Obesidade

Consideraes gerais 410

Informaes bsicas 4 10
Definio de obesidade 410

Abordagens farmacolgicas do problema da

obesidade 41 6

A sobrevida exige fornecimento contnuo de energia para manter

a homeostase, mesmo quando o suprimento alimentar for inter
mitente. A evoluo forneceu um mecanismo para armazenar
qualquer excesso de energia latente de produtos alimentares no
tecido adiposo, como triglicerdeos ricos em energia, de tal modo
que estes possam ser facilmente mobilizados quando o alimente
estiver ausente ou for menos abundante. Este mecanismo, con
trolado pelos chamados genes econmicos, foi uma aquisio
bvia para nossos ancestrais que caavam e colhiam comunita
riamente.No entanto, em muitas sociedades, uma combinao de
estilo de vida sedentrio, suscetibilidade gentica, influnciaculturais e acesso irrestrito a amplo suprimento de alimentos alta
mente calricos est levando a uma epidemia global de obesida
de, ou "globesidade", como algumas vezes chamada.

Sibutramina 417
Orlistatee 417
Terapia com psicotrpicos na obesidade 418

DEFINIO DE OBESIDADE

Mecanismos homeostticos que controlam o

balano calrico 411
Papel da leptina na regulao do peso
corporal 41 1
Integrao da informao e efeito sobre o
balano calrico 411
Regulao da ingesta de alimentos e do gasto
calrico 412

Obesidade como problema de sade 4 14

Fisiopatologia da obesidade humana 415

Novas abordagens da terapia da

obesidade 418

CONSIDERAES GERAIS
A obesidade uma questo de sade que est crescendo
em todo o mundo e alcanando propores epidmicas
em algumas naes. O problema no fica restrito aos
habitantes dos pases ricos, populao adulta ou a
qualquer classe socioeconmica. A gordura corporal
representa energia armazenada, e a obesidade ocorre
quando os mecanismos homeostticos que controlam o
balano calrico apresentam alteraes ou so
suplantados. Neste captulo, exploramos primeiramente
a regulao endgena do apetite e a massa corporal e
depois consideramos as principais implicaes da
obesidade para a sade e sua fisiopatologia.
Conclumos com uma discusso sobre dois frmacos
atualmente autorizados para o tratamento da obesidade
e fazemos uma breve projeo para o futuro do
tratamento farmacolgico desta afeco.

410

INFORMAOES BASICAS

Se o "peso ideal" de um indivduo o que maximiza sua expec

tativa de vida, a "obesidade" pode ser definida como uma doen
a em que a sade (e, por isso, a expectativa de vida) afetadadversamente por excesso de gordura corporal.' Mas, quando se
pode dizer que um indivduo se torna "obeso"? Em geral, a marc_
aceita, proposta pelo comit de especialistas da Organiza:
Mundial da Sade, o ndice de massa corporal (IMC). O IMC e
calculado dividindo-se a massa corporal (em kg) pelo quadrad
da estatura (em metros). Embora no seja um ndice perfeito Ip
ex., no distingue entre gordura e massa magra), o IMC, em gera
correlaciona-se bem com outras medidas da gordura corporal e e
amplamente empregado em estudos de obesidade. Conquant
haja problemas em definir o peso "saudvel" para uma populaa
em particular, em geral, concorda-se que as pessoas com IMC <
18,5 kg/m2 devam ser classificadas como "abaixo do peso", e
aquelas com IMC de 18,5-24,9 kg/m2 sejam vistas como tenc
peso "aceitvel" ou "normal". IMC entre 25,0 e 29,9 kg/m2 e>"_
relacionado ao "sobrepeso de grau 1". Se o IMCestiver entre 3<" .
e 39,9 kg/m2, o paciente ser avaliado como obeso ou co
"sobrepeso de grau 2", enquanto se diz que aqueles com IMC :
40 kg/m2 tm "sobrepeso de grau 3" ou obesidade mrbida.
Como o IMC obviamente depende do balano calrico tot_
outra definio operacional de obesidade seria que se trata de u distrbio multifatorial do balano calrico em que a ingesta ca! -

'"Pessoas que so naturalmente muito gordas podem morrer mais ce;

do que aquelas que so mais magras", observou Hipcrates.

OBESIDADE
rica, a longo prazo, excede o gasto de calorias, resultando em
EMC anormalmente elevado.

MECANISMOS HOMEOSTATICOS QUE

CONTROLAM O BALANO CALRICO
"_~m ponto

de vista comum e implicitamente incentivado por

autores de muitos livros de dietas, bem como pela imensamente

lucrativa indstria das dietas em geral, que a obesidade sim

plesmente resultado de uma dieta m ou do fato de se comer
demais propositalmente (hiperfagia). Na verdade, a situao
mais complexa. Muitas pessoas sujeitas s mesmas escolhas em
dieta no se tornam obesas, e a taxa de falhas em tais dietas ele
vada (provavelmente cerca de 90%), com a maioria voltando a
u peso de incio original, sugerindo a presena de algum siste
ma homeosttico intrnseco que trabalhe para manter determina
do peso preestabelecido. Esse mecanismo normalmente excep
cionalmente preciso e se tem calculado que capaz de regular o
balano calrico para 0,17% por dcada (Weigle, 1994). uma
proeza excepcional, considerando-se as variaes cotidianas de
ingesta de alimentos.
Estudos sobre obesidade em gmeos mono e dizigticos tm
estabelecido forte influncia gentica sobre a suscetibilidade
doena, e estudos de mutaes raras em camundongos (e, mais
recentemente, no homem) tm levado descoberta e elucidao
das vias neuroendcrinas que combinam ingesta alimentar e
rasto calrico e ao conceito de que sejam, de fato, alteraes
deste sistema as responsveis pelo incio e pela manuteno da
doena.

PAPEL DA LEPTINA NA REGULACAO

DO PESO CORPORAL
No comeo do sculo XX, observou-se que os pacientes com
leso do hipotlamo tendiam a ganhar peso. Na dcada de 1940,
:ambm se mostrou que leses especficas no hipotlamo de roe
dores faziam com que se tornassem obesos.J em 195 3 , Kennedy
props, com base em experimentos em ratos, que um hormnio
Liberado do tecido adiposo atuava sobre o hipotlamo para regu
lar a gordura corporal e a ingesta alimentar, assim preparando o
ambiente para futuras descobertas nesta rea.
Ficou bem estabelecido que os camundongos podem tornar-e obesos em decorrncia de mutaes em certos genes. Pelo
menos cinco destes j esto identificados - incluindo os genes
:b (obesidade), o tub (de tubby, rechonchudo),fat e db (diabetes).
Os camundongos que so homozigticos para formas mutantes
desses genes camundongos ob/ob e camundongos db/db
comem excessivamente e tm baixo gasto de calorias, tornando;e visivelmente obesos e apresentam inmeras anormalidades,
metablicas e outras. O ganho de peso no camundongo ob/ob
suprimido se sua circulao estiver ligada de um camundongo
".ormal, sugerindo que a obesidade seja causada por falta de um
rator hematognico de nascimento.
Ocorreu uma inovao importante em 1994, quando Fried
mane colegas (Zhang et al.,1994) clonaram o gene ob e identifi
caram seu produto protico a leptina (a palavra derivada do
prego leptos, que significa magro). Quando leptina recombinan:e foi administrada a camundongos ob/ob, reduziu-se notavel
mente a ingesta alimentar e o peso corporal. Obteve-se efeito
emelhante quando ela foi injetada diretamente no ventrculo
areral ou no terceiro ventrculo, sugerindo sua atuao sobre as
regies do crebro que controlam a ingesta alimentar e o balano

27

calrico. A leptina recombinante tem efeitos semelhantes no

homem (Fig. 27.1).
O RNAm da leptina expresso nos adipcitos; sua sntese
aumenta com os glicocorticides, a insulina e os estrgenos e
reduz com agonistas dos receptores adrenrgicos p. fao homem,
a concentrao de leptina na circulao varia de acordo com os
depsitos de gordura e o IMC em indivduos normais; sua libera
o pulstil e inversamente proporcional aos nveis de hidrocortisona.A leptina penetra no sistema nervoso central (SNC) por
mecanismo de transporte saturvel, em quantidades proporcio
nais ao nvel plasmtico. A insulina tambm desempenha papel
importante para a regulao do balano calrico. Ela estimula
fortemente a expresso da leptina nas clulas adiposas. Mas seu
papel como sensor de gordura mais complexo (veja adiante, p.
412-413) e aceita-se que a leptina tenha papel mais crucial.
Hoje, o adipcito visto no somente como um depsito para
a gordura, mas tambm como importante local de troca de dados
na via principal de informaes de energia. Essas clulas secretam muitas outras citocinas e outros mediadores autcrinos,
parcrinos e endcrinos, levando algumas autoridades a conside
rarem o tecido adiposo como um rgo endcrino difuso (Ahima
& Flier, 2000a; Friihbeck et ai, 2001).

INTEGRAO DA INFORMAO E

EFEITO SOBRE O BALANO CALRICO

Os principais alvos da leptina no hipotlamo so dois grupos de
neurnios no ncleo arqueado. Estes tm aes opostas, e a
homeostase de energia depende, em primeira instncia, do equi
lbrio entre essas aes. Em um grupo, esto co-localizados os
peptdeos neuropeptdeo Y (NPY) e o peptdeo relacionado a
agouti. O outro grupo contm a protenaprepro-opiomelanocortina (POMC) e libera o hormnio a-melancito estimulante (aMSH), que um produto proteoltico da clivagem de POMC.
Ambos os grupos de neurnios expressam receptores de leptina

especficos.

Quedas dos nveis de leptina ativam o primeiro grupo de neu

rnios, resultando em aumento da ingesta alimentar (efeito orexignico) e sntese e armazenamento de gordura (anabolismo),
bem como diminuio dos gastos calricos. Inversamente, nveis
crescentes de leptina ativam o segundo grupo de neurnios, pro
duzindo efeito oposto anorexignico e catablico. Acredita-se
que os mecanismos de transduo de sinal desencadeados pela
ativao dos receptores de leptina envolvam a via Jak/Stat (Cap.
3) e a ativao de um canal de potssio sensvel ao ATP. Os neu
rnios orexignicos projetam-se para o ncleo paraventricular, e
os neurnios anorexignicos para a rea hipotalmica lateral. O
interessante que essas duas reas haviam sido previamente
identificadas, usando-se tcnicas causadoras de leses, como
centros da "fome" e da "saciedade".
E muito complexa a integrao das informaes sobre os
depsitos de gordura (sinais de adiposidade) com outras infor
maes nutricionais. A leptina, embora aparentemente um coor
denador crucial, apenas uma parte do processo. Os receptores
de insulina tambm esto presentes em ambos os grupos de neu
rnios hipotalmicos e acredita-se que a leptina e a insulina
atuem em conjunto neste importante stio regulatrio.
Algumas das informaes existentes sobre balano calrico e
controle do peso corporal e depsitos de gordura so mostradas
na Figura 27.2 (veja tambm Friedman, 1997).
T Numerosos fatores que no os includos na figura esto envolvi
dos na regulao da ingesta alimentar e do gasto calrico, inclusive
fatores orexignicos, como o hormnio concentrador de melanina, as

411

SEO 3

FARMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS ORGNICOS

100
98s percent
50s percentil

100-

inicio da terapia
com Ieptina

2- percentil

90-

80-

70

60-1

500 1 23456789 10 11 12
Meses de Tratamento

40-

30-

Massa
magra

20 J
-1010-

Massa
gorda

-14-

4 5 6
Idade (anos)

10

Fig. 27.1 Efeito da Ieptina recombinante sobre o peso corporal numa criana de 9 ans de idade gravemente obesa
com deficincia de Ieptina endgena em razo de mutao com quadro de alterao no gene da Ieptina. Apesar do peso
normal ao nascimento, a criana comeou a engordar aos 4 meses de idade e estava constantemente exigindo alimento. Quando o tratamento foi iniciado, a
criana pesava 94,4 kg. A perda de peso comeou depois de 2 semanas de tratamento, e seu padro alimentar voltou ao normal. Ela tinha perdido 15,6 kg de
gordura corporal depois de 1 ano de tratamento. (Dados e figura adaptada de Farooqi etal., 1999 N Engl J Med 341 :879-884.)

orexinas Ae B, a galanina, o GABA, o hormnio liberador do hormnio do crescimento e a grelina, bem como os fatores anorexignicos,
como o hormnio liberador de corticotrofina, a "cocana e transcritor
regulado pela anfetamina", a neurotensina, o fator de necrose tumo
ral (TNF)-a, a interleucina-l(3, a 5-hidroxitriptamina, os peptdeos
glucagon-smile, a bombesina, o fator neurotrfico ciliar e o fator de
saciedade colecistocinina. (Para mais detalhes, veja Ahima & Osei,
200 1.) No ser surpresa saber que muitosdesses agentes esto sendo
visados para produzir novos frmacos antiobesidade (veja adiante).

REGULACAO DA INGESTA DE
ALIMENTOS E DO GASTO CALRICO

412

A ingesta de alimentos, sem dvida, modificada por mltiplos

fatores fisiolgicos, psicolgicos, financeiros e sociais e, portan
to, a regulao a longo prazo do balano calrico por sinalizado
res de adiposidade, como a Ieptina e a insulina, precisa obrigato
riamente ocorrer contra um fundo de variaes cotidianas da
quantidade, frequncia e do contedo das refeies. Aingesta ali
mentar parece ser modulada por alas de retroalimentao (feed
back'), nas quais sinais do trato gastrintestinal so transmitidos ao

SNC, aparentemente convergindo sobre o ncleo do trato solit

rio. Alguns desses sinalizadores se originam de ramos aferente
vagais e outros se originam no trato gastrintestinal. Outro sinali
zador aferente endcrino importante a colecistocinina pertdeo secretado pelo duodeno em resposta ao processo de alimen
tao e digesto de produtos alimentares (especialmente gordu
rosos). A colecistocinina atua localmente sobre os receptore.- da colecistocinina no trato gastrintestinal para estimular aferen
tes vagais e pode, em sua capacidade como neurotransmiss:atuar tambm sobre os receptores B da colecistocinina no cre
bro com a finalidade de funcionar como fator de saciedac:
Estudos em roedores mostram como estes sinais de sacieda;:
de curto prazo so integrados ao contexto global da economia :;
energia do corpo pela regulao da quantidade da refeio. F :exemplo, a estimulao da ingesta alimentar pelo NPY amp_mente atribuvel a quantidades de refeio maiores, enquanto >:
tratamento com Ieptina leva reduo na quantidade da refei :
e no na sua frequncia.
Como foi mencionado anteriormente, a insulina tambm ter
papel significativo no controle do metabolismo calricc
Estimula a liberao de Ieptina das clulas adiposas e diminu: :

OBESIDADE

27

Depsitos normais de gordura

Fig. 27.2 Papel da leptina,

insulina e dos peptdeos

hipotalmicos na regulao
do balano energtico e dos
depsitos de gordura. 0 nvel
primrio de controle hipotalmico est
colocado em dois grupos de neurnios,
com aes opostas, no ncleo
arqueado. Ambos os grupos expressam
receptores de leptina. Em um grupo, os
peptdeos neuropeptdeo Y (NPY) e
protena relacionada a agouti (AGRP)
so co-localizados; o outro grupo
contm a protena
prepro-opiomelanocortina (POMC), que
libera hormnio estimulante
a-melancito (a-MSH).A ativao do
primeiro grupo por queda dos nveis de
leptina resulta em aumento da ingesta
alimentar e diminuio dos gastos
calricos. O aumento dos nveis de
eptina, aps hiperalimentao, ativa o
segundo grupo e tem o efeito oposto.
a-MSH atua sobre os receptores de
melanocortina-4, ao que inibida
pela AGRP. Os receptores de insulina
tambm ocorrem em ambos os grupos.
Leptina e insulina atuam em conjunto
nos neurnios hipotalmicos, mas a
leptina o principal fator regulador.
Muitos outros fatores esto envolvidos
na regulao da ingesta alimentar e do
gasto de energia veja texto.

de gordura
Ganho de peso

Ncleo arqueado do
hipotlamo

Neurnio

Neurnio com

vNPY/AGRP

'Neurnio conr

om POMC

f NPY/AGRP

Ia-MSH

NPY/AGRFV

INPY/AGRP

-I

t Ingesta alimentar
i Gasto de energia

anorexignicas

t a-MSH

* Ingesta alimentar

t Gasto de energia

tTamanho e nmero de clulas de gordura

4 Tamanho e nmero das clulas de gordura

Ganho de peso

._ando tratados com insulina ou sulfonilurias efeito que tem

rr.portncia clnica (Cap. 26).
As monoaminas, como a noradrenalina, a serotonina e a dopa_:na tambm podem desempenhar papel na modulao dos
- -ais de saciedade. A noradrenalina co-localizada com o NPY
t ~ alguns neurnios e potencializa muito sua ao hiperfgica.
dficit de dopamina compromete o comportamento alimentar,
issim como os agonistas do receptor 5HT2C; antagonistas deste
::eptor tm o efeito inverso.
Ingesta alimentar balanceada o gasto calrico necessrio
manter o metabolismo, a atividade fsica e a termognese
rroduo de calor). Os aspectos metablicos dos gastos calri: incluem, entre outras coisas, o trabalho cardiorrespiratrio e
js aes de muitas enzimas. A atividade fsica aumenta todos
: es, bem como aumenta o gasto calrico pelos msculos esque.cos. A reduo da temperatura ambiente (p. ex., a exposio
- : :rio) ou uma refeio tambm estimulam a termognese,

Neurnio
com POMC

tAo das vias

anorexignicas

,]Ao das vias

_"gesta de alimentos, afetando as aes do NPY no SNC (Fig.

I".2). No entanto, a insulina tambm pode, em algumas circunssincias, aumentar a ingesta de alimentos, presumivelmente de
nua indireta, por efeito sobre a glicemia. Desse modo, os
-cientes com diabetes melito tipo 2 geralmente ganham peso

Hiperalimentao:
Aumento dos depsitos

Jejum:
Diminuio dos
depsitos de gordura
Perda de,peso /

Perda de peso

Depsitos de gordura normais

sendo o inverso tambm verdadeiro. Os efeitos termognicos fre

quentemente dramticos (20%-40% de aumento) da alimentao
podem fornecer proteo parcial contra o desenvolvimento de
obesidade.
A poro simptica do sistema nervoso (algumas vezes junta
mente com o hormnio da tireide) desempenha parte significa
tiva naregulao dos gastos calricos na funo cardiovascular e
na do msculo esqueltico durante a atividade fsica, bem como
na resposta termognica do tecido adiposo e na resposta ao frio.
As clulas adiposas "brancas" e "marrons" (a cor aparentemente
causada pela alta densidade de mitocndrias) (mas especial
mente a segunda) tm papel importante na termognese. A gor
dura marrom, densamente inervada pela poro simptica do sis
tema nervoso, abundante em roedores e lactentes, embora, nos
adultos humanos, essas clulas, em geral, sejam encontradas
mais entremeadas com clulas de gordura branca. Em razo da
grande quantidade de mitocndrias, so notveis geradores de
calor, produzindo mais calor e menos ATP do que as clulas gor
durosas brancas. A base para isso, conforme demonstrado em
camundongos, a presena de protenas desacoplantes mitocondriais (UCP, do ingls). So conhecidas trs isoformas, UCP- 1,2
e 3, e apresentam diferentes distribuies, embora todas sejam

413

27

SEO 3

FRMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS ORGNICOS

Balano calrico

Diabetes tipo 2
6-

Colelitase

5-

Coronariopatia

O balano calrico depende da ingesta alimentar, do

armazenamento de energia na gordura e dos gastoscalricos.
Na maioria dos indivduos, o processo firmemente regulado
por um sistema homeosttico que integra aferncias de alguns
sensores internos e fatores externos. Componentes importantes

Hipertenso

4-

X 32

I I I Ii i i ii|

~1

<21 22

23

<21 22

23

24

25

24

25

26 27 28 29
ndice de massa corporal

26

27

28

29

30

30

ndice de massa corporal

Fig. 27.3 Relao entre ndice de massa corporal e o

risco relativo das doenas especificadas. Nmeros
para mulheres, inicialmente com 30-55 anos de idade, que foram
acompanhadas por 18 anos. IB Nmeros para homens, inicialmente com
40-65 anos de idade, os quais foram acompanhados por at 10 anos.
(Adaptada de Kopelman P G 2000 Nature 404:635-643; dados de Willet
WC, Dietz WH, Colditz G A 1999 N Engl J Med 341:427-433.)

encontradas na gordura marrom. Essas protenas "desacoplam"

a fosforilao oxidativa, de modo que as mitocndrias conti
nuam o metabolismo oxidativo, mas produzem muito menos
ATP, promovendo ao final perda de energia na forma de calor.
Como se poderia prever, a exposio ao frio ou a administrao
de leptina aumenta a atividade e (depois de estimulao prolon
gada) a quantidade de UCP-1 na gordura marrom. A noradrenalina, atuando sobre os receptores adrenrgicos p (principalmen
te p3) na gordura marrom, aumenta a atividade do fator de trans
crio do receptor-y ativado pelo proliferador peroxissmico
(PPARy), que,juntamente com seu co-ativador PPARy (PGC)-l,
ativa o gene para UCP-1. A expresso dos receptores adrenrgi
cos (33 diminui em camundongos geneticamente obesos.

OBESIDADE COMO PROBLEMA

DE SADE

414

A obesidade um problema de sade global crescente e custoso.

De acordo com a Organizao Mundial da Sade, h mais de 1
bilho de adultos acima do peso, aproximadamente um tero dos
quais obesos de acordo comos critrios descritos anteriormen
te. Os nveis nacionaisde obesidade variam enormemente, sendo

do sistema incluem os seguintes:

Hormnios que sinalizam o nvel de depsitos de gordura
(p. ex., leptina). O aumento dos depsitos de gordura leva
elevao da liberao de leptina plasmtica dos
adipcitos, o que sinalizado atravs de vias neuronais no
sistema nervoso central (SNC).
Os neurnios hipotalmicos com receptores de leptina
detectam o aumento da gordura corporal e liberam
hormnio a estimulante dos melancitos, o qual ativa os
sistemas que diminuem a ingesta alimentar e aumenta os
gastos de energia. A diminuio da leptina causa liberao
por outros neurnios de neuropeptdeo Y e da protena
relacionada a agouti, os quais apresentam o efeito oposto.
Juntamente com a leptina, a insulina tem papel crucial na
homeostase da energia, mas muitos outros fatores podem
desempenhar algum papel tambm: outros hormnios, as
citocinas, os transmissores autnomos, outros
transmissores neuropeptdicos do SNC e vrios outros
mediadores liberados do tecido adiposo (que atualmente
visto como um rgo endcrino).

inferiores a 5% na China, no Japo e em partes da frica, atingin

do perturbadores 75% em partes de Samoa. Os nveis de obesida
de nos Estados Unidos, na Europa e no Reino Unido (entre
outros) tm aumentado trs vezes desde 1980, sendo citados
nmeros de 31% para os Estados Unidos e cerca de 25% para
muitos outros pases industrializados (Padwal et ai, 2003). A
doena no est restrita aos adultos: estima-se que em torno de 22
milhes de crianas abaixo de 5 anos de idade estejam acima do
peso. Nos Estados Unidos, o nmero de crianas acima do peso
duplicou, e o nmero de adolescentes acima do peso triplicou
desde 1980. Ironicamente, a obesidade costuma coexistir com
desnutrio em muitos pases em desenvolvimento. Todas a
classes socioeconmicas so afetadas. Nos pases mais pobres.
so as classes socioeconmicas mais altas que tm maior preva
lncia de obesidade, mas, no Ocidente, geralmente o inverso.
Conquanto a prpria obesidade raramente seja fatal, traz con
sigo o risco de aumento da suscetibilidade a um grupo de distr
bios metablicos e a outros, sendo os mais importantes o diabe
tes tipo 2, as afeces cardiovasculares, os cnceres (particular
mente dependentes de hormnios), e os problemas respiratrioe digestrios, alm da osteoartrite. Cada vez mais, estigmasociais so colocados sobre indivduos obesos, levando a um:
sensao de isolamento psicolgico. Um comentarista (Kopel
man, 2000) observou que a obesidade "...est comeando a subs
tituir a subnutrio e as doenas infecciosas como mais impor
tante contribuinte para a doena". Os custos totais das doena
relacionadas obesidade so difceis de estimar. Costumam ir
ritados nmeros na faixa de 2%-7 % do oramento total para ate - dimento sade, mas provavelmente isto uma subestimativa
O risco de desenvolver o diabetes tipo 2 (que representa 85 r
de todos os casos da doena) eleva-se nitidamente com o aume-

OBESIDADE
to do IMC. Antigamente, essa doena era encontrada principal
mente na populao adulta, mas cada vez mais vista em crianas
obesas, muitas vezes ocorrendo mesmo antes do incio da puber

dade. A Organizao Mundial da Sade relata que 90% daqueles

com diagnstico da doena so obesos. Em um estudo da doena
em mulheres, o risco de desenvolver diabetes se correlacionou
estreitamente como IMC,aumentandocinco vezes quando o IMC
era de 25 kg/m2 e 93 vezes quando o IMC era de 35 kg/m2 ou supe
rior (Colditz et al., 1995). Atravs de vrios mecanismos, os ci
dos graxos elevados no plasma, caractersticos do indivduo
obeso, levam secreo inadequada da insulina e a infra-regulao dos receptores de insulina. Finalmente, quando o sistema j
no conseguir compensar-se, sobrevir a resistncia insulina (o
Cap. 26 tem mais detalhes sobre as aes da insulina).
As doenas cardiovasculares tambm aumentam no indiv
duo obeso, em parte pelo aumento da demanda de oxignio
secundariamente massa tecidual extra e pelo aumento do dbi
to cardaco necessrio para equilibrar isso. Alteraes estrutu
rais secundrias no corao, juntamente com outras alteraes
vasculares, inclusive aumento da resistncia perifrica, podem
levar finalmente insuficincia cardaca. O aumento do tecido
adiposo torcico e abdominal reduz o volume pulmonar e torna
difcil a respirao. Este especialmente o caso quando o pacien
te est deitado e a massa de gordura abdominal pressiona a cavi
dade peritoneal, deslocando outros rgos, o que reduz ainda mais
o diafragma e outros msculos respiratrios. Isso, por si s, pode
causar srias alteraes do sono secundrias a trocas gasosas no
sangue.
Os indivduos obesos tm aumento do riscode cncer de colo,
mama, prstata, vescula, ovrio e tero. Numerosas outras alte
raes associam-se ao excesso do peso corporal, incluindo
osteoartrite, hiperuricemiaehipogonadismo masculino.Aobesidade mrbida (IMC acima de 40 kg/m2) associa-se a um aumen
to de 12 vezes na mortalidade na faixa etria de 25 a 35 anos, em
comparao com aqueles dessa mesma idade e com IMC de 20 a
25 kg/m2.

FISIOPATOLOGIA DA OBESIDADE
HUMANA
Namaioria dos adultos, a gordura coiporal e o peso corporal con:inuam mais ou menos constantes durante muitos anos, at dca
das, mesmo com grandes variaes da ingesta alimentar e do
gasto calrico chegando a cerca de 1 milho de calorias por
_no. O estado de equilbrio do peso corporal e o IMC de um indiduo, como foi enfatizado anteriormente, so o resultado da
integrao de mltiplos fatores que interagem entre si e s altera
es seja na direo do aumento ou da diminuio que so
postas pelos mecanismos homeostticos. Como, ento, sobrev m a obesidade? Por que to difcil para o obeso perder peso e
manter seu peso mais baixo?
O principal determinante, manifestamente, o desequilbrio
dos mecanismos homeostticos que controlam o balano calri:o. mas os atributos genticos tambm so subjacentes essa
iterao. Outros fatores, como alta ingesta alimentar e falta de
--.ividade fsica, contribuem e h, claro, aspectos sociais, cultu
ais e psicolgicos. Abordaremos adiante o desequilbrio dos
-.ecanismos homeostticos e os atributos genticos, e depois
- encionaremos rapidamente o papel da ingesta alimentar e a ati:dade fsica. O papel dos aspectos sociais, culturais e psicolgi;:s deixaremos (com umprofundo suspiro de alvio) para os psi;?ssocilogos.

27

OBESIDADE COMO ALTERAO

DO CONTROLE HOMEOSTATICO
DO BALANO CALRICO
Como o controle homeosttico do balano calrico extrema
mente complexo, no fcil determinar o que ocorre de errado na

obesidade. Quando a histria da leptina foi revelada, pensou-se

que alteraes na cintica da leptina poderiam fornecer uma
explicao simples. H uma variao interindividual na sensibi
lidade leptina, e alguns indivduos parecem produzir quantida
des insuficientes desse hormnio. Paradoxalmente, contudo, a
leptina plasmtica costuma ser mais elevada nos indivduos obe
sos, em comparao com os indivduos no-obesos, e no mais
baixa, como seria esperado (Fig. 27.2). A razo para isso que a
resistncia leptina, ao contrrio da insuficincia do hormnio,
o que se tem de mais prevalente na obesidade. Tal resistncia
poderia ser causada por defeitos na sntese de leptina, em seu
transporte na circulao ou em seu transporte para o SNC, nos
receptores de leptina no hipotlamo (como ocorre nos camun
dongos db/db) ou na sinalizao ps-receptor. H algumas evi
dncias de que a ao de um membro da famlia dos supressores
de sinalizao das citocinas, o SOCS-3, pode estar por trs da
resistncia leptina ou contribuir para ela.
A disfuno de outros mediadores, que no a leptina, poderia
estar implicada na obesidade. Por exemplo, o TNF-a, outra citocina que pode retransmitir informaes do tecido adiposo para o
crebro, aumenta no tecido adiposo de obesos resistentes insuli
na. Outra alterao fisiopatolgica na obesidade a reduo da
sensibilidade insulina no msculo e na gordura, podendo ocorrer
tambm diminuio da funo dos receptores adrenrgicos (33 no
tecido adiposo marrom (veja anteriormente); por outro lado, a
UCP-2, uma das protenas que desacoplam a fosforilao oxidativa nos adipcitos, poderia ser disfuncional em indivduos obesos.
Outra sugesto que alteraes na funo de receptores
nucleares especficos, como o PPARa, (3 e y, podem desempe
nhar um papel na obesidade. Esses receptores regulam a expres
so gnica das enzimas associadas homeostase de lipdeos e da
glicose, alm de tambm promoverem a gnese de tecido adipo
so. O PPARyseexpressa preferencialmente nas clulas de gordu
rae se torna sinrgico com outro fator de transcrio, o C/EBPa,
para converter clulas precursoras em clulas gordurosas
(Spiegelman & Flier, 1996). O gene para o UCP (veja anterior
mente) nas clulas de gordura branca tambm tem stios regula
dores que respondem a PPARa e C/EBPa. Uma nova classe de
agentes, as tiazolidinodionas, liga-se ao PPARy e o ativa (Cap.
26). Uma delas, a troglitazona, est autorizada no Reino Unido
para tratamento de diabetes tipo 2. A fisiopatologia da obesidade
poderia envolver alterao(es) em qualquer dos mltiplos
outros fatores do balano calrico.

FATORES GENETICOS E OBESIDADE

Anl isesdeestudos em larga escala (mais de 100.000),em pares de
gmeos humanos mono e dizigticos, indicam que 50%-90% da
variao do IMC pode ser atribuda a fatores genticos e sugerem
um papel relativamente menor para fatores ambientais (Barsh et
al., 2000). Essa concluso pode parecer surpreendente, mas estu
dos sobre alimentao usando roedores de laboratrio, com a
ingesta alimentar sendo mantida constante, demonstraram a im
portncia da constituio gentica para a regulao do peso corpo
ral, e isso especialmente verdadeiro para as dietas hipergordurosas. O ponto de vista prevalente que a suscetibilidade obesida
de amplamente determinada por fatores genticos, enquanto os
fatores ambientais determinam a expresso da doena.

415

27

SECAO 3

FARMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS ORGNICOS

A descoberta de que mutaes espontneas originadas em

genes nicos (p. ex., o gentipo ob/ob) produziam fentipos obe
sos em camundongos levou a uma busca por genes equivalentes
no homem. Uma recente reviso foi realizada (Prusse et al.,
2005) em maisde 170 casos humanos de obesidade que puderam
ser rastreados at mutaes gnicas nicas em 10 genes diferen
tes. Algumas vezes, so observadas mutaes no receptor da leptina ou em POMC, mas as mutaes em MC4R, contudo, pare
cem ser mais prevalentes (3%-5%) nos pacientes obesos (p. ex.,
Barsh et ai, 2000). Contudo, em geral, a obesidade humana deve
ser vista como um distrbio polignico envolvendo a interao
entre muitos genes. No momento da escrita deste texto, mais de
600 genes, marcadores e regies cromossmicas estavam em
investigao para relacion-los obesidade humana (Prusse et
al. ,2005), e todas as informaes so anualmente atualizadas no
Obesity Gene Map Database (http://obesitygene.pbrc.edu).
Outros genes que parecem estar envolvidos incluem os dos
receptores adrenrgicos (3:, e dos receptores de glicocorticides.
A diminuio da funo do gene do receptor adrenrgico (33 pode
ria estar associada ao comprometimento da liplise na gordura
branca ou termognese na gordura marrom. Mutao desse
gene demonstrou estar associada a obesidade abdominal, resis
tncia insulina e diabetes do tipo 2 de incio precoce em alguns
indivduos, alm de propenso acentuada para ganho de peso em
um grupo separado de indivduos com obesidade mrbida.
Alteraes da funo do receptor de glicocorticides poderiam
estar associadas obesidade atravs do efeito permissivo dos gli
cocorticides sobre vrios aspectos do metabolismo de gorduras
e balano calrico.

de energia tem papel muito mais positivo em reduzir o arma

zenamento de gordura e ajustar o balano calrico no obeso, par

ticularmente se associada a modificaes da dieta. Um estudo

populacional natural ocasional fornece um exemplo. H muitos
anos, uma tribo de ndios Pima se separou em dois grupos. Um
grupo foi assentado no Mxico e continuou a viver simplesmen
te no nvel de subsistncia, comendo frugalmente e passando a
maior parte da semana em trabalho fsico duro. Em geral, so
magros e tm baixa incidncia de diabetes tipo 2. O outro grupo
se mudou para os Estados Unidos ambiente com fcil acesso
a alimentos calricos e menos necessidade de trabalho fsico
duro. So, em mdia, 26 kg mais pesados que o grupo mexicano
e tm incidncia elevada de diabetes tipo 2 de incio precoce.

ABORDAGENS FARMACOLGICAS
DO PROBLEMA DA OBESIDADE
As primeiras armas na luta contra a obesidade so dieta e exerc
cio. Infelizmente, costumam falhar ou mostrar apenas eficcia

por curto prazo, deixando apenas as tcnicas cirrgicas hericas

(como a colocao de grampos ou derivao gstrica) ou a tera
pia medicamentosa como alternativas viveis.
A tentativa de controlar o apetite com frmacos teve uma his
tria longa e muito peculiar. Muitos tipos de "anorexgeros" (p.

INGESTA AUMENTAR E OBESIDADE

Como destacam Spiegelman & Flier (1996), "no preciso ser
engenheiro espacial para observar que o aumento da ingesta de
alimentos tende a associar-se obesidade". Um obeso tpico
geralmente aumentar 20 kg durante uma dcada mais ou menos.
Isso significa que h excesso do ganho de energia em relao
perda, inicialmente no valor de 30-40 kcal, aumentando gradual
mente at manter o aumento do peso corporal.
O tipo de alimento ingerido, bem como sua quantidade, pode
r perturbar a homeostase de energia. As gorduras so itens ali
mentares ricos em energia e pode ser que os mecanismos que
regulam o apetite reajam mais rapidamente aos carboidratos e
protenas que gordura esta lenta demais para impedir um
indivduo de consumir alimentos muito gordurosos antes que os
sistemas de saciedade entrem em jogo.
Os indivduos obesos fazem dieta para perder peso. No entan
to, quando um indivduo reduz a ingesta de calorias, muda para o
balano calrico negativo e perde peso, a taxa metablica de
repouso diminui e h reduo concomitante do gasto de energia.
Desse modo, um indivduo que fosse previamente obeso e no
presente tem peso normal, geralmente precisa de menos calorias
para manter aquele peso do que um indivduo que jamais foi
obeso. A diminuio do gasto calrico parece ser amplamente
causada por alterao na eficincia de converso de energia qu
mica em trabalho mecnico nos msculos esquelticos. Essa
adaptao reduo calrica contribui para a dificuldade de
manter a perda de peso por dieta.

EXERCCIO FSICO E OBESIDADE

416

habitual dizer-se que somente o exerccio eficiente em comba

ter a obesidade vai empurrar a cadeira para longe da mesa. Agora,
reconhece-se que a atividade fsica ou seja, aumento do gasto

A obesidade um distrbio multifatorial do balano

calrico, no qual a aquisio de calorias, a longo prazo,
excede o gasto de energia.
Caracteriza-se por um ndice de massa corporal (IMC;
peso em kg dividido pelo quadrado da estatura em m)
excessivo.
Um indivduo com IMC de 20-25 kg/m2 considerado como
de peso corporal saudvel, com IMC de 25-30 kg/m2,
como com sobrepeso e, com IMC > 30 kg/m2, como obeso.
A obesidade um problema crescente nos pases mais
ricos; a incidncia no presente, de aproximadamente
30% nos Estados Unidos e 15%-20% na Europa est
aumentando.
0 IMC > 30 kg/m2 aumenta significativamente o risco de
diabetes tipo 2, hipercolesterolemia, hipertenso,
cardiopatia isqumica, clculos biliares e alguns cnceres.
As causas da obesidade podem incluir:
deficincias na gnese da leptina e/ou resposta a ela
ou outros sinais de adiposidade
defeitos nos sistemas neuronais hipotalmicos que
respondem leptina ou a outros sinais de adiposidade
defeitos nos sistemas que controlam os gastos
de energia (p. ex., reduo da atividade simptica),
diminuio dos gastos de energia metablicos
ou diminuio da termognese causada por reduo
de tono mediada pelos receptores adrenrgicos p3
e/ou disfuno de protenas que desacoplam a
fosforilao oxidativa
importante contribuio gentica.

OBESIDADE
ex., supressores do apetite) foram testados no passado, inclusive
3 agente de desacoplamento DNP, as anfetaminas e a fenfluramina. No entanto, j no so usados e os nicos dois frmacos
itualmente autorizados no Reino Unido para o tratamento de
obesidade so a sibutramina e o orlistate. Os dois agentes fun:ionam de modos totalmente diferentes, atuando a sibutramina
>obre o SNC para suprimir o apetite (um efeito anorxico verda
deiro), enquanto o orlistate atua no trato gastrintestinal, impedin
do a absoro. Nenhumdos dois deve ser dado sem modificao
ia dieta ou outra terapia (p. ex., exerccio). Como seria de se ima
ginar, a busca de mais agentes antiobesidade eficazes assunto
ie esforo prodigioso pela indstria farmacutica.

27

No Reino Unido, o frmaco est autorizado para uso em

perodos de at um ano, e o National Institute for Health and
Clinical Excellence recomenda que ele no deve ser dado a pes
soas que ainda no tenham tentado criteriosamente perder peso
por outros meios.

Aspectos farmacocinticos
A sibutramina dada por via oral, bem absorvida e sofre exten
so metabolismo de primeira passagem. Os metablitos so res
ponsveis pelas aes farmacolgicas. Os nveis sanguneos de
equilbrio dos metablitos ocorremem 4 dias. Os metablitos ativos so inativados no fgado e 85% dos resduos inativos so eli
minados na urina e nas fezes.

Efeitos adversos

SIBUTRAMINA
A sibutramina, originalmente destinada a ser um antidepressivo,
demonstrou ser promissora no tratamento da obesidade. O fr
maco inibe a recaptao de serotonina e noradrenalina nos stios
-ipotalmicos que regulam a ingesta alimentar. Seus principais
efeitos so reduzir a ingesta alimentar e causar perda de peso
iose-dependente (Fig. 27.4), sendo a perda de peso associada
diminuio dos fatores de risco relacionados obesidade. A sibu
tramina aumenta a saciedade e se relata que produz reduo da
medida da cintura (i. e. ,reduo de gordura visceral), diminuio
dos triglicerdeos plasmticos e das lipoprotenas com densidade
muito baixa. Ademais, diz-se que ocorrem efeitos benficos
obre a hiperinsulinemia e a taxa de metabolismo da glicose. H
.ilgumas evidncias de que a perda de peso se associe a gastos
mais elevados de energia, possivelmente atravs de aumento na
:ermognese mediado pelaporo simptica do sistema nervoso.
Em metanlise recente de trs estudos de tratamento por
longo prazo, utilizando sibutramina em comparao com place
bo (Padwal et al. , 2003), concluiu-se que houve perda de peso de
-.6% depois de tratamento por um ano com o frmaco. Tambm
houve maior aumento (15%) dos pacientes que perderam mais de
10% de sua massa corporal entre os que tomavam o frmaco.

A sibutramina aumenta a frequncia cardaca e a presso arterial.

essencial o monitoramento regular desses parmetros, e o fr
maco est contra-indicado em doena cardiovascular presente ou
se a presso sistlica ou diastlica se elevar 10 mmHg ou mais.
Outros efeitos adversos incluem boca seca, constipao e ins
nia. Podem ocorrer interaes com frmacos metabolizados por
uma das isoenzimas P450.

ORLISTATE
O orlistate reage com resduos de serina nos stios ativos das lipa
ses gstrica e pancretica, inibindo irreversivelmente as enzimas
e, assim, impedindo a degradao da gordura da dieta a cidos
graxos e gliceris. Portanto, causa diminuio relacionada dose
de absoro de gordura, com aumento correspondente da excre
o fecal de gordura, que atinge um equilbrio com aproximada
mente 30% de gordura na dieta. Administrado com dieta hipocalrica a indivduos obesos, produz perda modesta, mas consis
tente, do peso, em comparao com controles tratados com pla
cebo. Em metanlise recente de 11 ensaios de longo prazo con
trolados com placebo, englobando mais de 6.000 pacientes, o

104
102

100 -

Placebo

96

Sibutramina

88

Perda de peso

Manuteno do peso

Fig. 27.4 Resultados de um ensaio clnico da eficcia da sibutramina em manter perda de peso. Os pacientes selecionados
para o ensaio tinham ndice de massa corporal de 30-45 kg/m2 e foram colocados num programa de tratamento inicial de 6 meses incluindo sibutramina por via
oral, programa de dficit de dieta de 600 kcal/dia individualizada e recomendaes sobre atividade e comportamento. Os resultados so mostrados na seo
"perda de peso" no grfico. (Somente os pacientes que tinham perdido 5% de seu peso corporal esto representados; 467 dos 499 que completaram o
programa de 6 meses.) Estes responsivos entraram ento em um ensaio com grupos paralelos, duplo-cego, aleatrios, controlados com placebo para avaliar
o efeito da sibutramina sobre a manuteno do peso. (Figura adaptada de James et al. , 2000 Lancet v: 2119-2125.)

417

27

SECAO 3

FARMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS ORGNICOS

orlistatee demonstrou produzir reduo 2,9% maior do peso cor

poral que no grupo controle, e 12% mais pacientes perderam 10%
ou mais de peso corporal, em comparao com os controles
(Padwal et al., 2003).
Relatou-se, tambm, que o orlistate mostra-se eficaz em
pacientes portadores de diabetes tipo 2 e outras complicaes do
diabetes, sendo ativo ainda na reduo dos nveis de leptina e da
presso arterial, na proteo s alteraes da secreo biliar indu
zidas pela reduo do peso corporal, no retardo do esvaziamento
gstrico e das secrees gstricas, na melhora de vrios ndices
metablicos importantes, e no interfere com a liberao ou ao
dos hormnios da tireide e de outros hormnios importantes
(Curran & Scott, 2004). No induz alterao no gasto de energia.

Aspectos farmacocinticos
Virtualmente, todo (97%) o orlistatee eliminado nas fezes (83%
inalterado), sendo absorvidas apenas quantidades desprezveis
do frmaco ou de seus metablitos.

Efeitos adversos
Podem ocorrer clicas abdominais com flatos, com secreo e
incontinncia fecal, assim como borborigmo intestinal e man
chas oleosas nas roupas. Surpreendentemente, em vista da possi
bilidade da ocorrncia desses efeitos anti-sociais, o frmaco
bemtolerado. Pode ser necessria uma terapia suplementar com
vitaminas lipossolveis, e houve relato de diminuio da absor
o de anticoncepcionais.
No se observaram interaes medicamentosas significati
vas, exceto no caso da ciclosporina (Cap. 14), em que se relatou
reduo de sua absoro.

TERAPIA COM PSICOTRPICOS

NA OBESIDADE
Conquanto no possam ser vistas como terapias especficas, um
achado clnico frequente que alguns subgrupos de pacientes
obesos, como aqueles com depresso concomitante, respondem

bem a frmacos que alteram o humor, como os inibidores seletivos da recaptura da serotonina (Cap. 39). Uma discusso desta
rea como um todo est alm dos objetivos deste captulo, recomendando-se que o leitorconsulte Appolinario et al. (2004) para
maiores informaes.
*

NOVAS ABORDAGENS DA
TERAPIA DA OBESIDADE
Casos raros de deficincia de leptina tiveram sucesso com trata
mento de longo prazo com esse hormnio, mas essa uma inter
veno incomum,sendo improvvel que tenha uso mais que limi
tado no futuro. Muitas outras abordagens esto sendo tentadas;
de fato, uma reviso recente da rea estimou que houve mais de
150 agentes novos em desenvolvimento (Kaplan, 2005). Alguns
destes visam explorar a ao ou a produo de sinais de sacieda
de neuroendcrina, como a colecistocinina, para produzir
supresso do apetite, enquanto outros visam alterar os nveis de
neurotransmissores no SNC, como o NPY ou as melanocortinas.
que transduzem alteraes dos sinais de adiposidade humoral.
como a leptina (Halford, 2001). A possibilidade de tratamento do
prprio receptor MC4 como alvo medicamentoso, juntamente
com a observao de que defeitos na sinalizao de MC4so pre
valentes na obesidade, tm atrado muito interesse da indstria
farmacutica.
Outra abordagem originou-se inteiramente da pesquisa no
campo dos canabinides (o Cap. 15 traz mais detalhes). A partir
da observao clnica (e, na verdade, anedtica) de que a maco
nha e o A9-tetraidrocanabinol podem estimular o apetite, origi
nou-se a noo de que os receptores de canabinides, especial
mente o receptor CB,, podem estar envolvidos no controle do
balano calrico (Di Marzo & Matias, 2005; Vicker & Kennet:.
2005) . Foi desenvolvido um antagonista seletivo de CB ,o rimonabanto (Cap. 15) que, atualmente, est sendo submetido a
ensaios clnicos de fase IIIpara vrias indicaes, incluind:
abandono do tabagismo, obesidade e sndrome metablica
(Boyd etal., 2005).

Usos clnicos dos frmacos antiobesidade

O principal tratamento da obesidade dieta adequada e
aumento dos exerccios.
0 orlistate, que promove m absoro de gorduras, indi
cado para indivduos muito obesos, especialmente com
fatores de risco cardiovasculares adicionais (p. ex.,
diabetes melito, hipertenso).

Muitos supressores do apetite de ao central

foram retirados em razo da presena de dependncia,
hipertenso pulmonar ou outros efeitos adversos srios.
A sibutramina um tratamento complementar possvel
para indivduos gravemente obesos.

REFERENCIAS E LEITURA ADICIONAL

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Gene Map Database)
http://www.who.int (Web page da OMS que traz
dados sobre a prevalncia da "globesidade" e
sua distribuio pelo mundo; dique no link
Health topics e navegue al Obesity na lista
alfabtica de tpicos para obter mais
informaes)

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