Sndrome DiGeorge

El Sndrome DiGeorge es una enfermedad de inmunodeficiencia primaria

causada por el desarrollo anormal de ciertas clulas y tejidos del cuello durante
el crecimiento y diferenciacin del feto. Los tejidos que dependen de un solo
grupo de clulas embrinicas para su desarrollo fetal normal son llamados
campos. Aunque los tejidos y rganos que al final se desarrollan de un
campo pueden parecer no estar relacionados en un nio totalmente formado,
si estn relacionados ya que se han desarrollado de los mismos tejidos
embrinicos o fetales. La mayora de los pacientes con el Sndrome DiGeorge
tienen una pequea supresin en una parte especfica del cromosoma nmero
22 en la posicin 22q11.2.
El campo o regin del embrin en desarrollo que se encuentra afectado en el
Sndrome DiGeorge controla el desarrollo de la cara, partes del cerebro, el
timo, glndulas paratiroideas, el corazn y la aorta. El control original del
desarrollo de este campo se encuentra en un grupo de clulas que se originan
en la parte posterior del cuello del embrin en desarrollo. Para que los
componentes del campo se desarrollen de manera apropiada, las clulas
deben emigrar durante el desarrollo fetal fuera del cuello hacia zonas en
desarrollo de la cara, timo, glndulas paratiroideas y corazn. Si esto no ocurre,
el desarrollo normal de la cara, timo paratiroides y corazn puede que tampoco
ocurra. Las anormalidades observadas en el sndrome DiGeorge son las
consecuencias del desarrollo anormal de este campo.
No todos los pacientes con el sndrome DiGeorge muestran la misma
implicacin de rganos. Un rgano dado puede no estar involucrado, o estar
involucrado de una manera tan ligera que el rgano aparenta ser normal. Los
parientes con el Sndrome DiGeorge pueden tener uno o todos los siguientes:
Apariencia Facial - Los nios afectados pueden tener un arqueo hacia arriba de
la boca, una barba subdesarrollada, los ojos un tanto inclinados hacia abajo,
posicin baja de las orejas y porciones defectuosas de las partes superiores de
los lbulos de las orejas. Estas caractersticas faciales varan en gran medida
de un nio a otro y pueden no ser muy prominentes en muchos nios
afectados.
Anormalidades de la glndula paratirodea - Los nios afectados pueden
presentar glndulas paratiroideas subdesarrolladas (hipoparatiroidismo). Las
paratiroides son pequeas glndulas que se encuentran en el cuello cerca de la
glndula tiroides (de ah el nombre paratiroides). Funcionan para controlar el
metabolismo normal y los niveles de calcio sanguneo. Los nios con el
Sndrome DiGeorge pueden tener problemas en mantener los niveles normales
de calcio, y esto puede provocar que sufran ataques (convulsiones). En
algunos casos, la anormalidad paratiroidea es relativamente ligera o no se
presenta. El defecto paratiroideo puede volverse menos severo con el tiempo.

Defectos del corazn - Los nios afectados pueden tener una variedad de
defectos de corazn (o cardiacos). Estas anormalidades involucran
principalmente a la aorta y a la parte del corazn de la que se desarrolla la
aorta. De la misma manera que con otros rganos afectados en el Sndrome
DiGeorge, los defectos del corazn varan de nio a nio. En algunos nios, los
defectos del corazn pueden ser muy ligeros o no existir.
Anormalidades de la glndula timo - Los infantes y nios afectados pueden
tener anormalidades en el timo. La glndula timo se encuentra normalmente en
la parte superior del frente del trax. Sin embargo, el timo comienza su
desarrollo en la parte superior del cuello durante los primeros tres meses de
desarrollo en el tero. Al ir madurando y creciendo el timo, este cae al trax a
su lugar final debajo del hueso del pecho y encima del corazn.
Caractersticas clnicas varias - adems de las caractersticas ya mencionadas,
los pacientes con el Sndrome DiGeorge pueden en ocasiones tener una
variedad de otras anormalidades del desarrollo incluyendo paladar hendido,
funcin impedida del paladar, aparicin tarda del habla y dificultad para comer
y degluir. Adems, algunos pacientes presentan problemas de aprendizaje e
hiperactividad.
DIAGNSTICO: El diagnstico del Sndrome DiGeorge es usualmente basado
en las seas y sntomas que se presentan al nacimiento o se desarrollan poco
tiempo despus del nacimiento. Algunos nios pueden presentar los rasgos
faciales caractersticos del Sndrome DiGeorge. Los nios afectados pueden
tambin mostrar seas de niveles bajos de calcio en la sangre como resultado
del hipoparatiroidismo. Esto puede aparecer como bajo calcio en sangre en
anlisis sanguneo rutinario. O bien, el nio puede parecer inquieto o tener
ataques (convulsiones). Por ltimo, los nios afectados pueden presentar
seas de infeccin dado el subdesarrollo de la glndula del timo y la baja
funcin de los linfocitos T.

DEFECTO DE LA ACTIVACIN Y FUNCIN DE LOS

LINFOCITOS

DFICIT DE INMUNOGLOBULINA A
El dficit de inmunoglobulina A (IgA) es una inmunodeficiencia primaria
caracterizada por una disminucin (<7 mlgrs/dl) o ausencia total de IgA en
suero mientras otros isotipos de inmunoglobulina son normales, en pacientes
por encima de los 4 aos de edad.
La etiologa exacta es desconocida pero el dficit de IgA es el resultado del
fallo de las clulas B para madurar y producir IgA. Hay dos tipos de IgA; IgA1 e

IgA2. En general, la IgA monomrica (circulante en suero) es la IgA1, y la IgA

dimrica (IgA secretora) es la IgA2. Se han observado mutaciones en el
gen TNFRSF13B en algunas familias con dficit selectivo de IgA asi como en
pacientes con CVID, relacionndolas con la molcula TACI, no se ha podido
demostrar la relacin causa-efecto. Los defectos genticos en los
genes IGHA1 y IGHA2 se han asociado con las deficiencias selectivas IgA1 e
IgA2. Algunos medicamentos (penicilamina, fenitona) e infecciones (rubola
congnita, virus de Epstein-Barr) pueden causar dficit de IgA adquirido.
Los pacientes con infecciones recurrentes de los sistemas respiratorio y
gastrointestinal deben someterse a pruebas diagnsticas como un recuento
hematolgico completo, el estudio de las inmunoglobulinas sricas, las
subclases de IgG y la respuesta en anticuerpos a antgenos especficos. Los
pacientes deben ser evaluados para enfermedades relacionadas. Se considera
que los pacientes con niveles de IgA en suero inferiores a 7 mg/dL padecen
dficit selectivo de IgA y aquellos con niveles superiores a 7 mg/dL, pero con
dos desviaciones estndar por debajo de lo normal de los niveles sricos de la
IgA para su edad, padecen dficit de IgA parcial.
El diagnstico diferencial incluye la CVID, as como otras inmunodeficiencias
primarias con niveles de IgA bajos en suero como el sndrome de delecin
11q22 y la ataxia-telangiectasia. Los pacientes pueden ser tambin evaluados
para alergias y trastornos inmunes basndose en la presencia de
sintomatologa asociada.
El tratamiento del dficit de IgA implica el tratamiento de las enfermedades
asociadas. Las infecciones recurrentes pueden ser tratadas con antibiticos
profilcticos. En pacientes con un dficit asociado a un anticuerpo especfico y
un dficit de una subclase de IgG, el tratamiento con inmunoglobulina puede
ser beneficioso. Las vacunas deben estar al da. Los individuos asintomticos
no necesitan tratamiento, pero se recomienda que lleven un brazalete de alerta
mdica porque puede producirse una reaccin anafilctica secundaria a una
transfusin de sangre/producto sanguneo si ste contiene IgA.
Deficiencias de subclases de IgG
Pueden surgir en forma aislada o en combinacin con otros sndromes (ataxia
telangiectsica o deficiencia de IgA). La gravedad de las manifestaciones
clnicas no se correlaciona con el nivel de dficit y se han descripto personas
totalmente asintomticas con dficit absoluto de una subclase de IgG. Adems
del dosaje de subtipos de IgG, en los pacientes afectados debe estudiarse la

capacidad de produccin de anticuerpos frente a antgenos proteicos y

polisacridos.
La deficiencia de IgG1 casi invariablemente se asocia con un bajo nivel de IgG
total ya que representa el 60% al 70% de ella.
Las deficiencias de IgG2 constituyen un grupo heterogneo de anomalas de
diversa gravedad. Puede ser causa de infecciones recurrentes en odos,
senos paranasales y pulmones. Adems, la IgG2 es la principal fraccin de
anticuerpos contra polisacridos.
La mayora de las deficiencias de IgG3 son moderadas y rara vez se asocian
con patologa clnica definida. Finalmente, agregan los autores, muchos
lactantes y nios sanos tienen nivel bajo o ausente de IgG4.

Sndrome de hiperIgM
En estos pacientes es caracterstica la deficiencia de IgA e IgG con cifras
normales o aumentadas de IgM. El fenotipo clnico, atribuible al bloqueo en el
cambio de clase de inmunoglobulinas, se caracteriza por infecciones pigenas
y gastrointestinales frecuentes, neutropenia recurrente y patologa
autoinmune. Aunque la enfermedad es tpica de varones, existen otras formas
de transmisin que afectan tambin a mujeres.
Casi todos los pacientes de sexo masculino con el sndrome de hiperIgM
tienen una mutacin en el gen del CD40L en el cromosoma X. Como se
coment anteriormente, la interaccin entre el CD40 y el CD40L es crucial
para que se produzca el cambio de clase de inmunoglobulinas (de IgM a IgG o
IgA). Adems de infecciones pigenas, los enfermos tienen mayor
predisposicin a infeccin por algunos microorganismos intracelulares, como
P. carinii, histoplasmosis del sistema nervioso central y toxoplasmosis.

Inmunodeficiencia comn variable (CVID)

Es una inmunodeficiencia primaria hipogammaglobulinmica de comienzo

tardo, despus de los 18 meses de vida. Existen dos picos de mxima
aparicin: entre el primero y el quinto ao de vida, y entre los 16 y los 20 aos.
La concentracin de IgG es baja (como mnimo dos desviaciones estndar por
debajo de la media correspondiente) y hay reduccin en el nivel de IgA e IgM.
No se detectan isohemaglutininas y la respuesta a vacunas proteicas o con
polisacridos es anormal. Casi todos los pacientes tienen nmero normal de
linfocitos B. Existe, asimismo, cierta alteracin de la inmunidad celular.
Clnicamente, los pacientes tienen mayor predisposicin a infecciones
respiratorias y gastrointestinales as como mayor incidencia de enfermedades
autoinmunes (trombocitopenia, anemia hemoltica, artritis reumatoidea, lupus
eritematoso sistmico, tiroiditis, vitiligo y cirrosis biliar primaria). La frecuencia
de neoplasias (linfomas, cncer de estmago) es mayor en la CVID. Existe
superposicin fenotpica con otras inmunodeficiencias de anticuerpos; as, el
interrogatorio, la historia familiar y la presencia de sndromes no inmunes
(sndrome de Down, distrofia muscular) pueden orientar hacia otras entidades
especficas. Asimismo, debe considerarse la posibilidad de que la alteracin
sea secundaria a frmacos (antipaldicos, captopril, carbamazepina,
esteroides, sales de oro y penicilamina, entre otros), a enfermedades
infecciosas (virus Epstein Barr, citomegalovirus, infeccin congnita por T.
gondii), a enfermedades linfoproliferativas y a trastornos sistmicos (diarrea,
nefrosis).
En presencia de IgG por encima de los 400 mg%, aunque la concentracin
sea ms baja que la esperada segn la edad, no se considera CVID. En este
ltimo caso se debe dosar el nivel de subtipos de IgG y valorar la respuesta
especfica a antgenos.
La mayor parte de los casos de CVID aparece en forma espordica aunque
hasta un 25% de los pacientes puede tener algn familiar afectado de igual
forma o con otra deficiencia (por ejemplo, deficiencia selectiva de IgA), lo cual
pone de manifiesto la participacin de varios genes o expresividad y
penetrancia variable de un determinado gen.

Sndrome de linfocitos desnudos

Ocurre por la falta de expresin de las molculas de histocompatibilidad
(MHC) de clase I y II en las clulas hematopoyticas. Las caractersticas
clnicas son variables. Los pacientes con el sndrome por falta de MHC de
clase I (HLA A, B y C) a menudo no tienen sntomas en la lactancia. Durante el
primer decenio de vida aparecen infecciones respiratorias persistentes. En
algunos casos, la alteracin obedece a mutaciones en los genes que codifican
protenas transportadoras que intervienen en el procesamiento de antgenos
(TAP 1 y TAP 2), cuya consecuencia es la degradacin de las molculas de
histocompatibilidad y su falta de expresin en superficie.
El sndrome tipo 2, por falta de MHC de clase II (HLA DR, DQ o DP) afecta
fundamentalmente a nios de familias consanguneas, provenientes del norte
de Africa o de la regin del Mediterrneo. El pronstico a largo plazo es
desalentador y casi todos los enfermos fallecen por insuficiencia multiorgnica
progresiva.

INMUNODEFICIENCIAS ASOCIADOS A OTRAS

ENFERMEDADES HEREDITARIAS

Ataxia-telangiectsica
Es un trastorno autosmico recesivo complejo con ataxia cerebelosa,
telangiectasia oculocutnea, sensibilidad celular excesiva a la radiacin,
predisposicin a cnceres e inmunodeficiencia combinada. La enfermedad
obedece a una mutacin en el gen AT, cuyo producto es una proteinquinasa
que interviene en el control del ciclo celular, recombinacin del ADN, apoptosis
y otras respuestas celulares al dao del ADN. La patologa se inicia
clnicamente con manifestaciones neurolgicas progresivas e incapacitantes.
Posteriormente surgen infecciones respiratorias. Los enfermos presentan,
adems, una enorme predisposicin al desarrollo de neoplasias
hematolgicas. El trasplante no representa una opcin viable de tratamiento y
el pronstico a largo plazo es desalentador.

Sndrome de Wiscott-Aldrich
Es una inmunodeficiencia ligada a X, con eccema, trombocitopenia e
infecciones recurrentes. Hay formas de mayor y menor gravedad. El trastorno
obedece a mutaciones en la protena WAS que interviene en la transduccin
de seales desde la superficie celular. El eccema ocurre en ms del 80% de
los casos y aparece habitualmente antes de los 6 meses de vida.