrales applicables la protection des personnes en matire de sant et aux
droits de la personne (art. L.1110-1 du CSP) ;
de la rglementation en matire de recherche biomdicale : articles de loi (art. L.1121-1
L.1123-14 du CSP), dispositions rglementaires (art. R.1121-1 R.1123-61 du CSP) ;
des rgles de bonnes pratiques cliniques L.1121-3, R.5121-11du CSP , Dcision du 24
novembre 2006 fixant les rgles de bonnes pratiques cliniques pour les recherches
biomdicales portant sur des mdicaments usage humain J.O du 30 novembre 2006 ;
des rgles gnrales de bonnes pratiques dorganisation et des rgles de bonnes pratiques
professionnelles, notamment mdicales ;
de larrt du 12 mai 2009 fixant les conditions mentionnes larticle R.1121-11 devant
figurer dans la demande dautorisation des lieux de recherches biomdicales prvues
larticle L.1121-13 du CSP ;

Voir la liste des personnes rencontres ou contactes en annexe.


Le mandat de ce comit, mis en place par lANSM, portait ainsi sur la connaissance et les mcanismes daction du
produit, les experts ntant pas chargs dexaminer les conditions dautorisation du produit par lANSM - la composition
du comit auquel participait lAgence ne sy prtant pas compte tenu de la collaboration rgulire dune partie des experts
avec lAgence et de la prsence de lAgence dans ce comit.

10

18

IGAS, RAPPORT N2016-012R

de larrt du 29 septembre 2010 fixant les conditions damnagement, dquipement,


dentretien et de fonctionnement ainsi que les qualifications ncessaires du personnel
intervenant dans les lieux de recherches devant faire lobjet dune autorisation au sens de
larticle L.1121-13 du CSP ;
- de la recommandation europenne (non opposable) Guidelines on strategies to identify
and mitigate risks for first-in-human clinical trials with investigational medicinal
products EMEA-CHMP september 2007;
- des dispositions de la note Essais cliniques de premire administration lHomme, en
dose unique dun mdicament exprimental (nouvelle substance active : choix de la
premire dose, de la progression de dose et protocole dadministration aux volontaires
AFSSAPS juillet 2006 ;
- des recommandations de lInternational Conference on Harmonisation of Technical
Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) relatives aux
impuretes (ICHQ3A(R2), ICHQ3C(R5), aux tudes de scurit non cliniques (ICH M3)
et aux bonnes pratiques cliniques (ICHE6, ICH 8) ;
- des dispositions canadiennes : Lourenco C. Clinical trial assessment Phase I clinical
trial. Presentation to APEC preliminary workshop Therapeutic products directorate
Health Canada 2008 ;
- des recommandations de la FDA (non opposables) : Guidance for industry : General
considerations for clinical trial July 2001; Guidance for industry : Estimating the
maximum safe starting dose in initial clinical trials for therapeutics in adult healthy
volunteers July 2005 ; Guidance for industry : Exploratory IND studies January 2006;
Guidance for industry : CGMP for phase I investigational drugs July 2008;
- des pratiques habituelles dans le cadre des recherches de primo-administration chez
lhumain (First-in-Human) ;
Et au regard des cadres dhypothses susceptibles dclairer la survenue des EIG.

2.1
2.1.1

LES

CONDITIONS DANS LESQUELLES LESSAI A ETE AUTORISE SONT


GLOBALEMENT CONFORMES MAIS APPELLENT PLUSIEURS REMARQUES
ILLUSTRANT LES LIMITES DE LA SITUATION ACTUELLE

Des conditions dautorisation globalement conformes


Lautorisation du lieu de recherche nappelle pas dobservation

La rglementation actuelle prvoit que les recherches biomdicales ne peuvent tre ralises
que dans un lieu adapt la recherche et permettant de garantir la scurit des personnes qui sy
prtent. Les lieux doivent tre autoriss par le directeur gnral de lAgence rgionale de la sant
(ARS) lorsque la recherche est ralise en dehors dun lieu de soins.
Par dcision n 2012/004 du directeur gnral de lARS de Bretagne, une autorisation de lieu
de recherches biomdicales a t accorde la socit BIOTRIAL pour son site situ Rennes 7-9
rue Jean-Louis Bertrand, plac sous la responsabilit de Mr Jean-Marc Gandon. Le rapport
dinstruction de lARS ayant servi de base cette dcision notait que la socit BIOTRIAL
rpondait aux exigences requises regroupes en cinq points :

possibilit dassurer en cas durgence une prise en charge immdiate par un service de soins
appropri ;

BIOTRIAL est situ moins d1km du CHU. Une prsence mdicale 24h sur 24 est assure,
impliquant des mdecins de garde forms au suivi de ltude. Il existe un protocole daccord entre
le SAMU/SMUR du CHU de Rennes et BIOTRIAL permettant la prise en charge en urgence des
volontaires. Un deuxime protocole daccord entre le service de ranimation du CHU et
BIOTRIAL organise en tant que de besoin la prise en charge des volontaires sains dans ce service.

IGAS, RAPPORT N2016-012R

19

mise en place dune organisation permettant de garantir la conservation et la confidentialit


des donnes et informations ;
conditions techniques de fonctionnement et qualifications du personnel satisfaisantes ;
comptences pharmaceutiques dotes de lexprience requise;
locaux, quipements et personnels adapts aux ncessits de la gestion des mdicaments
exprimentaux.
Le rapport formulait trois remarques subsidiaires dont la socit BIOTRIAL a tenu compte.

2.1.2

Les conditions dans lesquelles lessai a t autoris ne contreviennent pas


la rglementation dans son tat actuel

2.1.2.1

Le processus dautorisation a conduit modifier le protocole sur certains


points

Antrieurement la demande dautorisation de lessai, la socit BIOTRIAL avait t


inspecte par lANSM en octobre 2014 sur ses bonnes pratiques cliniques et en dcembre 2014
sur ses bonnes pratiques de laboratoire. Lissue de ces inspections avait t favorable dans les
deux cas.
Lessai BIA 10-2474 a fait lobjet dune demande dautorisation auprs de lANSM le 30
avril 2015. Le protocole a t autoris dans les dlais rglementaires le 26 juin 2015, soit au 57me
jour, aprs :
- des demandes dinformations supplmentaires de la part de lANSM pour les donnes
prcliniques ayant port sur la qualit pharmaceutique du produit : impurets potentielles
des matires premires, justification de la limite retenue pour les impurets potentiellement
gnotoxiques, caractre appropri des mthodes danalyse ;
- des demandes dinformations supplmentaires de la part de lANSM pour les donnes
prcliniques ayant port sur la liaison du produit la FAAH humaine, la liaison du produit
dautres enzymes ou rcepteurs, des donnes de mtabolisme humain in vitro, des
clarifications sur la conduite du test dAmes en matire de gnotoxicit, et sur une
demande dvaluation sur le risque phototoxique ;
- des demandes de modifications pour le protocole ayant port sur des mesures prendre en
matire de contraception pour le cas o seraient inclus des volontaires de sexe fminin ;
- la fourniture de donnes supplmentaires lANSM et lapport des modifications du
protocole demandes par lANSM ;
- des demandes de clarifications de la part du CPP et la prise en compte des observations du
CPP (cf. infra).

2.1.2.2

Les donnes prcliniques, conformes aux requis rglementaires, permettaient


ladministration lhomme

La mission sest interroge sur :

11

la pertinence et la compltude11 des donnes prcliniques du produit fournies par BIAL via
BIOTRIAL dans le cadre de la demande dautorisation de lessai de premire administration
chez lhomme ;

Les pratiques usuelles laissent penser que les entreprises dveloppant un candidat-mdicament sont trs soucieuses ce stade
de recherche trs prcoce de prserver au maximum le secret industriel des donnes dont elles disposent. Et elles seraient peu
enclines fournir aux autorits de tutelle auprs desquelles elles sadressent pour obtenir lautorisation de poursuivre leur
recherche chez lhomme plus de donnes que celles attendues ou explicitement demandes par les dites autorits. De plus, elles
cherchent limiter au maximum les dlais dinstruction par lautorit administrative et dans cette perspective ne seraient pas

20

IGAS, RAPPORT N2016-012R

leur caractre suffisant pour rpondre aux exigences rglementaires et aux bonnes pratiques,
et notamment leur caractre suffisant en matire dextrapolation possible lhomme pour
permettre une premire administration chez lhumain ;
leur contribution la comprhension sinon la prdiction des EIG survenus lors de lessai,
et notamment les lments permettant dexpliquer en quoi ils nont pas t suffisamment
prdictifs des EIG survenus.

La mission a pris connaissance :

des lments initialement fournis par BIAL via BIOTRIAL dans le cadre de la procdure
dautorisation de lessai qui sont ceux contenus dans la brochure pour investigateur :
Investigators brochure Product BIA 10-2474 en date du 13/04/2013 tablie par BIAL ;
des demandes complmentaires dinformations formules par lANSM dans le cadre de son
instruction de demande dautorisation de lessai ;
des donnes supplmentaires fournies par BIAL dans le cadre de cette instruction dans un
dlai indiquant que BIAL tait en possession de ces donnes ;
des conclusions quen a tires lANSM en octroyant son autorisation dessai ;
des commentaires formuls par les personnes de lANSM en charge de lautorisation sur ce
sujet lorsquelles ont t auditionnes par la mission ;
des conclusions de la revue interne du processus dinstruction du dossier de demande
dautorisation de lessai ralise par lANSM en date du 27 janvier 2016 ;
des discussions et des complments dinformation apports par BIAL dans le cadre des
auditions conduites dune part par lANSM le 29 janvier 2016 et dautre part par des
membres du CSST le 18 mars 2016, auditions auxquelles la mission a pris part en tant
quobservateur ;
des discussions et conclusions du CSST ad hoc runi par lANSM le 15 fvrier 2016 et le 24
mars 2016 ;
des rponses apportes par BIAL aux questionnaires que lui a adress la mission.

La mission a fond ses constats essentiellement sur lanalyse et les dires dexperts du CSST
relatifs la pertinence mthodologique des tudes fournies par BIAL et leurs rsultats. Leurs
analyses ont port principalement sur les donnes concernant le mode daction attendu de la
molcule objet de la recherche, la nature attendue de sa cible, les donnes de cintique et la
pertinence des modles animaux tudis en matire de toxicit
Il ressort de ces lments quaux yeux des experts, les donnes prcliniques disponibles
taient globalement conformes et suffisantes au regard des requis rglementaires.
Il en est ainsi notamment des tudes de toxicit conduites sur 4 espces animales, des
rsultats des tudes in vitro sur microsomes de foie dans diffrentes espces et des rsultats relatifs
au potentiel dinhibition chez lanimal, des tudes de profil mtabolique potentiel chez lhomme,
des tudes deffet inhibiteur autre que celui sur la FAAH, et des tudes vis--vis des principaux
mtabolites retrouvs.
Il ne ressort pas des lments dexpertise, en ltat actuel des discussions et des lments
disponibles, que les tudes prcliniques comportaient des lments conduisant suspecter une
toxicit particulire ventuelle de la molcule.
Les donnes pharmacocintiques ont permis une extrapolation suffisante pour dterminer la
dose initiale administrer chez lhomme.

conduites fournir -en sus des donnes requises- un supplment de donnes et dinformations qui pourraient gnrer des
discussions avec lautorit administrative et retarder dautant son instruction.

IGAS, RAPPORT N2016-012R

21

Au vu de lensemble de ces lments, la mission estime quil ny a pas lieu de remettre en


cause la dcision prise par lANSM de donner une suite favorable la demande dautorisation sur
le versant des donnes prcliniques.

En revanche, lanalyse rtrospective des donnes prcliniques par les experts a identifi
certaines limites et a soulev certaines interrogations :

La composition chimique de la molcule interroge sur son action inhibitrice rversible


(comme avance par BIAL) ou irrversible (comme questionne par le CSST)

Incertitude sur le devenir mtabolique de la molcule et la formation ventuelle de


mtabolite(s) actif(s) sur dautres cibles

Les tudes dactivit inhibitrice sur la FAAH ont montr un degr dactivit
relativement faible, notamment par rapport dautres produits inhibiteurs de la
FAAH, posant la question de la pertinence mme du dveloppement de ce produit ;

Les tests utiliss comme preuve dactivit pharmacologique sont recevables mais
savrent dutilit probablement limite ; les experts du CCST runis par lANSM
estiment que le promoteur navait pas procd des tudes comparatives suffisantes
pour apprcier la valeur ajoute de sa molcule par rapport un analgsique de
rfrence ;

Les tudes dactivit teste sur dautres cibles que la FAAH ont montr un degr de
slectivit de la molcule vis--vis de la FAAH relativement faible et le panel de
cibles potentielles aurait pu tre plus large, soulevant la question (non rsolue ce
jour) dautres rcepteurs cibles potentiels pour le produit.

De plus, la question a t souleve des signes ventuels de toxicit de la molcule que les
tudes prcliniques et leurs rsultats auraient pu suggrer.
Trois points ont notamment t voqus cet gard :

le caractre inhabituel de la conduite dtudes de toxicit menes chez 4 espces animales,


la survenue de dcs chez plusieurs chiens au cours de cette phase prclinique.

Les tudes de toxicit chez lanimal conduites par BIAL ont port sur 4 espces animales,
deux rongeurs (souris, rat) et deux non rongeurs (chien, singe), alors que les requis se limitent
deux tudes, une sur des rongeurs et une sur des non rongeurs. Sur ce point, il peut tre indiqu que
le choix de la stratgie dtudes en prclinique appartient au promoteur, auquel on peut
difficilement reprocher den faire plus que demand. La question pose est de savoir si cette
rptition dtudes tait lie la suspicion dune ventuelle toxicit de la molcule. BIAL a indiqu
procder de la sorte dans les phases de dveloppement de ses produits en ayant recours des tudes
sur plusieurs espces animales. Les experts du CSST ont interrog la rationalit de cette stratgie,
mais ils ont considr pour leur part que les rsultats disposition des tudes de toxicit chez
lanimal ne montrent pas dlments laissant prsager une toxicit telle que survenue dans lessai.
Les dcs danimaux en cours dtude de toxicit prclinique ne sont pas inhabituels,
lobjectif de ces tudes tant en particulier didentifier les effets toxiques du produit test. Les
animaux peuvent tre soumis de trs fortes doses du produit exprimental, susceptibles
dentraner des effets adverses srieux et le cas chant ltaux. Les dcs survenus chez les chiens
de ltude taient lis des lsions broncho-pulmonaires que les experts toxicologues ne relient pas
aux vnements indsirables graves constats chez les volontaires de la cohorte n5, qui taient
dordre neurologique.

Un petit nombre de lsions du systme nerveux central a t observ chez un trs petit
nombre danimaux, mais dans diffrentes espces, dont linterprtation a posteriori se rvle
non univoque.
Au total :

cest davantage la logique du dveloppement de la molcule qui semble pouvoir tre


interroge.

22

IGAS, RAPPORT N2016-012R

des incertitudes demeurent sur son action inhibitrice enzymatique - rversible ou non, sur sa
ou ses cibles daction, sur certaines lsions dans les tudes de toxicit animale.

2.1.3

Le protocole de lessai ne contrevenait pas aux rgles et aux


recommandations mthodologiques

Concernant le protocole de la recherche (Clinical study protocol n BIAL-102474-101


Biotrial code 1BIAL35 A double-blind, randomised, placebo-controlled, combined single and
multiple ascending dose study including food interaction, to investigate the safety, tolerability,
pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of BIA 10-2474, in healthy volunteers, la mission
a analys ses diffrentes versions: version 1.0 en date du 30 avril 2015 et son rsum nEUDRACT
:20156001799-24 ; version 1.1 en date du 23 juin 2015 ; version 1.2 en date du 1er juillet 2015 et
version 2.0 en date du 16 octobre 2015.
-

Lanalyse faite par la mission a particulirement port sur :


la justification et les objectifs (primaires et secondaires) de la recherche ;
la conception de ltude, son plan exprimental (study design) : nombre de sujets par groupe,
paramtres de ltude, dure de participation ;
les critres dinclusion, de non-inclusion et de sortie dtude ;
le schma et la chronologie dadministration des diffrentes doses en phase dadministration
unique (single ascending doses SAD), et en phase dadministration multiple des doses
croissantes (multiple ascending doses MAD);
les rgles daugmentation et darrt de doses en phases SAD et MAD en fonction des donnes de
scurit demploi, de tolrance et de pharmacocintique ;
les procdures mettre en uvre (study flow chart) et notamment celles relatives aux critres de
suivi et celles relatives lvaluation pharmacocintique ;
les procdures et dispositions relatives la scurit et aux effets indsirables, la leve daveugle
et la suspension ou larrt de ladministration du produit en recherche.

La mission ne remet pas en cause la conformit globale du protocole de lessai au regard de


la rglementation. Le protocole ne contredit pas les bonnes pratiques et les recommandations
et parait conforme aux pratiques usuelles.
Il en est ainsi notamment :

de lintgration de 4 phases (SAD, FI, MAD, PD) au sein dun mme protocole compte tenu
de lordre squentiel prvu par ce protocole et des lments devant tre pris en compte
chaque tape ;
du recours au placebo qui renforce le degr dvidence des rsultats en matire de scurit et
de tolrance ;
de la taille des diffrentes cohortes ;
des demandes formules par lANSM relatives la contraception des femmes qui pourraient
tre inclues et des modifications apportes en ce sens au protocole ;
de la dfinition de la premire dose administre, de lidentification de deux sujets
sentinelles , des intervalles dadministration prvus et des doses croissantes en phase
dadministration unique (SAD) ;
du principe et du schma gnral envisag pour les augmentations de doses (doses
incrmentales descalade) en phase dadministration multiple (MAD).

IGAS, RAPPORT N2016-012R

2.1.4

23

Toutefois, la mission souhaite apporter des prcisions sur le niveau de


risque pressenti pour le produit et larchitecture du protocole

Le niveau de risque pressenti pour le produit et sa prise en compte dans le protocole ont t
analyss.

Le produit na pas t jug niveau de risque lev

Le niveau de risque pressenti pour le produit et sa prise en compte dans le protocole ont t
analyses.

Le laboratoire BIAL na pas estim tre dans une situation de risque particulirement
lev devant le conduire adopter des dispositions maximales de protection au sens
des recommandations europennes, du fait :
du produit et de ce que lon savait des produits de la mme classe, non considrs comme
particulirement toxiques chez lhomme ;
de la cible et du mode daction prsums de la molcule ;
de labsence de signal dans les tudes prcliniques pharmacocintiques et de toxicit chez
lanimal, notamment les tudes de doses multiples leves et prolonges chez le primate.

LANSM dans la revue interne rtrospective de son processus dinstruction a confirm


ne pas avoir considr le produit comme prsentant a priori un haut niveau de risque
au regard des critres proposs par la recommandation europenne de 2007.

Toutefois, comme lindique sa revue interne, elle avait dcid que tous les essais cliniques
de phase I relvent dune procdure dvaluation approfondie. Or, la mission note que le modle de
rapport clinique utilis dans le cadre de linstruction du protocole ntait pas celui en vigueur
lAgence mais un modle prcdent. A lanalyse compare de ces deux documents, il apparait que
le modle actuellement en vigueur souligne la ncessit de vrifier la frquence et les intervalles
dadministration intra et inter-cohortes, les modalits dadministrations squentielles et les
modalits de surveillance spcifique en fonction des effets du traitement administr, toutes
prcisions ne figurant pas dans le modle utilis dans le cadre de linstruction mene pour lessai
BIAL. La mission observe que mme si la recommandation de lEMEA de 2007 ne souligne
limportance de prendre en compte ces lments que pour les produits estims prsenter un haut
niveau de risque, lutilisation du modle en vigueur aurait ainsi conduit lagence se positionner
expressment sur le sujet du niveau de risque pressenti et des dispositions du protocole relatives
ladministration squentielle.

Le CSST na pas formalis dobservation sur la question du niveau de risque pressenti


vis--vis du produit

Ses conclusions, suite la runion du 15 fvrier 2016, ne vont pas dans un sens oppos
celui de BIAL et de lANSM sur ce point comme la confirm la mission le prsident du CSST,
expressment interrog sur ce point.

De lanalyse des recommandations europennes et de leur analyse dans la littrature12,


il ne ressort pas lvidence que le niveau de risque du produit tait lev

Cependant, au vu des questions qui subsistent, la mission estime ncessaire que ce point (le
niveau de risque du produit) soit rexamin par une commission par une commission indpendante
dexperts internationaux.
Au total, malgr les rserves formules, il apparat la mission que le protocole ne drogeait
pas aux dispositions rglementaires ni aux pratiques courantes en matire dessais cliniques de 1re
administration lhomme. A ce titre, la lumire des donnes qui leur ont t fournies par BIAL, il
a t valid par le CPP et lANSM dans des conditions que la mission ne remet pas en cause.
12

Speid L A first-in-man phase 1 clinical trial. A tragic ending leads to a new guideline Regulatory Focus April 2008
p36-40.

24

IGAS, RAPPORT N2016-012R

Les conditions dadministration du produit prvues par le protocole en phase MAD


noffraient pas une scurit optimale mais ntaient pas contraires aux recommandations
compte-tenu du niveau de risque pressenti

Le protocole ne prvoyait pas en phase MAD de sujets sentinelles ni une administration


squentielle comportant des dlais suffisants pour permettre de disposer de lensemble des
donnes, notamment pharmacocintiques, de toutes les cohortes prcdentes avant de dbuter une
nouvelle cohorte. Le protocole prvoyait seulement quen cas de problme de scurit,
ladministration entre volontaires serait dcale (au maximum 4 sujets recevraient une
administration le mme jour et ladministration aux autres sujets serait dcale de 24 heures).
Les recommandations soulignent lintrt de limiter le nombre de sujets exposs
simultanment une dose donne mais ces recommandations restent peu prcises13 et ne sont pas
univoques :

lAgence franaise (AFSSAPS en 2006) recommande de justifier le nombre de volontaires


recevant simultanment la nouvelle substance active (et den limiter le nombre) en fonction
des donnes prcliniques et des facteurs de risques identifis14 ;
lEMA dans sa recommandation de 2007 portant spcifiquement sur la 1re administration
chez lhumain identifie les produits et les situations devant tre considres comme
particulirement risque et recommande de justifier expressment toute administration non
squentielle15 ;
lagence anglaise (MHRA) distingue pour sa part la conduite tenir en fonction du niveau de
risque pressenti avec le produit16 ;
la FDA prconise de dfinir une liste de manifestations dintolrance acceptables afin de
retenir des rgles darrt dessai17.

2.1.5
2.1.5.1

Le CPP a rendu un avis conforme la rglementation et formul des


remarques pertinentes
Le cadre rglementaire des avis des CPP

Une recherche biomdicale ne peut tre mise en uvre quaprs avis favorable dun comit
de protection des personnes et autorisation de lautorit comptente (article L1121-4 du CSP). Dans
le cadre de la rglementation actuelle, le promoteur doit saisir lun des comits de protection des
personnes comptents vis--vis du lieu o sera conduit lessai18.
Le code de la sant publique19 numre prcisment les points qui doivent tre examins par
le CPP lorsquil est saisi dun protocole de recherche, en vue de garantir la protection des
personnes qui se prteront la recherche. Le comit rend ainsi son avis notamment au regard de :
-la protection des personnes, notamment la protection des participants ;

13

Recommandations de lindustrie pharmaceutique en Angleterre: ABPI First in human studies : points to consider in
study placement, design and conduct January 2011.
14
Essais cliniques de premire administration lhomme, en dose unique dun mdicament exprimental (nouvelle
substance active) : choix de la premire dose, de la progression de dose et protocole dadministration aux volontaires
Note AFSSAPS juillet 2006.
15
Guidelines on strategies to identify and mitigate risks for first-in-human clinical trials with investigational medicinal
products EMEA- CHMP September 2007.
16
MHRA. Clinical trials for medicines : apply for autorisation in the UK 2016.
17
Nambiar S. Safety considerations in phase I trials FDAs clinical investigator course, November 8, 2011.
18
Le lieu de lessai dtermine un ensemble de CPP comptents pour donner un avis sur le projet de recherche. Le
promoteur doit en effet obligatoirement saisir pour avis lun des CPP de linter-rgion correspondant au lieu de lessai.
Au sein de linter-rgion concerne, le promoteur dispose dune libert de choix du CPP auquel soumettre lessai (articles
L1123-1 et L1123-6 du CSP)
19
Article L1123-7 du CSP

IGAS, RAPPORT N2016-012R

25

-l'adquation, l'exhaustivit et l'intelligibilit des informations crites fournir ainsi que la


procdure suivre pour obtenir le consentement clair, et la justification de la recherche sur des
personnes incapables de donner leur consentement clair ;
-la ncessit ventuelle d'un dlai de rflexion ;
-la ncessit ventuelle de prvoir, dans le protocole, une interdiction de participer simultanment
une autre recherche ou une priode d'exclusion ;
-la pertinence de la recherche, le caractre satisfaisant de l'valuation des bnfices et des risques
attendus et le bien-fond des conclusions ;
-l'adquation entre les objectifs poursuivis et les moyens mis en uvre ;
-la qualification du ou des investigateurs ;
-les montants et les modalits d'indemnisation des participants ;
-les modalits de recrutement des participants.
Dans le protocole de recherche soumis l'avis du comit de protection des personnes et
l'autorisation de l'autorit comptente, le promoteur indique, de manire motive, si la constitution
d'un comit de surveillance indpendant est ou non prvue.
Le CPP dispose dun dlai maximal de deux mois pour rendre son avis sur la recherche20.
La composition rglementaire des comits de protection des personnes21 vise leur
permettre dassurer aux mieux leur mission de protection des personnes se prtant une recherche
biomdicale, celle-ci comportant deux volets principaux :
-

un volet scientifique, mdical et mthodologique destin notamment apprcier la


pertinence scientifique et mthodologique de lessai et le caractre satisfaisant de
lvaluation des bnfices et des risques attendus ;
un volet thique , destin apprcier la qualit et la compltude des documents fournis
aux personnes se prtant la recherche en vue de recueillir leur consentement, leurs
conditions de recrutement et leurs modalits de rmunration.

Chaque CPP se compose en consquence de quatorze membres rpartis en deux collges de


7 membres chacun. Le premier collge orientation scientifique et sanitaire regroupe des
personnes comptentes en matire de recherche et des professionnels de sant22 et le deuxime
runit des personnes qualifis pour apprcier la qualit et la conformit des conditions de recueil du
consentement clair des participants lessai23. Le prsident du CPP est lu la majorit des
membres prsents. La nomination des membres du CPP est prononce par arrt du directeur
gnral de lARS la suite dun appel candidatures. Pour dlibrer valablement, le CPP doit
runir au moins 7 membres, dont au moins trois au titre du collge scientifique dont un qualifi en
bio-statistique ou en pidmiologie, et trois au titre du 2me collge dont au moins un au titre des
associations de patients et dusagers agres24.
Ne peuvent valablement participer une dlibration les personnes qui ne sont pas
indpendantes du promoteur et de l'investigateur de la recherche examine25. Les membres des CPP
ont lobligation de transmettre lARS comptente une dclaration dintrt (DI), dfaut de
laquelle ils ne peuvent siger valablement26.

20

Article R1123-24 du CSP : le comit doit en principe se prononcer dans un dlai de 35 jours, port 60 jours en cas de
demande dinformation complmentaire ou de modification adresse au promoteur.
21
Article R1123-11 du CSP
22
Ce premier collge regroupe 7 membres dont 4 au titre de leur comptence en matire de recherche biomdicale, un
mdecin gnraliste, un pharmacien et un infirmier.
23
Ce 2me collge comprend galement 7 membres (une personne qualifie en matire dthique, deux juristes, deux
reprsentants dassociations agres de malades et dusagers du systme de sant, un psychologue et un travailleur
social).
24
Article R1123-11 du CSP
25
Article L1123-3 du CSP
26
Article L1451-1 du CSP

26

IGAS, RAPPORT N2016-012R

Les comits dlibrent sur la base de deux rapports, tablis respectivement par un membre de
chacun des deux collges. Le cas chant, ils peuvent sappuyer sur le rapport dun expert ou dun
spcialiste en fonction des spcificits de lessai27.

2.1.5.2

Lavis a t rendu dans des conditions au total conformes la rglementation

Deux points ont t examins par la mission : la rgularit des conditions de dlibration des
membres du CPP relatives lessai BIA 10-2474 et la compltude de lexamen du protocole BIA
10-2474 au regard des prescriptions rglementaires.
Avant de les aborder, il convient de rappeler succinctement le droul de lexamen de lessai
par le CPP :
-

BIOTRIAL, par dlgation du promoteur BIAL, a adress au CPP un courrier en date du


18 mai 2015 de demande davis relatif au protocole BIA 10-2474 (version 1.0);

le CPP sest runi une premire fois le 23 juin 2015 pour en dlibrer et a rendu un avis
favorable lunanimit sous rserve de prise en compte dun ensemble de remarques
transmises BIOTRIAL;

BIOTRIAL a adress au CPP un courrier de rponse ces remarques en date du 1er juillet
2015, accompagn dun protocole mis jour ;

le CPP runi a nouveau le 3 juillet 2015 a rendu un avis dfinitif favorable lunanimit.
Lavis du CPP a t rendu dans un dlai total de 15 jours.

Les conditions de dlibration du CPP nappellent pas dobservations particulires,


lexception de la gestion des dclarations dintrt

Les membres titulaires du CPP Ouest VI ont t rgulirement nomms par arrt du DG de
lARS en date du 3 juillet 2015, aprs un appel candidature. Le CHU de Brest est fortement
reprsent au sein du CPP avec huit membres titulaires sur quatorze, dont six au titre du 1er collge.
Cette implication du CHU nest pas en elle-mme contraire la rglementation mme si elle
ncessite une vigilance du CPP vis--vis des essais dont le CHU serait le promoteur et/ou
linvestigateur.
Lors de ses deux dlibrations successives sur lessai BIAL 10-2474, le CPP a runi 9
membres titulaires sur 14, dont 4 au titre du 1er collge, deux dentre eux tant comptents en
matire de recherche biomdicales. Trois membres supplants du CPP ont galement particip aux
dlibrations sans voix dlibrative.
Le CPP a dlibr sur la base de deux rapports, lun tabli par la prsidente du CPP (membre
du 1er collge, comptente en matire de recherche) et lautre par un membre du 2me collge
(sigeant au titre des reprsentants des patients et des usagers).

27

Article R1123-12 du CSP

IGAS, RAPPORT N2016-012R

27

Les conditions de dlibration du CPP apparaissent sur ces diffrents points conformes la
rglementation. En revanche, la mission a constat que le CPP ne disposait pas de la dclaration
dintrt de lun des membres ayant particip ces dlibrations28. Lexamen des dclarations
dintrt remplies par les membres du CPP ne font pas apparatre de conflits dintrt potentiels
avec lexamen dune recherche29. Pour autant, lventualit de conflits dintrt ne semble pas tre
examine systmatiquement en pralable aux sances du CPP alors que les situations initiales
peuvent avoir volu. Par ailleurs, les dclarations dintrt ne semblent pas tre actualises lors du
renouvellement des membres du CPP. Ces constats, qui ne sont sans doute pas propres au CPP
Ouest VI, ncessitent que les autorits rappellent aux ARS et aux CPP les obligations qui leur
incombent respectivement dans ce domaine.

Recommandation n1 : Rappeler aux ARS et aux CPP les obligations qui leur incombent
en matire de recueil des dclarations dintrt et de prvention des conflits dintrt
potentiels lors de lexamen des projets de recherche biomdicale

Lensemble des items prvus par larticle L1123-7 du CSP ont t examins par le CPP.

Lexamen des avis fait apparatre que le CPP Ouest VI a pris connaissance de lensemble des
documents affrents lessai, pertinents pour apprcier les conditions de protection des personnes
impliques dans lessai. Il a formul quatre sries dobservations, relatives respectivement la
recherche, aux documents dinformation remis aux participants, au formulaire dinformation et de
consentement, et aux documents Presse/Internet.
Les deux rapports ayant servi de base la 1re dlibration du CPP et lavis rendu le 23 juin
font apparatre que les points numrs larticle L1123-7 ont dans lensemble t examins par le
CPP30 et ont donn lieu plusieurs remarques.
Il apparat donc que le processus dexamen de lessai BIA 10-2474 par le CPP est conforme
la rglementation.
Un point mrite dtre prcis sagissant du caractre suffisant de lvaluation des bnfices
et des risques mentionn par larticle L1123-7. Dans le cas des essais cliniques de 1re
administration dun produit lhomme (First in Human ou FIH ), lvaluation des risques
attendus se heurte par dfinition des limites. Les tudes prcliniques et lanalyse des effets
indsirables graves survenus lors dessais cliniques sur la mme classe de produit ont, notamment,
vocation permettre didentifier les risques qui peuvent ltre et adapter en consquence la
conduite de lessai. Il reste que lobjectif dun essai de 1re administration lhomme est dvaluer,
chez des volontaires sains, la tolrance et la scurit du produit exprimental, ce qui signifie quon
cherche identifier les risques attachs son utilisation. Cest donc davantage sur la rduction des
risques dans la conduite de lessai que peut porter lexamen du CPP.
Il ressort par ailleurs de lanalyse a posteriori des travaux du CPP Ouest VI sur le protocole
BIA 10-2474 que celui-ci a formul des remarques pertinentes qui auraient pu tre mieux prises en
compte.

2.1.5.3

Le CPP a soulev des questions pertinentes qui auraient mrit dtre mieux
prises en compte

Les analyses du CPP et les avis rendus appellent trois sries dobservations.

28
LARS de Bretagne a transmis par la suite la mission les dclarations dintrt de tous les membres ayant particip
aux runions du CPP.
29
Il peut tre prcis quhormis le renseignement des lments didentit civile et professionnelle, les membres du CPP
nont dans lensemble pas dclar dintrts dans les diffrentes rubriques de leurs dclarations. Un membre a dclar
avoir particip la conduite de recherches biomdicales.
30
La liste figurant larticle L1123-7 nimplique pas ncessairement un examen exhaustif point par point de la part des
CPP. Au regard des critres numrs, lobjectif est de centrer les observations sur les lments qui napparaissent pas
garantir une protection suffisante et adquate des participants et de leurs droits.

28

IGAS, RAPPORT N2016-012R

le CPP a formul un ensemble de remarques pertinentes

Le tableau figurant en annexe n1 met en regard les remarques prsentes dans le 1er avis du
CPP du 23 juin 2016, et les suites qui leur ont t donnes par BIOTRIAL, agissant par dlgation
de BIAL. Il permet de mettre en vidence le travail consquent fourni par le CPP dans le cadre de
lexamen du protocole BIA 10-2474.
A la lumire des accidents survenus, il est certes possible didentifier des points qui auraient
pu, soit appeler des remarques de la part du CPP, soit tre mieux pris en compte dans le protocole
et les documents destins aux volontaires. Toutefois, le CPP pouvait difficilement exiger des
modifications allant au-del des pratiques observes et des recommandations publies.
Parmi les points ayant fait lobjet de remarques du CPP, deux mritent plus particulirement
dtre comments.

Deux remarques du CPP mritent dtre commentes, lune portant sur la combinaison des
critres dinclusion et dexclusion relatifs la consommation de substances psycho-actives,
dune part, lautre sur les conditions dinformation des volontaires de la phase MAD des
doses administres.

Sans reprendre dans le dtail lensemble des remarques transmises la socit BIOTRIAL
par lintermdiaire de la socit BIOTRIAL, la mission note quelles ont dans lensemble t prises
en compte. Sur quelques points, la socit BIAL a indiqu quelle ne souhaitait pas suivre lavis du
CPP et dvelopp une argumentation lappui.

Les critres de non-inclusion et dinclusion relatifs la consommation de cannabis

Le CPP Ouest VI demande la socit BIOTRIAL dans son avis du 23 juin 2015 d
apporter des explications sur ladquation entre les critres de slection de volontaires sains
(recherche de toxiques) et le critre de non-inclusion n 6 sur la consommation du cannabis (1er
axe relatif la recherche). Le CPP demande par ailleurs BIOTRIAL de lui fournir la marijuana
scale dont lutilisation est prvue par le protocole pour les volontaires inclus dans lessai pour le
volet SAD, aux jours j-1 et 1-mais pas pour les volontaires de la partie MAD.
La premire remarque visait, selon le CPP, remdier une incohrence, savoir inclure
des sujets ayant une recherche ngative de toxique, dune part (critre dinclusion n 6), et leur
permettre une certaine consommation de cannabis, dautre part (critre dexclusion n6).
La version initiale du protocole prvoyait cet gard :
critre dexclusion n 5 : sujets avec un pass de consommation abusive dalcool ou de drogues ;
critre dexclusion n 6 : sujets ayant consomm dans les 6 derniers mois 2 cigarettes de marijuana
en moyenne au moins 4 fois par semaine ;
critre dexclusion n 7 : sujets ayant une consommation dalcool suprieure 14 units par
semaine [1 verre de bire (25cl) 3 dalcool=7,5g, ou un verre de bire (25cl) 6 dalcool=15g,
ou 1 verre (12.5 cl) de vin 10 dalcool=12g ou un verre (4cl) dapritif 42 dalcool=17g]
Critre dinclusion n 6 : test ngatif pour lalcool et la drogue lors de la phase de tests prcdent
ladmission et ladmission ;
Critre dinclusion n 7 : non-fumeurs ou anciens fumeurs (arrt du tabac au moins 3 mois avant la
visite de tests).
La remarque du CPP sur la contradiction potentielle entre le critre dexclusion n 6 et le
critre dinclusion n 6 apparaissait pertinente.

IGAS, RAPPORT N2016-012R

29

Dans sa rponse au CPP en date du 1er juillet 2015, la socit BIOTRIAL agissant pour le
compte de BIAL indique que le critre dinclusion n 6 prvaut sur le critre dexclusion, et nous
avons dcid de supprimer le critre dexclusion n 6 relatif la consommation de cannabis. Une
nouvelle version du protocole rectifie en consquence accompagne le courrier de la socit.
La nouvelle version des critres dinclusion et dexclusion qui en rsulte appelle de la part de
la mission plusieurs commentaires :
En premier lieu, les diffrentes substances psycho-actives ne sont pas traites de faon
homogne du point de vue des critres dinclusion et dexclusion. On note en effet que lalcool et le
cannabis font lobjet de critres dexclusion mais pas le tabac. Labsence de consommation de
tabac figure nanmoins au nombre des critres dinclusion des volontaires. La raison pour laquelle
la consommation de tabac na pas t range dans les critres dexclusion napparat pas
clairement.
En deuxime lieu, on note suite la suppression du critre dexclusion n 6 concernant la
marijuana une dissymtrie entre cette substance et lalcool sur le plan des critres dexclusion. La
consommation abusive dalcool et de marijuana, et plus gnralement de toute drogue par le pass,
conduisent lexclusion du volontaire. Pour lalcool, un critre additionnel dexclusion concerne la
consommation rgulire significative. Pour la marijuana, une ventuelle consommation rgulire
par le sujet nest plus recherche.
En troisime lieu, la pertinence de la combinaison des critres dexclusion et dinclusion
pour la consommation de cannabis mrite dtre claire du point de vue des objectifs poursuivis.
La recherche dune habitude de consommation rgulire significative au cours de la priode rcente
(6 derniers mois) conduisant lexclusion peut sembler justifie comme critre dexclusion au
regard du produit exprimental31. Les tests pratiqus pour linclusion permettent certes de mettre
en vidence une consommation rcente, pouvant remonter un mois voire plus, mais pas forcment
dcarter un volontaire qui aurait suspendu temporairement ses habitudes de consommation
rgulire afin de pouvoir intgrer lessai ni dcarter un ancien consommateur rgulier de cannabis.
Par ailleurs, le critre dexclusion n 5 portant sur la consommation abusive dalcool ou de drogue
par le pass napparat pas recouvrir de faon vidente une situation de consommation rgulire
modre de cannabis ou dautres substances psycho-actives ou dalcool, un critre dexclusion
spcifique concernant la consommation modre dalcool ayant dailleurs t prvu comme not
prcdemment.
Au total, la mission regrette que la remarque pertinente du CPP ait abouti supprimer tout
questionnement portant spcifiquement sur les habitudes de consommation de cannabis.
Elle regrette par ailleurs que la demande du CPP concernant la marijuana scale nait pas
trouv de prolongements dans une remarque prconisant de complter la surveillance des
volontaires en utilisant des chelles dvaluation psycho-comportementales.
Les critres de slection valids par le CPP dans son 2me avis ne peuvent pour autant tre
jugs dficients ni contraires aux usages, comme la mission la constat en examinant les critres
de slection des volontaires prvus dans dautres essais.

Linformation des volontaires sur le schma de dtermination des doses des volets 2,3
et 4 du protocole

Le protocole prvoit une lettre dinformation et un formulaire de consentement spcifique


pour chaque partie de ltude 1 (SAD), 2 (FI), 3 (MAD) et 4 (PD).

31

Il est apparu au cours des entretiens de la mission avec BIOTRIAL que lintroduction de ce critre - que la mission na
pas retrouv dans dautres essais portant sur la mme classe de produits - visait surtout permettre linclusion de sujets
consommant du cannabis de faon trs modre, situation susceptible de concerner des patients en nombre non
ngligeable en cas de dveloppement ventuel ultrieur du produit.

30

IGAS, RAPPORT N2016-012R

Le CPP a transmis la socit BIOTRIAL la remarque suivante : le Comit souhaite


recevoir lengagement du demandeur de faire valider les documents dinformation des parties 2, 3
et 4 ds la connaissance du choix de dose (2me axe relatif aux documents dinformation) .
La deuxime rapporteure du CPP, nomme au titre de la composante socit civile du CPP,
prsente dans son rapport un ensemble de remarques destines amliorer la lisibilit de ces
diffrentes notes dinformation ainsi que la clart et la compltude de linformation dlivre au
volontaire, pralablement au recueil de son consentement participer lessai. Pour la note
dinformation relative au volet MAD de lessai, elle prconise de prciser que les doses que
recevront les volontaires de la partie MAD seront dtermines en fonction des donnes recueillies
chez les volontaires ayant particip ltude SAD et dindiquer lchelle des doses prvues
initialement .
Dans sa rponse au CPP, la socit BIOTRIAL agissant par dlgation de BIAL indique
quelle ne souhaite pas corriger et transmettre les documents dinformation des parties 2, 3 et 4 ds
la connaissance du choix des doses compte-tenu de la planification de ltude qui est trs serre
. La socit ajoute que ces donnes pourront tre communiques au CPP pour information et quil
est not dans les formulaires dinformation et de consentement que le mdecin de ltude
informera les sujets de la dose teste . La dernire version de la note dinformation remise aux
volontaires indique page 5 que les doses testes seront dtermines aprs lvaluation de la
scurit demploi, de la tolrance et des donnes pharmacocintiques recueillies au cours de la
partie prcdente (partie de doses uniques croissantes) et des ventuels groupes prcdents de
cette partie. Le passage la dose suprieure suivante sera dcid par linvestigateur et le
promoteur aprs avoir revu les donnes disponibles de scurit demploi, de tolrance, de
pharmacocintique des groupes de dose prcdents. Avant de signer ce formulaire de
consentement, le mdecin investigateur vous informera de la dose teste qui a t attribue au
groupe auquel vous participerez .
Les volontaires de la partie MAD nont ainsi pas reu, avant de signer leur formulaire de
consentement, dinformation sur le schma de dose envisag. Il ne leur a t dlivr quune
information orale sur le niveau de dose qui leur serait administre quotidiennement, ce quon peut
regretter compte tenu de limportance de cette information dans le cadre dune administration
rpte.
Au total, il apparat que :
-

les analyses du CPP et ses remarques ont contribu amliorer la lisibilit du protocole et
linformation des volontaires ;
des changes plus approfondis auraient pu permettre damliorer la pertinence, la cohrence
et la clart des critres visant exclure les volontaires ayant des habitudes de consommation
de substances psycho-actives, en particulier de cannabis, dintgrer dans la note
dinformation et le formulaire de consentement une information crite sur les niveaux de
doses testes et, le cas chant, de prconiser le recours des chelles dvaluation psychocomportementales.

IGAS, RAPPORT N2016-012R

2.2

2.2.1

31

La latitude laisse aux oprateurs pour la dfinition et la mise en


uvre du protocole na pas permis une protection suffisante des
participants
La question pralable de la pertinence du dveloppement dun produit
dpend du promoteur

La question de la pertinence du dveloppement dun produit candidat devenir un


mdicament doit tre pose. Or, le choix et la pertinence de dvelopper un candidat-mdicament
sont laisss la seule apprciation des entreprises pharmaceutiques. Les dispositions lgislatives et
rglementaires fixant les conditions dintervention de lautorit sanitaire ce sujet se focalisent sur
les modalits du dveloppement du produit telles quelles apparaissent dans les protocoles des
tudes vis--vis desquelles elle est amene se positionner, en autorisant ou non ltude en
question.
Dans le cas du produit de BIAL si la question de la pertinence de son dveloppement avait
t pose lautorit sanitaire, la question de la pertinence de lessai aurait pu tre aborde
diffremment sans se cantonner lapprciation du caractre adquat des moyens mis en uvre par
le protocole au regard de ses objectifs.
Cette question a t souleve par les membres du CSST au regard dun ensemble
dobservations, parmi lesquelles labsence de rsultats convaincants des essais conduits sur des
produits comparables inhibiteurs de la FAAH, lventail trs large de ses effets thrapeutiques
potentiels et labsence de test men avec un analgsique de rfrence ou un autre produit de
rfrence en phase prclinique permettant de documenter lapport spcifique attendu du produit
compte tenu des nombreuses perspectives thrapeutiques mises en avant par le laboratoire. Ces
observations tendent mettre en doute la valeur ajoute potentielle du produit dans larsenal
thrapeutique et par l-mme mettre en question le bien-fond de lessai, le dveloppement dun
me-too ne justifiant pas a priori dexposer des volontaires aux risques par dfinition non
prvisibles que comportent tout essai de 1re administration lhomme.
BIAL a apport des lments de rponse en prcisant les objectifs thrapeutiques et lapport
spcifique attendu du produit sous-jacents lessai, focalis sur un effet antalgique particulier. La
question du dveloppement des mdicaments mcanisme daction identique et effet thrapeutique
comparable (mdicaments dits me-too), bien que souleve de longue date, na pas jusqu prsent
t considre comme justifiant un encadrement rglementaire, ce qui rend difficile de lopposer
spcifiquement BIAL.

2.2.2

La comparaison du protocole BIA 10-2474 avec dautres essais du mme


type appelle plusieurs observations

Si le protocole de lessai BIAL tait compatible avec les requis et recommandations


nationales et internationales, et sinscrivait dans le cadre de pratiques courantes, il appelle
nanmoins plusieurs observations. La mission souligne en particulier le flou qui caractrise
certaines de ses dispositions, latitude tant donne au promoteur et linvestigateur pour dcider de
la conduite tenir sur un certain nombre de points. La critique formule par la mission sur ce point
fait cho une critique gnrale qui a pu tre formule vis--vis de la marge laisse aux promoteurs
pour ce type dtude32.

32

Goldacre B. Bad Pharma : How does drug companies and doctors harm patients Faber & Faber, Inc. New Yorkk
2013.

32

IGAS, RAPPORT N2016-012R

De son ct, la communaut scientifique a formul plusieurs critiques vis--vis du protocole


de lessai BIAL une fois le protocole rendu public. Celles-ci ont port essentiellement sur labsence
de sujets sentinelles et sur les intervalles de temps entre administrations aux diffrentes
cohortes33. Elles sont en concordance avec le point de vue du CSST et celui de la mission.

2.2.2.1

Leffet potentiel hors-cible de la molcule a fait lobjet dune valuation


standard

Ce potentiel a t test par BIAL. Lvaluation a port sur une batterie de tests standards
portant sur un nombre relativement limit de cibles. Aux yeux de certains experts, une valuation
plus approfondie aurait pu tre diligente au regard de la structure de la molcule. Il apparat la
mission que cette question ncessite dtre approfondie en vue didentifier, le cas chant, des
critres permettant ventuellement de dfinir diffrents niveaux dinvestigation du potentiel hors
cible dune molcule.

2.2.2.2

Le suivi des effets neuro-comportementaux du produit ntait pas adapt

La mission a pris connaissance des protocoles dessais cliniques portant sur la mme classe
de produit. Elle a constat que certains de ces protocoles prvoyaient dutiliser, lors de la slection
et au cours de lessai, des chelles dvaluation neurocomportementales en vue de suivre et
dvaluer finement les effets du produit exprimental tout au long de lessai. Le protocole BIA 102474 prvoyait seulement dutiliser une chelle de base, la marijuana scale , au dbut de
lessai, comme vu prcdemment. Le suivi des effets neurocomportementaux du produit reposait,
comme prcis par BIAL la mission, sur la surveillance des effets indsirables du produit. Selon
le promoteur, la faible taille statistique des cohortes incluant des volontaires diffrents limitait
fortement la valeur ajoute potentielle du recours des chelles dvaluation
neurocomportementales. La mission observe que le CSST ne partage pas cette manire de voir. Il
lui apparat que les critres conduisant prconiser dans des essais de 1re administration lhomme
le recours des chelles neurocomportementales mriteraient dtre prciss.

2.2.2.3

Le recrutement et ladmission dans lessai auraient dus tre plus rigoureux


pour certains critres

Comme indiqu supra, la mission estime que les critres dinclusion et dexclusion
concernant les habitudes de consommation de substances psycho-actives manquent de cohrence
et de prcision. Il aurait sembl judicieux de maintenir un critre dexclusion spcifique des
volontaires prsentant des habitudes de consommation rgulire de cannabis.
Lopportunit de maintenir, comme le prvoyait la version initiale du protocole, un critre
dexclusion spcifique des volontaires ayant eu des habitudes de consommation rgulire de
cannabis modre ou significative aurait mrit dtre davantage discute. Il ressort en effet des
lments dexpertise fournis la mission quune exposition pralable au cannabis peut tre
lorigine dune susceptibilit accrue certains effets mutagnes ou induire des modifications
cellulaires de la barrire crbro-mninges , ce que corrobore la littrature34. Ds lors, la
proccupation de minimiser, pour les volontaires participant lessai, les risques associs
ladministration du produit exprimental, aurait d conduire exclure rigoureusement de lessai,
par prudence, les consommateurs ou anciens consommateurs rguliers de cannabis et conserver
un critre dexclusion spcifique comme pour lalcool ou lusage de tabac35.

33

Callaway E et al. Researchers question design of fatal French clinical trial Nature 25 jan 2016?
Volkow N et al. Adverse health effects of marijuana use N Engl J Med 2014;370:2219-2227
35
Le critre initial visant nexclure les consommateurs rguliers de cannabis quau-del dun seuil dtermin
ncessitait nanmoins dtre revu, comme point par le CPP, car il pouvait conduire slectionner des volontaires avec
une consommation lgre ou occasionnelle de cannabis qui auraient ensuite t carts de lessai suite un test positif.
34

IGAS, RAPPORT N2016-012R

33

BIOTRIAL a indiqu la mission que les volontaires de la cohorte MAD avaient nanmoins
tous t interrogs lors du recrutement sur leurs habitudes de consommation concernant le
cannabis: Lusage en cours de drogues tait document par une question directe et par un
dpistage urinaire ralis Biotrial (dpistage avec le kit Surestrep en slection et en Jour-2 lors
du dbut dhospitalisation et capable de dtecter la consommation rcente de substances
addictives). Les anciennes intoxications (consommation rgulire lgre ou et fortiori des
pisodes de dpendance) devaient tre signales dans la partie antcdents mdicaux du sujet
et conduire la non inclusion du volontaire . La mission a pris connaissance des fiches
individuelles renseignes lors de la slection des volontaires de la cohorte n5. Elle a constat que
la question relative la consommation de drogue tait libelle de faon moins prcise que pour
lalcool ( consommez-vous des drogues versus consommez-vous ou avez-vous consomm de
lalcool de faon abusive avec indication de dure de la consommation). Dans les dlais impartis
et compte tenu des circonstances, elle na pas vrifi directement auprs des volontaires concerns
les rponses portes dans ces fiches.
BIAL a prcis pour sa part que la suppression du critre dexclusion n 6 qui tolrait une
certaine consommation de cannabis avait abouti renforcer la rigueur de la slection des
volontaires. Le promoteur a de plus indiqu la mission que lexclusion des consommateurs avec
une consommation modre forte dalcool ou de cannabis est habituelle dans les essais de phase
1, y compris dans les essais portant sur linhibition de la FAAH. La version initiale du protocole
laissait la possibilit dinclure des volontaires avec une consommation lgre (critre
dexclusion n 6) mais cela tait de fait contradictoire avec lexigence dun test ngatif de dpistage
de drogues lors de linclusion dans lessai (critre dinclusion n6) galement prvue par le
protocole. Le promoteur a considr que la suppression du critre spcifique portant sur la
consommation rgulire de cannabis ne posait pas de difficults, celle-ci pouvant tre repre via le
critre dexclusion sur la consommation abusive de drogues ou via le test de dpistage urinaire.
La mission prend acte de ces prcisions. Elle souligne toutefois les limites des critres de
slection fondes sur les dclarations des volontaires. Elle estime que la slection des volontaires
participant des essais de 1re administration lhomme doit permettre dcarter le plus srement
possible ceux qui prsentent ou ont prsent des habitudes de vie dfavorables pour leur sant. En
consquence, il tait souhaitable dintgrer dans la procdure de slection un questionnement
spcifique et plus pouss sur les habitudes de consommation de cannabis et de substances psychoactives autres que lalcool et le tabac.
La question de lge des volontaires susceptibles de participer des essais peut aussi poser
question, le risque quun candidat prsente une maladie chronique non dtecte augmentant avec
lge.
La mission considre ncessaire dapprofondir les recommandations sur ces questions de
slection des volontaires dans les essais FIM.

2.2.3

Une latitude importante laisse linvestigateur et au promoteur pour la


dfinition et la mise en uvre du protocole

2.2.3.1

Des conditions descalade de dose qui relevaient de la dcision conjointe du


promoteur et de linvestigateur

Une pente de progression rapide des doses pour les cohortes MAD

La mission sest interroge sur les conditions de transition entre groupes (ou cohortes) de
doses diffrentes (escalades de doses) dans le cadre de la phase dadministration multiple (MAD).
Le protocole indique que les conditions gnrales descalades de doses seront identiques en
phase MAD et en phase SAD, c'est--dire fonction des donnes de scurit demploi et de tolrance
et des donnes pharmacocintiques disponibles, les dcisions devant tre prises conjointement par
le promoteur BIAL et la socit BIOTRIAL en charge de la conduite de lessai.

34

IGAS, RAPPORT N2016-012R

Une marge dapprciation est laisse aux dcideurs, ce qui est habituel dans ce type de
protocole.
La mission sest particulirement interroge sur la pertinence et les conditions descalades de
doses pour le groupe MAD 50 mg dans lequel sont survenus les EIG, et notamment sur :

le choix du niveau dincrmentation ;


le caractre suffisant des donnes disposition lors de la prise de dcision, a fortiori du fait de
labsence de sujet sentinelle dans ce groupe.

Lobjectif de ltude tant avant tout dtudier la tolrance et la scurit du produit, il tait
normal dadministrer des doses croissantes et il paraissait lgitime de chercher tablir une marge
de scurit suffisante vis--vis des doses observes juges suffisantes pour tre efficaces. Toutefois,
les donnes disponibles relatives lactivit inhibitrice laissaient entrevoir une activit pour des
faibles doses de produit, interrogeant sur limportance de la marge envisage par le protocole entre
une inhibition complte de lenzyme FAAH obtenue pour des doses administres faibles
(probablement infrieures 5 ou 10 mg) et une dose descalade pouvant aller jusqu 100 mg soit
10 20 fois plus.
Dans ce contexte, le choix de la raison de progression peut faire dbat. Plutt quune
progression arithmtique ou de type Fibonacci, cest une suite gomtrique qui a t retenue, donc
une progression plus rapide. En outre, le saut de dose entre les premires cohortes MAD a fait
intervenir un rapport de progression de 2 (passages de 2,5 mg 5 mg puis 10mg puis 20 mg)
tandis que le saut entre 20 mg et 50 mg a fait intervenir un rapport de 2,5.
Du point de vue de la mission, une volution plus circonspecte aurait du tre attendue avec
un produit nouveau, savoir un coefficient de progression diminuant au fur et mesure de
lescalade de dose linverse du schma mis en uvre. Bien que rien ne let interdit, la mission
regrette que ni lANSM ni le CPP naient soulev le dbat avec le promoteur sur ce point.

Des sauts de dose retenus sans disposer des donnes pharmacocintiques de la cohorte
prcdente, sans certitude avre sur la linarit de la cintique plasmatique du produit

Le caractre suffisant des donnes disposition lors du passage la cohorte MAD 50 mg


peut, lui aussi, faire dbat dans la mesure o les donnes de pharmacocintique de la cohorte
prcdente ntaient pas disponibles lors de la prise de dcision - comme le prvoyait explicitement
le protocole. Cependant, compte tenu des donnes de pharmacocintique disponibles de la cohorte
MAD 10 mg et du facteur daccumulation denviron 1,7 observ cette dose, le choix par BIAL
dune dose de 50 mg nexposait thoriquement pas les volontaires de la cohorte MAD 50 mg plus
que ne lavaient t ceux de la cohorte SAD 100 mg qui navaient pas eu dEI notables, au plan de
la tolrance et de la scurit.
Les donnes disponibles relatives aux concentrations plasmatiques ont soulev
secondairement la conduite de lessai une interrogation sur la continuit de la linarit de la
cintique plasmatique du produit partir de 40 mg. Ces donnes peuvent laisser supposer qu
partir de ce seuil, le niveau dexposition au produit a t plus lev quattendu au vu des
estimations fondes sur les valeurs moyennes36 de concentrations plasmatiques obtenues aux doses
infrieures. Dans cette hypothse, une progression de dose plus circonspecte, intgrant les donnes
de la prcdente cohorte, aurait pu permettre de dtecter une ventuelle rupture de linarit de la
cintique du produit.
Cette question fait lobjet de divergences dapprciation entre les experts du CCSST et le
laboratoire BIAL que la mission nest pas en mesure de trancher. Les experts du CSST estiment
que les donnes disponibles ne peuvent faire carter lhypothse dune accumulation
potentiellement toxique du produit en phase MAD partir dun seuil possiblement proche de 40
mg. Ceux de BIAL considrent pour leur part que:

36

Alors que les donnes observes montraient une certaine diffrence entre les concentrations des diffrents individus
dune mme cohorte.

IGAS, RAPPORT N2016-012R

35

les donnes de pharmacocintique disponibles permettaient de considrer que


ladministration de doses infrieures 100 mg offrait des garanties de scurit suffisantes
compte tenu de la bonne tolrance observe en SAD ;
les variations inter-individuelles des concentrations plasmatiques se situaient dans un
intervalle communment rencontr en pharmacocintique.
Des conditions de suspension de lescalade de doses non dfinies en cas dvnement
indsirable grave

Le protocole BIA 10-2474 prcise les situations imposant de surseoir lescalade de dose
(point 9.2 du protocole) :
survenue dvnements indsirables svres37 de mme nature relis au produit exprimental
chez au moins quatre sujets au sein dune mme cohorte ;
survenue danomalies de laboratoire cliniquement significatives relies au produit exprimental
chez au moins 6 sujets de la mme cohorte ;
survenue de modifications de mme nature cliniquement significatives relies au produit
exprimental dans les paramtres vitaux dau moins 6 sujets au sein dune mme cohorte ;
survenue de modifications de mme nature cliniquement significatives relies au produit
exprimental dans les ECG dau moins 6 sujets au sein dune mme cohorte.

Le protocole prcise quil sagit des critres minimaux requis pour suspendre lescalade de
dose mais que la suspension peut nanmoins tre dcide sur la base dautres informations de
scurit entranant un risque pour les volontaires. Le protocole indique quil est possible de
modrer le schma descalade de dose initialement prvu, soit en rptant ladministration de la
mme dose dans la nouvelle cohorte, soit en la fixant un niveau intermdiaire entre la dose
prcdente et la dose suivante initialement prvue. Cette possibilit est laisse lapprciation de
linvestigateur et du promoteur, en fonction de lanalyse quils font des vnements indsirables
survenus.
Ces dispositions appellent les commentaires suivants :
-

conditionner la suspension de lescalade de dose la survenue dvnements indsirables svres


chez au moins la moiti des volontaires dune mme cohorte -soit au moins 4 volontaires sur huit
dont deux sous placebo- peut sembler peu exigeant du point de vue de la protection des
volontaires ;
En effet, mme sil ne sagit pas dvnements indsirables graves, les volontaires concerns sont
quand mme dans limpossibilit deffectuer leurs activits habituelles. Il ne sagit donc pas de
manifestations anodines et on peut stonner que la suspension ne soit pas envisage en de dun
seuil de 50 % de volontaires affects ; la mission a constat cet gard que dautres protocoles
faisaient preuve de plus de vigilance, avec un seuil de suspension fix un tiers et non 50 % de
volontaires affects.
la conduite tenir en cas dvnement indsirable graves ne fait lobjet daucune orientation38 ;
toutefois, ces dispositions ne semblent pas droger de faon manifeste aux recommandations ni
aux pratiques en usage dans les essais de premire administration chez lhomme.

Au total, les modalits retenues par BIAL et BIOTRIAL en matire descalade de doses ne
contrevenaient pas aux pratiques usuelles dans ce type dessai. Pour autant, elles ne se situaient pas
dans la fourchette haute des exigences de scurit assignes aux protocoles par les promoteurs.

37
Il convient de prciser que la notion dvnement indsirable svre est diffrente de celle dvnement
indsirable grave. Elle fait rfrence un niveau dintensit de leffet mais correspond un moindre degr de risque : elle
vise en effet les vnements qui ne permettent pas au sujet de mener ses activits habituelles et qui ncessitent un
traitement.
38

La mission a constat quau moins un protocole portant sur la mme classe de produits prvoyait de suspendre
lescalade de dose dans cette hypothse.

36

IGAS, RAPPORT N2016-012R

Il semble en consquence souhaitable de rexaminer le caractre adquat des


recommandations actuelles concernant les critres de suspension des escalades de doses dans les
essais FIH.

2.2.3.2

Des conditions de suspension et darrt de lessai peu explicites

Le protocole ne prcise pas les conditions de suspension et darrt de lessai

Le protocole, dans sa rubrique, Adverse events and treatment emergence dfinit


notamment les EI et les EIG. Il indique quune hospitalisation doit tre considre comme un
EIG lorsquelle est lie un effet indsirable du produit. Il indique les conditions dimputabilit des
EI. Il prvoit - comme indiqu supra- que la survenue dEI svres de mme nature chez la moiti
au moins des volontaires dune mme cohorte doit conduire suspendre lescalade de dose. En
revanche, le protocole ne prcise pas si ces critres, qui imposent de suspendre lescalade de dose,
imposent aussi de suspendre ladministration du produit mme si on peut penser que cest
implicite. Le protocole ne donne pas de prcision sur les conditions de suspension de
ladministration du produit ni sur les critres darrt de lessai. Il nindique pas, cet gard, la
conduite tenir en cas dEIG, contrairement dautres protocoles portant sur la mme classe de
produit.
Au total, ni les consquences tirer de la survenue dvnement(s) indsirable(s) grave(s), ni
les critres de suspension de lessai et les situations susceptibles dy conduire ne sont clairement
dcrits par le protocole.

La leve daveugle nest aborde que sous langle de la gestion individuelle dans le
protocole

A tout moment, linvestigateur ou le promoteur peuvent arrter la participation dun sujet


ltude sils estiment quelle met en jeu sa scurit compte tenu de son tat clinique. De mme,
tout moment linvestigateur et le promoteur peuvent arrter une cohorte en cours ou lessai dans
son ensemble. De leur ct, les volontaires se prtant ltude peuvent galement retirer leur
consentement.
Plusieurs situations peuvent conduire un arrt de cohorte ou dessai :

le constat de donnes cliniques et/ou para-cliniques dans la cohorte et dans les cohortes
prcdentes et/ou de donnes pharmacocintiques proccupantes ;
lincidence et/ou la svrit des EI ;
des donnes nouvelles sur le produit ou des produits similaires attestant ou laissant prjuger
dun danger potentiel ;
des conditions de conduite dessai insatisfaisantes.

Le protocole BIA 10-2474, dans sa rubrique rupture du code (de randomisation) en


urgence ( Emergency code-break procedure ) indique quen cas durgence, la leve daveugle
peut intervenir si celle-ci est ncessaire pour la prise en charge mdicale de la personne concerne.
Il prcise la procdure de documentation suivre dans ce cas. En revanche, le protocole reste muet
sur la conduite tenir vis--vis des autres volontaires de la mme cohorte en cas de confirmation de
ladministration du produit cette personne.
Lors de la survenue du premier EIG qui a conduit lhospitalisation du volontaire de la
MAD cohorte n5 (D50mg) qui est secondairement dcd, la leve daveugle du code de
randomisation permettant de savoir sil recevait du produit objet de la recherche ou du placebo a
t effectue par BIOTRIAL pour ce seul volontaire en dbut daprs midi du lundi 11 janvier
2016, la demande des mdecins du CHU compte tenu de la gravit du tableau clinique et de
lincertitude sur son tiologie.

IGAS, RAPPORT N2016-012R

37

A ce stade, la leve daveugle pour les autres volontaires de la mme cohorte na pas t
juge ncessaire par les investigateurs de BIOTRIAL. Les commentaires faits par ces derniers la
mission sur ce sujet se focalisent sur deux points :

le fait que limputabilit de lEIG au produit en recherche tant loin dtre tablie et sa seule
probabilit incertaine, mme sagissant dun EIG li au systme nerveux central (tout comme
lest laction du produit de recherche) ;
le fait quil ny avait pas urgence pour les autres volontaires. Ces derniers ne ncessitaient pas
une prise en charge particulire. La leve daveugle ntait donc pas ncessaire pour leur
prise en charge mdicale.
A cet gard, leur point de vue ne droge pas aux dispositions prvues par le protocole.

La dcision darrter/de suspendre ladministration pour les autres volontaires de la cohorte


MAD 50 mg a t prise le lundi 11 janvier 2016 dans laprs-midi. Il na en revanche t procd
la leve daveugle pour les autres volontaires de la cohorte que deux jours plus tard, le mercredi 13
janvier, suite la survenue dun nouvel EIG chez un 2me puis un 3me volontaire.
En labsence de dispositions rglementaires spcifiques et de recommandations de bonnes
pratiques plus prcises, la mission note que la conduite de BIOTRIAL a t conforme des
prconisations ayant fait lobjet de publication39 et quon retrouve une telle faon de faire dans
dautres protocoles de 1re administration chez lhomme40.
Elle observe, avec dautres41, que laisser larbitrage des promoteurs et des investigateurs la
latitude de prendre ou non des mesures renforces de scurit savre contestable, compte tenu de
la balance quils auront oprer vis--vis de leurs impratifs de gestion. Ce contexte lui semble
tre de nature faire obstacle la bonne application, en toutes circonstances, des dispositions de
larticle L.1121-2 du CSP selon lesquelles Lintrt des personnes qui se prtent une recherche
biomdicale prime toujours les seuls intrts de la science et de la socit . Elle estime quil
conviendrait, en consquence, dadosser lexercice de leurs responsabilits par les promoteurs et les
investigateurs un corpus plus clair de recommandations.

2.2.4

Le flou de la rpartition des rles entre le promoteur BIAL et


linvestigateur BIOTRIAL en matire de dclaration des EIG et faits
nouveaux avec lautorit ne favorisait pas son information rapide en cas
durgence

Les vnements indsirables graves inattendus et les faits nouveaux doivent tre signals
lANSM et la Commission europenne. Ils doivent par ailleurs tre transmis au CPP comptent.
Aux termes de larticle L1123-10 du CSP :
-

linvestigateur doit notifier au promoteur les vnements et effets indsirables dfinis pour
chaque type de recherche ;
le promoteur doit les notifier lANSM et au CPP comptent ;
en cas de fait nouveau susceptible de porter atteinte la scurit des personnes qui se prtent
lessai, le promoteur et linvestigateur prennent les mesures urgentes appropries
le promoteur doit informer sans dlai lautorit comptente et le CPP des faits nouveaux et, le cas
chant, des mesures prises.

39

Sibille M et al. A safety grading scale to support dose escalation and define stopping rules for healthy subject firstentry-into-man studies Br J Clin Pharmacol. 2010;70(5):736-748. Il convient de prciser que lun des membres de
BIOTRIAL est co-auteur de cette publication.
40
Hagenbeek A. et al. First clinical use of ofatumumab, a novel fully human anti-CD20 monoclonal

antibody in relapsed or refractory follicular lymphoma: results of a phase 1/2 trial. Blood
2008;111(12):5486-95.
41

Ritter JM. More on first-in-man studies Br J Clin Pharmacol 2010;70(5):629-630.

38

IGAS, RAPPORT N2016-012R

Le promoteur doit galement aviser lautorit comptente de larrt anticip de la recherche


et en indiquer les raisons.
La rglementation applicable (article R.1123-39 6 et 7 du CSP) distingue les vnements
indsirables graves et les vnements indsirables inattendus. Est considr comme vnement ou
effet indsirable grave (EIG) tout vnement ou effet indsirable qui entrane la mort, met en
danger la vie de la personne ( .), ncessite une hospitalisation ou sa prolongation, provoque une
incapacit ou un handicap importants ou durables ou bien se traduit par une anomalie ou une
malformation congnitale ..(..) . Est considr comme vnement indsirable inattendu tout
effet indsirable dont la nature, la svrit, ou lvolution ne concordent pas avec les
informations de la brochure pour investigateur dans le cas des mdicaments exprimentaux.
Larticle R1123-47 du CSP prcise les conditions de dclaration des suspicions deffets
indsirables graves inattendus ou SUSARs (suspected unexpected severe adverse drug reaction)
survenus au cours de recherches biomdicales portant sur le mdicament :
-

le promoteur doit dclarer lANSM et au CPP sans dlai et au plus tard dans un dlai de 7 jours
les effets indsirables graves inattendus ayant entran la mort ou mis la vie en danger compter
du jour ou le promoteur en a eu connaissance ;
pour les autres effets indsirables graves inattendus, au plus tard dans un dlai de 15 jours.
En revanche, en vertu des dispositions de larticle L.1123-10 du CSP, les faits nouveaux
doivent tre signals sans dlai par le promoteur lANSM et au CPP comptent.
Comme le relve lANSM, la rpartition des rles et des responsabilits en matire de
dclaration des faits nouveaux et des SUSARS nest pas clairement dfinie dans les documents
contractuels liant BIAL et BIOTRIAL.
Laccord-cadre souscrit par les deux parties ( Master Services Agreement ) renvoie des
protocoles spcifiques ( Work Orders ) le soin de dfinir au cas par cas, pour chaque opration
ponctuelle, le dtail des prestations fournir par BIOTRIAL et des conditions et clauses
contractuelles spcifiques associes. Laccord-cadre dfinit des principes gnraux destins rgir
pour lessentiel le paiement des prestations, la modification des Work Orders, la confidentialit des
donnes du promoteur, les droits de proprit intellectuelle, le respect de la rglementation et des
rgles de bonne pratique par BIOTRIAL, les limites de la responsabilit civile des parties,
lindemnisation des tiers, le partage des responsabilits en matire civile, la fin de laccord, et la
coopration du promoteur en matire de fourniture de donnes et dinformations ncessaires pour
lexcution des prestations.
Le Work Order sign par BIAL et BIOTRIAL le 28 avril 2015 comporte quatre parties qui
dfinissent respectivement pour le protocole de lessai clinique du produit BIA-10-2474 :

le primtre des prestations ;


la proposition financire de BIOTRIAL pour lopration ;
lchancier de lopration ;
le transfert des obligations.

La rpartition des tches en matire de gestion des vnements indsirables est dcrite dans
la partie 1 (tableau de rpartition des tches entre BIAL et BIOTRIAL figurant ci-dessous) et non
dans la partie 4 relative au transfert des obligations. Il ressort de ce tableau que la plupart des
tches en matire de gestion des vnements indsirables sont partages entre BIAL et BIOTRIAL.
Le tableau ne comporte pas de prcisions sur la rpartition des responsabilits en matire de
dclaration des EIG.
Des prcisions figurent au paragraphe 13.7.6 du protocole de lessai.

IGAS, RAPPORT N2016-012R

39

Il est indiqu que BIOTRIAL est responsable pour le compte de BIAL de la dclaration
lautorit comptente (lANSM) et au CPP des SUSARs dans un dlai maximal de 7 jours aprs
leur connaissance. Il lui incombe de rdiger le rapport initial de dclaration et le rapport
complmentaire de suivi qui doit tre transmis en cas de suspicion deffet indsirable grave
inattendu engageant le pronostic vital dun volontaire.
BIOTRIAL a fourni en complment la mission un tableau issu du protocole de lessai :

Source :

BIOTRIAL

La mission constate que les tches incombant BIAL dcrites dans ce tableau, savoir la
rdaction du CIOMS et la dclaration dans la base europenne de vigilance EUDRACT, ne sont
pas mentionnes dans le protocole. Le protocole ne fait pas non plus rfrence la situation de faits
nouveaux. En tout tat de cause, la rpartition des tches concernant les SUZARs nest dcrite ni
dans les documents contractuels gnraux (Master Services Agreement) ni dans le Work Order
relatif lessai sur le produit BIA-10-2474.
Cette imprcision est de nature contrarier le bon accomplissement des diligences prvues
par la rglementation en matire dvnement indsirable grave, en vue de la scurit des
personnes se prtant lessai.

2.3

Le contexte de fonctionnement du CPP Ouest VI met en vidence


diffrents points de proccupation

Les observations supra relatives lavis du CPP Ouest VI ncessitent dtre mises en
perspective avec son contexte de fonctionnement, qui a suscit diverses critiques. La question de
lindpendance des membres du comit et de la gestion des dclarations dintrt a t aborde
supra. La mission a examin par ailleurs lactivit du CPP et les moyens dont il dispose pour y
faire face.
Un lment important de contexte mrite auparavant dtre signal, savoir la participation
du CPP Ouest VI au mouvement de grve des CPP du 1er mars 2015 juin 2015. Le retard pris
cette occasion dans lexamen des protocoles a pu contribuer renforcer la pression pesant sur les
dlais dexamen du protocole BIA 10-2474 par le CPP. Le projet de protocole na toutefois t
transmis au CPP que le 23 mai 2015, soit la fin du mouvement de grve.

Une part trs importante de protocoles soumis par BIOTRIAL dans lactivit du CPP

40

IGAS, RAPPORT N2016-012R

Le tableau ci-dessous prsente lactivit du CPP en matire de recherches sur le mdicament


dans les trois dernires annes :

Tableau 1 :

2013
2014
2015
Total

Source :

Part de BIOTRIAL dans lactivit du CPP Ouest VI

TOTAL PROTOCOLES
MEDICAMENT
18
31
23
72
CPP Ouest VI

dont protocoles soumis par BIOTRIAL


14
23
18
55

Il fait apparatre le poids massif des protocoles soumis par BIOTRIAL pour ce qui concerne
les recherches sur le mdicament. Ce constat pose question dans la mesure o tant la frquence que
lanciennet des relations entre le CPP et BIOTRIAL ne peuvent que favoriser des liens de
proximit, susceptibles dmousser la vigilance du CPP. La mention qui figurait sur le site internet
du CPP qui invitait les personnes souhaitant participer des essais de phase 1 se rapprocher de
BIOTRIAL en est une illustration malheureuse. Cette intensit de relations entre un CPP et un
promoteur nest pas contraire la rglementation dans son tat actuel. Elle rvle nanmoins la
difficult relle grer les situations de liens et de conflits ventuels dintrt. Cest dans un tel
contexte que le lgislateur a souhait modifier le cadre actuel dattribution des protocoles par un
dispositif de rpartition alatoire.
Sajoutent lactivit dexamen des protocoles mdicaments :
-

lexamen de protocoles de recherche concernant dautres produits de sant que le mdicament et


de protocoles de recherche mdicales ne concernant pas des produits de sant ;
lexamen des demandes de modification substantielle des protocoles de recherche ;
lexamen de protocoles de recherche concernant les soins courants ;
lexamen de demandes relatives aux collections dchantillons biologiques et lments du corps
humain.
Au total, en 2014, les demandes dexamen tous motifs confondus se sont leves 172. La
charge dexamen du CPP apparat donc globalement soutenue. Diffrents lments viennent
lalourdir selon la prsidente du CPP :

une complexit croissante des protocoles soumis;


une forte pression sur les dlais dexamen ;
un CPP incomplet, certains membres prvus rglementairement ntant toujours pas nomms, et
une faible attractivit des fonctions, celles-ci tant bnvoles.

Les moyens de fonctionnement du CPP Ouest VI


Ces moyens sont limits un mi-temps de secrtariat et un mi-temps dassistant scientifique.

La question des outils mis leur disposition pour exercer leurs missions est aborde au point
4.3.3 infra.

Le positionnement difficile des CPP

IGAS, RAPPORT N2016-012R

41

Le contexte dans lequel les CPP, instances composes de bnvoles, exercent leurs missions
mrite dtre comment. La mission a pu constater que la pression tait forte sur les CPP bretons,
une partie des acteurs institutionnels ayant cur de soutenir la recherche et la promotion des
essais cliniques dans la rgion42. Cette situation, qui nest sans doute pas propre aux CPP de la
rgion Bretagne, est rvlatrice dattentes institutionnelles susceptibles dtre dlicates concilier
entre protection des personnes et promotion de la recherche biomdicale. Les CPP apparaissent de
fait exposs deux risques opposs : faire preuve dune vigilance insuffisante vis--vis de la
protection des personnes participant des recherches biomdicales ou, linverse, se voir
reprocher une vigilance excessive, prjudiciable au dynamisme de la recherche biomdicale en
France. Une vigilance insuffisante est indiscutablement le seul vritable risque pour les CPP au
regard de leurs missions. Les CPP peuvent difficilement, pour autant, faire totalement abstraction
des attentes qui psent sur eux, notamment en matire de dlais dexamen et dautorisation des
protocoles.

LES CONDITIONS DE REALISATION DE LESSAI APPELLENT PEU


ER
EFFET INDESIRABLE
DOBSERVATIONS AVANT LA SURVENUE DU 1
GRAVE DONT LA GESTION SEST ACCOMPAGNEE DE 3 MANQUEMENTS
MAJEURS

Les conditions gnrales de ralisation appellent peu dobservations

3.1
3.1.1

Une gestion de lessai qui appelle peu dobservations en amont de la


survenue des EIG

Compte tenu des investigations conduites par la mission et des constatations faites par
linspection de lANSM, il apparat - lexception des carts constats ci-dessous- que les
conditions de ralisation de lessai se sont droules conformment au protocole et tmoignent
chez BIOTRIAL dun niveau dexprience conforme aux exigences attendues pour ce type dessai.
Les carts constats par linspection de lANSM ne sont pas considrs comme critiques et
ont concern :

certains formulaires de dlgation de tche (au sein de BIOTRIAL) et un relev de dcision


descalade de dose complts de manire rtrospective ;
certaines incohrences en matire de transcription de donnes relatives 3 EI non graves.

Les diffrentes tapes descalades de doses ont t ralises hormis lcart soulign - selon
le protocole et les pratiques attendues (donnes de tolrance et pharmacocintique disposition,
runions ad hoc, comptes-rendus de runions disponibles, prparation des prescriptions par la
pharmacie). En particulier, les dispositions du protocole prvoyant une dcision conjointe du
promoteur et de linvestigateur en matire descalades de doses ont t respectes.
En matire de traabilit, le rapport prliminaire de linspection de lANSM avait not que
le relev de dcision pour le passage la cohorte MAD 3 avait t sign avec retard par
linvestigateur, postrieurement ladministration du produit aux volontaires de la cohorte. Cet
cart au protocole nest toutefois pas considr comme critique dans la mesure o les donnes de
tolrance de la cohorte prcdente taient disponibles avant ladministration du produit,
conformment au protocole.

42

La Prfecture a souhait en particulier rappeler aux CPP de Bretagne engags dans un mouvement de grve au
printemps 2015 limportance de la promotion de la recherche clinique et leurs responsabilits cet gard.

42

IGAS, RAPPORT N2016-012R

3.1.2

Les conditions et modalits de suivi des volontaires durant lessai


nappellent pas dobservation majeure

Les conditions dorganisation et de fonctionnement du suivi des volontaires durant lessai ne


semblent pas devoir tre remises en cause. Le recueil des EI ventuels a suivi une procdure
habituelle selon une logique de dclaration spontane et dinterrogation systmatique rgulire
mais non suggestive. Les documents consults par la mission ont permis den faire un contrle de
qualit.
La mission sest interroge toutefois sur lintrt quil y aurait eu adopter une approche
plus systmatique et proactive pour ce type de produit agissant sur le systme nerveux central.
Dautant que les personnes volontaires se prtant des recherches de phase I pourraient avoir
tendance moins rapporter certains effets secondaires 43 et une propension continuer une fois
engages dans un essai44.
La survenue deffets indsirables orientant vers le systme nerveux central (troubles de la
vision, maux de tte) chez des volontaires de la cohorte MAD 10 mg nont pas t considr
comme des effets indsirables graves. De fait, leur caractre non inhabituel, dans ce type dtudes,
leur volution rversible, leur intensit ne relevaient pas45 de la dfinition rglementaire des EIG
admise internationalement. Associs au fait quils nont pas t retrouvs chez les volontaires du
groupe suivant (cohorte MAD 20 mg), la mission na pas considr quils auraient d conduire
une suspension de lessai. Toutefois leur caractre orientant vers le systme nerveux central associ
aux caractristiques du produit ltude aurait d inciter linvestigateur exercer une surveillance
neurologique particulire dans la poursuite de lessai.

3.2

La gestion du 1er vnement indsirable grave sest accompagne de


trois manquements majeurs

Dans le contexte de lhospitalisation dun des volontaires participant lessai qui a marqu
la fin de la conduite de lessai, la mission a relev trois manquements majeurs eu gard la
dontologie et la rglementation :
1. Labsence de recherche dinformation en temps et en heure sur ltat du volontaire
hospitalis et la non-suspension de ladministration du produit en recherche chez les
autres volontaires de la cohorte MAD n 5 (dose 50 mg) se trouvant dans les locaux de
BIOTRIAL le lundi 11 janvier 2016 ;
2. Labsence dinformation suffisante donne ces personnes pour quils soient en mesure
de confirmer de manire suffisamment claire leur consentement expressment
renouvel;
3. Le non respect du devoir dinformation sans dlai lautorit, du fait de ses consquences
potentielles sur la scurit dautres essais sur la mme classe de produits.
La mission considre que les 2 premiers manquements nont pas la mme porte que le troisime.

43
Almeida L. et al. Adverse nondrug-related complaints by healthy volunteers in Phase I studies compared to healthy
general population. Int J Clin Pharmacol Ther 2008;46:81-90. Almeida et al. Non-drug related adverse complaints in
volunteers to phase I studies and in normal population; Drug Safety 2008;31(10):885-960. Almeida L. Personality
characteristics of volunteers in phase I studies and likelihood of reporting adverse events Int J Clin Pharmacol Ther
2008;46 (7):340-348. Almeida L. Who volunteers for phase I clinical trials ? Influences of anxiety, social anxiety and
depressive symptoms on self-selection and the reporting of adverse events Eur J Clin Pharmacol 2008;64:575-582.
44
Goldacre B. opus cit.
45
Sous rserve quils aient t correctement apprhends et retracs par linvestigateur.

IGAS, RAPPORT N2016-012R

3.2.1

43

Labsence de recherche dinformation en temps et en heure sur


lvolution de ltat du volontaire hospitalis et la non-suspension de
ladministration du produit en recherche aux autres volontaires de la
cohorte MAD n 5 (dose 50 mg)

3.2.1.1

Le suivi avant lhospitalisation

Les conditions de suivi du 1er volontaire hospitalis et secondairement dcd nappellent


pas, au vu des lments dont dispose la mission, dobservation particulire. La mission appuie son
apprciation sur le tmoignage oral et crit du mdecin investigateur principal, sur celui de
BIOTRIAL, crit la demande de la mission, sur celui-oral-des deux mdecins qui ont assur
successivement la garde du week-end sur site (la transmission entre les deux gardes se faisant
18h), sur la chronologie reconstitue par linspection de lANSM, ainsi que sur les lments
correspondants contenus dans le dossier mdical du CHU et dans la chronologie reconstitue par le
CHU la demande de la mission.
La chronologie reconstitue aurait t la suivante :
-

Le volontaire aurait prsent le dimanche dans la matine une premire symptomatologie


fonctionnelle banale vers 9 h, norientant pas vers le systme nerveux central et qui ne se
serait pas confirme, puis une deuxime symptomatologie lorsquil a t revu par le
mdecin de garde 2h plus tard ;
Il prsentait alors une deuxime symptomatologie, qui aurait pu (rtrospectivement) alerter
vers le systme nerveux central, mais elle aussi banale et elle aussi transitoire, le volontaire
ayant t revu par le mdecin une heure plus tard et nayant pas rapport de trouble
particulier en rponse ses questions ;
Enfin, il aurait t revu dambulant par le mdecin de garde entre 15h et 16h, sans tableau
apparent de confusion mais na pas t examin alors ;
il aurait ensuite fait une sieste et cest seulement aprs son rveil, que les autres volontaires
auraient attir vers 18H30 lattention dune personne travaillant sur place sur son tat. Le
mdecin qui dbutait sa garde, alert par celle-ci, la alors examin, a trouv des signes
alarmants lexamen clinique, a contact le mdecin investigateur dastreinte, a examin
nouveau le malade aprs 30 minutes environ la demande du mdecin investigateur
dastreinte ;
Aprs discussion avec un autre mdecin investigateur de BIOTRIAL, le mdecin
investigateur dastreinte demande 20h23 le transfert aux CHU ;
Celui-ci a t ralis dans les conditions suivantes : arrive de lambulance BIOTRIAL
20h46 ; enregistrement au CHU 21h28, dbut de prise en charge 21h40.

Il ressort ainsi de lensemble de ces lments que le volontaire a t vu par un mdecin


quatre reprises le 10 janvier avant dtre hospitalis. Une infirmire tait prsente sur le site le
dimanche. Les responsables de BIOTRIAL ont fait valoir que tous les lits taient quips de
sonnette que les volontaires pouvaient actionner en cas de besoin.
Sur certains points les conditions de suivi des effets indsirables des volontaires au cours de
cet essai peuvent tre interroges : labsence dchelle dvaluation neuro-comportementale et les
conditions dalerte et de dtection des vnements indsirables46.
Nanmoins, au cas particulier, la mission estime sur la base des lments dont elle dispose
que la prise en charge du volontaire avant son hospitalisation nappelle pas de rserve particulire.

46

Le suivi des effets indsirables nest efficace qu certaines conditions, condition notamment de les rechercher sans
adopter une attitude par trop suggestive et davoir une approche attentive et singulire de chaque volontaire permettant de
guider efficacement linterrogatoire et lexamen clinique.

44

IGAS, RAPPORT N2016-012R

3.2.1.2

Labsence de recherche dinformation avant ladministration du produit aux


autres volontaires de la cohorte le lundi 11 janvier au matin

Le lundi 11 janvier au matin alors que lun des volontaires du groupe MAD n 5 le
volontaire 2508 qui allait ultrieurement dcder - avait t transfr au CHU depuis plus de 10
heures, les autres volontaires de la cohorte ont reu la dose prvue au protocole pour leur 6 jour
dadministration sans que BIOTRIAL se soit inform de lvolution de ltat de sant du volontaire
hospitalis47.
Dans le document crit demand BIOTRIAL par la mission sur la chronologie des
principaux faits survenus dans la conduite de la phase de lessai relative aux volontaires de la
cohorte MAD n5 qui figure en annexe 5, il est relat plusieurs lments relatifs au volontaire
hospitalis et la poursuite de lessai le lundi qui nindiquent pas que celle-ci ait t remise en
cause par lquipe en charge de lessai chez BIOTRIAL. Selon ce document :

Dimanche 10/01/2016 (D5) : 20h40 : Dr [mdecin investigateur dastreinte] informe


Dr
(qui doit assurer ladministration du produit le lendemain matin) du transfert du
volontaire 2508 ;
Lundi 11/01/2016 (D6) : vers 07h55 : [mdecin de garde du dimanche 18h au lundi
8h] fait des transmissions au Dr et linforme de son refus daccepter le retour du
volontaire 2508 pendant la nuit ;
Lundi 11/01/2016 (D6) : Administration [ partir de 8h] du produit test aprs recueil des
vnements indsirables ;
Lundi 11/01/2016 (D6) : Vers 9h00 : (mdecin de BIOTRIAL) appelle les urgences
pour avoir des nouvelles du volontaire 2508

Lquipe de BIOTRIAL en charge de lessai a poursuivi la conduite de lessai conformment


au protocole mais na pas pris en compte ltat de la personne hospitalise depuis plus de 10 heures
alors mme que le courrier de transfert de BIOTRIAL au CHU la veille au soir fait tat
dtatmajeur et dun lien possible avec le produit administr.
Interrog par la mission, le mdecin de garde chez BIOTRIAL ayant fait hospitaliser le sujet
volontaire 2508 a prcis :

(1) que le mdecin des urgences du CHU avait voqu/demand le retour de principe du
malade sil ny avait pas danomalie au scanner ;
(2) quil sy tait oppos, estimant ne pas tre en situation de pouvoir surveiller correctement
le malade chez BIOTRIAL.

Lquipe BIOTRIAL en charge de lessai ne sest pas tenue informe de ltat de sant du
volontaire 2508 quelle avait fait hospitaliser la veille et quelle navait pas accept de reprendre
la nuit, avant de procder ladministration du produit en recherche chez les autres volontaires de
la cohorte. Elle ne sest pas donne les moyens qui lui auraient permis de dcider en toute
connaissance de la poursuite ou non de ladministration du produit de recherche. Elle na pas donn
de consignes pour que ladministration du produit de recherche soit suspendue le lundi matin. Elle
na pas procd un examen neurologique approfondi des autres personnes volontaires de la
cohorte MAD 50 mg.
Les commentaires relatifs cette administration, recueillis par la mission auprs de plusieurs
des personnes impliques directement dans la conduite de la recherche, et notamment les mdecins,
en particulier le mdecin investigateur principal (qui ntait pas encore prsent sur le site lheure
dadministration) et le mdecin ayant procd ladministration du produit de recherche le lundi 11
janvier au matin sont sans ambigut :
47

Voir en annexe n 3 la note du CHU tablie la demande de la mission et relative aux changes entre BIOTRIAL et les
professionnels du CHU ayant pris en charge le sujet volontaire hospitalis.

IGAS, RAPPORT N2016-012R

45

On sattendait le [le volontaire hospitalis] voir revenir


Lhpital [le CHU] ne nous a pas appel
Personne ne sest pos la question

Le Directeur gnral de BIOTRIAL indique de son ct dans Le Monde (du 12 mars 2016)
Nous navions aucune ide de la situation .
Les tmoignages recueillis par la mission auprs de plusieurs des membres de lquipe
BIOTRIAL impliqus dans la conduite de lessai qui sont intervenus -directement ou non- dans les
actions conduites le dimanche 10 janvier et le lundi 11 janvier et le document crit demand
BIOTRIAL par la mission et relatant la chronologie des principaux faits survenus dans la conduite
de la phase de lessai relative aux volontaires de la cohorte MAD n5 corroborent ces points de
vue.
Il est noter que parmi les trs nombreuses procdures crites labores par BIOTRIAL la
mission na eu connaissance daucune dfinissant la conduite tenir dans une telle circonstance.
La rglementation nindique rien de prcis sur les conditions obligeant un investigateur
interrompre ou arrter une recherche avec un candidat-mdicament. Mais, dans ces
circonstances, la mission estime que lesprit des bonnes pratiques et de la rglementation nont pas
t respects par BIOTRIAL :
-

La recommandation europenne Guidelines on strategies to identify and mitigate risks


for first-in-human clinical trials with investigational medicinal products EMEA- CHMP
septembre 2007 indique que dans la mesure o il nest pas attendu que les personnes
participant ce type dtude (first-in-human) puissent en tirer bnfice, leur scurit et le
respect de leurs droits doivent primer avant toute chose. ;
Larticle L.1121-2 du CSP est sans ambigit en disposant que : Lintrt des personnes
qui se prtent une recherche biomdicale prime toujours les seuls intrts de la science et
de la socit .

Si BIOTRIAL stait tenu inform avant de poursuivre ladministration du produit aux autres
personnes de la cohorte, il aurait su que ltat de sant du sujet hospitalis tait rest proccupant
toute la nuit, quil ne stait pas amlior, mais quau contraire il stait aggrav au petit matin (son
score de Glasgow est pass de 14 5h12 8 9h56), que linterne de neurologie avait t rappel
7h30 et que la demande dIRM avait t ritre en urgence48. Ces lments taient en faveur
dun fait nouveau de scurit qui aurait d avoir une incidence sur la conduite de lessai et tait de
nature faire suspendre toute nouvelle administration aux autres volontaires sains de lessai.
BIOTRIAL souligne qu lheure de ladministration ni ltiologie du tableau clinique ni son
imputabilit au produit de recherche ntaient tablies. Cet argument nest pas de nature modifier
les conclusions de la mission sur ce point.
Sil ne sagit pas dune omission dlibre de la part de lquipe mdicale de BIOTRIAL
cette non prise de conscience du devoir premier de protection de linvestigateur vis--vis des
personnes se prtant une recherche dont il a la charge est dautant plus surprenante que
linterview par le Figaro (le 29/01/2016) de son directeur gnral laisse entendre que la prise en
compte du principe de prcaution est une proccupation prioritaire de BIOTRIAL :
-

Le volontaire hospitalis le dimanche 10 janvierMais nous lavons envoy aux


urgences vers 20 heures pour des explorations complmentaires, titre de prcaution ; ;
Mais, par mesure de prcaution, nous suspendons ladministration du produit, lundi en
fin daprs midi. ;
Propos ritr dans le Monde (le 12 mars 2016) : Ltat de Mnavait rien dinquitant
dimanche en dbut de soireNous lavons envoy au CHU par prcaution .

La proccupation de prcaution aurait d conduire encadrer ladministration du produit le


lundi 11 janvier au matin par des vrifications pralables. Elle na pas bnfici aux volontaires de
la cohorte MAD n5 ce matin l.
48

LIRM ntant pas oprationnelle la nuit en garde.

46

IGAS, RAPPORT N2016-012R

BIOTRIAL dans ses observations adresses lIGAS sur sa note dtape (cf. annexe n3) ne
partage pas lanalyse faite par la mission et souligne notamment :

LIGAS nest donc pas fonde considrer que le fait de ne pas avoir obtenu de nouvelles
quant ltat de sant du volontaire 2508 subissant des examens complmentaires, puisse
constituer un quelconque manquement des rgles spcifiques. ;
Larticle R.4127-63 du Code de la sant publique prcise le mdecin qui prend en charge
un malade loccasion dune hospitalisation doit en aviser le praticien dsign par le malade
ou son entourage. Il doit le tenir inform des dcisions essentielles auxquelles ce praticien
sera associ dans toute la mesure du possible. ;
sagissant du cas spcifique dun essai clinique et lorsquun investigateur confie aux
soins dun service durgences un volontaire, la combinaison des articles R.4127-63 et
R.4127-59 du Code de la sant publique, confirme que les mdecins consults ont
lobligation de tenir inform linvestigateur afin de le mettre en mesure de prendre les
dcisions essentielles en lien avec le protocole destines protger les autres participants. .

La mission, pour sa part, estime que si la rglementation ne fait pas expressment mention
du devoir de recherche dinformation dans une situation comme celle dont il est question, elle est,
par contre, trs claire sur le devoir premier de protection qui incombe aux professionnels de sant,
et en loccurrence linvestigateur vis--vis des personnes se prtant une recherche et dont il a la
charge. Ce devoir impliquait la ncessit pour BIOTRIAL de se tenir activement inform de ltat
de sant du volontaire hospitalis et de son volution, a fortiori ds lors quil avait lui-mme admis
lexistence dun lien possible entre lEIG lorigine de lhospitalisation et ladministration du
produit exprimental, daller chercher linformation relative ltat de sant du sujet hospitalis et
non dattendre que celle-ci lui soit donne, les dispositions des articles R.4127-59 et R.4127-63 du
CSP ne sappliquant pas la situation prsente.
Le manquement majeur reproch par la mission porte sur le devoir de protection des
volontaires incombant linvestigateur qui exigeait de sa part de sinformer activement et
rgulirement de ltat de sant du volontaire hospitalis. Le fait que BIOTRIAL ne se soit pas mis
en situation de recueillir cette information relve de sa responsabilit et non de celle du CHU.

3.2.2

Labsence dinformation suffisante donne ces personnes pour quils


soient en mesure de confirmer de manire suffisamment claire leur
consentement expressment renouvel participer lessai

Le lundi 11 janvier 2016 les volontaires de la cohorte MAD n5 (dose 50 mg) - hormis celui
dentre eux qui tait hospitalis au CHU - ont reu le produit de recherche comme indiqu supra.
Aucune information relative ltat du volontaire 2508 hospitalis au moment o le produit allait
leur tre administr, ne leur a t donne.
Il sagissait pourtant dune nouvelle information significative telle quvoque dans la
Lettre dinformation et formulaire de consentements des volontaires sains de BIOTRIAL : Le
produit ltude et les procdures prsentent des risques encore inconnus ce stade. Vous serez
inform de toute nouvelle information significative qui pourrait affecter votre volont de
poursuivre ltude. . Cette disposition tait conforme aux recommandations de la littrature49 en
la matire.
Les volontaires prsents nont donc pas t mme de pouvoir rviser leur consentement
continuer participer ltude alors mme quun fait significatif tait survenu.
Ils nont pas t non plus sollicits par BIOTRIAL en vue de confirmer leur consentement
participer la poursuite de ltude.

49

Speid L Characterization of risks, research subjects and the regulatory professional Regulatory Focus June 2008 ;
p39-42.

IGAS, RAPPORT N2016-012R

Lengagement de BIOTRIAL
recherche na donc pas t respect.

47

vis--vis des volontaires quil a recrut et enrl dans cette

BIOTRIAL sur ce point na pas fait application correcte des dispositions :

de larticle L.1122-1-1du CSP qui prvoit que le consentement de la personne est libre et
clair ;
de larticle L.1122-1 du CSP qui prvoit un droit de retrait du consentement tout moment.

BIOTRIAL dans ses observations adresses lIGAS sur sa note dtape conteste lanalyse
faite par la mission et souligne notamment :

Contrairement aux affirmations de lIGAS aucune nouvelle information mdicale


significative ntait connue au moment de ladministration 8h le 11 janvier 2016, celle-ci
ntant visiblement apparue cliniquement quaprs 9h00. ;
aucune disposition lgale ni rglementaire nimpose un investigateur de rechercher,
sans dlai, un nouveau consentement des volontaires chaque survenue dvnements
indsirables, tant prcis quil est pralablement ncessaire avant la communication de toute
information, de dterminer si les vnements indsirables sont bien conscutifs au produit. ;
Dans lhypothse de la survenue dvnements et deffets indsirables, larticle L.1123-10
du CSP, prvoit quil incombe au CPP, aprs avoir t inform de tels vnements par le
promoteur, de sassurer si ncessaire, que les personnes participant la recherche ont t
informes des effets indsirables et quelles confirment leur consentement..

La mission naffirme pas que BIOTRIAL disposait dune nouvelle information mdicale
significative sur ltat du patient hospitalis au moment dadministrer le produit le 11 janvier au
matin. Elle reproche prcisment BIOTRIAL de ne pas sen tre enquis.
Comme indiqu prcdemment, ltat clinique du sujet hospitalis au petit matin du 11
janvier stait dgrad. Le lien avec le produit ltude ne pouvait en aucun cas tre cart. Il
sagissait clairement, aux yeux de la mission, dune information mdicale nouvelle et significative
qui ncessitait dtre porte la connaissance des autres volontaires impliqus dans lessai.
En tout tat de cause, larticle L1123-10 du CSP confirme, sil en tait besoin, quen cas
dvnement indsirable et a fortiori dvnement indsirable grave, le consentement des personnes
participant lessai doit tre nouveau sollicit aprs quils ont reu une information ce sujet. La
responsabilit de cette information claire et complte incombe videment linvestigateur et non
au CPP qui a seulement pour mission de vrifier quil a t procd aux diligences ncessaires.
Quand bien mme ltat de sant du volontaire hospitalis serait rest stable, la ritration du
consentement des autres volontaires aurait d tre sollicite aprs dlivrance dune information
complte sur les circonstances de lhospitalisation et son lien ventuel avec le produit exprimental.
La mission maintient donc son apprciation quant la gravit du manquement constat.

3.2.3
3.2.3.1

Le non respect du devoir dinformation sans dlai lautorit


Le cadre rglementaire

Ces rgles sont fixes par les dispositions du Code de la sant publique relatives la
vigilance et aux mesures urgentes de scurit en matire de recherches biomdicales50. Elle sont
prcises par larrt du 14 avril 2014 fixant la forme, le contenu et les modalits des dclarations
deffets indsirables et des faits nouveaux dans le cadre de recherche biomdicale portant sur un
mdicament usage humain. Sy ajoutent des recommandations europennes de bonne pratique.

50

Articles L1123-1 L1123-14 et R1123-1 R1123-64 du CSP.

48

IGAS, RAPPORT N2016-012R

Cet arsenal ne permet pas toutefois davoir un modus operandi suffisamment clair de la
conduite tenir en cas dvnement susceptible daffecter la scurit des volontaires impliqus
dans lessai. En particulier, la distinction entre les vnements indsirables graves inattendus et les
faits nouveaux susceptibles de porter atteinte la scurit des personnes qui sy prtent apparat
peu explicite. Le tableau 1 en annexe n3 rcapitule les dispositions applicables en matire de
vigilance et de mesures urgentes de scurit dans le cadre des essais cliniques.
Aux termes du 3 de larticle R1123-39 du Code de la sant publique, on entend par effet
indsirable dun mdicament exprimental, toute raction nocive et non dsire un mdicament
exprimental quelle que soit la dose administre . Par ailleurs, larticle L1123-10 du Code de la
sant publique dfinit comme fait nouveau tout fait intressant la recherche ou le mdicament
faisant lobjet de la recherche et susceptible de porter atteinte la scurit des personnes sy
prtent, qui conduit le promoteur et linvestigateur prendre les mesures de scurit urgentes
appropries .
Les dfinitions respectives des vnements indsirables et des faits nouveaux et leurs
modalits de dclaration sont prcises dans les textes rglementaires et les recommandations
publies par la Commission europenne.

Les vnements indsirables


Tout essai clinique dun produit de sant donne lieu des vnements indsirables. Les
personnes se prtant lessai doivent en tre informes pralablement au recueil de leur
consentement. Le recueil, lvaluation et la notification des effets indsirables, essentiel pour la
scurit des personnes qui sy prtent, reposent sur une double distinction :

les effets indsirables inattendus 51, par opposition aux vnements indsirables
prvisibles au vu de ltat des connaissances sur le produit;

les effets indsirables graves ou EIG52, dont la dfinition dans le tableau cicontre illustre la svrit (dcs, risque vital, incapacit ou handicap important ou
permanent, ncessit dune hospitalisation);

La combinaison de ces deux critres de gravit et dabsence de prvisibilit permet


didentifier une 3me catgorie dvnement indsirable, les vnements ou effets indsirables
graves inattendus ou SUSARs53 , au cur du dispositif de vigilance des essais cliniques. Ces
effets indsirables doivent tre dclars sans dlai par le promoteur lautorit sanitaire, avec un
dlai maximal de notification de 7 jours en cas de dcs ou de risque vital, et de 15 jours dans les
autres cas54.
La conjugaison dans les textes rglementaires de la qualification de sans dlai avec celle
de dlai maximal de notification de 7 jours et a fortiori de 15 jours peut surprendre. Au-del
de la contradiction apparente, ces dlais permettent difficilement lautorit sanitaire dintervenir
en urgence le cas chant en vue dassurer la protection des personnes impliques dans lessai.

51

Article 1123-39 7 du CSP.


Article R 1123-39 6 du CSP.
53
Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions (SUSARs)
54
Article R1123-47 1 et 2.
52

IGAS, RAPPORT N2016-012R

49

Les faits nouveaux de scurit


Peu de prcisions sont apportes par les textes sur la dfinition et les modalits de
dclaration des faits nouveaux survenant dans le cadre dun essai. Elles mettent laccent sur leurs
consquences, les faits nouveaux susceptibles de porter atteinte la scurit des personnes qui sy
prtent ncessitant, de la part du promoteur et de linvestigateur, de prendre des mesures de
scurit urgentes appropries 55. Larticle 10 (b) de la directive 2001/20 prcise que le promoteur
doit informer sans dlai lautorit sanitaire des faits nouveaux survenus et des mesures prises.
Le guide CT-3 de la Commission europenne fournit diffrents exemples de faits nouveaux,
tels par exemple quun vnement indsirable grave ncessitant de revoir la mthodologie de
lessai, ou des donnes nouvelles majeures sur la scurit du produit issues dune tude sur les
animaux (par exemple son caractre cancrigne). Par ailleurs, larrt du 14 avril 201456 fait
rfrence, en particulier, toute nouvelle donne de scurit, pouvant conduire une
rvaluation du rapport des bnfices et des risques .
Au total, il apparat que les faits nouveaux sont porteurs dun enjeu collectif de scurit.
Cest la scurit des personnes participant la la recherche et de ce type dessais qui est en cause
et cest pourquoi des mesures urgentes simposent. Par suite logique, les faits nouveaux dans le
cadre dun essai doivent dboucher soit sur des modifications de la recherche, soit sur son arrt.
Curieusement, les dlais de dclaration des faits nouveaux ne font lobjet daucune prcision
claire. Seul le dlai de transmission du rapport de suivi du fait nouveau est fix57.
Il ressort nanmoins de la CT-1 prcite que le promoteur doit procder ds que possible
linformation des autorits, la notification des faits nouveaux et des mesures de scurit prises
pouvant tre faite ex-post58. En cas de suspension temporaire de lessai, il est indiqu que la
notification devrait tre immdiate, et en tout tat de cause, effectue dans un dlai maximal de 15
jours59.
L encore, le flou des dispositions ne favorise pas la ractivit des autorits sanitaires en cas
durgence, par exemple pour permettre de suspendre tous les essais conduits sur le mme type de
produit.
Lensemble de ces dispositions conduit au total considrer quen cas de fait nouveau de
scurit, le promoteur - ou linvestigateur si cette comptence lui a t dlgue- a lobligation den
informer sans dlai et par tout moyen lautorit sanitaire et le notifier formellement dans un dlai
maximal de 15 jours, et enfin transmettre lautorit sanitaire un rapport de suivi dans un dlai de
8 jours suivant ce premier dlai.
Sur le fond, cette obligation est justifie par une double ncessit : permettre lautorit
sanitaire de prendre si ncessaire des mesures durgence complmentaires pour assurer la
protection des personnes impliques dans lessai et dinformer sans dlai, en tant que de besoin, les
autorits sanitaires des autres pays ventuellement engags dans le mme type dessai du fait
nouveau survenu et des mesures prises. Comme indiqu supra, la gravit dun manquement cette
obligation est apprcier laune de ses consquences potentielles, le fait de dclarer tardivement
la suspension de lessai et le fait nouveau son origine plaant les autorits sanitaires dans
limpossibilit de prendre dventuelles mesures de protection complmentaires appropries.

55
Point 1.27 des bonnes pratiques cliniques pour les recherches biomdicales portant sur les mdicaments usage
humain fixes par dcision du DG de lAFSSAPS du 24 novembre 2006.
56
Arrt du 14 avril 2014 fixant la forme, le contenu et les modalits des dclarations deffets indsirables et des faits
nouveaux dans le cadre de recherches biomdicales portant sur un mdicament usage humain.
57
Article R1123-47 du CSP : le rapport de suivi soit tre transmis dans les 8 jours suivant un premier dlai de 15 jours
visant la notification, non des faits nouveaux, mais des SUSARs autres que les dcs et situation de risque vital..
58
144 de la CT1
59
147 de la CT1

50

IGAS, RAPPORT N2016-012R

3.2.3.2

Le retard linformation de lautorit sanitaire

LANSM lors de son rapport prliminaire dinspection relatif la conduite de cette recherche
a retenu en la matire un cart majeur.
BIOTRIAL na procd la dclaration formelle des effets indsirables graves que le jeudi
14 janvier, soit trois jours aprs la dcision dinterrompre ladministration du produit aux
volontaires du groupe MAD et de mettre fin en consquence lessai.

Tableau 2 :

Auteurs
signalement

Rcapitulatif des oprations de signalement des vnements indsirables graves


survenus et de leur chronologie
du

Destinataires du signalement
ANSM
ARS

BIAL/BIOTRIAL

CORRUS (DGS)

13/01 BIOTRIAL : courriel


indiquant la dcision darrter
ltude suite la survenue
deffets indsirables graves ;
14/01
16H49
BIOTRIAL:
courriel
signal
urgent
informant lANSM des EIG
survenus et des mesures prises
14/01 BIOTRIAL pour le
compte de BIAL : envoi du
CIOMS correspondant aux EIG
subis par le 1er volontaire
14/01 19H15 Copie de la fiche
de signalement adresse au
CORRUSS

ARS Bretagne

CHU de Rennes

14/01 19H15 : Fiche de


signalement EIG partir des
informations recueillies auprs
de BIOTRIAL
14/01/2015
20H57:
transmission dune fiche de
signalement
dvnement
indsirable grave lARS
14/01/22H57 : lANSM adresse
lARS un courriel comportant
une synthse prcise des
circonstances de laccident et de
ltat de la situation

ANSM

Source :

ANSM, ARS de Bretagne, CHU de Rennes

La dcision de BIAL reflte sa prise de conscience de la survenue dun fait nouveau li au


produit susceptible de compromettre la scurit des patients impliqus dans lessai. En
consquence, il convenait de dclarer sans dlai ce fait nouveau lANSM. BIOTRIAL na donc
pas fait une application correcte de la rglementation en se rfrant au dlai maximal de 7 jours
vis en cas de dclaration dvnement grave inattendu. Au vu de la gravit de lvolution de ltat
de sant du volontaire hospitalis et de son lien possible avec le produit, il existait un enjeu de
scurit global, pour les volontaires du groupe MAD considr, pour les autres volontaires SAD, FI
et MAD ayant antrieurement particip lessai et pour dautres personnes ventuellement incluses
dans des protocoles portant sur une mme classe de produit.
La mission estime quil sagit dun manquement majeur dans la mesure o les dlais pris
pour dclarer ce fait nouveau lANSM auraient pu avoir pour consquence de retarder les
mesures requises pour assurer la scurit des personnes impliques dans cet essai ou dautres essais
utilisant la mme classe de produit.

IGAS, RAPPORT N2016-012R

51

Ce manquement peut sans doute tre mis en perspective avec les circonstances de fait et de
droit qui lont entour. On peut relever tout dabord quen dpit du caractre tardif de la dclaration
faite lAgence, BIOTRIAL et BIAL avaient pris la mesure de scurit la plus importante pour les
volontaires de la cohorte 50 mg, savoir la suspension de ladministration du produit. On peut
estimer, ensuite, que le flou de la rglementation ne facilitait pas le bon accomplissement des
diligences requises comme il a t analys ci-dessus. La mission observe nanmoins que
BIOTRIAL ne fonde pas son argumentaire sur ces circonstances mais sur le fait que la suspension
ne constituait pas une mesure de scurit mais une simple mesure de prcaution prise dans
lintrt des volontaires car on est alors, selon lui, en prsence dun EIG dont le lien avec le
produit nest pas en cause ce stade . La mission estime au contraire que ce lien de causalit
pouvait alors tre fortement suspect et que la suspension de ladministration du produit constituait
donc une mesure de scurit primordiale pour les autres volontaires de la cohorte.

3.3

La gestion aprs la suspension et larrt de lessai

3.3.1

Les autres volontaires auraient d bnficier dun suivi renforc suite la


suspension de ladministration du produit

Lanalyse des conditions de suivi et de prise en charge des autres volontaires de la cohorte
MAD n5 (dose 50mg) sest fonde sur les tmoignages recueillis chez BIOTRIAL (cf. annexe n
5), la synthse chronologique ralise, la demande de la mission, par le CHU de Rennes (cf.
annexe n4) et lanalyse par le mdecin de la mission de leurs dossiers mdicaux
La mission estime que, suite la dcision prise par BIAL et BIOTRIAL le 11 janvier aprsmidi de suspendre ladministration du produit, un suivi renforc permettant de dtecter dventuels
effets indsirables et dassurer aussitt une prise en charge particulirement attentive des
volontaires concerns aurait d tre mis en place.. Les dossiers mdicaux ne font pas tat, de la
ralisation titre systmatique et de faon rpte dexamens neurologiques approfondis pour tous
les volontaires aprs la suspension mme si certains ont pu bnficier ponctuellement dun examen
neurologique ralis titre systmatique. Or, dune part le 1er volontaire hospitalis tait dj dans
un tat grave et dautre part le lien de laccident avec le produit administr tait trs fortement
suspect, sachant quau surplus, ces volontaires avaient reu une dose supplmentaire le matin
mme.
Hormis cette rserve et lcart majeur relatif la poursuite de ladministration du produit
chez ces volontaires le lundi 11 janvier, elle na pas relev de manquement notable, quil sagisse :
-

des changes entre BIOTRIAL et le CHU,


des allers et retours des volontaires entre BIOTRIAL et le CHU,
des examens raliss aux urgences du CHU - notamment par le neurologue de garde- et en
radiologie,
des dcisions de transfert et dhospitalisation.

On peut sinterroger galement sur le point de savoir si lhospitalisation dun 2me volontaire
en relation avec un trouble neurologique naurait pas d conduire hospitaliser lensemble des
volontaires du groupe MAD n5. Toutefois, la dcision dhospitaliser lensemble des volontaires de
la cohorte, prise conjointement par BIOTRIAL et les responsables du service de neurologie du
CHU est intervenue rapidement aprs la survenue de nouveaux vnements indsirables.
Enfin, une dernire question relative au caractre appropri du suivi et de la prise en charge
de ces volontaires a trait aux conditions de leve daveugle les concernant, celle-ci nayant pas t
dcide en mme temps que la suspension de ladministration du produit. La mission constate sur
ce point que :
-

ces volontaires navaient pas prsent deffets indsirables les jours prcdents et la leve
daveugle ne prsentait donc pas dutilit pour adapter la surveillance sur cette base ;

52

IGAS, RAPPORT N2016-012R

la mise en place dun suivi renforc tait suffisante pour assurer la scurit de ces
volontaires.

Cest donc au total labsence de mise en place dun suivi renforc des autres volontaires au
dcours de la suspension qui appelle une rserve de la mission.

3.3.2

Les difficults en matire dchanges dinformation entre BIOTRIAL et


le CHU de Rennes en priode de gestion de crise

Lchange dinformation entre BIOTRIAL et le CHU en amont de la crise, lors de


lhospitalisation du 1er volontaire, a t voqu supra. La mission a soulign que quelles que soient
les possibilits de diagnostic envisage par les mdecins du service daccueil des urgences le soir
de son hospitalisation, il appartenait BIOTRIAL de se tenir inform de lvolution de ltat de
sant de ce volontaire et de la progression de la dmarche diagnostique.
Dans le cadre de la prise en charge du patient au CHU compter du 10 janvier au soir, les
diffrents intervenants disposaient des lments dinformation utiles sur les circonstances de
survenue de lvnement indsirable grave, savoir son occurrence au cours dun essai clinique
men par BIOTRIAL, avec une description chronologie prcise de la symptomatologie et de la
prise en charge transmise par linterne de garde de BIOTRIAL60. Suite laggravation rapide de
son tat, le CHU a demand la leve daveugle BIOTRIAL. Les informations sur lvolution de
ltat de sant et la prise en charge du volontaire changes entre le CHU et BIOTRIAL dans la
journe du 11 janvier ont conduit BIOTRIAL lever laveugle pour le volontaire hospitalis et
suspendre secondairement ladministration du produit aux autres volontaires de la cohorte. Par la
suite, compte tenu de la survenue dEI chez dautres volontaires de la cohorte, ceux-ci ont t
hospitaliss et laveugle lev pour lensemble de la cohorte. Puis lhospitalisation a t dcide de
concert entre le CHU et BIOTRIAL de manire ce que lensemble des volontaires de la cohorte
sous verum soient pris en charge par le service de neurologie du CHU.
En revanche, les mdecins du CHU ont refus de communiquer BIOTRIAL et BIAL les
donnes enregistres dans les dossiers mdicaux des volontaires hospitaliss au nom du secret
mdical.
Les protocoles daccord liant le CHU BIOTRIAL ne comporte pas de prcisions sur les
donnes susceptibles dtre changes en cas dhospitalisation dun volontaire.
Faute de prcisions en ce sens, et ds lors que la suspension de ladministration du produit
tait intervenue et que la protection des autres volontaires ntait plus en jeu, le refus des mdecins
du CHU napparat pas critiquable.
La mission constate nanmoins que cette situation ntait pas de nature faciliter, pour BIAL
et BIOTRIAL, laccomplissement des dclarations ncessaires lautorit sanitaire. Labsence de
connaissance prcise des effets indsirables observs ne facilitait pas non plus la formulation
dhypothses sur les mcanismes daction susceptibles dtre envisags.
Au total, deux difficults sont apparues :
-

60

labsence dinformation sur le produit en exprimentation disponible pour les mdecins du


service des urgences ce dimanche soir61, cette information tant potentiellement importante
pour la prise en charge et les traitements susceptibles dtre administrs ;

Ils ne connaissaient pas le produit administr : ils ne savaient pas si le patient avait reu du produit en exprimentation
ou un placebo. Ils savaient nanmoins quil pouvait sagir dun produit ayant un tropisme pour le systme nerveux
central.
61
Dans le cadre du protocole daccord pass entre BIOTRIAL et le service de ranimation le 20 juillet 2009, le rsum
du protocole de lessai avait t transmis par Biotrial au service de ranimation mdicale du CHU le 6 juillet 2015. Le
document a t archiv au secrtariat de lunit ds rception et tait disponible pour lquipe mdicale locale. La
brochure investigateur a t transmise un des mdecins du service de ranimation le mardi 12 janvier 2016, archive

IGAS, RAPPORT N2016-012R

53

Il convient imprativement de prvenir ce type de difficult lavenir et de prendre les


mesures ncessaires en termes dorganisation interne au sein du CHU.
-

le refus de communication des donnes au promoteur et linvestigateur concernant


lvolution de ltat de sant des volontaires hospitaliss et leur prise en charge.

Il serait utile de conduire une rflexion permettant de prciser les lments dont la
communication pourrait tre prvue dans le cadre des conventions liant lhpital daccueil et
linvestigateur.

3.3.3

Les difficults de coordination des diffrents acteurs impliqus dans la


crise

La mission a constat quil nexistait pas de schma dorganisation de gestion de crise dans
le cas dvnements survenant dans le cadre de recherche biomdicale.
Cette situation na pas fait obstacle la prise en charge des volontaires mais sest traduite,
dans un 1er temps, par une certaine accumulation de sollicitations institutionnelles non coordonnes
adresses BIOTRIAL. Cette situation trouve son origine dans le fait que les ARS nont que peu
de comptences en matire de recherches biomdicales, les autorisations des essais de produits
tant gres directement par lANSM et les CPP. LARS a ds lors rencontr des difficults pour
mobiliser les informations ncessaires la gestion de la situation.
Comme il est rapidement apparu que les actions mener portaient prioritairement sur le
rappel des volontaires ayant particip lessai, dune part, et la surveillance des volontaires
hospitaliss de la cohorte n 5, dautre part, la cellule de crise a t installe au CHU de Rennes qui
a assur le pilotage des oprations en lien avec lARS et le ministre de la sant.

3.3.4

Le suivi des volontaires par BIOTRIAL et par le CHU au dcours de


lessai

Tous les volontaires ayant particip lessai ont t invits bnficier dun suivi aprs la
suspension de lessai.
Il ressort de la chronologie et du rapport tablis respectivement par lARS de Bretagne et le
CHU de Rennes la demande de la mission que la prise en charge de ces volontaires a t assure
de faon satisfaisante, en tenant compte de la volont des personnes participant lessai.

vendredi 15 janvier

La dcision dorganiser dans un temps court le rappel de tous les volontaires ayant particip
lessai est communique par le DGS au DG de lARS (8h55).
Afin dorganiser cette opration, celui-ci appelle le DG de BIOTRIAL et lui demande de
prendre contact avec le CHU de Rennes pour en prparer les modalits concrtes et de lui
transmettre une liste dtaille de tous les volontaires ayant particip lessai avec les rfrences
permettant de les contacter ainsi que celles des familles des volontaires hospitaliss.

au secrtariat et tenue disponible pour lquipe mdicale. Dans le cadre du protocole daccord pass entre BIOTRIAL
et le SAMU du CHU le 2 mars 2011, le SAMU a eu linformation de la mise en place de ltude en juillet 2015 pour un
dmarrage prvu en octobre novembre 2015 avec transmission du protocole de lessai. Le mdecin responsable de
lunit neuro vasculaire a dispos du rsum du protocole davril 2015 destin aux volontaires ds larrive aux
urgences du 2me patient qui a t hospitalis dans cette unit comme les 4 autres volontaires hospitaliss.

54

IGAS, RAPPORT N2016-012R

A 10h40, lARS de Bretagne reoit linstruction ci-dessous de la DGS :


Suite au signalement dun dcs62 et de quatre hospitalisations pour des effets indsirables graves neurologiques dans le
cadre dun essai clinique de phase 1 men par le laboratoire BIOTRIAL nous souhaitons que lARS puisse :
- procder au recensement exhaustif des personnes exposes, en lien avec le laboratoire BIOTRIAL, le CHU de Rennes
et le Centre rgional de pharmacovigilance (CRPV) ;
- demander au CHU de mandater un mdecin expert en neurologie pour analyser lensemble des dossiers des personnes
exposes.
Afin de suivre cette situation, nous vous demandons galement de bien vouloir nous faire remonter quotidiennement un
bilan de lvolution de ltat de sant des personnes hospitalises ainsi que les modalits et lvolution du suivi des
personnes exposes.

LARS reoit la liste des volontaires ayant particip lessai avec les prcisions
ncessaires63 17h18. Les familles des volontaires hospitaliss ont dj t contactes par
lintermdiaire des mdecins du CHU.
Dans le cadre de la cellule de crise ARS-CHU mise en place au CHU 17h45 laquelle
BIOTRIAL a t associ, il est dcid dorganiser le rappel des 84 volontaires concerns ayant reu
le produit et de leur proposer une consultation neurologique et une IRM de contrle, en
commenant par les 24 volontaires ayant reu les plus fortes doses. Lopration commence le soir
mme.
Par ailleurs, la ministre des affaires sociales, de la sant et des droits des femmes, qui sest
rendue sur place et a rencontr les volontaires hospitaliss et leurs familles, annonce la mise en
place dun n vert pour les volontaires ayant particip lessai.

Samedi 16 janvier
Les 84 volontaires ont tous t rappels par le CHU.

Pour les 24 volontaires prioritaires, 18 ont obtenu un rendez-vous, 2 vont le prendre


proximit de leur domicile en lien avec le CHU et 4 ont reu un message les invitant rappeler.
Pour les 60 autres personnes ayant particip lessai, 45 ont t jointes et invites rappeler
dans le courant de la semaine pour prendre rendez-vous. Lune est venue directement. Quatorze ont
reu un message tlphonique.

Lundi 18 janvier
La planification suivante des oprations de rendez-vous est mise en place par le CHU :
-

semaine 3 (18/1) : les 23 volontaires ayant reu 100 ou 40 mg64 ;

semaine 4 (25/1) : les 12 volontaires ayant reu 20 ou 10 mg ;

semaine 5 (1/2) : les 12 volontaires ayant reu 5 ou 2.5 mg

semaine 6 (8/2) : les 12 volontaires ayant reu 1.25 ou .25 mg.

Ltat de sant des volontaires hospitaliss volue favorablement et la sortie est envisage
soit dans des tablissements de soins de suite et de radaptation proches de leur domicile (3
volontaires), soit domicile (2 volontaires).

20 janvier

Seuls deux volontaires nont pas rpondu aux sollicitations tlphoniques adresses par
lquipe ddie. Par ailleurs, un volontaire a refus de donner suite. Des plis recommands leur
sont transmis en mains propres avec le concours de la force publique.

62

26 fvrier

En ralit, le dcs a t constat le dimanche 17 janvier.


Cohorte de rfrence, dose administre, dates de traitement et statut (placebo ou verum).
64
Le 24me ayant t vu au cours du week-end
63

IGAS, RAPPORT N2016-012R

55

Tous les volontaires qui lont souhait, ont bnfici dune consultation de neurologie et
dune IRM au CHU ou proximit de leur domicile. Les 5 patients hospitaliss ont t revus au
CHU le 26 fvrier. La poursuite de leur suivi est prvue.
Il peut tre soulign que dans le cadre de ces oprations de rappel et de suivi, une attention
particulire a t apporte la prise en charge des frais de dplacement et dhbergement des
volontaires et le cas chant de perte de rmunration. Pour les volontaires hospitaliss et leurs
familles, BIOTRIAL a indiqu prendre en charge la couverture de ces frais.65 A la demande de la
ministre, le CHU a dans lattente pris en charge les frais de sjour et annexes. Pour les volontaires
rappels, un relais a t organis par le service social du CHU. Celui-ci a galement mis en place
une assistance psychologique pour les volontaires hospitaliss et leurs familles.

3.4

La mission conditionne le maintien de lautorisation du lieu de


recherche la mise en place trs rapide dun plan daction
spcifique

La mission estime que BIOTRIAL et lquipe en charge de lessai ont manqu leur devoir
de protection des volontaires dans la gestion des vnements indsirables graves survenus au cours
de lessai un double titre :
-

la poursuite de ladministration du produit sans stre informs de lvolution de


ltat de sant du 1er volontaire hospitalis ;

labsence dinformation des autres volontaires de la cohorte n5 et de demande de


confirmation de leur consentement participer lessai.

De plus, les volontaires de cette cohorte nont pas bnfici dun suivi renforc compter de
la suspension de lessai le 11 janvier 2016, alors mme que le lien entre lhospitalisation du 1er
volontaire et le produit tait alors fortement suspect et quils avaient reu une dose supplmentaire
ce mme jour.
La question se pose ds lors du maintien de lautorisation de lieu accord la socit
BIOTRIAL. La gestion mise en uvre par BIOTRIAL et son quipe lors de ces vnements met
en cause en effet leur comptence pour assurer la scurit des volontaires participant des essais.
Une autorisation de lieu ne peut en effet tre accorde, comme indiqu supra, quau vu dun
ensemble dlments permettant de garantir que celui-ci dispose de moyens adapt, notamment
humains, compatibles avec les impratifs de scurit des volontaires (article L1121-3) qui se
prtent aux recherches. Larrt du 29 septembre 2010 prvoit que le responsable du lieu de
recherche vrifie que lensemble du personnel impliqu dans la recherche ou assurant la
continuit des services de soins dispose de la comptence ncessaire lexercice de ses
fonctions . A ce titre, il doit notamment sassurer66 :

que le personnel est inform de faon adapte et formalise sur chacun des protocoles de
recherche, sur les produits utiliss dans la recherche et a bien compris les fonctions quil doit
remplir dans le cadre de chaque recherche ;
quune formation initiale et continue la surveillance des personnes participant aux
recherches et aux gestes de premier secours a t mise en place pour les investigateurs, les
collaborateurs de linvestigateur, le personnel mdical et paramdical ;

Le responsable du lieu de recherche doit galement sassurer avec linvestigateur et le


promoteur des modalits de surveillance jour et nuit des personnes se prtant la recherche, pour
les priodes de traitement et les priodes de suivi et de prise en charge immdiate en cas
dventuels effets et vnements indsirables 67.
65

Dans une 1re tape concurrence de 50 000


Article 1 de larrt du 29 septembre 2010
67
Article 4 de larrt du 29 septembre 2010
66

56

IGAS, RAPPORT N2016-012R

La mission observe tout dabord que la rglementation prvoit ainsi un ensemble de moyens
a priori conditionnant loctroi ou le renouvellement de lautorisation de lieu. Ces moyens,
notamment ceux destins tablir la comptence des personnels en charge des essais, sont dordre
matriel (diplmes, formations) et formels (existence de procdures, de procds). Loctroi de
lautorisation nest pas fond sur une apprciation de la mise en uvre de ces moyens dans la
conduite des essais, sauf ce que lARS dispose dautres lments susceptibles de motiver un refus
dautorisation, par exemple des rsultats dinspection dfavorables.
Elle observe en second lieu que les pratiques cliniques de BIOTRIAL ont fait lobjet dune
inspection de lANSM en 2014 qui a conclu leur conformit aux rgles et rfrentiels en vigueur.
Les manquements et insuffisances constats au regard de la protection des volontaires
rsultent ainsi, non dun dficit de comptences a priori, mais dun dficit dans leur mise en uvre
dans une situation exceptionnelle. BIOTRIAL et son quipe ont manqu de la vigilance et la
ractivit quelle exigeait pour assurer la protection des volontaires.
Des sanctions judiciaires sont susceptibles dintervenir lissue des procdures en cours. Il
est de la responsabilit de ladministration, par ailleurs, de sanctionner les manquements constats
au regard du cadre des recherches biomdicales. La mission estime, cet gard, quune injonction
doit tre adresse BIOTRIAL pour quil prsente sans dlai un plan daction, conditionnant le
maintien de son autorisation, et permettant dassurer qu lavenir le suivi des volontaires et la
gestion des vnements indsirables prsenteront toutes les garanties ncessaires de vigilance et de
ractivit. Sous ces rserves, la poursuite des essais chez BIOTRIAL ne parat lui pas susceptible
de compromettre la scurit des personnes qui sy prtent du fait des conditions gnrales
dorganisation et de fonctionnement du site, des moyens dont il dispose et de lexprience acquise
dans la gestion des essais cliniques.
Le plan daction prconis par la mission devra prvoir :
-

la prise en compte par BIOTRIAL de ses recommandations en matire de rduction de


risque pour la conduite ultrieure de ce type dessais de 1re administration chez
lhomme ;

une mise plat et une mise niveau des conditions de suivi des volontaires pour ces
protocoles identifiant les zones de risque et les mesures correctrices ;

la mise en uvre dune formation renforce des investigateurs et des autres personnels
en matire de suivi clinique des volontaires et de gestion des vnements indsirables ;

Enfin, une inspection conjointe des services de lARS et de lANSM devra valuer les
conditions de mise en uvre de ce plan avant la fin de lanne 2016.
La mission a examin, en dernier lieu, lopportunit ventuelle de prvoir une procdure
dagrment des investigateurs pour les essais de 1re administration lhomme. La mission a
toutefois cart cette perspective, considrant quelle noffrirait que peu de garanties par rapport
la situation actuelle qui lie loctroi de lautorisation la vrification a priori des comptences des
professionnels participant la conduite des essais.

IGAS, RAPPORT N2016-012R

57

IL EST PRIMORDIAL DE COMPRENDRE LA OU LES CAUSES DES


EVENEMENTS INDESIRABLES GRAVES SURVENUS ET DE RECONSIDERER
LE CADRE DE PROTECTION DES PERSONNES PARTICIPANT A DES ESSAIS
RE
DE 1 ADMINISTRATION A LHOMME

La mission, tout comme la communaut scientifique68, souligne limportance de comprendre


le mcanisme lorigine des EIG survenus dans la cohorte MAD 50 mg. Elle fait des
recommandations pour renforcer la protection des personnes se prtant ces recherches, tout en
soulignant lintrt stratgique de ces essais.

4.1

Des essais indispensables, prcds de multiples tudes et offrant


globalement un haut niveau de scurit

4.1.1

Lencadrement du dveloppement de nouveaux candidats-mdicaments


vise garantir un niveau de scurit lev

Le choix de dvelopper un nouveau mdicament, comme indiqu supra, dpend


exclusivement du propritaire du produit, en rgle une entreprise pharmaceutique. Et lhistoire du
dveloppement des mdicaments au cours des dernires dcennies ne sest pas faite sans taches.
Ce sont les drames sanitaires successifs qui ont t le moteur des volutions, et en particulier
des volutions rglementaires69.
Aujourdhui plusieurs types dtudes doivent imprativement tre ralises pour ce qui
concerne les molcules candidates en phase de dveloppement avant leur administration chez
lhumain, notamment :
-

Des tudes destines brosser le tableau de la destine du produit dans lorganisme :


tudes dabsorption, de distribution dans lorganisme, de dgradation mtabolique, et
dexcrtion hors de lorganisme ;
Des tudes pharmacologiques de scurit pendant lesquelles sont tests les effets du
produit utilis des doses pharmacologiques sur les fonctions vitales de lorganisme ;
Des tudes de pharmacologie toxicologique au cours desquelles sont tests les effets du
produit des doses trs leves sur plusieurs espces animales ;
Un recours ventuel des modles animaux de maladies exprimentales ;
Un recours, plus ou moins approfondi, des batteries de tests in vitro permettant
dapprhender plus avant des voies de mtabolisation chez lhomme, les affinits de liaison
des molcules, leurs cibles potentielles, les mcanismes impliqus dans leur transport ;
Un recours ventuel des modles de culture de cellules humaines ;

Diffrents systmes de modlisation sont dvelopps ou en cours de dveloppement pour


anticiper sur les interactions ventuelles des molcules en recherche avec diffrents rcepteurs, sur
leur activit, leur cintique, leur risque de toxicit. Les recherches portent galement sur diffrents
biomarqueurs susceptibles dalerter sur un premiers stade de toxicit qui prcderait les lsions
histologiques et serait rversible.
Ces tudes conduisent carter du dveloppement un grand nombre de produits du fait de
leur inscurit avre ou potentielle. Il nexiste pas de donnes publiques exhaustives permettant de
quantifier prcisment les pertes ce stade70.

68

Eddlestone M et al. Implications of the BIA-102474-101 study for review of first-into-human clinical trials. Br J Clin
Pharmacol 2016;81:582-586.
69
Amiel Ph. Drame de Rennes : risque et vigilance dans les essais cliniques Revue Droit & Sant 2016 ;70 :275-280.
70
Kimmelman J The secret realm of phase I trials in healthy volunteers. Regulators should demand greater
transparency BMJ 2015 ;350 :h3444.

58

IGAS, RAPPORT N2016-012R

Mais ces tudes, pour multiples quelles soient, ne permettent pas de prdire trs prcisment
ce que seront la scurit demploi et la tolrance de ces produits durant leur phase de
dveloppement chez lhomme. Si bien quun grand nombre de produit voient leur dveloppement
abandonn seulement au cours dadministration et dtudes chez lhomme. Au total, on estime
quau moins 50% des produits en dveloppement sont abandonns pour des raisons de toxicit ou
de mauvaise tolrance avant leur administration lhomme ou dans les phases prcoces de leur
dveloppement chez lhomme.

4.1.2

La littrature laisse penser que les risques pour les personnes se prtant
des tudes de premire administration chez lhumain sont extrmement
limits

Les donnes concernant les risques pour les personnes se prtant des essais de premire
administration chez lhomme, leur frquence et leur degr de svrit sont rares71. La survenue
dvnements de gravit majeure en 1re administration chez lhomme serait, quant elle, rarissime.
Un accident mortel est survenu en 1999 chez une patiente72. Le dcs en 2001 dune jeune
femme volontaire saine aux Etats-Unis avait mobilis la communaut scientifique et conduit
ladministration amricaine une mise plat de sa rglementation73.
Le dernier accident majeur intervenu et rpertori par la mission dans la littrature date de
200674 et avait conduit la commission europenne recommander des mesures spcifiques de
protection des personnes en cas de premire administration chez lhumain.
Une mta-analyse rcente base sur des donnes provenant dune seule entreprise
pharmaceutique mais portant sur prs de 400 essais donne des repres, mme si elle a concern un
ensemble dessais de phase I chez des volontaires sains et pas seulement des essais de premire
administration. Dans ce contexte plus large, il apparat que les effets indsirables observs sous
produit de recherche sont frquents mais dintensit lgre modre et tout aussi frquents chez
les sujets sous placebo dans ces tudes. Alors que les effets indsirables graves sont rares (0,31%)
aucun nayant engag le pronostic vital dans cette revue75.

71
Hakala H et al. Accessibility of trial reports for drugs stalling in development: a systemic assessment of registered
trials BMJ 2015;350:h1116.
72
Raper SE et al. Fatal systemic inflammatory response syndrome in a ornithine transcarbamylase deficient patient
following adenoviral gene transfer. Mol Genet Metab 2003;80:148-58.

73

Johns Hopkins University. Report of internal investigation into the death of a volunteer research subject. Juillet

2001http://www.hopkinsmedicine.org/press/2001/JULY/report_of_internal_investigation.htm
Suntharalingam G et al. Cytokine storm in a phase I trial of the anti-CD28 monoclonal antibody TGN1412 N Engl J
Med 2006;355:1018-28. Cormac Sheridan TeGenero fiasco prompts regulatory rethink Nature Biotechnology
2006;24(5):475-476.
75
Emanuel EJ et al. Quantifying the risks of non-oncology phase I research in healthy volunteers: meta-analysis of
phase I studies BMJ 2015;350:h3271.
74

IGAS, RAPPORT N2016-012R

59

Une 1re administration chez lhumain ne se conoit que dans un cadre de


recherche

4.1.3

Quels que soient les progrs raliss ces dernires dcennies en matire de simulation, de
modlisation et dtudes in vitro, il nest pas concevable aujourdhui dimaginer ne pas devoir
avoir recours des conditions particulires pour encadrer les premires administrations lhomme
de nouveaux produits de manire en tirer un enseignement sur la faon de scuriser et
doptimiser leur utilisation ultrieure dans un but thrapeutique. Et bien que sinscrivant dans un
contexte rglementaire contraignant, bien que prcde de requis prcliniques nombreux, cette
premire administration ne sera jamais - du moins pour longtemps - dnue de risque. Car la
capacit dont on dispose actuellement pour prdire lventuelle toxicit et lintolrance potentielle
dun produit en dveloppement reste limite.

4.2

Un impratif de comprhension des accidents survenus

Les enjeux de la protection des personnes et du dveloppement des recherches biomdicales


commandent de tout mettre en uvre pour lucider les mcanismes dactions des vnements
survenus. Cet investissement na videmment pas pour objectif la poursuite du dveloppement du
produit BIA 10-2474 dont la mission estime quil na plus en ltat de destine en utilisation
thrapeutique. Au regard de la gravit des vnements survenus, cette comprhension est
imprative, dabord pour les volontaires et leurs proches qui les ont subis. Elle lest galement pour
assurer lavenir une meilleure protection des volontaires participant des essais de 1re
administration lhomme. Elle lest enfin pour les perspectives en matire de progrs mdical,
ouvrant par exemple un nouveau champ de connaissance vers dautres systmes de rgulation de
lhomostasie, notamment vis--vis du systme vannillode, qui pourrait tre impliqu ici.
Lignorance des causes de ces vnements pourrait avoir pour effet de freiner des pistes de
recherche prometteuses, soit que les promoteurs dlaissent les recherches sur certaines classes de
produits exprimentaux jugs risque, soit que par raction ces vnements, des contraintes
excessives non justifies ne leur soient imposes, avec le risque subsidiaire de dlocalisation de ce
type dessais dans des pays moins exigeants.
Sil est vrai que pendant des dcennies, le cadre des recherches biomdicales,
progressivement renforc pour mieux garantir la protection des personnes, a permis leur essor dans
de bonnes conditions de scurit, avec la cl des avances thrapeutiques majeures, la rptition
daccidents inexpliqus concernant des produits exprimentaux aprs ceux survenus en 2006
Londres cre un contexte indit qui exige den dmler les causes.

4.2.1

Les diffrentes hypothses susceptibles dexpliquer les accidents


survenus doivent tre explores
Diffrentes hypothses ont t envisages pour expliquer la survenue des EIG dans cet essai.

CADRE DES HYPOTHESES

Dangerosit lie au produit :


-

Conditions de fabrication du produit utilis lors de cette recherche (drug product)


Produit administr comportant le produit objet de la recherche et un produit toxique autre
Produit administr dans le cadre de lessai diffrent de celui utilis en pr-clinique
Dangerosit lie la molcule objet de la recherche (drug substance) :

- Toxicit du produit parent ou dun (de) mtabolite(s) (par accumulation, par action sur une autre cible
rceptorielle non identifie en phase prclinique)

60

IGAS, RAPPORT N2016-012R

Hypothses en relation avec les donnes prcliniques :


-

Donnes insuffisantes ou conduites selon des mthodes non adquates pour pouvoir
tre autant que faire se peut extrapoles lhomme
Problme(s) dinterprtation et dextrapolation des rsultats
Donnes existantes mais non fournies par le demandeur dautorisation et/ou non demandes par
lautorit autorisant lessai et qui auraient pu questionner la possibilit dextrapoler ou les
conditions dextrapolation lhomme
Hypothses lies la conduite de ltude :

Conditions de conservation du produit


Problme li ladministration du produit (non respect de dose)
Interfrence avec dautres produits (inducteur ou inhibiteur enzymatique)

Par ailleurs, titre subsidiaire, hypothse dune fragilit particulire, ventuellement lie aux habitudes de vie,
ou dune susceptibilit individuelle au produit du volontaire dcd

4.2.2

Les causes cartes ou paraissant pouvoir ltre

Les conditions de fabrication du produit ne sont pas mises en cause, la trs grande puret du
produit fabriqu pour et administr durant lessai a t atteste par BIAL et secondairement vrifie
par les laboratoires de lANSM la demande de la justice. Lidentit du produit entre produit
utilis dans les tudes prcliniques et produit administr dans lessai a t confirme.
Les hypothses lies la conduite de lessai peuvent galement tre cartes.
Lhypothse dune particularit gntique induisant un mtabolisme particulier chez les
volontaires de la cohorte MAD 50mg qui a seule prsente des EIG est trs peu compatible avec les
lois de la probabilit.
En revanche, plusieurs lments cliniques et les donnes dimagerie sont en faveur de la
responsabilit dun produit toxique : chronologie de survenue des manifestations neurologiques, de
svrit trs variable mais sinon homognes, similitude et topographie particulire bilatrale et
symtrique des images en IRM, absence danomalie mtabolique.
Seule lenqute judiciaire est mme dcarter lhypothse de la prise concomitante dun
autre produit que le produit de recherche, autre produit qui serait toxique, lui seul76 o en
association avec la molcule de recherche.

4.2.3

Les pistes pour avancer relvent de la responsabilit du laboratoire BIAL

Compte tenu des donnes disponibles ce jour, lhypothse lie une accumulation de la
molcule et un effet seuil - associe ou non la prise concomitante dun autre produit - parat
celle quil y a lieu de privilgier et dexplorer plus avant, quand bien mme aucun effet/dose
prdictif nait t observ chez lanimal.
Les lments cliniques vont dans ce sens, en particulier la chronologie dapparition des
symptmes et la symptomatologie purement neurologique et relativement homogne (mme si elle
est de svrit variable). Il en est de mme des signes en imagerie, en particulier lhomognit et
la rpartition trs particulire des images en IRM.
Cependant, les mcanismes potentiellement en cause demeurent multiples :
-

76

Inhibition par la molcule BIA 10-2474 dautres enzymes crbrales que la FAAH ;
Toxicit spcifique dun mtabolite ;
Voire accumulation danandamide (normalement dgrade par lenzyme FAAH que le
produit de BIAL inhibe) qui interagirait avec un autre systme que le systme
endocannabinode.

Trecki J et al Synthetic cannabinoid-related illnesses and deaths N Engl J Med 2015 ;373 :103-7.

IGAS, RAPPORT N2016-012R

61

Nanmoins, labsence de signal chez lanimal, la similitude des mtabolites observs chez
lanimal et chez lhomme et labsence de toxicit observe avec dautres inhibiteurs de la FAAH
ne facilitent pas les spculations. De plus, les rsultats des tudes ralises par BIAL77, retrouvs
chez les animaux tests et chez lhomme, savrent non concluants et ne font pas progresser la
comprhension. Il reste quil faut aller plus loin, comme le montre une tude ralise avec le
produit aprs lessai de Rennes par un centre de recherche extrieur, et qui a montr une possibilit
de liaison hors cible78.
Aussi, plusieurs explorations complmentaires sont-elles envisageables pour contribuer
apporter un clairage supplmentaire, dont il appartient la communaut scientifique de prciser
lintrt et lordre de priorit ainsi que les complments ncessaires :
-

Analyse pharmacocintique des chantillons de sang prlevs chez les volontaires de la


cohorte MAD 50 mg le lundi 11 janvier ;
Analyse compare des lsions histologiques retrouves chez la personne dcde et chez
les animaux tests ;
Etude approfondie de distribution et daccumulation intracrbrale et comparaison avec la
prsence plasmatique ;
Recherche de fixation de la molcule sur dautres enzymes, en particulier crbraux ;
Tests plus approfondis de recherche daffinit et dactivit de la molcule sur dautres
rcepteurs ;
Criblage protomique et tests in silico plus approfondis analysant les possibles interactions
molcule-cible-effet ;
Recherches plus approfondies sur les mtabolites de la molcule parente (identification,
toxicit) ;
Recherche de traces de consommation antrieure de cannabis ou de produits cannabinodes
de synthse non dtects par les tests urinaires habituels de recherche de toxiques
expliquant une ventuelle fragilit particulire.

Il est impratif que BIAL, qui dispose du produit analyser et dun corpus de connaissances
son sujet, apporte sa contribution ces explorations. La mission constate toutefois que la
visibilit sur les intentions du laboratoire ce sujet apparait aujourdhui des plus limites.
La mission estime la responsabilit de BIAL dautant plus engage que le laboratoire est
lorigine du dveloppement du produit et promoteur de lessai conduit Rennes, et que lentreprise
a reu des financements itratifs de la Banque europenne dinvestissement (BEI) dernirement,
en octobre 2015 un prt de 60 millions deuros - pour le financement de ses activits de recherchedveloppement, notamment sur le systme nerveux central.

Recommandation n2 : Mobiliser la communaut scientifique internationale pour dfinir


et que soient lances les tudes ncessaires la comprhension des vnements survenus dans
le cadre de lessai BIA 10-2474.
Recommandation n3 : Dfinir avec BIAL les modalits de sa participation ces tudes.
Les vnements survenus imposent de reconsidrer le cadre des essais de 1re administration
chez lhomme en conciliant au mieux limpratif de protection des personnes avec les enjeux du
dveloppement des recherches biomdicales.

77

Etudes de pharmacocintique et tests in vitro avec les mtabolites


Ekins S. Differences between similar FAAH inhibitors and their in silico target predictions Collaborative Chemistry
2016.

78

62

4.3

IGAS, RAPPORT N2016-012R

Reconsidrer le cadre de protection des volontaires dans les essais


de 1re administration humaine

Sans prtendre rsoudre les diffrentes difficults et insuffisances quelle a pu noter, la


mission a cherch proposer des recommandations de nature renforcer la protection des
personnes se prtant des essais de premire administration chez lhomme tout en prenant en
compte leur faisabilit.
Leur pertinence devra tre soumise la communaut scientifique et leur acceptabilit
discute avec les principaux acteurs du dveloppement des mdicaments : la communaut
scientifique, les autorits sanitaires nationales et communautaires de lUnion europenne, les
entreprises pharmaceutiques et les reprsentants des usagers.

4.3.1

Ces tudes mettent en jeu des intrts potentiellement divergents

Plusieurs lments sont lorigine de conflits de valeurs ou dintrts divergents en matire


dessais de premire administration chez lhomme.

La protection des personnes participant aux essais et lobjectif destimer la dose maximale
tolre par lhomme

Les essais de phase I ont pour objet premier dvaluer la tolrance par lhomme des produits
en dveloppement, et, dans la mesure du possible, de mesurer ou destimer la dose maximale
tolre par lui. Il sagit notamment de dterminer la dose administre partir de laquelle le produit
devient mal tolr et induit des effets toxiques chez lhomme. Cet objectif entre potentiellement en
conflit avec lexigence de protection des personnes qui se prtent ces recherches. Le conflit de
valeurs se pose avec encore plus dacuit dans le cas du dveloppement de molcules dites me
too , pour lesquelles le bnfice potentiel peut paratre trs insuffisant ce stade de
dveloppement.
Ds lors, imposer des mesures excessives en vue de rduire les risques dintolrance et
deffets adverses dans les essais de phase I pourrait limiter leur efficacit. Toute mesure visant
rduire ces risques dans les centres qui pratiquent des essais de 1re administration lhomme
devrait en consquence reposer sur un consensus international.

La proccupation de rduire les risques des essais pour les volontaires peut entrer en conflit
avec les impratifs conomiques en matire de recherche

Sans pouvoir radiquer tout risque deffet adverse grave pour les volontaires, toute
disposition de prcaution est susceptible dallonger les dlais de ralisation des essais et den
augmenter les cots. Les intrts en matire de scurit des personnes impliques et les intrts
conomiques des promoteurs de ces recherches79 sont ainsi potentiellement opposs.
Les rgles et les recommandations en matire de protection des volontaires doivent ainsi tre
pertinentes et proportionnes aux risques auxquels les volontaires sont susceptibles dtre exposs
dans les essais.

79

Ritter JM. More on first-in-man studies Br J Clin Pharmacol 2010;70(5):629-630.

IGAS, RAPPORT N2016-012R

63

Lallongement des dlais de ralisation peut susciter des difficults entre investigateur et
promoteur.

Les dlais de ralisation conditionnent la rentabilit des essais. Dautres facteurs influent sur
cette rentabilit, au premier chef lefficacit clinique effective de la molcule et les perspectives de
son utilisation. Il reste que les phases successives des essais sont rigoureusement programmes et
que tout dlai supplmentaire susceptible dtre souhait par linvestigateur pour minimiser des
risques ventuels identifis au cours de lessai peut poser difficult. Aussi une attention particulire
doit-elle tre apporte lintangibilit des principes80 de la recherche biomdicale et la faon dont
ils sont appliqus81, en particulier pour ce qui concerne le devoir premier de protection des
volontaires incombant au mdecin investigateur. Il ny a pas de distinction possible entre mdecin
thrapeute et mdecin exprimentateur82.

Lindemnisation des personnes peut poser la question de leur motivation relle

Il existe un dbat thique relatif aux conditions de participation des personnes qui se prtent
des recherches. En thorie, en particulier dans le droit franais, la participation des recherches
doit tre libre et volontaire - entendu comme lexpression de la volont de la personne qui souhaite
simpliquer dans une recherche soit parce quelle peut en retirer un bnfice potentiel soit parce
quelle souhaite dans le cas des essais de phase I - simpliquer dans leffort collectif en vue de
contribuer de futures avances thrapeutiques. Certains estiment incompatibles cette notion de
volontariat, qui doit conditionner et sous-tendre leur participation, et celle de paiement, de
rtribution ou dindemnisation - selon les pays - qui accompagnent leur engagement. Or, le motif
conomique, sil nest pas forcment lunique raison de lengagement des personnes se prtant
volontairement ces recherches83, nest en tout tat de cause pratiquement jamais tranger leur
participation84.
La mission note quil importe, pour cette raison, de maintenir les rgles actuelles encadrant
le volontariat (fichier national et plafonnement des indemnisations).

La notion de volontaire sain

La notion de volontaire sain apparat imprcise et source de dbat. Elle est imprcise car
elle fait rfrence labsence daffection ostensible alors que lavance en ge en loigne la
probabilit. Elle est source de dbat dans la mesure o toute recherche sur des mdicaments
conduite chez des personnes saines loigne des conditions relles de leur utilisation future.

4.3.2

Mieux garantir un haut niveau de scurit et de qualit des protocoles


FIH

Compte tenu la fois des champs et des perspectives dinnovation en matire prclinique,
des marges mthodologiques laisses aux promoteurs et aux investigateurs, de lunivers
concurrentiel du secteur et de lenjeu scuritaire pour les personnes se prtant ces recherches, la
commission europenne devrait conduire une analyse comparative des pratiques des pays de
lUnion en matire dautorisation de premire administration chez lhumain.

Recommandation n4 : Inviter lUnion europenne mener une tude comparative des


pratiques dautorisation des pays membres en matire dessais de 1re administration humaine
80

Beecher HK. Ethics and clinical research N Engl J Med 1966 ;274(24) :1354-60.
Pellegrino ED. The metamorphosis of medical ethics : a 30 years retrospective JAMA 1993 ;269(9) :1158-62.
82
Demarez JP. Recherches cliniques Dachau La lettre du Pharmacologue 2005;19(1):23-30.
83
Almeida L. et al Interpersonal values of healthy subjects who volunteer for phase I clinical trials Phar Med
2009;23(5-6):299-303.
84
Almeida L. The role of socioeconomic conditions and psychological factors in the wilingness to volunteer for phase
I studies . Pharm Med 2008;22(6):367-374. Les principes thiques noncs dans la Dclaration dHelsinki et reconnus
par la plupart des pays veulent, de surcrot, que ne puissent tre dvelopps des essais sur lhomme dans des pays o la
population ne sera pas en mesure daccder aux soins ayant recours ces mdicaments. Almeide L. et al. Why healthy
subjects volunteer for phase I studies and how they perceive their participation ? Eur J Clin Pharmacol 2007;63 :10851094.
81

64

IGAS, RAPPORT N2016-012R

La mission plaide par ailleurs pour le maintien du principe dautorisation des lieux de
recherche comme pr-requis pour la conduite de ce type de recherche (1re administration
lhomme) compte tenu de lenvironnement, de lquipement, des comptences trs pointues quelle
exige dune part, et de la garantie que constitue une telle autorisation de la part de la puissance
publique dans un secteur trs forte valeur ajoute et trs forte concurrence internationale dautre
part .

4.3.2.1

Une meilleure transparence des donnes prcliniques et des risques lis au


produit dans la demande dautorisation de lessai

La mission a identifi, au terme de ses travaux, diffrentes pistes susceptibles de renforcer la


transparence des donnes prcliniques et une meilleure identification des risques lis au produit.
Linstruction dune demande dautorisation dessai devrait tout dabord pouvoir se fonder
sur une information exhaustive exigible de la part du promoteur concernant les donnes
prcliniques disponibles et celles en cours dtude.
Il conviendrait galement de favoriser au niveau europen et international le dveloppement
et la prise en compte des diffrents travaux et dveloppements actuels en matire de modlisation simulation - modulation (dose/concentration/effet, dose/compartiment, dose/activit, approches de
caractrisation in silico de lactivit et des activits hors cible).
Lopportunit dintgrer dans les requis rglementaires une dmonstration dactivit
pharmacologique pourrait tre envisage.
Sagissant des risques lis au mtabolisme du produit, trois pistes pourraient tre examines :
-

lopportunit dabaisser le seuil de qualification obligatoire des mtabolites retrouvs chez


lanimal et chez lhomme ou sur les situations dans lesquelles le seuil de qualification
devrait ltre ;
la fourniture par le promoteur dun argumentaire sur le rationnel des tudes mtaboliques
conduites in vitro et leur caractre suffisant ;
la conduite dtudes mtaboliques in vitro plus larges la fois pour amliorer la
prdictivit des donnes chez lhomme et pour tenir compte des variations gnotypiques
entre populations ; la dfinition des circonstances dans lesquelles une caractrisation
systmatique des voies mtaboliques plausibles chez lhomme simpose

La mission suggre enfin dexaminer lopportunit daccompagner la demande


dautorisation du promoteur dune cartographie des cibles potentielles du produit, des donnes
visant les articuler avec leur expression ventuelle chez lanimal et de commentaires sur leur
caractre suffisant.

Recommandation n5 :

Imposer au promoteur de fournir lautorit administrative une


information complte sur les tudes prcliniques menes

Recommandation n6 : Favoriser au niveau europen et international le dveloppement


et la prise en compte des diffrents travaux et dveloppements actuels en matire de
modlisation - simulation - modulation
Recommandation n7 : Imposer au promoteur de fournir lautorit administrative un
argumentaire sur le rationnel des tudes mtaboliques conduites in vitro et leur caractre
suffisant
Recommandation n8 : Rediscuter les critres prcliniques permettant de classer un
produit exprimental selon son niveau de risque et prciser les tudes prcliniques
permettant de les valuer

IGAS, RAPPORT N2016-012R

4.3.2.2

65

Mieux garantir la protection a priori des volontaires

Assurer une slection plus rigoureuse des volontaires sains

La mission a constat quune certaine ambigit entourait la notion de volontaires sains.


Ceux-ci sont en principe des personnes en bonne sant et exempts de facteurs de risques
susceptibles dtre lorigine de problmes de sant non dtects. En pratique, une conception plus
large semble prsider parfois la slection des volontaires, au motif dune meilleure
reprsentativit permettant de mieux anticiper les effets du produit. Il semble donc ncessaire de
clarifier cette question.
Plusieurs points sont examiner dans cette perspective :
-

lopportunit de fixer une limite dge pour la participation des personnes qui se prtent
un essai de premire administration chez lhomme ;

lopportunit dtre beaucoup plus strict vis--vis de consommation(s) ventuelle(s) de


produits addictifs lors du recrutement des personnes qui se prtent un essai de premire
administration chez lhomme ;

la pertinence dincorporer dans les tudes de dveloppement clinique des sujets dont la
capacit mtabolique est trs diffrente (mtaboliseurs lents ou hyperactifs) compte tenu de
la variabilit des frquences de gnotypes et de phnotypes selon et au sein des populations
(caucasienne, africaine, asiatique), si les donnes mtaboliques lindiquent,.

Recommandation n9 :

Engager une rflexion en vue de prciser les critres de slection


des volontaires sains (limite dge, habitudes de consommation de substances addictives,
mthodes dentretien)

Scuriser le recueil du consentement clair

Prconiser dans les recommandations de bonnes pratiques le recours une mthode


proactive85 consistant rechercher et confirmer la bonne comprhension de la part
des personnes volontaires de linformation qui leur est donne pour obtenir leur
consentement
Garantir la confirmation du consentement clair en cas de suspension puis de reprise
dun essai

Mettre en place des modalits de suivi renforces des volontaires, adaptes aux
caractristiques du produit

La mission estime quil pourrait tre utile de formuler des recommandations en vue
damliorer la slection et le suivi des volontaires dans le cadre des essais FIH. En particulier, les
points suivants mriteraient dtre discuts par les acteurs concerns :

intrt davoir recours des tests neuropsychologiques de slection pr-inclusion pour


ce type de produit effet sur le systme nerveux central ;
opportunit de recommander un emploi plus systmatique de tests adapts dans la
surveillance des essais de produits actifs sur le systme nerveux central ;

85
Sugarman J et al. confirming comprehension of informed consent as a protection of human subject J Gen Intern
Med 2006 ; 21(8):898-899.

66

IGAS, RAPPORT N2016-012R

opportunit de favoriser une recherche plus systmatique, plus proactive dvnements


indsirables plutt quune simple dclaration spontane pour certains produits, en
fonction du mcanisme daction ou de la cible suppose.

Sur ce dernier point, amliorer lefficacit du recueil des vnements indsirables peut
apparatre plus particulirement pertinent pour les essais de phase 1 dans la mesure o les
volontaires qui sy prtent pourraient avoir tendance moins rapporter certains effets secondaires 86
et montrer une propension continuer lessai une fois quils sy sont engags87.

Recommandation n10 : Formuler des recommandations en vue damliorer le suivi des


volontaires engags dans les essais de 1re administration humaine, notamment en
dveloppant le recours des outils dvaluation des effets du produits et en renforant la
recherche des vnements indsirables.
Certaines rgles semblent fortement tablies en matire dessais SAD-MAD88. Dautres
lments font lobjet de recommandations qui restent peu prcises et les pratiques correspondantes
semblent assez varies89. Ces dernires ne sauraient ce stade faire lobjet de recommandations
prcises de la part de la mission mais pourraient justifier des discussions plus approfondies de la
part de la communaut scientifique et des autorits sanitaires.
Le dbat pourrait porter sur :

la pertinence quil y aurait fixer des rgles prdfinies autorisant continuer un


essai, en sus de rgles dfinissant quand devoir les interrompre ;
les conditions et la lgitimit mme rechercher une dose maximale tolre
les circonstances dans lesquelles imposer un ou des sujet(s) sentinelle(s) ;
les modalits selon lesquelles imposer une administration squentielle90 ;
les situations dans lesquelles il conviendrait de fixer les intervalles de temps
respecter entre administrations de faon disposer des donnes de la cohorte
prcdente (pharmacocintique, biomarqueurs) en SAD comme en MAD ;
lopportunit dcarter, si les donnes mtaboliques lindiquent, des sujets
sentinelles mtaboliseurs lents ou hyperactifs ;
les circonstances devant favoriser une progression prcautionneuse dincrmentation
de doses de type Fibonacci, arithmtique, asymptotique ou dcroissante plutt que

86
Almeida L. et al. Adverse nondrug-related complaints by healthy volunteers in Phase I studies compared to healthy
general population. Int J Clin Pharmacol Ther 2008;46:81-90. Almeida et al. Non-drug related adverse complaints in
volunteers to phase I studies and in normal population; Drug Safety 2008;31(10):885-960. Almeida L. Personality
characteristics of volunteers in phase I studies and likelihood of reporting adverse events Int J Clin Pharmacol Ther
2008;46 (7):340-348. Almeida L. Who volunteers for phase I clinical trials ? Influences of anxiety, social anxiety and
depressive symptoms on self-selection and the reporting of adverse events Eur J Clin Pharmacol 2008;64:575-582.
87
Goldacre B. opus cit.
88

Il en est ainsi par exemple dun premier sujet sentinelle pour la premire administration, ou
de la premire dose en phase MAD non susceptible datteindre ou de se rapprocher dune
concentration plasmatique suprieure celle atteinte avec la dose la plus leve en SAD. Les
mthodologies utilises en cancrologie diffrent mais ne rentraient pas dans le cadre de la mission.
89

Piantadosi S et al. Improved designs for dose escalation studies using pharmacokinetic measurements Stat Med
1996;15(15):1605-18. Rosenberger WF et al. Competing designs for phase I clinical trials : a review Stats Med
2002;21(18):2757-70. Buoen C et al. How first-in-human studies are being performed: a survey of phase I doseescalation trials in healthy volunteers published between 1995 and 2004 J Clin Pharmacol 2005;45(10):1123-36. Zhou
Y. Adaptive designs for phase I dose-finding studies Fundam Clin Pharmacol. 2010;24(2):129-138. Van den Bogert C
et al. Need for a proactive and structured approach to risk analysis when designing phase I trials BMJ 2015;351:h3899.
90
La mission attire lattention sur la pertinence de prendre en compte limpact potentiel de telles mesures la fois en
termes de renforcement scuritaire et en termes de cots, et de les mettre en perspective avec les autres cots de
dveloppement. Dans la simulation figurant en annexe n 4 qui ne rsume en rien les scnarii envisageables, il apparat
que de telles mesures puissent tre trs limites en termes de renforcement de la protection des personnes et
insuffisamment cot/bnfiques.

IGAS, RAPPORT N2016-012R

67

gomtrique (tenant compte du type de produit, du niveau de dose et des EI


intervenus) ;
le principe de devoir motiver prcisment dans le protocole la dose maximale retenue
en MAD au regard de lactivit du produit et de la protection des personnes et la
ncessit de devoir la rexaminer (et ventuellement la rajuster) en fonction des
donnes observes dans les cohortes prcdentes.

Recommandation n11 : Renforcer lencadrement des essais FIH en phases SAD et MAD
en matire de sujet sentinelle ; dadministration squentielle ; dintervalles entre cohortes ; et
de progression des doses

4.3.3
4.3.3.1

Mieux garantir lindpendance et la qualit du travail des CPP


Mieux concilier indpendance et comptence des CPP

La ncessit de lavis pralable dune instance thique conditionnant lautorisation dune


recherche biomdicale est un principe internationalement reconnu quil ny a pas lieu de remettre
en cause. Le travail des CPP est globalement facteur damlioration de la pertinence et la qualit
des projets dessais cliniques et des conditions du recueil du consentement des personnes qui sy
prtent. Il leur est en revanche plus difficile dexercer une vigilance sur la conduite de la
recherche, en particulier en particulier en matire danalyse des effets indsirables.
Au-del du bien-fond du recueil de lavis pralable dune instance thique, ses conditions
de mise en uvre soulvent des dbats rcurrents. Deux questions indissociables dominent ces
dbats, celles de lindpendance et de la comptence des CPP. Ces questions revtent une acuit
particulire pour les recherches de 1re administration dun produit exprimental lhomme, en
raison de la technicit de ces essais, de leur complexit croissante et du devoir de protection des
volontaires sains91. De faon schmatique, deux conceptions saffrontent, lune souvent porte par
les promoteurs, qui met en avant limportance de soumettre leurs protocoles des instances
disposant des comptences dexpertise spcialises adquates, lautre qui estime que la
spcialisation de fait des CPP est de nature nuire leur indpendance vis--vis des promoteurs.
Les dbats autour des vnements survenus dans le cadre de lessai BIA 10-2474 illustrent
lacuit de cette problmatique, qui sinscrit dans celle, plus large, de lorganisation la mieux
mme de garantir lindpendance des avis dexperts.
Diffrentes options ont t proposes pour mieux concilier lindpendance et la comptence
des CPP :
-

restreindre leur champ de comptence aux lments du dossier de demande dautorisation


autres que scientifiques, lesquels seraient transfrs lautorit comptente (lANSM) ;

Largument selon lequel une recherche dont la pertinence scientifique et la mthodologie


scientifique ne seraient pas tablies ne pourraient faire lobjet dun avis thique favorable a
nanmoins jusqu prsent fait obstacle cette proposition.
-

91

organiser lchelon national lvaluation thique des protocoles ou du moins de certains


types de protocoles, afin de faciliter la mobilisation des comptences dexpertise
requises et de prvenir ltablissement de liens de proximit des CPP avec les promoteurs;

Dautres recherches ncessitant des comptences trs pointues dexpertise comme par exemple des essais de thrapie
gnique sont aussi concernes.

68

IGAS, RAPPORT N2016-012R

Dans un rapport prcdent, linspection gnrale des affaires sociales avait toutefois cart
cette option en raison de la difficult la concilier avec des dlais raisonnables dexamen et de
linstitutionnalisation des comits quelle impliquait.
-

mettre en place une attribution alatoire des demandes davis des promoteurs aux CPP, en
renforant le cas chant en parallle la possibilit pour eux de mobiliser des ressources
dexpertise adquates.

La reprsentation nationale a opt en faveur de cette dernire option. Larticle L1123-6 du


code de la sant publique tel que modifi par larticle 1 de la loi 2012-300 dite loi Jard prvoit
dattribuer de faon alatoire les protocoles aux CPP. Faute de texte dapplication, ce sont toutefois
les anciennes dispositions qui restent applicables ce jour, le promoteur disposant toujours du
choix du CPP dans le cadre dune inter-rgion.
Pour la mission, il importe tout dabord de maintenir en matire dautorisation de recherche
une double comptence, de lautorit sanitaire dune part, et dune instance de protection des
personnes dautre part. En deuxime lieu, la mission considre quil ny a pas lieu de restreindre le
primtre des remarques susceptibles dtre formules par un CPP ds lors quelles ont pour objet
damliorer la protection des personnes participant lessai. En troisime lieu, la mission appelle
prendre rapidement les textes permettant de mettre en uvre lattribution alatoire des protocoles
entre les CPP. Elle recommande nanmoins de veiller assurer laccompagnement ncessaire pour
permettre de concilier au mieux lattribution alatoire des protocoles avec les besoins dexpertise
requis pour lexamen de certains types de protocoles.
Deux schmas principaux sont examiner dans cette perspective :
-

1re option : compte-tenu de lhtrognit des CPP sur le plan de lexpertise et des moyens,
favoriser des CPP thmatiss en combinaison avec un tirage au sort92 ;

2me option : mettre les CPP mme de renforcer leurs capacits dexpertise grce une
organisation et un accompagnement adapt ; diffrentes possibilits pouvant tre mise
ltude cet effet, par exemple:

veiller doter les CPP des comptences ncessaires lexamen des essais
FIM lors des nominations;
mettre en place une base de donnes accessible aux membres des CPP
permettant de mutualiser les rapports et les avis rendus sur le mme type de
recherches ; plus gnralement, concevoir et mettre en place un systme
dinformation intgr permettant de faciliter linstruction et la gestion des avis
dsigner au sein de lensemble des CPP et leur initiative des rfrents
thmatiques susceptibles dapporter une expertise pour certains protocoles ;
faciliter le recours des experts spcialiss externes en cas de ncessit ;
doter les CPP de ressources mutualises en mthodologie de recherche93 ;
dvelopper des grilles danalyse adaptes aux diffrentes types de protocole afin
de faciliter les travaux des CPP.

Quelle que soit loption privilgie, il conviendrait de permettre quun promoteur puisse
avoir recours au mme CPP tout au long du dveloppement dun mme mdicament.

Recommandation n12 : Veiller assurer lappui et laccompagnement ncessaires des


CPP pour concilier au mieux lattribution alatoire des protocoles avec les besoins dexpertise
requis pour lexamen de certains protocoles

92

Le tirage au sort tant effectu le cas chant au sein de sous-ensembles thmatiss.


Leur accorder du temps dassistants de recherche clinique (ARC) pour effectuer des recherches : par exemple, des
revues de protocole portant sur un mme type de produit ou de maladie.
93

IGAS, RAPPORT N2016-012R

69

Enfin, la mission prconise de renforcer la transparence des travaux des CPP en autorisant la
consultation de leurs avis une fois la recherche autorise - y compris les avis intermdiaires
comportant des remarques et, le cas chant, des demandes de modifications. Il pourrait galement
tre envisag douvrir cette consultation tout volontaire en faisant la demande, avant de linviter
signer son formulaire de consentement.

Recommandation n13 : Mettre la disposition des volontaires qui le demandent


lensemble des avis du CPP sur le protocole (y compris les demandes dinformation et de
modification)

4.3.4

Mieux garantir la scurit dans la conduite des essais et mettre en place


des orientations claires de suspension et darrt

La rglementation prvoit la possibilit de mettre en place un comit indpendant de


surveillance de lessai pour les essais qui le ncessitent. Apprcier lopportunit de sa mise en place
est au nombre des comptences du CPP. La mission ne dispose pas dlments lui permettant
dapprcier la frquence de la mise en place dun comit de surveillance dans les essais de phase I.
Cette possibilit parat intressante pour renforcer la scurit des essais de phase I. Elle
semble de nature permettre plus facilement, en cas de besoin, lallongement prudentiel des dlais
prvus en phase I, par exemple des dlais sparant les diffrentes cohortes pour ladministration du
produit.
En revanche, en cas durgence, runir dans des dlais appropris un comit indpendant
externe pour recueillir son avis serait a priori difficile. La mission observe cet gard que, dans le
cas de la cohorte MAD n5 de lessai BIA 10-2474, il aurait t pratiquement impossible de
recueillir en temps utile lavis dun comit indpendant sur la question de la poursuite de
ladministration le lundi 11 janvier au matin.
De faon plus gnrale, assurer les conditions dune intervention efficace dun comit de
surveillance ncessite de pouvoir concilier la mobilisation dune instance indpendante (en matire
dexpertise et dexprience) avec les contraintes organisationnelles de conduite dun essai de
premire administration chez lhomme.
Si cette option ne devait pas tre carte, la mission estime que son efficacit est
conditionne par une rflexion pralable sur le cadre et les modalits de lintervention du comit de
surveillance de lessai.

Recommandation n14 : Engager une rflexion sur les critres de mise en place dun
comit de surveillance indpendant de lessai et sur les conditions lui permettant dintervenir
efficacement
En tout tat de cause, elle estime quil convient de prciser des recommandations en matire
de leve daveugle, de suspension et darrt dessai, en raison de la variabilit des pratiques
actuelles et du caractre imprcis voire insuffisamment protecteur des recommandations
existantes.

70

IGAS, RAPPORT N2016-012R

Recommandation n15 : Dfinir des orientations claires en matire de leve dinsu, de


suspension dadministration et darrt dessai et les faire valider au plan international94.
La mission souligne limportance de ne pas remettre en question, pour autant, la
responsabilit finale de linvestigateur en matire de jugement et de dcision mdicale. Sil
convient de prciser ses conditions et principes de mise en uvre - celle-ci ne devant pas tre
obre par la primaut dimpratifs doptimisation de gestion - la responsabilit mdicale pleine et
entire de linvestigateur lors des essais pour ce qui concerne les dcisions prendre en matire de
scurit des personnes se prtant ces recherches95 doit tre raffirme.
Dans cette perspective, il pourrait tre envisag de prciser les conditions dapplication de
lobligation faite par la circulaire n DGS/PP1/2016/61 du 1er mars 2016 96 de suspendre
immdiatement un essai en cas de survenue dun EIG conduisant une hospitalisation (voir infra).

4.3.5

Revoir le cadre de dclaration des vnements indsirables graves et des


faits nouveaux lautorit sanitaire

Les rgles de dclaration des vnements indsirables graves et des faits nouveaux de
scurit sont peu prcises, ce qui permet difficilement aux autorits sanitaires dintervenir en
urgence le cas chant
Au regard des difficults dinterprtation que ces rgles suscitent, la mission prconise de
clarifier les notions respectives dvnements indsirables graves et de fait nouveau de scurit,
avec lobjectif de prciser les circonstances dans lesquelles un vnement indsirable grave
inattendu doit tre considr comme un fait nouveau de scurit.
Conformment la dcision de la ministre annonce le 4 fvrier 2016 et la circulaire du 1er
mars 2016 qui y a fait suite, il est impratif de considrer tout vnement indsirable grave
survenant dans le cadre dun essai de 1re administration lhomme comme un fait nouveau de
scurit imposant la suspension et devant tre dclar sans dlai. Cette position a le mrite de la
clart. Elle place les promoteurs et les investigateurs en situation de sinterroger,
systmatiquement, sur les risques lis la poursuite de ladministration du produit. Elle met leur
charge le soin dapporter des lments suffisamment probants pour autoriser la reprise de lessai.
Pour la mission, la mise en uvre de ces principes ncessite de prendre en compte diffrents
lments.
Le risque, thorique, que cette mesure puisse inciter le cas chant un promoteur diffrer
lhospitalisation dun volontaire en cas dvnement indsirable susceptible de devenir grave lui
parat faible. Elle estime quil serait nanmoins utile de prvoir, dans ces situations, de prvoir un
entretien mdical systmatique avec le volontaire concern sur sa prise en charge et ses
perspectives.
Les conditions de leve de la suspension en cas dabsence de danger pour les autres
volontaires sains ncessitent par ailleurs dtre prcises.

94
Dans cette perspective, pourraient tre pris en compte la gravit, la svrit, le nombre, lvolution de(s) EI,
lintervalle de temps entre administration du produit et survenue de leffet, et le type de produit administr, sachant la trs
grande difficult carter un lien de causalit entre produit et EI.
95
Ritter JM. Br J Clin Pharmacol 2010 cit.
96
Circulaire n DGS/PP1/2016/61 du 1er mars 2016 relative aux dclarations des faits nouveaux et des vnements
indsirables graves survenant au cours dessais cliniques.

IGAS, RAPPORT N2016-012R

71

En effet, sil est pertinent doprer un renversement de perspective en considrant


dornavant a priori toute hospitalisation comme un fait nouveau de scurit impliquant de
suspendre lessai, il convient pour autant de permettre la reprise rapide de lessai lorsque le lien
avec le produit peut tre raisonnablement cart et que ltat de sant du volontaire ninspire pas
dinquitude97.
Les conditions de la suspension et de sa leve ventuelle doivent ainsi viser deux objectifs :
-

assurer une scurit satisfaisante des volontaires participant lessai ;

permettre une reprise rapide de lessai en cas dabsence de danger pour les volontaires.
Deux types de dispositifs peuvent permettre dy rpondre.

Le premier dispositif confie lautorit sanitaire le soin de prononcer la suspension de


lessai et sa leve ventuelle, lorsquelle est saisie dune demande en ce sens de linvestigateur et
du promoteur comportant des lments suffisamment probants.
Lavantage de ce dispositif est dassurer un haut niveau de protection des volontaires, la
proposition de leve de la suspension de linvestigateur et du promoteur ncessitant dtre
pralablement valide par lautorit sanitaire. Il a pour inconvnient dimposer des procdures
administratives entranant des dlais susceptibles, en pratique, de le priver de la souplesse et la
ractivit souhaites.
Le deuxime dispositif confie au promoteur et linvestigateur la responsabilit de lever la
suspension mise en uvre suite lhospitalisation dun volontaire, charge pour ces derniers de
runir des lments suffisamment probants permettant dtablir labsence de danger pour les autres
volontaires et den assurer rigoureusement la traabilit. Les avantages et inconvnients de ce
dispositif sont symtriques du prcdent. Il permet de lever rapidement et simplement la suspension
lorsque lhospitalisation est juge sans rapport avec lessai mais peut tre peru comme offrant un
moindre degr de protection pour les volontaires concerns, la leve de la suspension ne ncessitant
plus dtre valide pralablement par lautorit sanitaire.
La mission note que le fait de considrer toute hospitalisation dun volontaire sain comme un
fait nouveau de scurit a pour consquence dimposer au promoteur et linvestigateur den tenir
inform sans dlai lautorit sanitaire. En consquence, la leve de la suspension linitiative de
linvestigateur et du promoteur doit de la mme manire tre porte sans dlai la connaissance de
lautorit sanitaire accompagne des lments permettant de la justifier. Celle-ci disposera ainsi des
moyens lui permettant dintervenir si ncessaire pour assurer la protection des volontaires.
Cette deuxime option prsente au total aux yeux de la mission lavantage de maintenir le
principe de la responsabilit premire de linvestigateur et du promoteur pour assurer la protection
de la scurit des volontaires, lautorit sanitaire nintervenant qu titre subsidiaire en cas de
ncessit.
Une autre option, susceptible dtre combine lune ou lautre des prcdentes, consisterait
subordonner la reprise de lessai lavis conforme obligatoire dun comit de surveillance
indpendant du promoteur. Cette option parat toutefois difficilement compatible avec lobjectif
dune reprise rapide de lessai.
Par ailleurs, il pourrait tre utile de mener une revue des hospitalisations effectues au cours
des essais FIH des 5 dernires annes en France et en Europe et de leurs effets sur le droulement
des essais.

97
A titre dexemple, on peut imaginer quun volontaire soit victime dun accident de circulation ou dune contamination
infectieuse dont la probabilit dtre en lien avec le produit apparat extrmement faible au vu de lensemble des donnes
disponibles.

72

IGAS, RAPPORT N2016-012R

4.3.6

Mieux organiser la prise en charge des alertes dans le champ des essais
FIH et des recherches biomdicales

4.3.6.1

Veiller la mise en place dune organisation de gestion des alertes chez les
promoteurs et les investigateurs

Les vnements dramatiques survenus dans le cadre de lessai BIA 10-2474 mettent en
vidence labsence dorganisation de crise chez le promoteur et linvestigateur. Ces vnements
taient certes imprvisibles et indits et leurs causes restent lucider. Cest prcisment une
caractristique des situations de crise que davoir grer en urgence des vnements inattendus aux
consquences potentiellement graves. BIOTRIAL ne disposait pas dun schma oprationnel en cas
dalerte, lui permettant de faire face la situation et de grer au mieux son volution. Lentreprise
ne disposait pas dune procdure spcifique de gestion des vnements indsirables graves.
Tout vnement indsirable grave devrait susciter la runion immdiate dune cellule
durgence afin de faire le point dune part sur ses circonstances dapparition, ses manifestations, sa
nature et son lien avec le produit exprimental et dautre part sur la conduite tenir et les actions
quil ncessite de la part de linvestigateur et du promoteur. Cette organisation durgence est encore
plus ncessaire dans un contexte o les actions et les dcisions dpendent de lefficacit de la
collaboration du promoteur et de linvestigateur.
La composition de la cellule durgence et ses modalits de runion doivent tre prvues
lavance afin de pouvoir la runir sans dlai en situation durgence, y compris la nuit et les jours
fris. Elle doit pouvoir sappuyer sur des procdures et des outils labors dans le cadre de la
prparation la gestion de situations dalerte ou de crise. Sans prtendre lexhaustivit, il parat
ncessaire de mettre en place les procdures suivantes :
-

en cas dEIG dans une cohorte, prlever et mettre de ct un prlvement sanguin


plasmatique et urinaire pour chacun des volontaires de la cohorte ;

prvoir dans les conventions entre tablissement de sant et centre investigateur les
conditions et modalits ad hoc de transmission dinformation ;

Selon lampleur de lalerte, le passage une organisation de crise peut devenir ncessaire. Le
pilotage de la situation passe alors lautorit sanitaire qui dcide des mesures complmentaires
requises pour assurer au mieux la protection des personnes ayant particip lessai.

4.3.6.2

Renforcer la coordination des acteurs

La mission estime quil serait utile de prvoir un retour dexprience sur la gestion de cet
vnement en vue de favoriser une meilleure coordination des autorits sanitaires comptentes et
de prciser aux acteurs de la recherche les conditions et les modalits dinformation de celles-ci.
Elle constate que les vnements indsirables survenus ont fait lobjet de plusieurs
dclarations parallles effectues par les acteurs institutionnels comptents localement dune part et
par BIOTRIAL dautre part. Cette situation est principalement le fruit de la dclaration trop tardive
par BIOTRIAL de ces vnements lANSM. Sans revenir sur lobligation pour les promoteurs de
dclarer sans dlai les vnements indsirables graves survenus dans le cadre dun essai FIH, il
convient de clarifier le cadre dintervention des acteurs institutionnels dans la gestion de lalerte.

Recommandation n16 : Assurer un partage dexprience au sein de lautorit sanitaire


(ANSM, DGS, ARS) sur la gestion de ce type de crise.
Recommandation n17 : Garantir laccessibilit 24h sur 24 dun n de tlphone ddi
lANSM.

IGAS, RAPPORT N2016-012R

73

Recommandation n18 : Exiger de la part des laboratoires pharmaceutiques la mise


disposition des autorits sanitaires de lexhaustivit des donnes en cas dimpratif de sant
publique.
Recommandation n19 : Faire adopter le principe dassurer la diffusion des informations
utiles la communaut scientifique dans ce type de situations et prciser les modalits de
diffusion, afin de favoriser llucidation des causes des vnements indsirables graves
survenus et de prvenir la rptition daccidents dramatiques de ce type.
CONCLUSION :
La mission souligne limportance des enjeux qui tient la fois :
-

au caractre dramatique de la survenue dun dcs et de plusieurs effets indsirables graves


chez des personnes qui se prtent volontairement une recherche biomdicale alors
quelles ne sont pas malades ;
labsence dantcdent connu de ce type de drame : survenue dEIG chez la majorit des
personnes dune mme cohorte en labsence de signal prclinique et dans les cohortes
prcdentes98 ;
aux questions que ce drame soulve en matire dencadrement et de scurisation des
conditions dans lesquelles sont raliss les essais faits avec des produits exprimentaux
lorsquils sont administrs pour la premire fois chez lhumain.

La mission estime quen ltat actuel de la rglementation, il ny a pas lieu de remettre en


cause la rgularit des conditions dans lesquelles la conduite de la recherche a t autorise par
lautorit administrative, lANSM, et par le Comit de protection des personnes Ouest VI.
Elle estime la rglementation trop lacunaire sur certains points.
Elle regrette le flou de certaines des dispositions du protocole laisses lapprciation du
promoteur et de linvestigateur du fait des lacunes de la rglementation.
Pour ce qui concerne la conduite de lessai, elle estime que le droulement des premires
phases de lessai sest opr dans des conditions conformes la rglementation et aux pratiques
habituelles.
La mission estime que la responsabilit de BIAL est engage sur les points suivants :

Choix de la dose de 50 mg en MAD 5 insuffisamment prcautionneux aux yeux de la


mission ;
Retard linformation de lautorit sanitaire qui constitue un manquement majeur ;
Devoir de poursuite des investigations relatives au(x) mcanisme(s) des EIG qui
relve de sa responsabilit scientifique et thique.

La mission estime que la responsabilit de BIOTRIAL est engage sur les points suivants :

Choix de la dose de 50 mg en MAD 5 insuffisamment prcautionneux aux yeux de la


mission;

Trois manquements majeurs lors de la gestion de crise :


- poursuite de ladministration du produit aux volontaires de la cohorte n5 de la phase
MAD le lundi matin 11 janvier 2016 et manquement son devoir dinformation
pralable sur lvolution de ltat du volontaire hospitalis ;
- manquement son devoir dinformation des autres volontaires du groupe n5 de la
phase MAD sur le fait nouveau et absence de recherche de confirmation de leur
consentement la poursuite de leur engagement dans la recherche compte tenu de sa
gravit.

98

Eddlestone M. et al. Br J Clin Pharmacol 2016 cit supra.

74

IGAS, RAPPORT N2016-012R

retard linformation de lautorit sanitaire.

Il revient aux autorits sanitaires (nationales et europennes) de clarifier la rglementation en


matire de dclaration de fait nouveau et deffet indsirable.
La mission estime ncessaire quintervienne dans les meilleurs dlais une runion
dexpertise internationale indpendante conduisant reconsidrer le cadre de protection des
personnes volontaires participant des essais de 1re administration chez lhumain de manire
renforcer leur scurit99 :

compte tenu des interrogations subsistantes sur le produit BIA 10-2474 ;


Compte-tenu des incertitudes relatives la ou aux cause(s) des EIG survenus ;
Compte-tenu du caractre imprcis de la rglementation et des recommandations
internationales sur certains points, et de la place laisse un certain degr de
variabilit possible des pratiques,

Christine dAUTUME

99

Dr Gilles DUHAMEL

Selon certains experts rencontrs par la mission, une dmarche similaire pourrait tre mene en cancrologie.

IGAS, RAPPORT N2016-012R

75

RECOMMANDATIONS DE LA MISSION
N

Recommandation
Rappeler aux ARS et aux CPP les obligations qui leur incombent en matire de recueil des dclarations
dintrt et de prvention des conflits dintrt potentiels lors de lexamen des projets de recherche
biomdicale
Mobiliser la communaut scientifique internationale pour dfinir et lancer les tudes ncessaires la
comprhension des vnements survenus dans le cadre de lessai BIA 10-2474
Dfinir avec BIAL les modalits de sa participation ces tudes
Inviter lUnion europenne mener une tude comparative des pratiques dautorisation des pays
membres en matire dessais de 1re administration humaine
Imposer au promoteur de fournir lautorit administrative une information complte sur les tudes
prcliniques menes
Favoriser au niveau europen et international le dveloppement et la prise en compte des diffrents
travaux et dveloppements actuels en matire de modlisation - simulation - modulation
Imposer au promoteur de fournir largumentaire sur le rationnel des tudes mtaboliques conduits in
vitro et leur caractre suffisant
Rediscuter les critres pr-cliniques permettant de classer un produit exprimental selon son niveau de
risque et prciser les tudes pr-cliniques permettant de les valuer
Engager une rflexion en vue de prciser les critres de slection des volontaires sains
Etablir des recommandations en vue damliorer la slection et le suivi des volontaires engags dans les
essais de 1re administration humaine
Renforcer lencadrement des essais FIH en phases SAD et MAD en matire de sujet sentinelle ;
dadministration squentielle ; dintervalles entre cohortes ; de progression des doses)
Veiller assurer lappui et laccompagnement ncessaires des CPP pour concilier au mieux lattribution
alatoire des protocoles avec les besoins dexpertise requis pour lexamen de certains protocoles
Mettre la disposition des volontaires qui le demandent lensemble des avis du CPP sur le protocole (y
compris les demandes dinformation et de modification)
Engager une rflexion sur les critres de mise en place dun comit de surveillance indpendant de
lessai et sur les conditions lui permettant dintervenir efficacement
Dfinir des orientations claires en matire de leve dinsu, de suspension dadministration et darrt
dessai et les faire valider au plan international
Assurer un partage dexprience au sein de lautorit sanitaire (ANSM, DGS, ARS) sur la gestion de ce
type de crise
Garantir laccessibilit 24h sur 24 dun n de tlphone ddi lANSM.
Exiger de la part des laboratoires pharmaceutiques la mise disposition des autorits sanitaires de
lexhaustivit des donnes en cas dimpratif de sant publique
Faire adopter le principe dassurer la diffusion des informations utiles la communaut scientifique dans
ce type de situations et den prciser les modalits, afin de favoriser llucidation des causes des
vnements indsirables graves survenus et de prvenir la rptition daccidents dramatiques de ce type

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Concernant BIAL et son produit BIA 10-2474 :

Mobiliser la communaut scientifique internationale pour dfinir et lancer les tudes


ncessaires la comprhension des vnements survenus dans le cadre de lessai BIA 102474 (recommandation n2)
Dfinir avec BIAL les modalits de sa participation ces tudes (recommandation n3)

Recommandations de porte nationale :


Relatives aux CPP :

76

IGAS, RAPPORT N2016-012R

Rappeler aux ARS et aux CPP les obligations qui leur incombent en matire de recueil des
dclarations dintrt et de prvention des conflits dintrt potentiels lors de lexamen des
projets de recherche biomdicale (recommandation n1)
Veiller assurer lappui et laccompagnement ncessaires des CPP pour concilier au mieux
lattribution alatoire des protocoles avec les besoins dexpertise requis pour lexamen de
certains protocoles (recommandation n12)

Mettre la disposition des volontaires qui le demandent lensemble des avis du CPP sur le protocole
(y compris les demandes dinformation et de modification (recommandation n13)

Engager une rflexion sur les critres de mise en place dun comit de surveillance indpendant de
lessai et sur les conditions lui permettant dintervenir efficacement(recommandation n14)
Relatives lautorit sanitaire :

Assurer un partage dexprience au sein de lautorit sanitaire (ANSM, DGS, ARS) sur la
gestion de ce type de crise (recommandation n16)
Garantir laccessibilit 24h sur 24 dun n de tlphone ddi lANSM (recommandation
n17)

Recommandations de porte internationale :


Comparaison des pratiques europennes :
Inviter lUnion europenne mener une tude comparative des pratiques dautorisation des pays

membres en matire dessais de 1re administration humaine (recommandation n4)


Renforcement de la scurit des essais :
Imposer au promoteur de fournir largumentaire sur le rationnel des tudes mtaboliques conduits in

vitro et leur caractre suffisant (recommandation n7)


Rediscuter les critres pr-cliniques permettant de classer un produit exprimental selon son niveau de

risque et prciser les tudes pr-cliniques permettant de les valuer (recommandation n 8)

Engager une rflexion en vue de prciser les critres de slection des volontaires sains

(recommandation n9)
Etablir des recommandations en vue damliorer la slection et le suivi des volontaires
engags dans les essais de 1re administration humaine (recommandation n10)
Renforcer lencadrement des essais FIH en phases SAD et MAD en matire de sujet
sentinelle, dadministration squentielle, dintervalles entre cohortes , de progression des
doses (recommandation n11)
Dfinir des orientations claires en matire de leve dinsu, de suspension dadministration et
darrt dessai et les faire valider au plan international (recommandation n15)

Adoption de nouveaux principes :

Imposer au promoteur de fournir lautorit administrative une information complte sur les
tudes prcliniques menes (recommandation n5)

Favoriser au niveau europen et international le dveloppement et la prise en compte des diffrents


travaux et dveloppements actuels en matire de modlisation - simulation - modulation

(recommandation n6)
Exiger de la part des laboratoires pharmaceutiques la mise disposition des autorits
sanitaires de lexhaustivit des donnes en cas dimpratif de sant publique
(recommandation n18)
Faire adopter le principe dassurer la diffusion des informations utiles la communaut
scientifique dans ce type de situations et den prciser les modalits, afin de favoriser
llucidation des causes des vnements indsirables graves survenus et de prvenir la
rptition daccidents dramatiques de ce type (recommandation n19)

IGAS, RAPPORT N2016-012R

77

LETTRE DE MISSION

IGAS, RAPPORT N2016-012R

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LISTE DES PERSONNES RENCONTREES OU


CONTACTEES

Cabinet de la ministre des affaires sociales, de la sant, et des droits des femmes :
Etienne Champion : directeur de cabinet
Nicolas PEJU : directeur-adjoint
Djillali ANNANE : conseiller en charge de linnovation, de la recherche et de lenseignement suprieur
Direction gnrale de la sant :
Benoit Vallet : directeur gnral
Catherine Choma et ses collaborateurs concerns : sous direction politique des produits de sant et qualit
des pratiques et des soins, sous-directrice
ANSM :
Dr Dominique Martin : directeur gnral
Dr Mahmoud Zureik : directeur scientifique et de la stratgie europenne
Dr Philippe Vella : direction des mdicaments en neurologie, psychiatrie, antalgie, rhumatologie,
pneumologie, ORL, ophtalmologie, stupfiants , directeur
Carole le Saulnier : directrice des affaires juridiques et rglementaires
Gatan Rudant : directeur de linspection
J. Laporte: direction de linspection
Phillipe Farfour: direction de linspection
Membres de lquipe responsable de lvaluation de la demande dautorisation de lessai
ARS de Bretagne
Olivier de Cadeville, directeur gnral
Antoine Bourdon, directeur de Cabinet
Jean-Michel Doki-Thonon, directeur de la sant publique
Jos-Hector Aranda-Grau
Franoise Durandire
Pierre Guillaumot
Patrick Zamparutti
Vincent Sevaer

CPP Ouest VI :
Dr Carlhant-Kowalski, Prsidente
Mme Mariannick Le Bot
Mme Omnes, membre du CPP

CPP Rennes :
Mme Galle Costiou, ancienne prsidente du CPP

80

IGAS, RAPPORT N2016-012R

Trois volontaires de la cohorte MAD 50 mg


BIOTRIAL :
Jean Marc Gandon : prsident
Dr Alain Patat : vice-prsident, chief medical officer, contribution crite
Dr Nicolas Fauchoux : director clinical pharmacology units
Dr Didier Chassard :associate medical & scientific director, investigateur principal
Dr Philippe Danjou : senior director R&D
Viviane Guermont : global QA & regulatory compliance director
Dr Emilie Tadi : investigateur principal en dbut dessai
Dr Marie-Claude Homery : senior clinical research physician
Dr Batrice Astruc : senior clinical research physician
Dr Frdrique Lemaux-Duvillier : pharmacienne
Michle Pen : clinical trial manager
Dr Anne Christine Della Valle : junior clinical research physician
Dr Hakim Charfi
Pascale Guezelou : infirmire
Dr Long-Bourguignon
Dr Lucie Chedot
Dr Julien Dagher
Matre Thomas Roche, avocat de BIOTRIAL
BIAL :
Joao Ferreira: directeur mdical
Ana Teresa Santos : senior clinical research manager
Susana Tavares : head of OA
Patricio Soares da Silva : R&D director
Paul Moser : Head of Pharmacology
Maria Joo Bonifcio : Head of Primary Pharmacology
Francisco Rocha (BsC; Head of Clinical Research
Helena Gama : Head of Pharmacovigilance
Amlcar Falco : BIAL consultant on pharmacokinetics
Alexandre Regniault : BIAL legal consultant
Joo Neves : BIAL Member of the Board

CHU de Rennes :
Veronique Anatole-Touzet : directrice gnrale
Pr Gilles Brassier : Prsident de la CME
Pr Gilles Edan: chef du service de neurologie
Pr Yves Le Tulzo : responsable ranimation mdicale
Pr Eric Bellissant : responsable du service de pharmacologie - toxicologie
Dr Thomas Ronzire : responsable de lunit neuro-vasculaire
Experts du CSST :
Pr Bertrand Bgaud
Pr Marie Germaine Bousser
Dr Pascal Cohen
Pr Bertrand Diquet
Pr Pierre Duprat

IGAS, RAPPORT N2016-012R

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Dr Walter jannssens
Pr Michel Mallaret
Pr Guy Mazu
Pr Joelle Micaleff
Pr Claude Monneret
Pr Jean Louis Montastruc
Dr Laurent Venance

Experts directement consults par la mission :


Pr Christian Funck-Brentano, pharmacologue, responsable du Centre dinvestigation clinique de la PitiSalptrire, INSERM, AP-HP
Pr Fritz Bhler, Professor emeritus of Pharmaceutical Medicine and Pathophysiology, Internal Medicine
and Cardiology at the Faculty of Medicine, University of Basel
Pr Bertrand Diquet : chef du service de Pharmacologie, Universit et CHU dAngers
Dr Donald Stanski, global head, Quantitative Clinical Pharmacology, Early Clinical Development, Astra
Zeneca, Gaithersburg, USA
Dr Patrick Michel : Universit Pierre et Marie Curie, Institut du cerveau et de la moelle pinire
Pr Phillipe Beaune : Universit Paris Descartes, AP-HP
Dr Franois Ballet : prsident du comit Recherche & Dveloppement Medicen

Les entreprises du mdicament (LEEM) :


Phillipe Lamoureux : directeur gnral
Thomas Borel : directeur des affaires scientifiques

IGAS, RAPPORT N2016-012R

83

ANNEXE 1 : TABLEAU RECAPITULATIF DES


REMARQUES DU CPP SUR LE PROTOCOLE BIA
10-2474
Tableau 3 :
REMARQUES DU CPP
1.
AU
NIVEAU
DE
LA
RECHERCHE
Apporter des explications :
Sur
les
tests
pharmacodynamiques choisis vis--vis
du profil thrapeutique de la molcule
teste (par exemple intrt du test de
provocation de la toux).
Sur
lutilisation
de
la
capsacine en inhalation.

Remarques du CPP Ouest VI et suites apportes


REPONSE DE BIOTRIAL (extraits
rsums)

Les tests pharmacodynamiques ont t


choisis afin de mettre en vidence une
activit potentielle du BIA 10-2474
lorsquil est administr en doses
rptes (donc lorsquil a atteint son
tat
dquilibre)
sur
certains
systmes/appareils :
- Marijuana scale : cette chelle de 12
questions permet de mettre en vidence
les effets subjectifs du produit. Elle sera
-Sur ladquation entre les critres de s propose aux sujets le matin avant la
prise du produit et 3 heures aprs ;
- Tests psychomtriques : ces tests sont
Fournir le Marijuana scale .
couramment utiliss dans lvaluation
des inhibiteurs de la FAAH ;
Le Comit souhaite recevoir lassurance
- test de vomissement induit par
que larticle du code de sant publique
lapomorphine : les endocannabinoides
(L1121-2 4me alina) soit respect :
pourraient avoir des effets antiAucune recherche biomdicale ne peut
mtiques et cette classe thrapeutique
tre effectue sur ltre humain : si la
pourrait tre utilise au cours des
recherche biomdicale na pas t
traitements par chimiothrapie.
Ces
conue de telle faon que soient rduits
effets peuvent tre recherchs par le test
au
minimum
la
douleur,
les
de provocation de vomissements
dsagrments, la peur et tout autre
lapomorphine qui est un test connu ;
inconvnient
prvisible

- test de tolrance au froid : les tudes


particulirement concernant la partie
pr-cliniques chez la souris ont montr
pharmacodynamie (PD).
un effet analgsique/ anti-inflammatoire
et une potentialisation de leffet
antinoceptif des AEA exognes ;
- test de provocation de la toux :
linhibition de la FAAH pourrait avoir
un effet anti-tussif qui peut tre
recherch par un test (standard) de
provocation de la toux.
La capsane provoque une irritation
bronchique de courte dure et stimule la
toux et est trs bien tolre.
Adquation des critres dinclusion et
dexclusion (recherche de toxique
ngative versus consommation de
cannabis actuelle) : le critre dinclusion
n 6 prvaut sur critre dexclusion n 6
concernant la consommation de
cannabis qui est supprim;
Respect de larticle L1121-24 du CSP :

SUITES APPORTEES

Pas de modifications apportes aux


documents.

Pas de modifications apportes aux


documents

Pas de modifications apportes aux


documents
Pas de modifications apportes aux
documents

Pas de modifications apportes aux


documents

Pas de modifications apportes aux


documents

Prise en compte de la remarque.

Ce volet des rponses concerne la partie


pharmacodynamie (PD) de lessai qui
na pas t conduite (abandon de
lessai). Il visait dmontrer que toutes
les prcautions avaient t prises pour
minimiser les inconvnients subis par
les sujets, une seule cohorte tant
concerne

IGAS, RAPPORT N2016-012R

85

ANNEXE 2 : OBSERVATIONS DE BIOTRIAL SUR


LA NOTE DETAPE 2016-012N DE LA MISSION
Note dtape : enqute sur des incidents graves survenus dans le cadre de la ralisation
dun essai clinique Premires constations
o Ces observations crites prcisent et compltent les observations orales prsentes lors de la
rencontre qui sest tenue le mercredi 17 fvrier 2016 dans les locaux de BIOTRIAL en prsence
des deux inspecteurs de lIGAS, deux reprsentants de BIOTRIAL et leur conseil.
Cette rencontre a t sollicite par BIOTRIAL en application de larticle L. 122-1 du Code des
relations entre le public et ladministration(CRPA)1 dans la mesure o la procdure dinspection
mene par lInspection gnrale des affaires sociales (IGAS) peut conduire des dcisions
mentionnes larticle L. 211-2 du CRPA.
1 Article L. 122-1

Les dcisions mentionnes l'article L. 211-2 n'interviennent qu'aprs que la personne intresse a t mise mme de prsenter
des observations crites et, le cas chant, sur sa demande, des observations orales. Cette personne peut se faire assister par un
conseil ou reprsenter par un mandataire de son choix.
L'administration n'est pas tenue de satisfaire les demandes d'audition abusives, notamment par leur nombre ou leur caractre
rptitif ou systmatique.

Aussi, il est essentiel, dans un souci dimpartialit et dquit, que les principes fondamentaux
tels le respect du contradictoire et de lgalit des armes soient respects.
o Les deux inspecteurs de lIGAS, Madame Christine dAUTUME et le Docteur Gilles
DUHAMEL, ont eu pour mission de vrifier lapplication de la rglementation en vigueur et de
relever les ventuels carts susceptibles dentrainer une dcision de police sanitaire.
A titre dillustration, nous pouvons notamment souligner les diligences des inspecteurs
concernant lautorisation de lieu dont bnficie BIOTRIAL : Au regard de ces manquements, la
mission a examin le bien-fond dune ventuelle suspension de lautorisation de lieu de recherche
accorde BIOTRIAL. (p.23).
A ce stade de la procdure dinspection, il nest pas possible de connaitre les conclusions et les
ventuelles suites administratives qui seront donnes au rapport dinspection final.
Cependant, pralablement ladoption dun rapport dinspection final, BIOTRIAL souhaite
faire part de ses observations sur les premires constatations rendues publiques par lIGAS le 4
fvrier 2016.
En effet, compte tenu de la publicit donne cette note dtape et ce, avant toute
communication BIOTRIAL, empchant cette dernire de faire part, titre pralable et de
manire contradictoire, ses observations sur les conclusions des inspecteurs de lIGAS, il est
demand que les prsentes observations soient annexes au rapport dinspection final. 2

86

IGAS, RAPPORT N2016-012R

Ces observations constitue un droit de rponse lgitime la note dtape publie sur le site du
ministre de la sant2, tant prcis que celles-ci sont uniquement relatives aux premires
constatations et ne portent pas sur le rapport prliminaire dinspection, non encore disponible
au jour des prsentes.
http://social-sante.gouv.fr/actualites/actualites-du-ministere/article/accident-survenu-dans-le-cadred-un-essai-clinique-rapport-d-etape
2

IGAS, RAPPORT N2016-012R

3 Source

87

: Larousse Edition lectronique

BIOTRIAL souhaite tout dabord revenir sur les faits qualifis, de faon errone et prcipite, de
manquements , pour ensuite prsenter ses diffrentes observations sur les autres lments
contenus dans la note dtape.
I. BIOTRIAL souhaite sexpliquer sur les trois manquements majeurs identifis par
lIGAS
Il est important de souligner que lIGAS nenvisage pas de suspendre lautorisation de lieu de
BIOTRIAL, estimant que la poursuite des essais chez BIOTRIAL, ne parat pas pour autant
susceptible, aujourdhui, de mettre en danger les personnes qui sy prtent compte tenu des conditions
dorganisation, de fonctionnement et de professionnalisme dans lesquelles les essais sont
conduits .
Il convient galement de relever que lIGAS, aux termes de sa mission, reconnait que les
obligations lgales et rglementaires ont bien t respectes, ne remettant ainsi pas en cause
lautorisation de lessai dlivre par lARS malgr les insuffisances releves.
Dans la mesure o lIGAS a relev que les obligations lgales et rglementaires ont t
respectes lors de la conduite de lessai clinique, BIOTRIAL sinterroge lgitimement sur la
possible qualification de faits relevs dans cette note dtape de lIGAS en manquements
majeurs .
En tout tat de cause, BIOTRIAL dmontrera que les reproches formuls son encontre ne
peuvent constituer aucun manquement une quelconque norme contraignante.
1. La note dtape ne prend pas le soin de dfinir ce qui doit tre entendu par manquement
majeur
o Selon la note dtape de lIGAS, il apparat que la plupart des conditions de ralisation de lessai
se sont droules conformment au protocole. Toutefois, la mission retient trois manquements majeurs eu
gard la dontologie et la rglementation .
Pour autant, la note dtape ne prend pas le soin de dfinir la notion de manquement majeur .
Selon le dictionnaire Larousse, un manquement est dfini comme une Action de manquer
un devoir, une loi, une rgle : De graves manquements au rglement. 3 3

88

IGAS, RAPPORT N2016-012R

La notion de Majeur est, quant elle, dfinie par lANSM comme ci-aprs :
Conditions, pratiques ou processus qui peuvent porter atteinte aux droits, la scurit ou au bien-tre
des sujets ou la qualit et lintgrit des donnes. 4
4 Sources : ANSM, Tableau de classement des observations

o Il ressort de ces lments que les ventuels manquements constats doivent tre
ncessairement qualifis en fait et en droit. En dautres termes, une situation de fait doit tre
contraire une rgle de droit ou une obligation pour constituer un manquement ou bien un
cart.
La mission confie lIGAS par la Ministre des Affaires sociales, de la Sant et des Droits des
femmes, telle que retranscrite dans la note dtape, est sans quivoque.
Elle doit consister en une analyse des conditions dans lesquelles il a t fait application de la
rglementation en matire de recherches biomdicales et dtablir clairement la responsabilit
des diffrents intervenants dans le respect des exigences et des bonnes pratiques
organisationnelles et professionnelles.
En labsence de rfrentiel contraignant, aucun manquement ne peut tre caractris.
Limpartialit exige pour toute mission dinspection impose que les ventuels reproches
pouvant tre formuls par les inspecteurs reposent sur des lments objectifs, des rfrentiels
opposables et non, sur des simples considrations de bon sens.
2. Labsence de recherche dinformation en temps et en heure sur lvolution de ltat du
volontaire hospitalis et la non-suspension de ladministration du produit en recherche aux
autres volontaires de la cohorte MAD n5 (dose 50 mg)
a. Rappel des faits
Le volontaire 2508 a t conduit lhpital le dimanche 10 janvier 2016 20h46 la demande du
mdecin de garde de BIOTRIAL, ce sujet se plaignant de symptmes caractristiques dune
migraine ophtalmique.
Lordonnance, que les inspecteurs ne semblaient pas dtenir et qui leur a t remise lors de
lentretien ci-dessus, mentionne : Cette symptomatologie est possiblement en lien avec le produit
administr. Merci de bien vouloir apporter un avis neurologique et effectuer les examens complmentaires
approfondis ncessaires liminant toutes autres causes. .
Les symptmes prsents par le sujet pouvaient tre les consquences dune action du produit
sur le systme nerveux central (SNC) et ntaient pas dune intensit svre. Lhospitalisation
avait donc pour objectif dobtenir un avis spcialis neurologique et de raliser des examens
complmentaires afin dliminer toute autre pathologie intercurrente sans lien avec le produit. 4

IGAS, RAPPORT N2016-012R

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Dans sa note dtape, lIGAS omet dvoquer un vnement important qui ressort pourtant
expressment de la chronologie communique par BIOTRIAL.
Contrairement ce que semble considrer lIGAS, un change est intervenu le dimanche 10
janvier 2016 vers 22h00 entre BIOTRIAL et le CHU la suite de lhospitalisation du volontaire
2508 :
Vers 22h00 : le mdecin de garde est appel par un mdecin des urgences ayant pris en charge le
volontaire 2508. Indique quun scanner va tre ralis et demande si on pourrait reprendre le volontaire
pour surveillance du fait de labsence de lit sur le CHU. Le mdecin de garde rpond de garder le
volontaire aux urgences pour surveillance.
Il ressort de ce compte rendu que :
faute de lits disponibles lhpital, le mdecin des urgences propose BIOTRIAL de rcuprer
le volontaire 2508 aprs la ralisation dun scanner (il a t indiqu au mdecin de BIOTRIAL que le
service en charge des IRM ne fonctionnait pas la nuit).
il est apparu prfrable au mdecin de BIOTRIAL que le volontaire 2508 reste sous
surveillance lhpital.
Force est galement de constater que, lors de cet change aucune information en provenance du
CHU ne permettait dapprhender la moindre volution de ltat de sant du volontaire 2508.
Ainsi et dans la mesure o le CHU avait propos au mdecin de garde, dans la nuit du 10
janvier 2016, de rcuprer le volontaire 2508, BIOTRIAL attendait le retour du volontaire 2508 le
matin du lundi 11 janvier 2016, retour qui devait avoir lieu vraisemblablement aprs la
ralisation dun IRM ds louverture du service.
Comme il la t dj prcis aux inspecteurs de lIGAS, 8h00 du matin le lundi 11 janvier
2016, aucune information en provenance du CHU ne pouvait laisser penser une quelconque
dtrioration de ltat de sant du volontaire 2508 qui devait subir des examens
complmentaires et dont le retour au centre de recherche BIOTRIAL avait mme t propos
par un mdecin des urgences dans la nuit du 10 janvier 2016.
Le mdecin en charge des administrations se trouvait donc devant un cas isol de potentiels
troubles neurologiques (maux de tte), hospitalis pour bilan complmentaire et pour lequel le
retour du sujet ou, dfaut, des informations indiquant un diagnostic autre, taient attendus.
Les autres sujets ne prsentaient pas de troubles similaires au sujet transfr la veille au soir et
aucun signe dappel clinique particulier navait t not durant tout lessai.
A ce stade, le produit (ainsi que les autres produits du mme type) ntait pas suspect de pouvoir
causer des troubles neurologiques graves dapparition brutale et inattendue.
Il tait donc parfaitement conforme aux bonnes pratiques et usages professionnels, de
poursuivre le protocole pour les sujets restants. Lobjectif de lessai tant notamment de
dterminer la dose qui provoquait les premiers effets indsirables mal tolrs. 5

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IGAS, RAPPORT N2016-012R

b. Sur lobligation dinformation du service des urgences et labsence dobligation de BIOTRIAL


de rechercher des informations auprs du service des urgences
o Dans une telle hypothse, lorsquun volontaire est sous la responsabilit dune quipe
soignante au sein dun hpital, cette dernire est dbitrice dune obligation dinformation.
Il ressort des textes applicables que lquipe soignante de lhpital est la seule pouvoir
apprcier ltat de sant dun patient et doit pouvoir en tirer toutes les consquences
notamment en termes dinformation vis--vis du mdecin qui lui a confi ce patient.
Larticle R. 4127-59 du Code de la sant publique dispose ainsi que : Le mdecin appel d'urgence auprs d'un malade doit, si celui-ci doit tre revu par son mdecin traitant
ou un autre mdecin, rdiger l'intention de son confrre un compte rendu de son intervention et de ses
prescriptions qu'il remet au malade ou adresse directement son confrre en en informant le malade. Il en
conserve le double .
Larticle R. 4127-63 du Code de la sant publique prcise quant lui :
Sans prjudice des dispositions applicables aux tablissements publics de sant et aux tablissements
privs participant au service public hospitalier, le mdecin qui prend en charge un malade l'occasion
d'une hospitalisation doit en aviser le praticien dsign par le malade ou son entourage. Il doit le tenir
inform des dcisions essentielles auxquelles ce praticien sera associ dans toute la mesure du
possible.
Ainsi, sagissant du cas spcifique dun essai clinique et lorsquun investigateur confie aux
soins dun service durgences un volontaire, la combinaison des articles R. 4127-63 et R. 412759 du Code de la sant publique, confirme que les mdecins consults ont lobligation de
tenir inform linvestigateur afin de le mettre en mesure de prendre les dcisions essentielles
en lien avec le protocole destines protger les autres participants.
En lespce, lquipe soignante du CHU connaissait parfaitement la situation puisque, outre les
informations qui leur avaient t adresses avant le dbut de lessai conformment aux
dispositions de larticle R. 1123-63 du CSP, lordonnance sollicitant lhospitalisation du sujet
2508 mentionnait expressment sa participation un essai clinique.
De plus, lchange tlphonique de 22h00 a galement permis au mdecin des urgences de
solliciter des informations complmentaires sur le produit test. 6

IGAS, RAPPORT N2016-012R

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o A contrario, il nexiste aucun texte qui mette la charge dun investigateur ou de tout autre
mdecin qui recourrait au service dun mdecin consultant une obligation de rechercher des
informations sur ltat du patient transfr.
Cette absence dobligation sexplique notamment par des contraintes lgales, matrielles et de
bons sens.
En effet, lorsquune personne souhaite obtenir des informations sur un patient hospitalis,
aucune information ne peut tre dlivre directement pour des raisons videntes de respect du
secret mdical5.
5 Art. L. 1110-4 du CSP

Le service consult doit donc, en pratique, rappeler la personne pour sassurer de sa qualit et
lui dlivrer, le cas chant, les informations en sa possession.
En outre, compte tenu de la charge de travail du service des urgences, il apparat totalement
inopportun de dranger rgulirement le service alors quaucun lment dinquitude
particulier na t identifi.
Matriellement, il est galement impossible pour le mdecin qui confie un patient un mdecin
consultant de connatre le meilleur moment pour contacter son confrre ne connaissant pas
linstant o ce dernier disposera dinformations pertinentes sur ltat du patient.
Les usages et pratiques professionnels reprennent les principes dontologiques ci-dessus
rappels et conduisent donc attendre des nouvelles du mdecin ou du service ayant pris en
charge un patient.
Le courrier adress par le mdecin de garde de BIOTRIAL son confrre des urgences
mentionnait dailleurs expressment sous sa signature, son numro de mobile, afin de faciliter
une prise de contact rapide et directe en cas de ncessit.
o En dehors de lapparition dvnements nouveaux notamment parmi les autres sujets, il ny
avait donc aucune raison objective que BIOTRIAL prenne attache avec le service des urgences
avant la poursuite des administrations aux autres volontaires conformment au protocole, tant
rappel quil avait t convenu, lors de lchange tlphonique qui stait tenu dans la nuit du
dimanche 10 janvier 2016, que BIOTRIAL rcuprerait le volontaire 2508 le lundi 11 janvier 2016
au matin.
LIGAS nest donc pas fonde considrer que le fait de ne pas avoir obtenu de nouvelles, le
lundi 11 janvier 2016 avant 8h00, quant ltat de sant du volontaire 2508 subissant des
examens complmentaires, puisse constituer un quelconque manquement des rgles
spcifiques.
Parfaitement conscients de cette situation, les inspecteurs de lIGAS, afin de caractriser un
ventuel manquement, considre () [que] lesprit des bonnes pratiques et celui de la
rglementation nont pas t convenablement respects par BIOTRIAL . 7

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IGAS, RAPPORT N2016-012R

Or, et comme dtaill ci-dessus, aucun lment objectif nimposait du personnel de BIOTRIAL
quil se rapproche de lhpital pour obtenir des informations sur lvolution de ltat de sant
du volontaire 2508.
Ainsi, les affirmations contenues dans la note dtape de lIGAS ne reposent sur aucun
fondement srieux et nient dlibrment les rgles et usages des professionnels de sant.
c. Sur labsence dincidence des faits reprochs BIOTRIAL
En complment des lments dtaills prcdemment, il convient de sinterroger sur
lopportunit de reprocher BIOTRIAL de ne pas avoir contact le service des urgences avant le
lundi 11 janvier 2016 8h00 du matin alors qu cet instant, les informations dont aurait dispos
linvestigateur nauraient, en tout tat de cause, eu aucune incidence sur la poursuite de lessai.
Le lundi 11 janvier 2016 9h00, lorsque linvestigateur contacte lhpital pour sinformer de
labsence de nouvelles concernant le retour du sujet hospitalis, aucune information alarmante
ne lui est donne concernant le volontaire 2508 qui visiblement passe une IRM, confirmant
ainsi, pour BIOTRIAL, la poursuite classique dexamens complmentaires.
A cet instant, BIOTRIAL considre lgitimement, faute dinformation alarmante et nouvelle
quant lvolution de ltat de sant du volontaire 2508 en provenance du CHU, que son tat
na pas volu depuis la veille au soir.
Comme voqu prcdemment, lapplication du principe de scurit vis--vis du secret
mdical, ne permet pas un mdecin des urgences, lors dun contact par appel tlphonique
entrant, de donner des informations faute de pouvoir identifier linterlocuteur.
Il est donc ncessaire dattendre un rappel du mdecin des urgences pour disposer
dinformations mdicales complmentaires.
En lespce, il ne peut tre contest quune aggravation de ltat de sant du volontaire 2508
dj identifi ele lundi 11 janvier 2016 9h00, aurait ncessairement conduit le mdecin des
urgences rappeler immdiatement le centre BIOTRIAL afin de linformer de la dgradation
de ltat de sant du volontaire 2508.
Or, cette prise de contact na eu lieu que 1 heure plus tard et ce nest qu cet instant, savoir le
lundi 11 janvier 2016 10h00, que BIOTRIAL a t inform de la survenue dun AVC massif du
tronc crbral du volontaire 2508.
Avant cette communication, aucun lment objectif ne permettait denvisager une telle
volution et donc ne justifiait pas de repousser ou suspendre ladministration du produit
exprimental 8h00 aux autres volontaires. 8

IGAS, RAPPORT N2016-012R

93

Il ne peut donc tre reproch BIOTRIAL de ne pas avoir pris attache avec lhpital le lundi
11 janvier 2016 avant 8 heures ou, plus gnralement, son absence dune quelconque prise de
conscience des prcautions prendre avant la poursuite de ladministration du produit
exprimental, dans la mesure o celles-ci auraient t inutiles eu gard au droul
chronologique des vnements puisque la survenance dun AVC massif du tronc crbral du
volontaire 2508 ntait, selon les informations connues ce jour, pas survenu le lundi 11
janvier 2016 9 heures.
3. Labsence dinformation suffisante donne ces personnes pour quelles soient en mesure
de confirmer de manire suffisamment claire leur consentement expressment renouvel
o Les reproches formuls par lIGAS reposent uniquement sur labsence de contact de
BIOTRIAL vers lhpital avant 8h00 le lundi 11 janvier 2016 et ainsi de limpossibilit
dinformer prcisment les autres volontaires de ltat du volontaire 2508.
Selon lIGAS il sagissait pourtant dune nouvelle information significative .
Or, sauf considrer que lIGAS dispose dinformations sur ltat de sant du volontaire 2508
plus prcises que celles obtenues par BIOTRIAL le 11 janvier 2016 9h00 auprs du CHU, sans
pour autant avoir estim ncessaire den faire tat dans sa note dtape, le simple fait de raliser
des examens complmentaires approfondis pour savoir si des symptmes sont lis au produit
administr, ne constitue ni une nouvelle information significative ni aucune raison objective
justifiant de recueillir un nouveau consentement.
Contrairement aux affirmations de lIGAS, et comme dmontr prcdemment, aucune
nouvelle information mdicale significative ntait connue au moment de ladministration du
produit exprimental 8h00 le 11 janvier 2016, celle-ci ntant visiblement apparue
cliniquement quaprs 9h00.
Il convient galement de prciser que les volontaires ne pouvaient ignorer lhospitalisation du
sujet 2508 le dimanche soir. En effet, lensemble des sujets de ltude disposent de lits dans la
mme pice au sein des locaux de BIOTRIAL. Les volontaires sont en permanence ensemble
dans la mme pice pendant tout lessai.
Ils ne pouvaient donc ignorer la conversation que le volontaire 2508 avait eue avec le mdecin
de garde, et au cours de laquelle il lui a t indiqu quil allait tre conduit lhpital afin que
soient raliss des examens complmentaires approfondis pour comprendre si les symptmes
taient lis au produit administr.
Lors de ladministration ralise conformment au protocole, BIOTRIAL ntait donc pas en
mesure de dlivrer une information sur la survenue dun fait significatif reli au produit objet
de ltude, fait significatif qui nest intervenu que postrieurement. 9

94

IGAS, RAPPORT N2016-012R

Ce nest qua posteriori que BIOTRIAL peut considrer que lAVC massif du tronc crbral du
volontaire 2508, apparemment survenue aux alentours de 10h00, constitue un fait significatif.
Aucun lment objectif ne peut conduire reprocher BIOTRIAL de ne pas avoir permis aux
volontaires de revoir leur consentement avant la survenue de ce fait mdical qui ntait pas
intervenu au moment de ladministration du produit telle que prvue par le protocole..
o Par ailleurs, aucune disposition lgale ni rglementaire nimpose un investigateur de
rechercher, sans dlai, un nouveau consentement des volontaires chaque survenue
dvnements indsirables, tant prcis quil est pralablement ncessaire avant la
communication de toute information, de dterminer si les vnements indsirables sont bien
conscutifs au produit.
Dans lhypothse de la survenue dvnements et deffets indsirables, larticle L. 1123-10 du
CSP, prvoit quil incombe au CPP, aprs avoir t inform de tels vnements par le
promoteur, de sassurer si ncessaire, que les personnes participant la recherche ont t
informes des effets indsirables et qu'elles confirment leur consentement.
En lespce, BIOTRIAL na commis aucun manquement vis--vis de ces dispositions du Code de
la sant publique.
Ni les diffrents services du CHU concerns, ni encore moins BIOTRIAL ne disposaient
dinformations exhaustives et valides dans la matine du lundi 11 janvier 2016 10 heures et
ce, faute de pouvoir interprter les symptmes prsents par le sujet 2508.
A cet instant, les mdecins de lhpital ne pensaient dailleurs pas que de tels symptmes
puissent tre lis au produit exprimental. La survenue dun AVC chez un homme approchant
la cinquantaine ne semblait pas lie sa participation lessai clinique.
Les 2 principales causes de l'AVC sont une hmorragie au niveau crbral ou une ischmie lies
d'autres pathologies comme l'hypertension artrielle ou un thrombus. Ces problmes
hmorragiques peuvent provenir soit de la prise d'anticoagulants, d'anti-agrgants
plaquettaires ou de mdicaments augmentant la pression sanguine. Les inhibiteurs de la FAAH
n'ont pas ces proprits pharmacologiques et le sujet n'avait pas de problme de pression
artrielle ni d'arythmie lors de son transfert l'hpital.
Le lien avec le produit test paraissait donc improbable ce stade.
Ce nest qu partir de la visite de linvestigateur principal au service de ranimation afin
dobtenir plus dinformations sur ce qui lui avait t prsent comme un AVC massif du tronc
crbral, de ces changes avec le personnel de ce service concernant un possible PRES
syndrome dont une des tiologies peut tre le produit test et la leve de linsu quil a t
possible de disposer dinformations mdicales suffisamment documentes. 10 11

IGAS, RAPPORT N2016-012R

95

Seulement cet instant, soit le lundi aprs-midi, linvestigateur tait en mesure de dlivrer
aux volontaires une nouvelle information significative relative lessai.
Dans laprs-midi, sur la base de ces informations mdicales le promoteur et linvestigateur
dcident de suspendre ladministration des produits, dont la prochaine administration est
prvue pour le lendemain matin.
Une runion de lensemble des volontaires participant lessai a alors immdiatement t
organise 17h30 afin de les informer de la dcision de suspendre ladministration des produits
exprimentaux tout en leur prcisant quils resteraient hospitaliss pour toute la dure prvue
initialement afin dassurer une surveillance spcifique et ainsi assurer leur scurit.
LIGAS ne peut donc affirmer, sans dnaturer les textes et la chronologie des vnements,
que BIOTRIAL na pas fait une application correcte des dispositions des articles L. 1121-1-1
et L. 1122-1 du CSP.
o A contrario, il est important dappeler lattention sur le fait que la dlivrance dinformations
non vrifies, non valides et donc de manire prcipite aurait pu conduire exposer les autres
volontaires des consquences beaucoup plus graves.
Ceux-ci, sur la base dinformations insuffisamment tayes, auraient pu dcider de retirer leur
consentement et quitter BIOTRIAL ds le lundi aprs-midi, ne permettant pas dassurer le suivi
clinique qui a permis de ragir sans dlais ds lapparition dvnements indsirables.
Afin de pouvoir dlivrer et maintenir un consentement libre et surtout clair, les volontaires
doivent disposer dune information loyale et exhaustive.
Dans ces conditions, il ne peut tre reproch BIOTRIAL de ne pas avoir respect ses
engagements vis--vis des volontaires quil a recruts et impliqus.
Au contraire, par son comportement responsable et son professionnalisme, linvestigateur a su
maintenir les sujets sous surveillance dans ses locaux et ainsi certainement viter un vritable
drame.
A chaque instant au cours de cet essai, BIOTRIAL et linvestigateur ont fait primer l'intrt des
personnes qui se prtaient la recherche biomdicale en prenant les mesures adquates afin
dassurer leur scurit. 12

96

IGAS, RAPPORT N2016-012R

4. Le non-respect du devoir dinformation sans dlai lautorit


o LIGAS mconnat galement les dispositions prcises de larticle L. 1123-10 du CSP en se
livrant une interprtation errone de ce texte.
En effet, lIGAS nest pas fonde relever que la dcision de BIOTRIAL reflte sa prise de
conscience de la survenue dun fait nouveau li au produit susceptible de compromettre la scurit des
patients impliqus dans lessai. En consquence, il convenait de dclarer sans dlai ce fait nouveau
lANSM.
Il est parfaitement erron daffirmer quen application de larticle L. 1123-10 du CSP les faits
nouveaux doivent tre signals sans dlai lANSM et au CPP comptent .
Tous les faits nouveaux nimpliquent pas linformation sans dlai de lANSM et des CPP et
la prise de mesures urgentes de scurit.
Un fait isol dont la cause nest pas connue nest pas forcment susceptible de porter atteinte
la scurit des autres volontaires.
Il est ici rappel les termes de larticle L. 1123-10 du Code de la sant publique :
Les vnements et les effets indsirables dfinis pour chaque type de recherche sont notifis
respectivement par l'investigateur au promoteur et par le promoteur l'autorit comptente mentionne
l'article L. 1123-12 ainsi qu'au comit de protection des personnes comptent. Dans ce cas, le comit
s'assure, si ncessaire, que les personnes participant la recherche ont t informes des effets indsirables
et qu'elles confirment leur consentement.
Sans prjudice de l'article L. 1123-9, lorsqu'un fait nouveau intressant la recherche ou le produit
faisant l'objet de la recherche est susceptible de porter atteinte la scurit des personnes qui s'y
prtent, le promoteur et l'investigateur prennent les mesures de scurit urgentes appropries. Le
promoteur informe sans dlai l'autorit comptente et le comit de protection des personnes de ces faits
nouveaux et, le cas chant, des mesures prises.
En application de ce texte, lobligation dinformer sans dlai lANSM et le CPP sapplique
lorsquun fait nouveau intressant la recherche ou le produit faisant l'objet de la recherche est
susceptible de porter atteinte la scurit des personnes qui s'y prtent.
Larticle 10 b) de la directive 2001/20/CE prcise, quant lui, que lorsque ce fait nouveau est
susceptible de porter atteinte la scurit des participants de l'essai, le promoteur ainsi que
l'investigateur prennent les mesures urgentes de scurit appropries afin de protger les participants
contre un danger immdiat .
Un fait nouveau pour lequel le promoteur et linvestigateur ne peuvent tre en mesure de
considrer quil est susceptible de porter atteinte la scurit des personnes qui se prtent la
recherche na pas tre communiqu sans dlai lANSM et au CPP. 13

IGAS, RAPPORT N2016-012R

97

o En lespce, le risque pour la scurit des autres personnes se prtant la recherche na t


caractris que le mercredi 13 janvier 2016, date laquelle un nombre lev de sujets a prsent
des EIG (ou SAE en anglais).
Par voie de consquence, la mesure de prcaution prise par le promoteur et linvestigateur, le
lundi 11 janvier 2016 dans laprs-midi, consistant suspendre ladministration des traitements
ne constituait pas une mesure urgente de scurit et ce, faute de pouvoir tablir un lien entre
laggravation de ltat de sant du sujet hospitalis et sa participation lessai.
Ce nest qu partir du mercredi 13 janvier 2016 dans la matine, et donc a posteriori, quil
pouvait tre possible de considrer que la mesure de prcaution consistant en la suspension des
traitements pouvait tre qualifie de mesure urgente de scurit, cest--dire partir du
moment o le promoteur et linvestigateur ont identifi un lien probable fort entre la prise du
produit et les vnements observs.
Immdiatement, le jour mme, BIOTRIAL a engag des dmarches dinformation
destination de lANSM.
Force est dailleurs de relever que, contrairement aux affirmations de lIGAS, lANSM estime
que le dlai dans lequel lagence a t informe na pas retard la prise de mesures urgentes de
scurit, ni conduit un blocage du processus de dclaration des donnes de scurit.
Dans ces conditions, le soi-disant manquement, consistant en un non-respect du devoir
dinformation sans dlai de lautorit, ne peut pas tre caractris.
5. BIOTRIAL a pris des mesures allant au-del des exigences rglementaires afin dassurer la
protection des volontaires
La qualification des vnements dmontre le respect par BIOTRIAL des exigences
rglementaires et des rgles de bonnes pratiques en terme de conduite tenir lors de
lapparition dun vnement indsirable grave.
a. Notions
La Communication de la Commission Indications dtailles concernant ltablissement, la
vrification et la prsentation des rapports sur les vnements/effets indsirables fonds sur
des essais cliniques de mdicaments usage humain (CT-3) - (2011/C 172/01)67 explicite et
dtaille les dfinitions et donc les rgimes applicables aux divers vnements et effets
indsirables qui surviennent dans le cadre dun essai clinique.
6 JOUE 11.06.2011, C 172/1
7 Ces indications ne semblent pas tre connues des inspecteurs qui ne les citent pas dans la note dtape
parmi les documents partir desquels la mission a conduit son analyse (p.9) 14

98

IGAS, RAPPORT N2016-012R

Ainsi la lecture des articles 4.2 et s. et 7.2 et s. de ce texte permettent didentifier et de distinguer
les diverses notions applicables :
Sagissant de lvnement indsirable (EvI) :
4.2.1. vnement indsirable
22. Larticle 2, point m), de la directive 2001/20/CE, dfinit le terme dvnement indsirable comme:
toute manifestation nocive chez un patient ou un participant un essai clinique trait par un
mdicament, et qui nest pas ncessairement lie ce traitement.
LEvI est donc une manifestation nocive avec ou sans lien causal avec lutilisation du produit
ltude.
Sagissant de leffet indsirable (EfI) :
7.2.1. Effet indsirable causalit
43. Larticle 2, point n), de la directive 2001/20/CE, dfinit le terme deffet indsirable comme suit:
toute raction nocive et non dsire un mdicament exprimental, quelle que soit la dose
administre.
Le point 45 du mme article prcise :
45. La dfinition suggre lventualit raisonnable dun lien de causalit entre lvnement et le
mdicament exprimental. Cela signifie quil existe des faits (preuves) ou des arguments suggrant un
lien de causalit.
LEfI est donc une raction nocive dont il est raisonnable de penser au vu des faits, preuves et
arguments existants quelle est lie lutilisation du produit exprimental.
Sagissant des vnements ou effets indsirables graves (EIG) :
Lorsque la raction nocive prsente un certain caractre de gravit (notion elle aussi dfinie),
cette gravit emporte la qualification.
En dautres termes, la question nest plus de savoir si la raction nocive peut tre
raisonnablement mise en lien avec lutilisation du produit exprimental ou non, mais son celle
de son intensit, de sa criticit. 15

IGAS, RAPPORT N2016-012R

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En effet, la CT-3 dispose (reprenant en cela les termes de la Directive 2001/20/CE) :


4.2.2. vnement indsirable grave
24. Larticle 2, point o), de la directive 2001/20/CE, dfinit le terme dvnement indsirable grave
comme suit:
EVENEMENT indsirable OU EFFET indsirable qui, quelle que soit la dose, entrane la mort, met en
danger la vie du participant, ncessite une hospitalisation ou la prolongation de lhospitalisation,
provoque un handicap ou une incapacit importants ou durables, ou bien, se traduit par une anomalie ou
une malformation congnitales.
Ainsi, lEIG est soit un vnement (pas de lien causal patent) soit un effet (lien causal
raisonnable avec lutilisation du produit) qui se caractrise par sa gravit.
Par ailleurs, la CT-3 prcise galement le moment auquel la notion de gravit doit tre
apprcie (article 4.2 point 25) :
4.2.2. vnement indsirable grave
25. Ces caractristiques/consquences doivent tre examines au moment o lvnement se produit.
Par exemple, sagissant dun vnement pouvant entraner la mort, ce terme dsigne un vnement au
cours duquel le sujet risquait de dcder; il ne dsigne pas un vnement qui aurait hypothtiquement pu
causer la mort sil avait t plus grave.
Enfin, sagissant de leffet indsirable inattendu (EfII):
7.2.3. Effet indsirable inattendu
7.2.3.1. Dfinition
48. Larticle 2, point p), de la directive 2001/20/CE, dfinit leffet indsirable inattendu comme suit:
effet indsirable dont la nature ou la gravit ne concorde pas avec les informations relatives au
produit (par exemple, la brochure pour linvestigateur pour un produit exprimental non autoris ou,
dans le cas dun produit autoris, la notice jointe au rsum des caractristiques du produit).
Il faut souligner quun effet indsirable inattendu (EII) peut lui aussi tre grave : Effet
Indsirable Grave Inattendu dont la suspicion entraine lapplication dun rgime juridique
particulier notamment sagissant des mesures dclaratives (SUSAR). 16

100

IGAS, RAPPORT N2016-012R

b. Qualification des occurrences survenues pendant lessai ralis par BIOTRIAL


Compte-tenu de la chronologie des faits et Qualification de loccurrence survenue sur
vu les informations disponibles, les le sujet 2508
occurrences survenues pendant lessai
peuvent tre qualifies de la faon suivante :
Date
10.01.2016
Troubles de la vue et cphales
(administration de paractamol)
= EvI
10.01.2016 22h
Proposition par le service des urgences de
renvoyer le sujet 2508. Pas de gravit
indique
= EvI
11.01.2016 ante AVC
Situation identique
= EvI
11.01.2016 post AVC
La survenue de lAVC permet de qualifier
loccurrence dEIG : la gravit de
loccurrence entraine un changement de sa
qualification
= EIG
12.01.2016
Situation identique au regard de la
dfinition de la gravit
= EIG
13.01.2016 matin
Dautres sujets montrent des troubles
graves : cette volution permet de qualifier
loccurrence dEffet Indsirable Grave
Inattendu (SUSAR) en effet, le lien causal
entre loccurrence et lutilisation du
produit devient raisonnablement possible
= EfIGI
Les responsabilits et actions devant tre prises par BIOTRIAL doivent tre analyses en
fonction de la qualification de loccurrence.
En effet, un simple Evnement Indsirable (EvI) qui survient au dcours dun essai phase 1 nest
pas trait lidentique dun Effet Indsirable Grave Inattendu.
1. En lespce, le dimanche 10 janvier 2016, lorsque le sujet 2508 a prsent les symptmes
rappels, BIOTRIAL a pris les mesures urgentes normales et ncessaires lors de la survenue
dun vnement indsirable : le sujet a t adress au service des urgences pour une prise en
charge.
A ce stade, loccurrence est un EvI. En dautre terme il ny a pas dargument, de fait ou de
preuves permettant de dterminer lexistence dun lien raisonnable entre la survenue de
loccurrence et lutilisation du produit. Lhospitalisation avait dailleurs pour objectif de raliser
des examens complmentaires afin de confirmer ou infirmer le lien avec le mdicament
exprimental.
Loccurrence est un vnement et pas un effet.
Le 10 janvier 2016 : les mesures urgentes normales et ncessaires ont bien t prises par
BIOTRIAL conformment aux bonnes pratiques cliniques.
2. Le lundi 11 janvier 2016, antrieurement lAVC du sujet 2508, loccurrence doit toujours tre
qualifie dEvI. 17

IGAS, RAPPORT N2016-012R

101

Les mesures urgentes normales et ncessaires face une occurrence de cette nature (EvI) sont
dj effectives depuis la veille.
3. Le lundi 11 janvier 2016, suite lAVC du sujet 2508, loccurrence devient un EIG, c'est--dire
un vnement ou un effet indsirable grave.
Lexistence dun lien causal raisonnablement possible avec lutilisation du produit exprimental
nest pas dtermine.
Le changement de qualification est uniquement li lintensit de loccurrence, sa gravit.
A ce stade, BIOTRIAL doit donc prendre les mesures qui simposent face un EIG.
Les quipes de BIOTRIAL poursuivent leur travail visant la dtermination dun ventuel lien
causal plausible avec lutilisation du produit exprimental.
Face un EIG, qui peut tre soit un vnement, soit un effet, c'est--dire une occurrence dont la
survenue nest pas en lien apparent avec lutilisation du produit exprimental, les mesures
urgentes lors dun essai phase 1 ne consistent pas en la suspension de ladministration du
produit.
En effet, le lien avec le produit nest pas en cause ce stade.
Pourtant, BIOTRIAL et le promoteur ont, par mesure de prcaution, en plus de la mise en
oeuvre des mesures urgentes normales devant tre entreprises lors de la survenue dun EIG,
suspendu ladministration du produit.
L encore les mesures urgentes normales et ncessaires face un EIG sont prises par
BIOTRIAL.
La suspension de ladministration du produit doit donc tre qualifie de mesure de
prcaution supplmentaire allant au-del des exigences rglementaires compte-tenu de la
qualification de loccurrence en EIG.
4. Le mardi 12 janvier 2016, la situation est rigoureusement identique celle du lundi 11 janvier
2016 post AVC du sujet 2508.
Les mesures urgentes normales et ncessaires face un EIG sont dj effectives depuis la
veille.
5. Le mercredi 13 janvier 2016 matin, suite la survenue de nouvelles occurrences graves chez
les autres sujets, la situation doit tre qualifie dEffet Indsirable Grave et Inattendu (EfIGI).
A ce stade le lien entre lutilisation du produit exprimental et la survenue des occurrences
graves devient raisonnablement envisageable.
Loccurrence doit donc tre qualifie deffet. 18

102

IGAS, RAPPORT N2016-012R

Les mesures urgentes qui doivent normalement tre prises face un effet indsirable grave et
inattendu consistent notamment en larrt de ladministration du produit.
En lespce, BIOTRIAL avait anticip cette mesure depuis dj 48h00.
Les mesures urgentes normales et ncessaires face un EfIGI ont t anticipes par
BIOTRIAL.
En consquence, BIOTRIAL a systmatiquement mis en oeuvre les mesures urgentes
ncessaires et requises au regard du rgime applicable chaque occurrence en fonction de sa
qualification.
La dcision de suspendre ladministration du mdicament exprimental ds le 11 janvier
2016, en prsence dun EIG, va au-del des bonnes pratiques applicables en matire dessais
cliniques et constitue une mesure de prcaution prise dans lintrt des volontaires.
La mission peut regretter ltat des exigences rglementaires et des bonnes pratiques
applicables en matire dessai clinique mais doit souligner le professionnalisme de
BIOTRIAL face un tel vnement imprvisible et exceptionnel. 19

IGAS, RAPPORT N2016-012R

103

II. Autres lments de la note dtape appelant des observations de la part de BIOTRIAL
Les autres observations que souhaite partager BIOTRIAL avec les inspecteurs sont organises
selon leur ordre de prsentation dans la note dtape et divers points sont abords de manire
plus dtaille.
Certains des commentaires suivre concernent des extraits du rapport prliminaire
dinspection de lANSM pour lequel BIOTRIAL tait en cours de communication de ses
observations conformment aux dispositions de larticle R. 5313-3 du CSP.
BIOTRIAL sinterroge sur la capacit de lIGAS insrer de tels extraits dans un rapport
dinspection et les rendre public.
En effet, larticle R. 5313-3 du CSP ne prvoit pas que lIGAS puisse tre destinataire du rapport
dinspection de lANSM ni mme du rapport prliminaire.
En diffusant de tels extraits, faisant tat dcarts non encore comments par BIOTRIAL et
mconnaissant ainsi le principe du contradictoire attach une telle procdure, lIGAS rvle
des informations pour lesquelles il est attendu une obligation de discrtion professionnelle de la
part du personnel de lANSM8.
8 Article 26 de la loi n83-634 du 13 juillet 1983 portant droits et obligations des fonctionnaires, dite Loi Le Pors

Il semble ncessaire de le rappeler mais les rapports dinspection de lANSM ne sont pas des
informations publiques.
Larticle R. 5313-3 du CSP limitant strictement la communication des rapports dinspections
raliss dans le cadre des recherches biomdicales, il est demand la mission de supprimer de
son rapport final tout extrait ou citation du rapport dinspection de lANSM.
1. Observations sur certains lments de la note dtape
p.7 : Jeudi 14 janvier 2016 : lANSM est informe par BIOTRIAL de la survenue dun EIG dans le
cadre de lessai .
Linformation de la survenue dEIG a t communique lANSM le mercredi 13 janvier 2016
16h31. (Rapport prliminaire dinspection de lANSM p. 21 sur 27)
Une seconde information plus complte faisant tat de la survenue dEIG chez 5 volontaires est
adresse le 14 janvier 2016 lANSM (Courriel du Directeur des oprations cliniques Europe de
BIOTRIAL 16h49).
Le CIOMS correspondant aux EIG subis par le volontaire 2508 est communiqu lANSM et au
CPP le 14 janvier.
Il convient de rappeler que le Laboratoire BIAL tait en charge de la rdaction des CIOMS et
quil revenait uniquement BIOTRIAL de transmettre ces informations lANSM et au CPP. 20

104

IGAS, RAPPORT N2016-012R

p. 12 : le caractre suffisant des donnes fournies par BIAL et BIOTRIAL dans la demande
dautorisation de ltude ()
Il convient de supprimer toute rfrence BIOTRIAL qui nest nullement responsable du
contenu de la demande dautorisation. Celui-ci incombe au promoteur.
BIOTRIAL, en sa qualit de dlgataire, agit au nom et pour le compte du laboratoire BIAL
dans le cadre des dmarches auprs du CPP et de lANSM.
p.14 : Il nindique pas, toutefois, les conditions dans lesquelles un ou plusieurs EIG devraient conduire
une suspension ou un arrt dadministration du produit de recherche.
Les questions relatives au contenu du protocole, valid par le promoteur, doivent tre adresses
ce dernier.
p. 14 : Les vnements indsirables graves inattendus et les fais nouveaux doivent tre signals
lANSM et la Commission europenne .
Seuls les vnements indsirables graves inattendus (SUSARs en anglais) doivent tre reports
lectroniquement lEuropean Medecine Agency (EMA) via la plateforme EudraVigilance.
p. 14 : le promoteur doit informer sans dlai lautorit comptente et le CPP des faits nouveaux et, le
cas chant, des mesures prises .
Contrairement lalina prcdent, celui-ci ne prcise pas que les faits nouveaux concerns
sont ceux susceptibles de porter atteinte la scurit des personnes .
Cette prcision est importante et respecte les termes de larticle 10 b) de la directive
2001/20/CE.
p. 20 : La raison pour laquelle la consommation de tabac na pas t range dans les critres dexclusion
napparat pas clairement
Les questions sur les modes de vie sont prsentes dans lensemble des protocoles de Phase I
mais chaque protocole fixe ses propres limites de consommation pour chaque produit en cause.
En gnral le tabac est refus car lors dhospitalisation de plusieurs jours, un fumeur rgulier ne
peut pas stopper et par consquent ne peut pas respecter une interdiction de fumer lors du
protocole et notamment lors de son hospitalisation. 21

IGAS, RAPPORT N2016-012R

105

p. 21 : quelle ne souhaite pas corriger et transmettre les documents dinformation des parties 2, 3 et 4
ds la connaissance du choix des doses compte tenu de la planification de ltude qui est trs serre .
La mention des doses dans les fiches dinformations imposerait, lors de chaque nouveau choix
de dose, de modifier les fiches dinformations et de soumettre cette modification au CPP. La
validation de cette modification devant soprer en session, cela imposerait un dlai moyen de
retour entre 2 et 3 semaines aprs chaque choix de nouvelle dose.
Pour la plupart des protocoles prvoyant une escalade de dose, le choix de la dose choisie est
indiqu aux sujets oralement avant ladministration du produit. Tel a t le cas dans le cadre de
cet essai o une information orale a t dlivre aux volontaires le 5 janvier 2016.
Si lon se rfre aux dispositions de larticle L. 1122-1 du CSP, linformation orale est
parfaitement acceptable et constitue le mode le plus appropri pour renseigner de manire
satisfaisante des volontaires. En effet, linformation orale facilite les changes entre
linvestigateur et les volontaires qui peuvent ainsi, plus facilement et directement, poser les
questions qui permettront dclairer leur consentement.
Dans ces conditions nous ne comprenons pas les regrets exprims par les inspecteurs.
p. 28 : A fortiori du fait de labsence de sujet sentinelle en phase MAD et, particulirement, pour ce
groupe.
La recommandation europenne cite en p. 9 de la note dtape, Guidelines on strategies to
identify and mitigate risks for first-in-human clinical trial with investigational medicinal products , ne
prvoit pas de sujets sentinelles en phase MAD de manire systmatique.
Ce guide prconise la ralisation pralable dune tude de risque afin dadapter le design de
lessai et les mesures de prcaution les plus adaptes afin dassurer la scurit des volontaires.
Lattention du promoteur doit tre particulire sagissant des produits nouveaux notamment
produit dorigine biologique, les anticorps monoclonaux et les produits mcanisme daction
inconnu :
However, for some novel medicinal products this non-clinical safety programme might not be
sufficiently predictive of serious adverse reactions in man and the non-clinical testing and the design of
the first-in-human study requires special consideration.
Cest notamment vis--vis de ces familles de produits que la recommandation prconise le
recours des sujets sentinelles pour ladministration de la premire dose.
It will usually be appropriate to design the administration of the first dose so that a single subject
receives a single dose of the active IMP. Further dose administration should be sequential within each
cohort to mitigate the risk.
Les sujets sentinelles sont donc prconiss pour les produits haut risque et pour la 1re dose
seulement. Cela ne se pratique que rarement ou jamais pour les doses suivantes et jamais pour
la partie doses rptes. 22

106

IGAS, RAPPORT N2016-012R

p. 29 : On peut se demander sil naurait pas t prfrable dhospitaliser lensemble des volontaires du
groupe MAD n5 ds linstant o un 2me volontaire tait hospitalis en relation avec un trouble
neurologique.
Ds le 13 janvier 2016, tous les sujets ont t adresss lhpital et chacun a bnfici dune
IRM.
Lorsque les IRM ont t considres comme tant normales, lhpital a dcid de renvoyer les
sujets concerns chez BIOTRIAL.
Une telle demande a t formule par BIOTRIAL mais cela a t refus par lhpital faute de
place. Il a en effet t expliqu quil tait difficile daccueillir 6 patients en mme temps dans le
service hospitalier comptent et notamment sagissant de patients pour certains
asymptomatiques.
2. Labsence dchanges avec le promoteur et labsence dinformations sur les vnements
qui se sont drouls au sein du CHU
En page 9, parmi les personnes interroges par la mission, ne figure aucun reprsentant du
promoteur.
Comment expliquer, eu gard au contour de la mission qui vise tablir clairement la
responsabilit des diffrents intervenants dans le respect des exigences et des bonnes pratiques
organisationnelles et professionnelles , que les inspecteurs naient pas rencontr, convoqu ou
interrog le promoteur ou ses reprsentants ?
Une telle absence surprend lorsque lon sait que le promoteur est la personne qui prend
l'initiative d'une recherche biomdicale sur l'tre humain, qui en assure la gestion, qui vrifie
que son financement est prvu et qui assume lensemble des responsabilits qui en dcoulent.
Limpartialit attendue dune telle inspection exige que lensemble des acteurs soient interrogs
et que les inspecteurs disposent dinformations exhaustives avant darriver toute conclusion
mme provisoire.
Dans ces conditions, comment est-il possible, de rendre public une note dtape alors quaucun
change na eu lieu avec le promoteur, acteur central dune recherche biomdicale et quun
certain nombre de questions pourtant fondamentales9 restent en suspens ?
9 p.12

BIOTRIAL relve galement que cette note dtape napporte aucune information sur le droul
des vnements au sein du CHU. Or, celles-ci peuvent tre utiles afin dtablir la responsabilit
des diffrents intervenants dans le respect des exigences et des bonnes pratiques organisationnelles et
professionnelles .
Pourtant, le contrle du respect de la rglementation, au sein des tablissements de sant, relve
notamment des membres de l'IGAS en application de larticle L. 6116-1 du CSP, et la note
dtape indique que des auditions ont t menes auprs des mdecins du CHU impliqus dans
la prise en charge des personnes ayant particip la recherche. 23

IGAS, RAPPORT N2016-012R

107

() la transparence est une condition essentielle pour la confiance des Franais dans notre systme de
sant 10 et elle doit galement concerner les modalits de prise en charge et de surveillance des
patients par les quipes soignantes au cours de cet essai clinique.
Intervention de Marisol Touraine, Ministre des Affaires sociales, de la Sant et des Droits des femmes,
Confrence de presse Accident dessai clinique point dtape, Jeudi 4 fvrier 2016

10

108

IGAS, RAPPORT N2016-012R

11 Dcision du 24 novembre 2006 fixant les rgles de bonnes pratiques cliniques pour les recherches biomdicales portant sur des mdicaments usage humain

3. Rpartition des rles entre le promoteur et linvestigateur pour la dclaration des EIG et
des faits nouveaux (p. 14 17)
La rpartition des tches est de la responsabilit du promoteur.
La mission constate que la rpartition des tches concernant les SUSARs et les faits nouveaux
nest dcrite ni dans les documents contractuels gnraux (Master Services Agreement) ni dans
le Work Order relatif lessai sur le produit BIA-10-2474.
Face un tel constat, il est regrettable que le rapport dtape nvoque pas les Bonnes Pratiques
Cliniques11 sur cet aspect en rappelant que cette dlgation incombe au promoteur.
5.2. Organisme prestataire de services
5.2.1. Un promoteur peut dlguer une partie ou la totalit de ses fonctions relatives une
recherche, un organisme prestataire de services ; nanmoins, dans tous les cas, le promoteur demeure
responsable de la conformit de la recherche aux dispositions lgislatives et rglementaires en vigueur et
de la qualit et de lintgrit des donnes de cette recherche. Lorganisme prestataire de services doit
mettre en place un systme qualit (assurance et contrle de la qualit).
5.2.2. Toutes les fonctions relatives une recherche dlgues un organisme prestataire de
services et prises en charge par celui-ci sont spcifies par crit.
5.2.3. Toutes les fonctions relatives une recherche qui ne sont pas expressment dlgues un
organisme prestataire de services sont rputes rester la charge du promoteur.
5.2.4. Dans la prsente annexe, toute rfrence au promoteur sapplique galement un organisme
prestataire de services dans la mesure o celui-ci exerce des fonctions dlgues par le promoteur dans le
cadre de la recherche.
4. Le Laboratoire BIAL est responsable de la demande davis au CPP
A de nombreuses reprises partir de la page 18 il est fait mention de BIOTRIAL en lieu et place
du Laboratoire BIAL, promoteur de lessai.
Ex : Le CPP sest prononc en deux temps, son avis favorable tant subordonn dans un premier temps
la prise en compte par la socit BIOTRIAL des remarques transmises ;
Mme si BIOTRIAL agit pour le compte du Laboratoire BIAL, cest bien ce dernier qui accepte
et prend en compte les remarques formules par le CPP.
Il convient donc de remplacer le terme BIOTRIAL par Laboratoire BIAL lorsquil est
question de la prise en compte des remarques formules par le CPP. 24

IGAS, RAPPORT N2016-012R

109

5. BIOTRIAL a conseill, avant le CPP, de retirer le critre dexclusion relatif la


consommation de cannabis
La substitution de la rfrence de BIOTRIAL par celle du Laboratoire BIAL est dautant plus
justifie que cest ce dernier, en sa qualit de promoteur, qui est responsable des choix oprs en
lien avec la recherche biomdicale.
Ainsi, bien avant les remarques formules par le CPP, BIOTRIAL avait attir lattention du
Laboratoire BIAL sur lincohrence des critres dexclusion et dinclusion relatifs la
consommation de cannabis.
A lissue de nombreux changes, entre janvier et avril 2015, sur le projet de synopsis de lessai,
le promoteur, malgr les prconisations de BIOTRIAL a finalement souhait maintenir les
critres dexclusion relatifs la consommation du cannabis.
Ces lments ont t prciss aux inspecteurs dans un courriel adress par le Directeur Global
Assurance Qualit et Rglementation de BIOTRIAL dat du 1er fvrier 2016.
Dans ces conditions, BIOTRIAL ne souhaite nullement tre associ ces lments et souhaite au
contraire que lIGAS dans le cadre de son inspection relve les conseils formuls par BIOTRIAL
lattention du promoteur sagissant du critre dexclusion relatif la consommation de
cannabis.
Enfin, il convient de rappeler que le promoteur demeure responsable de ses choix
mthodologiques et scientifiques relatifs son protocole de recherche.
6. Incohrence entre les interrogations de la mission sur les conditions descalade de doses
pour le groupe D50mg et les carts relevs par lANSM
En page 27, il est mentionn en gras : La mission sinterroge sur les conditions descalade de dose
pour le groupe D50mg dans lequel sont survenus les EIG .
Juste en dessous, il est fait tat de linspection de lANSM qui a relev un cart majeur relatif la
traabilit des conditions de dcisions descalades de doses en MAD .
Il est ensuite reproduit un extrait du rapport prliminaire dinspection de lANSM synthtisant
lcart 3, le commentaire 1 et lcart n4.
Aucun de ces carts ou commentaires cits par la note dtape ne concerne les conditions
descalade de doses pour le groupe D50mg contrairement ce que laissent supposer les propos
introductifs surligns en gras et reproduits ci-dessus.
Linsertion des lments du rapport prliminaire dinspection de lANSM nest justifie par
aucun lment objectif et, plus grave, conduit les dnaturer. Ces lments devront tre
supprims comme mentionn prcdemment. 25

110

IGAS, RAPPORT N2016-012R

7. Les manquements majeurs pouvant tre imputs lquipe de BIOTRIAL


En page 31, il est indiqu quaux termes de la mission, lIGAS estime que des manquements
majeurs peuvent tre imputs lquipe de BIOTRIAL .
Ces manquements concernent tous un devoir dinformation 12 qui incomberait BIOTRIAL et
son quipe sans quaucun rfrentiel lgal ne vienne confirmer lexistence dun tel devoir ni la
dmonstration dune violation caractrise dudit rfrentiel.
12 Pour

tre plus prcis, lun des devoirs qui incomberait BIOTRIAL serait celui de rechercher (et non de
dlivrer) de linformation dtenue par dautres professionnels de sant et protge ce titre par le secret
mdical

BIOTRAL, comme il vient dtre expos pralablement de manire dtaille, rfute tout
manquement un quelconque devoir de recherche ou de dlivrance dinformations.
En revanche, BIOTRIAL confirme que son quipe et les investigateurs ont parfaitement respect
leur obligation dinformation prvue aux articles L. 1122-1 et suivants du CSP et ont, chacun
instant, appliqu les principes mentionns larticle L. 1121-2 du CSP.
Rennes, le 24 fvrier 2016

IGAS, RAPPORT N2016-012R

111

ANNEXE 3 : RECAPITULATIF DES DISPOSITIONS


APPLICABLES EN MATIERE DEVENEMENT
INDESIRABLES ET DE FAITS NOUVEAUX
Tableau rcapitulatif des dispositions applicables en matire dvnement indsirables et de faits nouveaux
urvenant dans le cadre dune recherche biomdicale portant sur un mdicament usage humain :
Evnement indsirable

Investigateur

- Informe le promoteur de
tous
les
vnements
indsirables (L.1123-10)
- Dlai non dfini

Promoteur

Doit
analyser
lvnement et le qualifier.
Si cest un effet, les rgles
de notification des effets
sappliquent et si cest un
fait nouveau, les rgles de
notification
des
faits
nouveaux sappliquent.
- Doit tenir un registre
dtaill de tous les
vnements indsirables
qui lui sont notifis par
linvestigateur (R .112344)

Effet indsirable grave inattendu


Ayant entran la mort
ou mis la vie en danger

Tous les autres effets


indsirables

- Informe le promoteur
de tous les effets
indsirables
ayant
entran la mort
- Dlai non dfini
Information
de
lANSM et du CPP :
-dclaration
sans
dlai et au plus tard
dans un dlai de 7 jours
(R.1123-47)
-transmission
des
informations
complmentaires
pertinentes dans un
dlai de 8 jours
compter du dlai de 7
jours susmentionn sous
forme dun rapport de
suivi (R.1123-47)

Informe
le
promoteur de tous les
effets indsirables
- Dlai non dfini

-Information
semestrielle du CPP
sous forme dun
rapport de toutes les
suspicions
deffets
indsirables graves
inattendus (R.112343)
Doit sassurer que toutes les suspicions deffet
indsirable grave inattendu portes sa
connaissance sont enregistres et introduites
dans la base europenne des mdicaments
(R.1123-41)
-Information
semestrielle du CPP
sous forme dun rapport
de toutes les suspicions
deffets
indsirables
graves
inattendus
(R.1123-43)

Agence
nationale
de
scurit
du
mdicament et
des produits de
sant

Peut demander le registre


dtaill de tous les
vnements indsirables
(R.1123-44)

Source :

- Information de
lANSM et du CPP :
-dclaration dans
un dlai maximal de
15 jours (R.1123-47)
-transmission des
informations
complmentaires
pertinentes dans un
dlai de 8 jours
compter du dlai de
15
jours
susmentionn
sous
forme dun rapport de
suivi (R.1123-47)

Tableau Mission/DGS

Faits nouveaux

Information
sans dlai de
lANSM et du
CPP (L.112310)
- rapport de
suivi (R.112347)

112

IGAS, RAPPORT N2016-012R

IGAS, RAPPORT N2016-012R

113

ANNEXE 4 : SYNTHESE CHRONOLOGIQUE DE LA


PRISE EN CHARGE DES VOLONTAIRES AU CHU DE
RENNES

DIRECTIONGENERALEduCHUdeRENNES
Le29fvrier2016

SynthsechronologiquedespersonnesayantprispartlessaiBialBiotrial
prisesenchargeauCHUdeRennesentrele10etle20janvier2016

Patientn1:
Le10janvier
21h28:arriveetpriseenchargemdicaledupatientauxurgences:accueilparlinfirmiredaccueilet
dorientationetexamenmdicalparlemdecindaccueil
21h50:examenradiologiqueprescriteteffectu22h18,examensdebiologieetEEG
23h30:consultationsurplacedelinternedeneurologie
00h00:neurologuedegardeappelparlinternedeneurologie
Surveillancecliniquetrace:23h22/00h21/01h07/02h08/03h23/05h12/07h43

Le11janvier
7h30:internedeneurologierappel
8h00:contactdelinternedeneurologieavecleneurologuedegarde
9h55:lepatientestprisenchargedanslunitdesurgencesvitalesduservicedesurgences
10h45:examendimagerie
10h59:consultationmdicaleduneurologueauprsdupatient
11h44:transfertetpriseenchargedanslunitderanimationmdicale
HospitalisationdansleservicedeRanimationMdicaledu11/01/2016au17/01/2016

Le12janvier:
04h05:angioscannercrbraletdopplertranscrnien

Le13janvier
13h47:Scannercrbral
15h14:Electroencphalogramme
16h24:IRMcrbrale

Le14janvier
00h03:Scannercrbral
11h25:EEG
12h51:AngioscanneretEEG

Le17janvier
13h25:dcs
15h:transfertaufunrarium

114

IGAS, RAPPORT N2016-012R

Patientn2:
Le12janvier2016
18h55:arriveetpriseenchargeauservicedesurgencesmdicochirurgicalesadultes(UMCA)
19h26:consultationduneurologueavecprescriptiondexamendebiologieetdIRM
20h45:ralisationdelIRM
23h08:sortiedupatientetretouraucentrederechercheprivBiotrialaccompagnparlemdecindu
centre

Le13janvier
15h04:arrivedupatientetpriseenchargeauservicedesurgences
15h27:avisduneurologue,etprescriptiondexamendimagerieetdebiologie.Resteenobservation
danslunitdesurgences
21h54:dcisiondetransfertverslunitdesoinsintensifsneurovasculaire

Le14Janvier
10h42:interventiondelorthophoniste
11h22:interventiondukinsithrapeute
18h18:IRMencphalique

Le15janvier
14h29:Consultationdophtalmologie
15h18:interventiondeladitticienne

Le19janvier
11h22:chographiedopplerFoie+VoiesBiliaires
12h06:RalisationdunIRM
16h52:interventiondelergothrapeute

Le20janvier
14h10:Transfertdansuncentrederducation

Patientn3:
Le13janvier
17h37:arriveetpriseenchargeauservicedesurgences
17h57:prescriptiondexamenscomplmentaires:biologie,imagerie,ECG
21h50:transfertdupatientdanslunitdesoinsintensifsneurovasculaire
22h18:arrivedanslunitdesoinsintensifsneurovasculaire

Le15janvier
08h38:prescriptionIRM
14h18:Electroencphalogramme

Le17janvier
15h58:examendIRM

Le18janvier
16h00:transfertversleservicedeneurologiedunautreCHUplusprochedesondomicile

Le22janvier
Retouraudomicile

IGAS, RAPPORT N2016-012R

115

Patientn4:
Le13janvier
19h46:examenenexternedIRMencphalique

Le15janvier
12h29:hospitalisationdansleservicedeneurologie
16h49:IRMencphalique

Le18janvier
15h27:retourdomicileetorganisationdunrendezvousprogrammavecunneurologueducentre
hospitalierproximitdesondomicile

Patientn5:
Le13Janvier
20h00:examenenexternedIRM

Le14janvier
14h02:examenenexternedIRM
20h40:hospitalisdansleservicedeneurologie

Le15janvier
11h30:transfertdanslunitdesoinsintensifsneurovasculaire
15h23:interventiondeladitticienne

Le16janvier
10h48:examendIRM

Le18janvier
Sortieinternedelunitdesoinsintensifsneurovasculaireetmaintiendesonhospitalisationen
neurolgie
13h54:interventiondukinsithrapeute
Consultationsorthophonisteles19,20et21janvier2016

Le21janvier
14h30:sortiepourretourdomicile

Patientn6:
Le13janvier
9h19:arriveetpriseenchargeauservicedesurgences
9h49:consultationdunneurologueavecprescriptiondebilanbiologiqueetIRM
11h55:transfertpourhospitalisationverslunitdesoinsintensifsneurovasculaire

Le14janvier:
00h00:ponctionlombaire
11h02:examendIRM
11h16:interventiondukinsithrapeute
15h56:consultationdunorthophoniste

Le15janvier

116

14h24:consultationdophtalmologie
15h20:interventiondeladitticienne

Le18janvier:
14h00:interventiondunorthophoniste
16h45:transfert
dansunservicede
neurologiede
Centrehospitalier
proximitdeson
domicile

IGAS, RAPPORT N2016-012R

IGAS, RAPPORT N2016-012R

117

ANNEXE 5 : NOTE DE BIOTRIAL SUR LA


CHRONOLOGIE DES EVENEMENTS
INDESIRABLES GRAVES SURVENUS DANS LE
CADRE DE LESSAI BIA 10-2474

BIA 10-2474
Chronologie ralise la demande de la mission de lIGAS et transmise aux inspecteurs le 26
janvier 2016.
Lundi 04/01/2016 (D-2) :
Entre des volontaires Biotrial vers 18h00. A leur entre sont raliss : examen clinique,
alcootest, recherche de toxiques dans les urines, bandelette urinaire, ECG, tension artrielle
couche/debout, validation des critres dinclusion/exclusion.
Mardi 05/01/2016 (D-1) :
3 ECG et 3 mesures de tension artrielle couch/debout sont raliss. Des prlvements sanguins
pour la pharmacodynamie sont raliss tout au long de la journe pour le baseline et un
prlvement pour la biologie est effectu le matin.
En fin daprs-midi le Docteur .. informe les volontaires de leur rsultats de biologie et de la dose
qui a t choisie pour ce groupe (50mg) en les informant des doses prcdemment administres
dans les 4 groupes prcdents de la MAD et des effets indsirables qui ont t rapports.
Mercredi 06/01/2016 (D1) :
A partir de 8h00 : Premire administration du produit test. Tout au long de la journe sont raliss
des ECG, mesures de tension artrielle debout/couch, des prlvements sanguins pour la
pharmacocintique (PK) et la pharmacodynamie (PD) et des recueils durines pour la
pharmacocintique. Une tlmtrie est en place pour 24h.
Jeudi 07/01/2016 (D2) :
A partir de 8h00 : Administration du produit aprs recueil des vnements indsirables, ECG,
tension artrielle debout/couch, prise de sang pour PK et PD, Arrt recueil urinaire et tlmtrie.
Vendredi 08/01/2016 (D3) :
A partir de 8h00 : Administration du produit test aprs recueil des vnements indsirables.
Samedi 09/01/2016 (D4) :
A partir de 8h00 : Administration du produit test aprs prlvement sanguin pour PK et PD et
recueil des vnements indsirables.
Dimanche 10/01/2016 (D5) :
A partir de 8h00 : Administration du produit test aprs prlvement sanguin pour biologie et
recueil des vnements indsirables.
18h50 :Linvestigateur dastreinte est appel par le mdecin de garde qui tombe sur le rpondeur.
Linvestigateur rappelle le mdecin de garde 18h56, qui linforme que le volontaire rando 2508
prsente depuis son rveil 18h30 (a dormi de 15h30 18h30) une associe des , une ,
une et des (les ont dbut 15h30 mais nont t rapportes par le volontaire qu son
rveil). Le mdecin de garde donne les informations sur lexamen clinique, les chiffres de tension
artrielle et de temprature. Linvestigateur demande au mdecin de garde de rpter son examen
30 minutes plus tard. Le mdecin de garde rappelle linvestigateur dastreinte 19h48 : lexamen
clinique est stable, donne les chiffres de tension artrielle et de temprature.
19h54 : linvestigateur appelle le Dr.., mdecin de Biotrial, pour avoir son avis. Aprs discussion
dcision de transfrer le volontaire aux urgences.

118

IGAS, RAPPORT N2016-012R

20h13 : linvestigateur rappelle le mdecin de garde en lui indiquant dappeler le 15 pour demander
un transfert en ambulance pour les urgences du CHU de Rennes (ltat du volontaire ne ncessitant
pas un transfert mdicalis) et de prparer un courrier.
20h23 : le mdecin de garde appelle le 15
20h22 : linvestigateur dastreinte informe le Directeur mdical adjoint par tlphone du transfert
du volontaire au CHU.
20h40 :le Dr ..informe le Dr ..(qui doit assurer ladministration du produit le lendemain matin) du
transfert du volontaire 2508
20h46 : arrive de lambulance Biotrial
Vers 22h00 : le mdecin de garde est appel par un mdecin des urgences ayant pris en charge le
volontaire 2508. Indique quun scanner va tre ralis et demande si on pourrait reprendre le
volontaire pour surveillance du fait de labsence de lit sur le CHU. Le mdecin de garde rpond de
garder le volontaire aux urgences pour surveillance.
23h09 : le Dr..est informe par le mdecin de garde du contact avec le CHU.
Lundi 11/01/2016 (D6) :
Vers 07H55 : le mdecin de garde fait des transmissions au Dr .. et linforme de son refus
daccepter le retour du volontaire 2508 pendant la nuit
8h00 : Administration du produit test aprs recueil des vnements indsirables.
8h22 : le volontaire 2507 est examin par le Dr..du fait de sensations et dune sensation
rapports par le volontaire. Lexamen neurologique est normal.
Vers 9h00 : le Dr .. appelle les urgences pour avoir des nouvelles du volontaire 2508. Il lui est dit
quon ne peut pas lui en donner pour linstant car le volontaire est en train de passer une IRM et
quun mdecin va rappeler.
10h00 : appel du Dr (CHU Rennes) qui informe le Dr ..(mdecin de BIOTRIAL) que le
volontaire2508 prsente un . Il demande des informations complmentaires sur le produit. La
partie produit du rsum de ltude lui est fax.
Le volontaire est transfr en ranimation dans la matine. Linvestigateur principal se rend en
ranimation vers 12h00. Voit le Dr (ranimateur) qui linforme que le volontaire 2508 prsente
un possible PRESS syndrome dont une des tiologies peut tre le produit test.
Laveugle est lev pour le sujet 2508 qui tait sous produit actif.
Dans laprs-midi, aprs discussion avec BIAL il est dcid darrter les administrations.
Le Dr .. et le Dr ..informent les volontaires de larrt des administrations et de la poursuite de la
surveillance jusquen D13.
17h00 : le volontaire 2507 est de nouveau examin titre systmatique par le Dr .. . Lexamen
neurologique est normal.
Mardi 12/01/2016 (D7) :
Vers 8h00 : Recueil des vnements indsirables.
Vers 17h20 les volontaires informent les mdecins que le volontaire 2501 prsente des troubles.
Il tait en train de jouer avec les autres volontaires quand .
Lexamen neurologique ralis 17h30 par le Dr ..retrouve des troubles . Le reste de lexamen
neurologique est normal. Un est fait 17h45 (rsultat : ).Un neurologue du CHU est joint par
tlphone 18h20 par le Dr , pour avis. Il est dcid de transfrer le volontaire aux urgences
pour tre vu par le neurologue. Le volontaire est accompagn aux urgences par les Dr .. Le Dr
..se rend aux urgences pour rencontrer le neurologue.
Le volontaire est vu par le Dr (neurologue) qui indique que le tableau est typique dun . Etant
donn la suspicion de PRESS syndrome pour le volontaire 2508, le neurologue demande la
ralisation dune IRM (elle indique que dans le cas dun aucune imagerie nest habituellement
ralise).
Les rsultats de lIRM sont compatibles avec un . Le neurologue indique que les troubles
devraient tre rversibles sous 24h. Le volontaire sort des urgences pour un retour Biotrial,
accompagn du Dr ...
Il est convenu dun contact tlphonique le lendemain matin pour informer de lvolution des
troubles .
19h00 : le volontaire 2507 rapporte au Dr des voluant depuis le 08/01/2016. Lexamen
neurologique ralis est normal.

IGAS, RAPPORT N2016-012R

119

23h50 : devant la majoration des est donn au volontaire 2507.


Mercredi 13/01/2016 (D8)
7h30 : le volontaire 2501 est revu par le Dr ..: persistance des troubles . Lexamen neurologique
et clinique est normal.
7h38 : le volontaire 2507 prsente un . Lexamen ralis par le Dr ..retrouve un , une , un
. Persistance des . Le neurologue de garde est appel 8h23 pour transfert aux urgences.
Vers 8h00 : Prlvement sanguin pour PK et PD. Recueil des vnements indsirables.
11h06 : appel du Dr (neurologue de garde) pour indiquer que lIRM du volontaire 2507 montre
des lsions identiques celles prsentes par le volontaire 2508. Lors de ce contact tlphonique il
est indiqu que le volontaire 2501 prsente toujours des troubles . Le Dr indique quil le verra
en consultation en dbut daprs-midi.
13h20 : le volontaire 2501 est de nouveau rexamin. Persistance des troubles , lgre , . Le
neurologue est appel et le volontaire est transfr aux urgences ou une nouvelle IRM est ralise.
Le volontaire est transfr des urgences au service de neurologie.
15h55 : le volontaire 2505 est examin titre systmatique. Lexamen retrouve une . Le
neurologue de garde est appel pour linformer du transfert du volontaire aux urgences ou une
nouvelle IRM est ralise. Le volontaire est transfr des urgences au service de neurologie.
Laveugle est lev pour lensemble des volontaires (les volontaires 2501, 2502, 2503,2505, 2507 et
2508 taient sous produit actif). Les volontaires sont informs par le Dr .. de ce quils ont reu
(produit ou placebo).
Fin daprs-midi : il est discut avec le Dr ..la ralisation dune IRM pour les 2 volontaires
asymptomatiques (2502 et 2503). Les IRM sont ralises dans la soire. Les volontaires sont
examins par linterne de neurologie de garde avant la ralisation des IRM. Linterne de neurologie
indique que les IRM sont normales pour les 2 volontaires.
Jeudi 14/01/2016 (D9) :
Vers 8h00 : Prlvement sanguin pour PK et PD. Recueil des vnements indsirables.
8h52 : Le Dr ..(radiologue) appelle linvestigateur dastreinte pour lui indiquer que les IRMs des
volontaires 2502 et 2503 ont t relues. LIRM du volontaire 2503 retrouve un .. Elle souhaite
refaire une IRM pour voir lvolution des lsions. Le contrle sera fait en dbut daprs-midi, vers
14h00.
Concernant le volontaire 2502, le Dr ..indique que lIRM retrouve une , considr comme une
variante de la normale et un probable surveiller.
19h26 : appel du Dr ..(neurologue) linvestigateur dastreinte pour indiquer que le contrle IRM
du volontaire 2503 est stable et demande le transfert volontaire 2503 en neurologie afin de dbuter
un traitement par en prventif.
19h40 : le Dr ..joint par tlphone le Dr ..pour discuter de lhospitalisation du sujet 2502. Son IRM
tant normale et le volontaire tant asymptomatique, le volontaire est gard Biotrial, le CHU
nayant pas de lit pour lhospitaliser.
Vendredi 15/01/2016 (D10) :
Vers 8h00 :ECG, tension artrielle, prlvement sanguin pour PK et PD. Recueil des vnements
indsirables.
8h38 : le volontaire 2502, asymptomatique, est examin par le Dr... Lexamen neurologique est
normal.
10h40 : appel du Dr ..(neurologue) linvestigateur dastreinte qui demande lhospitalisation en
neurologie du volontaire 2502 (toujours asymptomatique) pour surveillance et traitement prventif.
Seuls les volontaires 2504 et 2506 restent hospitaliss Biotrial .
Samedi 16/01/2016 (D11) :
Vers 8h00 :ECG, tension artrielle, prlvement sanguin pour PK et PD. Recueil des vnements
indsirables.
Dimanche 17/01/2016 (D12) :
Vers 8h00 :ECG, tension artrielle, prlvement sanguin pour PK et PD. Recueil des vnements
indsirables.
Lundi 18/01/2016 (D13) :

120

IGAS, RAPPORT N2016-012R

Vers 8h00 :ECG, tension artrielle, prlvement sanguin pour PK, PD et biologie. Bandelette
urinaire. Recueil des vnements indsirables.

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