Farmacologa Clnica de paracetamol en Neonatos: Una revisin

Resumen
El paracetamol se utiliza comnmente para controlar el dolor leve a moderado o
para reducir la exposicin de opioides como parte de la analgesia multimodal, y
es el nico compuesto recomendada para tratar la fiebre en los recin nacidos.
aclaramiento de paracetamol es ms baja en los recin nacidos que en los nios
y adultos. Despus de la conversin metablica, paracetamol se elimina
posteriormente por la va renal. Los principales conversiones metablicas son
conjugacin con el cido glucurnico y con sulfato. En la orina de recin nacidos
concentracin paracetamol sulfatado es ms alto que el nivel de paracetamol
glucuronizado,

lo

que

sugiere

que

la

sulfatacin

prevalece

sobre

la

glucuronidacin en neonatos. Una dosis de carga de 20 mg / kg, seguido de 10

mg / kg cada 6 horas de paracetamol por va intravenosa se sugiere para lograr
una concentracin compartimento de 11 mg / L a finales de los recin nacidos
prematuros y de trmino. Con el objetivo de la misma concentracin objetivo,
dosis orales son similares con la administracin rectal de 25 a 30 mg / kg / d en
los recin nacidos prematuros de gestacin, 45 mg / kg / d en los recin nacidos
prematuros de 34 semanas a 30 semanas de gestacin, y 60 mg / kg / d en
recin nacidos a trmino se sugieren. Las dosis de paracetamol antes
mencionados para estas indicaciones (dolor, fiebre) son bien tolerados en los
recin nacidos, pero no dan lugar a un aumento significativo de las enzimas
hepticas, y no afectan la presin sangunea y tienen efectos sobre la
frecuencia cardiaca limitado. Por el contrario, las mayores dosis sugeridas en los
recin nacidos prematuros extremos para inducir el cierre del conducto
arterioso patente todava no han sido suficientemente evaluados respecto a la
eficacia o la seguridad. Por otra parte, se justifica la farmacovigilancia enfocado
a explorar el potencial asociacin causal entre la exposicin al paracetamol
durante la vida perinatal y la infancia y la posterior atopia.
Introduccion
Paracetamol, N-acetil-p-aminofenol (tambin conocido como paracetamol), es
un fcilmente disponible, sobre el mostrador y antipirtico compuesto
analgsico. Es el frmaco ms prescrito para el tratamiento de leve a moderada
dolor o la fiebre en los nios, incluyendo los recin nacidos, y se puede
administrar por diferentes vas (es decir, por va oral, rectal o intravenosa).
Tiene actividad analgsica y antipirtica, pero slo tiene muy modestas
propiedades anti-inflamatorias perifricas. En su intervalo de concentracin
teraputica, paracetamol se metaboliza por el hgado para paracetamolglucurnido (47% -62%) y paracetamol-sulfato (25% -36%) en forma de
metabolitos principales, y posteriormente se elimina por va renal en adultos.
Slo el 1% y el 4% se excreta sin cambios en la orina, y alrededor de un 8% a
un 10% del paracetamol se oxida a 3-hydroxyparacetamol y el (heptica)

metabolito

txico N-acetil-p-benzoquinona

imina (NAPQI) .4

Maduracin-

cambios relacionados en la disposicin de paracetamol, metablicas, y el

aclaramiento

de

eliminacin

durante

toda

la

infancia,

pero

son

ms

prominentes en la vida temprana.

Los recin nacidos tienen una capacidad total metablica de paracetamol y el
aclaramiento de eliminacin ms bajo, y la variabilidad entre sujetos se explica
por covariables como el tamao o el peso, la funcin del rgano, o
caractersticas de la enfermedad. En comparacin con otras drogas, un rgano
pertinente de las pruebas sobre las propiedades farmacocinticas y la
disposicin de paracetamol en los recin nacidos a trmino y pretrmino se ha
reportado despus de la administracin intravenosa y enteral (oral, rectal). A
pesar de esto, todava hay variabilidad en la dosificacin relevante sugerencias
como recuperado en los libros de texto de referencia o sitios web (Tabla I).
Aunque la administracin de paracetamol por va intravenosa sigue siendo sin
autorizacin oficial para subpoblaciones especficas (por ejemplo, limitado a
recin nacidos a trmino, o nios menores de 2 aos de edad en los Estados
Unidos) en muchos pases, estas formulaciones se usan cada vez ms en los
recin nacidos. La dosis registrada es de 7,5 mg / kg cada 6 h para los recin
nacidos a trmino de hasta neonatos con un peso de 10 kg. Se recomienda una
dosis de 15 mg / kg cada 6 h (dosis diaria max 60 mg / kg) entre el peso
corporal 10 y 40 kg. En la prctica clnica, una dosis de carga (20 mg / kg) y las
dosis de mantenimiento ms altas se sugieren (Tabla I) y se han evaluado en
cuanto a eficacia y seguridad.
La administracin del frmaco eficaz y seguro en los recin nacidos debe tener
en

cuenta

las

caractersticas

fisiolgicas

cambiantes

(por

ejemplo,

la

maduracin y la enfermedad) de un recin nacido que recibir el frmaco y

propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas de un determinado frmaco.
En consecuencia, la disposicin de frmacos en recin nacidos es tan diversa
como los recin nacidos que ingresan en nuestras unidades de cuidados
intensivos neonatales. Esto tambin es cierto para paracetamol. Utilizando una
estrategia

de

bsqueda

bibliogrfica

sistemtica,

nuestro

objetivo

es

proporcionar una visin general sobre las propiedades farmacocinticas y

farmacodinmicas de paracetamol en los recin nacidos. Esto ser seguido por
una discusin con especial nfasis en los nuevos aspectos relacionados con los
efectos potenciales (conducto arterioso permeable [PDA]) y los efectos
secundarios (atopia y biomarcadores emergentes).
Propiedades farmacocinticas y el metabolismo del paracetamol en los
recin nacidos
Intravenoso
El estudio combinado ms recientemente reportado en las propiedades
farmacocinticas de paracetamol por va intravenosa se bas en un anlisis

farmacocintico de poblacin de 3 estudios publicados, lo que resulta en 943

observaciones de paracetamol en 158 recin nacidos (27-45 semanas de edad
gestacional [PMA]). Slo haba 58 recin nacidos prematuros, de los cuales 21
fueron extremadamente prematuros, 19 tenan un peso al nacer inferior a 1.500
g, y 31 eran pequeas para edad.8 gestacional Un modelo de disposicin lineal
de 2 compartimentos con eliminacin de primer orden para analizar mejor
equipado tiempo -Concentracin puntos. El volumen de distribucin fue de 70,4
L / 70 kg y el aclaramiento aument de 2,85 L / h por cada 70 kg a las 27
semanas para llegar a 7,05 L / h por cada 70 kg por 42 semanas PMA. de peso
fue el mayor de covarianza (57,5% de la varianza). Despeje expresada como
miligramos por kilogramo por hora aumentaron slo ligeramente con PMA
(0,138 L / kg / h a las 28 semanas de EPM a 0.167 L / kg / h a las 44 semanas de
EPM), y contribuye a slo el 2,2% de la varianza. Los niveles altos de bilirrubina
no conjugada slo contribuyeron un 1,2% adicional. Con base en este anlisis
combinado, se concluy que el tamao (predicho en peso) fue la mayor de
covarianza

de

despeje.

Por

la

presente

confirmamos

principalmente

estimaciones anteriores de despacho en una cohorte ms extendida de los

recin nacidos (pre) plazo. aclaramiento de Paracetamol en neonatos-descritas
utilizando alomtrico scaling-era de un tercio del valor madura reportado en
adultos (16,2 L / h / 70 kg) . maduracin Clearance es lenta antes de la edad de
40 semanas PMA y posteriormente madura rpidamente hasta alcanzar 90 % de
la capacidad de adultos en 1 ao de life.6,8 Adems, el volumen de distribucin
fue mayor en la primera infancia en comparacin con otros populations.
peditrica el volumen de distribucin se redujo de 27 semanas de EPM (0.64 L /
kg) a alcanzar un valor madura a partir de 6 meses de edad (desde 0,4 hasta
0,45 l / kg) en adelante. El aumento del volumen de la distribucin en los recin
nacidos apoya el uso de un (dosis de carga) dosis inicial mayor de paracetamol
por va intravenosa en los recin nacidos si se pretende alcanzar una
concentracin umbral de paracetamol dado antes (es decir, desde 410 hasta 11
mg / L) debido a que una mayor resultados volumen de distribucin en una
concentracin pico proporcionalmente menor, como se refleja en la Tabla I.
Finalmente, basado en el anlisis agrupado, una concentracin en suero
paracetamol media de 11 mg / L se predijo en los recin nacidos de entre 28 a
44 semanas de EPM da una dosis estndar de 10 mg / kg / 6 h paracetamol por
va intravenosa. En la Figura 1, se proporcionan todas las observaciones
recogidas timeconcentration agrupados en las cohortes de Lovaina. Sin
embargo, los datos de esta droga en los recin nacidos prematuros extremos
era an limitada. Es alentador que desde este anlisis conjunto, los datos
adicionales

se

han

notificado

se

han

compilado.

Esto

incluye

las

observaciones en una cohorte de recin nacidos muy prematuros (<32 semanas

de edad gestacional) (n = 15). La dosificacin repetida (7,5 mg / kg cada 6 h)
dio como resultado niveles de paracetamol mediana de 10 mg / L en el estado
estacionario, muy similar a los niveles destinadas para en el anlisis agrupado.

Un anlisis preliminar de un paracetamol por va intravenosa repetida (15 mg /

kg) estudio farmacocintico (89 muestras en 10 pacientes) realizado en los
Estados Unidos (Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano [No.
R01HD060543]) dio lugar a una estimacin promedio de liquidacin de 0.151 L /
kg / h y un volumen medio de distribucin de 1,21 l / kg con el peso como la
covariable ms relevante.
El paracetamol o bien se somete a la sulfatacin y glucuronidacin,
principalmente por la UDP-glucuronosyltransferase 1A6 y, en menor medida, la
isoenzima 1A9 UDP-glucuronosyltransferase. Un aumento progresivo de la
contribucin de la glucuronidacin de la eliminacin de paracetamol con la edad
durante toda la infancia se ha descrito. aspectos relacionados con la
maduracin del metabolismo de paracetamol por va intravenosa en recin
nacidos fueron exploradas basan en la cuantificacin de paracetamolglucurnido (APAP-G), el paracetamol-sulfato (APAP-S), y el paracetamol libre en
147 muestras de orina de 23 recin nacidos durante la administracin repetida
de propacetamol intravenosa . La contribucin molar media de APAP-G para la
eliminacin del paracetamol total en la orina (gratis APAP-S paracetamol
APAP-n d) fue del 14% (intervalo de de 1% -53%). Covariables de este
APAP-G / cantidad total de paracetamol (APAP-T) (APAP-G + APAP-S +
paracetamol gratis) relacin (G / T) fueron la edad postnatal, la edad
gestacional corregida, y la administracin repetida. La mediana urinaria APAPG / APAP-S (G / S) fue de 0,27. van Ganzewinkel et al tambin genera datos
sobre el metabolismo de paracetamol. Sobre la base de muestras de orina, se
confirm que tanto la glucuronidacin y la eliminacin de sulfatacin
aumentaron con la administracin repetida. La relacin / S G en esta cohorte
prematuro fue 0,08, lo que refleja la influencia del prematuro en la capacidad
de paracetamol glucuronidacin.
Por otra parte, el glutatin en plasma se mantuvo estable durante la exposicin
repetida. Esto sugiere que la administracin de paracetamol repetida no tuvo
ningn efecto sobre los niveles plasmticos de glutatin en el recin nacido
prematuro, potencialmente reflejando las reservas de glutatin.
Enteral
Un anlisis conjunto sobre las propiedades farmacocinticas de desarrollo de
paracetamol enteral (es decir, oral y rectal) en los recin nacidos prematuros y
lactantes

se

realiz

por

Anderson

et

al.

Se

estudi

un

anlisis

de

farmacocintica poblacional de los perfiles de tiempo-concentracin de

paracetamol en 283 nios (n = 124 meses de edad R6). Neonatos y lactantes
recibieron dosis nicas o mltiples de 4 formulaciones diferentes: elixir bucal,
soluciones rectales, o supositorios de triglicridos o capsular. La mediana de
edad postnatal de los nios menores de 6 meses de edad fue de 1 da (rango
nacimiento-6 meses), mediana de edad postmenstrual fue de 40 semanas

(rango de 28 a 64 semanas ), y el peso promedio fue de 3,1 kg (rango de 1,2

a 9,0 kg).
Estandarizada a una persona de 70 kg usando modelos alomtricas "1/4" de
energa, el aclaramiento medio fue de 12,5 l / h (44%), y el volumen de
distribucin fue de 66,6 L (20%). aclaramiento Paracetamol aument de 28
semanas de EPM (0,74 L / hora / 70 kg) con una maduracin vida media de 11,3
semanas para llegar a 10,8 L / h / kg 70 a 60 semanas de EPM. La vida media
de absorcin para el elixir oral fue de 0,21 horas (120%) con un tiempo de
demora de 0,42 horas (70%), pero la absorcin se retras an ms (2 horas) en
recin nacidos prematuros durante los primeros das de vida. tiempo de
absorcin de retraso era insignificante por va rectal para las 3 formulaciones.
La biodisponibilidad de la cpsula supositorio en relacin con elixir disminuy
con la edad de 0,92 (22%) a la edad de 28 semanas a 0,86 a la edad de 2 aos,
mientras que la formulacin de base de triglicridos se redujo de 0,86 (35%) a
la edad de 28 semanas a 0,5 a los 2 aos aos. La biodisponibilidad relativa de
la solucin rectal era 0,66. En base a estas estimaciones, se concluy que una
media en estado estacionario concentracin objetivo 10 mg / L en el canal se
puede lograr mediante una dosis oral de 25 mg / kg / d en los recin nacidos
prematuros a la edad de 30 semanas de EPM, 45 mg / kg / d a la edad de 34
semanas de EPM, y 60 mg / kg / d en edad.5 plazo similares a las estimaciones
de las propiedades farmacocinticas por va intravenosa, el volumen de
distribucin disminuy exponencialmente con una maduracin vida media de
11,5 semanas de 109,7 L / 70 kg a la edad 28 semanas despus de la
concepcin de 72,9 L / 70 kg segn la edad de 60 semanas de EPM. Por ltimo,
Van Lingen et al 9 de datos tambin se generan en el metabolismo de
paracetamol utilizando la excrecin urinaria de metabolitos. Al igual que en las
observaciones

despus

de

la

administracin

intravenosa,

sulfato

de

paracetamol fue el metabolito principal, con una relacin molar media G / S de

0,12

(28-32

semanas

de

EPM)

0,28

(32-36

semanas

de

EPM),

respectivamente. Para reflejar an ms la influencia de la edad sobre la

capacidad de glucuronidacin, la relacin G / S en metabolitos recuperados en
la orina de paracetamol en recin nacidos a trmino fue de 0,27 y 0,34 despus
de una sola administracin oral de paracetamol.
Observaciones sobre la seguridad y la tolerancia de paracetamol en neonatos
Cuestiones relativas a la seguridad y la tolerancia de paracetamol se refieren
principalmente a cualquiera de hepatotoxicidad o efectos hemodinmicos. Por
tanto, los datos sobre los recin nacidos estn disponibles en el dominio
pblico. La hepatotoxicidad no es un efecto directo de paracetamol en s, pero
se refiere a 1 de sus metabolitos, NAPQI. NAPQI agota el hgado de glutatin
que acta como antioxidante, y daa las clulas directamente en el hgado a
nivel mitocondrial, posteriormente resulta en insuficiencia heptica. s NAPQI se
genera en el hgado a travs del citocromo P450 2E1 actividad, una isoenzima
supone que es menos activo en la primera infancia. Hay algo de literatura sobre

la evaluacin sistemtica de las enzimas hepticas en cohortes de recin

nacidos expuestos al paracetamol que sugieren que en general buena
tolerancia. La tolerancia heptica en recin nacidos fue investigado como parte
de

estudios

prospectivos

sobre

la

propiedades

farmacocinticas

farmacodinmicas de paracetamol por va intravenosa en los recin nacidos. los

perfiles de enzimas hepticas se recuperaron a partir de 2 das antes hasta 2
das despus de la administracin de paracetamol por va intravenosa en 189
nios. No hubo ningn aumento significativo en la alanina aminotransferasa,
aspartato

aminotransferasa,

observaciones

de

tratamiento

transferasa
previo

(n

gamaglutamil
310)

se

cuando

las

compararon

con

observaciones durante (n = 649) o durante con despus (n = 173) de

tratamiento,

ni

un

aumento

significativo

durante

la

administracin

de

paracetamol. Este estudio sobre la tolerancia heptica proporciona evidencia

sobre los aspectos de seguridad de paracetamol por va intravenosa en los
recin nacidos. Esto ha sido confirmado adems por la ausencia de cambios en
los niveles de glutatin en plasma segn lo informado por van Ganzewinkel et
al. A pesar del patrn de seguridad de estos datos prospectivos, los casos
individuales con potencial toxicidad heptica relevante relacionada con
paracetamol en los recin nacidos han sido reportados y se resumen en la Tabla
II. En general, el nmero de casos notificados sigue siendo muy limitada, y se
observa en el hospital de los errores de medicacin de 10 veces no resultan
sistemticamente en la morbilidad o mortalidad significativas. de Maat et al
informaron de una cohorte de pacientes de atencin de adultos y medio de
cuidados intensivos con intravenosa hipotensin inducida por paracetamol. Se
confirman los informes anteriores sobre la hemodinmica (lado) efectos del
paracetamol en adultos gravemente enfermos.
Basndose en las observaciones recogidas de forma prospectiva en 72 recin
nacidos, slo una modesta disminucin de la frecuencia cardaca (7 lpm) y
presin arterial media se observ (3 mm Hg) despus de la administracin
intravenosa de paracetamol. Una minora (9%) de los recin nacidos
hipotensin desarrollados (presin arterial media en la sangre o la edad
gestacional corregida en semanas, mm Hg). Curiosamente, estos recin nacidos
ya tenan una presin sangunea significativamente ms baja antes de la
administracin de paracetamol.
En consecuencia, se concluy que en un entorno de administracin de etiqueta
abierta para aliviar el dolor, los efectos hemodinmicos de la administracin
intravenosa de paracetamol en los recin nacidos se mantuvo modesta con la
sugerencia de que tener ms cuidado en el entorno especfico de propiedades
hemodinmicas deteriorada en los recin nacidos.
Tabla 1. Sugerencias para la dosificacin de paracetamol para recin
nacidos a trmino (o prematuros) como recuperado en fuentes de
referencia.