Omalizumab e historia natural del asma alrgica.

Perspectivas de futuro
Autor
Christian Domingoa, Ana Sogob
a Servei de Pneumologia. Corporaci Sanitria Universitria Parc Taul. Barcelona, Espaa
b Departament de Medicina, Facultat de Medicina. Universitat Autnoma de Barcelona (UAB). Barcelona, Espaa

Correspondencia
Christian Domingo
Servei de Pneumologia. Corporaci Sanitria Universitria Parc Taul
Parc Taul, 1. 08208 Sabadell. Barcelona, Espaa
Tel.: +34 93 723 10 10 (ext. 29 142). Fax: +34 93 716 06 46
E-mail: cdomingo@tauli.cat

RESUMEN
En la actualidad, se considera que el asma es un sndrome que agrupa distintas entidades nosolgicas con mecanismos fisiopatolgicos diferentes.
Entre ellos, destaca el asma alrgica o mediada por inmunoglobulina E (IgE). Desde la aparicin de omalizumab, frmaco bloqueante de la IgE, se
han entendido mejor los mecanismos fisiopatolgicos de la enfermedad y la relevancia de la IgE en estos procesos, as como la repercusin que tiene
el bloqueo de la misma, de manera que hoy en da se considera que omalizumab no es solamente un bloqueador de la IgE, sino que tiene otros efectos
secundarios derivados del primario que le confieren caractersticas de inmunomodulador. En este artculo, aparte de exponer una visin actualizada
de todos estos fenmenos inmunolgicos que permiten explicar la historia natural del asma y los efectos directos e indirectos que el bloqueo de la IgE
tiene, profundizamos en conceptos novedosos que se desarrollarn en un futuro prximo, como el efecto de omalizumab en asmticos no alrgicos
y la repercusin que la administracin de omalizumab puede tener en las clulas que intervienen en el proceso alrgico, los mediadores y los tejidos,
as como la informacin disponible sobre la retirada del frmaco.

INTRODUCCIN
Hoy sabemos que el asma bronquial es una enfermedad mucho ms diversa de lo que inicialmente se consideraba. Se entiende como una condicin compleja con diferencias en cuanto a gravedad, historia natural,
comorbilidades y respuesta al tratamiento. Entendemos por asma una
alteracin crnica de las vas areas que es compleja y caracterizada por
sntomas variables y recurrentes, obstruccin al flujo areo e hiperrespuesta bronquial, todo ello acompaado de un fenmeno inflamatorio
en la mucosa bronquial. Sin embargo, cuando se estudian grandes cohortes de pacientes con asma, no todas estas caractersticas estn siempre
presentes, pudiendo predominar una de ellas. Por este motivo se introdujo el trmino fenotipo.
Desde hace un siglo el trmino fenotipo ha servido para clasificar los
organismos en grupos diferentes, segn diversas caractersticas. Tanto el
trmino fenotipo como el de genotipo fueron acuados por el botnico
y genetista dans Wilhelm Johannsen en 19111. Desde entonces, este

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trmino ha sido interpretado para designar un grupo de organismos cuya

apariencia externa parece pertenecer a un tipo concreto. A partir de esta
nueva visin ms extensa del asma se introdujo el trmino fenotipo tambin en el asma. Se entiende por fenotipo las caractersticas observables
de un individuo que resultan de la interaccin entre los genes que posee
(genotipo) y el ambiente2. Cada caracterstica fenotpica, por tanto, va
a depender en mayor o menor grado de la herencia gentica y de los
factores ambientales3.
Actualmente no se habla de una sola enfermedad, sino de un sndrome que incluye distintas entidades nosolgicas, lo cual puede tener implicaciones tanto en el tratamiento como en el pronstico. La historia
natural del asma, por un lado, depende del mecanismo fisiopatolgico
subyacente y, por otro lado, de las interacciones ambientales, entre las
cuales se encuentran los frmacos. Vamos en primer lugar a exponer la
fisiopatologa del asma alrgica para entender despus el mecanismo de
accin de los medicamentos.

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FISIOPATOLOGA DEL ASMA ALRGICA

Las enfermedades alrgicas se definen, en general, como cambios fisiopatolgicos debidos a reacciones exageradas del sistema inmunolgico
a sustancias inocuas4. Las reacciones alrgicas a alrgenos inhalados son
de tipo I y mediadas por IgE. En el asma, intervienen clulas como los

linfocitos T, macrfagos, neutrfilos, eosinfilos, basfilos y mastocitos,

y la cascada inflamatoria est mediada esencialmente por citoquinas e
interleuquinas (Tabla 1 y Figura 1). A continuacin vamos a describir la
interaccin entre las diferentes clulas y molculas, as como las diferentes fases de la reaccin alrgica4.

Tabla 1
Interleuquinas ms relevantes en la cascada alrgica

Linfocito Th1

Linfocito Th2

Interleuquina que induce su diferenciacin: IL-12

Interleuquina que induce su diferenciacin: IL-4

Citoquinas producidas:

Interfern gamma
IL-2

Citoquinas producidas:

IL-4
IL-5
IL-13

Patgeno intracelular

Alrgeno o patgeno extracelular

Activacin de macrfagos

Activacin de linfocitos tipo B y respuesta mediada por IgE y

eosinfilos

Figura 1
Fisiologa de la cascada alrgica (modificado de 4; reproducida con permiso)

CPA: clula presentadora de antgeno. Th0: linfocito T indiferenciado

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Fases de la inflamacin alrgica

Comprende dos fases: la inmediata o aguda y la tarda. Estas fases son
precedidas de la llamada fase de sensibilizacin y seguidas en ocasiones de
una fase de cronicidad.
Fase de sensibilizacin: cuando un individuo atpico est expuesto a un
antgeno, la clula dendrtica o clula presentadora de antgeno (CPA)
(macrfago especializado localizado en el epitelio del individuo) lo internaliza, procesa y presenta mediante el complejo de histocompatibilidad.
El complejo mayor o principal de histocompatibilidad (CMH) es una
familia de genes ubicados en el brazo corto del cromosoma 6, cuyos productos estn implicados en la presentacin de antgenos a los linfocitos T
y en la diferenciacin de lo propio y lo ajeno en el sistema inmunitario5.
En humanos, los genes del CMH codifican las protenas que conformarn el denominado sistema HLA (human leukocyte antigen); se le dio este
nombre porque estas protenas se descubrieron como antgenos de los
leucocitos que podan detectarse con anticuerpos. Los genes del CMH
son fundamentales en la defensa inmunolgica del organismo frente a los
patgenos y, por otro lado, constituyen la principal barrera al trasplante
de rganos y de clulas madre. La regin del brazo corto del cromosoma
6, que contiene los genes del CMH, posee la informacin de ciertas glucoprotenas de la membrana plasmtica involucradas en los mecanismos
de presentacin y procesamiento de antgenos a los linfocitos T.

Figura 2
Esta imagen reproduce la presentacin de un alrgeno por parte del sistema de compatibilidad mayor de tipo II (CMH-II) al linfocito Th0. A
la izquierda se observa el complejo que forman las molculas sintetizadas
a partir del ncleo celular (estructura similar a la de una inmunoglobulina), en concreto de la regin llamada CMH, junto con una porcin
del alrgeno captada en su recorrido intracelular. Una vez formado este
complejo, se procede a externalizarlo para presentarlo al linfocito Th0.
La imagen de la derecha muestra cmo a este complejo externalizado
se le une el receptor del linfocito Th0, que lo va a reconocer para luego
diferenciarse en un perfil Th1 o Th2.

El CMH est dividido en tres subgrupos de genes, de los cuales nos

interesa en este caso el CMH-II. Sus genes codifican glicoprotenas con
estructura de inmunoglobulina formadas por dos cadenas, y . Cada
una de las cadenas est unida a la membrana por una regin transmembrana. Estas molculas se expresan sobre todo en las CPA y en clulas fagocticas, as como en los linfocitos B, siendo las encargadas de presentar
pptidos antignicos extracelulares procesados en el interior de la CPA
a los linfocitos Th0 (linfocitos T helper o colaboradores). El pptido antignico se aloja en una hendidura formada por los dominios 1 y 1,
mientras que el reconocimiento del CMH-II por parte del linfocito Th
se hace en la cadena 26 (Figura 2).

Despus de la presentacin del Ag, el linfocito Th0 se diferencia en un

perfil Th1 o Th2, en funcin del tipo de antgeno (Ag) y de las caractersticas del husped. Cuando el Ag es un alrgeno, el individuo desarrolla un perfil Th2. Los linfocitos Th2 secretan IL-4 e IL-13. La IL-4,
a su vez, favorece el proceso de maduracin del Th0 a Th2. Estos Th2
estimulan los linfocitos B, que se transformarn en clulas plasmticas,
que su vez sern las productoras de IgE. Estas IgE procedern a fijarse en
los receptores de alta afinidad de los mastocitos y basfilos. El proceso
queda esquematizado en la Figura 3A. Hasta aqu, no obstante, no se ha
producido ningn sntoma clnico4.

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Figura 3A
Fase de sensibilizacin
Obsrvese cmo los alrgenos contactan con la clula presentadora de
antgeno (CPA), donde son internalizados y degradados. Las molculas
con mayor personalidad antignica se unirn a la estructura sintetizada
por el CMH-II para luego ser externalizadas y reconocidas por el linfocito Th0. Este linfocito Th0 se diferenciar en un linfocito Th2, que
secretar IL-4, interleuquina que a su vez activa el proceso de diferenciacin. Estos linfocitos Th2 estimularn los linfocitos B, que empezarn
a expresar IgE de membrana (mIgE), y por otro lado se convertirn en
clulas plasmticas que secretarn IgE al medio externo. Estas IgE se fijarn a sus receptores de alta afinidad en la superficie celular de mastocitos
y basfilos. Hasta este momento, el paciente est asintomtico.

Fase aguda o inmediata de la reaccin alrgica: el factor clave de la reaccin alrgica es la IgE. Se trata de una molcula con dos cadenas pesadas
y cuatro ligeras, que tiene un dominio (C3) por el que se fijar a su
receptor (Figura 4).

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Figura 4
Estructura de la IgE y su receptor de alta afinidad. Cuando dos cadenas
ligeras de dos IgE distintas fijan un alrgeno se produce el fenmeno de
entrecruzamiento o crosslinking. Ello producir cambios en la parte intracelular del receptor de la IgE, lo cual a su vez comportar la secrecin
de mediadores de la inflamacin alrgica al medio externo.

Cuando dos o ms molculas de IgE reconocen el mismo antgeno, se

produce un fenmeno de entrecruzamiento (cross-linking) de receptores
que desencadena unos cambios en la parte intracelular del receptor de la
IgE (Figura 4), lo cual comporta a su vez una serie de reacciones intracelulares que finalizan en la degranulacin de los mastocitos y la liberacin
extracelular de mediadores inmediatos de la inflamacin (prostaglandinas, IL, leucotrienos, etc.)4,7. La Figura 3B muestra la repetida exposicin
a un alrgeno en una persona sensibilizada previamente. En la cascada de
la izquierda se observa la persistencia del fenmeno de sensibilizacin, y
a la derecha, en rojo, la reaccin aguda de la inflamacin alrgica. Obsrvese que, en la lnea media, una flecha seala el cortocircuito que algunos
alrgenos pueden realizar al estimular directamente el linfocito B. Esto
es debido a que, como hemos sealado anteriormente, los linfocitos B
tambin expresan en su superficie celular pptidos antignicos extracelulares procesados, que interactan con los linfocitos Th (linfocitos T
helper). Adems, expresan IgE de membrana (mIgE). stas se diferencian
de sus correspondientes versiones circulantes en los respectivos extremos
C-terminales. La versin de membrana posee una larga cola en la que
existe un segmento extracelular, seguido de una zona transmembrana, de
unos 26 aminocidos, que termina en una secuencia intracitoplasmtica
de longitud variable, en funcin de la clase de inmunoglobulina8.

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Figura 3B
Fase aguda de la reaccin alrgica
Una vez producida la sensibilizacin, si el paciente sigue en contacto con
los alrgenos a los que se ha sensibilizado, se producirn tres fenmenos
de manera ms o menos concomitante. Por un lado, continuar el proceso de sensibilizacin y produccin de IgE (parte izquierda del dibujo).
Por otro lado, algunos alrgenos (en amarillo) sern capturados por las
IgE fijadas en la superficie celular de mastocitos y basfilos. Se generar
un proceso llamado de cross-linking o entrecruzamiento, que terminar
en la liberacin de mediadores de la inflamacin alrgica. En este momento aparecer sintomatologa clnica por primera vez (dibujo en rojo).
Obsrvese, adems, que en la lnea media los alrgenos pueden dirigirse
directamente a los linfocitos B, que expresan IgE de membrana (mIgE)
para ese alrgeno al que estn sensibilizados. Cuando un antgeno se entrecruza con dos mIgE se producen una serie de cambios que finalmente
activan los linfocitos B (dibujo en negro).

En las distintas fases de maduracin de los linfocitos B existen distintos

isotipos o combinaciones de isotipos de inmunoglobulinas (Ig), todos
con la misma especificidad antignica para cada clon de linfocitos: a) las
clulas B inmaduras slo poseen mIgM; b) las clulas B maduras vrgenes (en reposo) poseen mIgD, y en menor cantidad mIgM; c) las clulas
B de memoria pueden tener diversas combinaciones de diversas clases
de mIgM, mIgG, mIgA y mIgE. La Ig de membrana va acompaada de
otras molculas, formando el denominadocomplejo receptor de clulas B
(CRB). Cuando un antgeno se entrecruza con las mIg de dos complejos
(es decir, uno de los brazos de una mIg se une al Ag y otro brazo de otra
mIg se enlaza con el mismo Ag), se inicia una serie secuencial de eventos
moleculares en el citoplasma que finalmente conduce a la activacin de
la clula B: al unirse el Ag a la mIg parece que ocurren cambios a nivel
de la cola citoplasmtica de dicha Ig, ponindose en marcha una cascada
de fosforilaciones y defosforilaciones que finalmente activan una serie
de genes, cuya actividad redundar en la activacin de las clulas B9,10.

CRB. Este grupo de molculas recibe el nombre decomplejo correceptor,

una de cuyas protenas puede unirse al CD-23 (receptor de baja afinidad
para la IgE o FcRII) de las clulas dendrticas.
Fase tarda de la reaccin alrgica: ocurre entre cuatro y ocho horas despus de la exposicin. Los factores quimiotcticos IL-5 e IL-13, liberados anteriormente, favorecen el reclutamiento de eosinfilos, que a
su vez liberan IL-5, que va a reclutar ms eosinfilos, favorecindose la
perpetuacin del proceso (Figura 3C).
Figura 3C
Fase tarda de la reaccin alrgica
La perpetuacin de la exposicin comporta la secrecin por parte del linfocito B de IL-5, que tiene la propiedad de reclutar y activar eosinfilos.
stos, a su vez, por un lado secretan ms IL-5 y por otro secretan otros
mediadores que aumentarn la sintomatologa clnica (parte izquierda
de la imagen, en rojo).

Fase de cronicidad: a este fenmeno contribuyen varios aspectos (Figura

3D). En ocasiones, la misma presencia de una concentracin elevada
de IgE puede, mediante la estimulacin de los receptores de alta afinidad para la IgE de las CPA, retroalimentar el proceso. La presencia de
eosinfilos tambin puede participar en este proceso11,12. Finalmente, la
estimulacin de receptores CRTH2, expresados por los linfocitos Th2 y
por la prostaglandina D2, as como por algunos de sus metabolitos, se
ha visto que contribuye al reclutamiento de linfocitos Th2, eosinfilos
y basfilos13,14. Todo este proceso de cronificacin y retroalimentacin
puede ocurrir en ausencia o presencia de una mnima concentracin de
alrgenos. Este fenmeno explica por qu algunos pacientes con alergia
a alrgenos estacionales pueden presentar clnica durante todo el ao.

Recientemente se ha identificado un nuevo complejo de membrana de

clulas B, que puede intensificar la seal de activacin transmitida por el

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Figura 3D
Fase de cronicidad
Esta fase es similar en algunos aspectos a la fase tarda de la reaccin
alrgica, pues los actores en el fondo son los mismos. Sin embargo, la
presencia de una elevada concentracin de IgE especfica frente a un alrgeno determinado (lnea punteada en rojo), por un lado aumentar la
expresin de los receptores de alta y baja afinidad para la IgE en las CPA,
y por otro lado, fijndose a las mismas, estimular la captacin de alrgenos y acelerar la respuesta de toda la cascada alrgica. Ello favorecer
que se recluten ms eosinfilos, que por su parte continuarn ejerciendo
un efecto inflamatorio crnico. Finalmente, la repetida produccin de
prostaglandina D2 estimular los receptores CRTH2, expresados por
los linfocitos, que a su vez favorecen el reclutamiento de linfocitos Th2,
eosinfilos y basfilos. Este proceso puede ocurrir en presencia de una
mnima concentracin de alrgenos o incluso en su ausencia.

anti-IgE pudiera ser debido a este mecanismo. La IgE se une a las clulas
dendrticas o CPA, lo cual facilita la captacin de alrgenos y su presentacin a las clulas T19. Se ha observado que las clulas dendrticas de
pacientes con asma atpica leve se unen con ms facilidad a las IgE que
las clulas de individuos sanos20, y que los receptores FcRI de las clulas
dendrticas, eosinfilos, mastocitos y macrfagos estn regulados al alza
en pacientes con rinitis alrgica estacional21.

OMALIZUMAB: MECANISMO DE ACCIN

En el desarrollo de todo anticuerpo monoclonal es bsico identificar correctamente la diana del mismo. En el caso del tratamiento anti-IgE, el
eptopo clave era el dominio C3, puesto que es la parte de la IgE que se
une a los receptores de superficie de la membrana celular de mastocitos y
basfilos. Una vez unida a sus receptores, la IgE sufre una serie de transformaciones espaciales que favorecen el reconocimiento de los alrgenos;
estas transformaciones tambin afectan al dominio C3, que se vuelve
irreconocible para el omalizumab, de manera que ste se une a las IgE
libres circulantes pero no a las unidas a sus receptores22.

OMALIZUMAB: EFECTO
INMUNOMODULADOR
Como consecuencia de la presencia de omalizumab en la sangre de un
paciente, se producen dos tipos de cambios: unos debidos al efecto directo del frmaco y otros, indirectos. Es bien sabido que el efecto anti-IgE
del omalizumab produce una disminucin rpida y sustancial de las IgE
libres (del 99% a las dos horas de la administracin). Tambin comporta
una regulacin a la baja de los receptores FcRI en basfilos, CPA y
monocitos a los siete das de su administracin. Al cabo de tres meses la
concentracin de estos receptores en la superficie celular de los basfilos
ha disminuido un 93%23,24. Adems, esta disminucin de la expresin
de receptores de alta afinidad para la IgE en las clulas dendrticas puede
reducir el proceso y la presentacin de alrgenos25, con la consecuente
ralentizacin de la cascada alrgica. Todo este proceso comporta, en definitiva, una disminucin de la liberacin de mediadores de la inflamacin
alrgica, concepto ligado a las reacciones de hipersensibilidad tipo I.
Inicialmente, se consider que omalizumab ejerca su efecto en los pacientes nicamente mediante el bloqueo de la IgE. Hoy en da, sin embargo, este frmaco parece ofrecer unos beneficios adicionales. Se sabe
que la IgE tiene dos tipos de receptores: los de alta afinidad (FcRI) y
los de baja afinidad (FcRII o CD23). Una vez producido el bloqueo
srico de la IgE, se produce, como hemos dicho, una disminucin de
la presencia de receptores FcRI en la superficie de los basfilos, lo cual
comporta un proceso de endocitosis de los mismos22.

IMPORTANCIA DE LA IGE
La IgE juega un papel clave en la fisiopatologa del asma15. Esta IgE se
une a sus receptores de alta afinidad FcRI (Figura 4), ubicados en la
superficie de los mastocitos y basfilos, gracias al dominio C3. Existe
una buena correlacin entre la expresin de los receptores FcRI de los
basfilos y la concentracin srica de la IgE16. La IgE por s sola17 parece regular al alza la expresin de los receptores FcRI. Los resultados
de algunos estudios recientes sugieren que la IgE tiene algunos efectos
biolgicos adicionales. La IgE favorece la supervivencia de los mastocitos mediante la produccin autocrina de IL-618. Algunos estudios han
demostrado que la IgE y la IL-6 contribuyen a la patogenia del asma, y
se ha especulado con la posibilidad de que el efecto de los tratamientos

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Cuando la IgE se une a sus receptores de baja afinidad (FcRII), la IgE

activa la respuesta de la va Th2, lo cual comporta un incremento final
de la concentracin de la IgE en la va area. La regulacin a la baja de
la expresin de estos receptores de baja afinidad, como consecuencia de
la presencia del frmaco, inhibe la presentacin del alrgeno a las clulas
T, lo cual disminuye la activacin las mismas, que bloquea tanto la sensibilizacin del paciente como las fases inmediata y tarda de la reaccin
alrgica. La observacin de que omalizumab regula a la baja la expresin
de los receptores FcRII y la relacin existente entre la estimulacin de
los receptores FcRII y la produccin de IgE sugiere que este puede ser
uno de los posibles mecanismos.

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Otro efecto colateral que parece tener omalizumab se observa en los linfocitos B. stos expresan unas IgE de superficie de tipo transmembrana.
Son IgE discretamente diferentes a las IgE circulantes, puesto que tienen
unas regiones adicionales que les permiten su anclaje en la superficie de
la membrana celular del linfocito B. No estn unidas a receptores de
superficie de la IgE, por lo que su dominio C3 est libre, y por tanto es
susceptible de ser bloqueado por omalizumab (Figura 5).

Figura 6
Esta figura muestra todos los efectos directos e indirectos derivados de la
presencia de omalizumab. (Adaptado de nota 15; con permiso)

Figura 5
Esta figura muestra las similitudes y diferencias entre las IgE plasmticas
y las transmembrana. A la izquierda de la imagen vemos una IgE plasmtica que se ha unido a su receptor de alta afinidad. Abajo a la derecha
tenemos una IgE transmembrana (mIgE). Obsrvese que tiene unos segmentos adicionales en la cola (en verde y en espiral), que corresponden,
respectivamente, a las porciones intramembrana e intracitoplasmtica.
Arriba a la derecha vemos cmo esta mIgE est colocada (expresada) en
la membrana celular, pero a diferencia de la IgE plasmtica no est unida
a un receptor de alta afinidad.

Cuando esto se produce, se altera la funcin de estos linfocitos B, lo

cual comporta una disminucin de la produccin de IgE; esto se ha
observado tanto in vitro26 como in vivo27 con diferentes anticuerpos monoclonales anti-IgE26,27. Todos estos efectos estn expuestos en la Figura
6. La IgE, adems, favorece la liberacin de IL-5. Los bloqueadores de la
IgE han demostrado disminuir selectivamente la produccin de IL-528.
Adems, omalizumab tambin modula la concentracin de eosinfilos
en enfermedades alrgicas como el asma29,30.

Si toda esta cascada de acontecimientos se mantiene en el tiempo, parece

lgico esperar que el tratamiento continuado con omalizumab comporte
a la larga una disminucin de la produccin de IgE del organismo. Lowe
y Renard31 desarrollaron un modelo farmacodinmico-farmacocintico
para intentar predecir la concentracin de IgE despus de uno, tres y
cinco aos de tratamiento. Esta simulacin sugiri que la produccin de
IgE poda disminuir en los pacientes tratados con omalizumab. Otros
estudios32 han demostrado in vivo que al menos en algunos pacientes
esta hiptesis parece cumplirse.

ATOPIA-ENTOPIA: OMALIZUMAB EN
PACIENTES NO ALRGICOS
Es habitual que los individuos alrgicos respondan positivamente a las
pruebas de atopia, como por ejemplo el prick test (pruebas alrgicas mediante puncin epicutnea), la determinacin de IgE especficas frente a
determinados alrgenos o tener una elevada concentracin de IgE total.
Hasta hace poco tiempo el concepto de atopia quedaba restringido a esta
tipologa de pacientes. Sin embargo, hace muchos aos ya se detect la
presencia de IgE especfica a alrgeno en las secreciones nasales de individuos no atpicos con rinitis33. Cuando un subgrupo de individuos no
alrgicos es sometido a una provocacin nasal tras exposicin al alrgeno
muestra una respuesta en las vas nasales similar a la que se observa en
la rinitis alrgica34.
Powe et al.35 fueron los primeros en observar la captura de alrgenos en
la mucosa de sujetos no atpicos con rinitis. Estos autores propusieron
el trmino entopia (del griego entopos, que significa residente local) para
describir el fenmeno de la respuesta localizada de la mucosa, independiente de las respuestas atpicas sistmicas. Este concepto tiene una im-

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plicacin ms amplia, y puede aparecer en las afecciones alrgicas de la

piel, el tubo digestivo, el ojo y la va respiratoria superior15. La observacin de una produccin local de IgE (entopia) indetectable con el prick
test tambin sugiere un posible papel de la IgE en el asma no atpica.
Esta IgE se puede unir a los receptores de gran afinidad de los mastocitos
o los basfilos y producir el mismo tipo de inflamacin que en los individuos considerados alrgicos36,37. Como en el asma atpica, las biopsias
bronquiales de pacientes con asma no atpica muestran una mayor expresin de citoquinas producidas por linfocitos Th2 (interleuquinas 4,
5 y 13) y de FcRI que los controles38. Todo ello tiene connotaciones
teraputicas. As, Prez de Llano et al.39 observaron en un grupo de 29
pacientes, considerados asmticos intrnsecos, que el tratamiento con
omalizumab ayudaba a mejorar el control del asma y se asociaba a una
tendencia a reducir la frecuencia de las exacerbaciones y a una mejora de
la funcin pulmonar. Domingo et al.40 tambin observaron que tres de
los seis pacientes con asma intrnseco corticodependiente respondieron
satisfactoriamente al tratamiento, si bien no de una manera tan clara
como los atpicos15. Por tanto, parece que omalizumab tambin puede
aportar beneficios a pacientes entpicos. El problema a resolver en el
futuro reside en la identificacin de los mismos.

TRATAMIENTO DEL ASMA: CUNDO

DEBE INDICARSE EL TRATAMIENTO CON
OMALIZUMAB
Como hemos sealado al principio, los pacientes con asma se han venido
clasificando en funcin de su fenotipo. As, un fenotipo describe las caractersticas observables. Aunque los fenotipos son habitualmente relevantes desde un punto de vista descriptivo, en trminos de presentacin
clnica y respuesta al tratamiento no necesariamente estn relacionados
con alguna de las alteraciones fisiopatolgicas causantes del trastorno
clnico. Una limitacin adicional de los fenotipos es su falta de estabilidad en el tiempo. Al tratarse de descripciones realizadas de manera
transversal, para un paciente determinado se desconoce su evolucin en
el tiempo, de manera que es impredecible saber si un paciente determinado mantendr al cabo de un tiempo las mismas caractersticas clnicas,
es decir, se desconoce la estabilidad de los fenotipos41.
Debido a estas limitaciones, Anderson introdujo el trmino endotipo, desarrollado posteriormente por Ltwall42, para definir distintos subtipos
de asma. As, definimos un endotipo como un subtipo de una condicin, que se define por un mismo mecanismo funcional o fisiopatolgi-

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co41. Los endotipos son, por lo tanto, una forma diferente de clasificacin de los fenotipos y describen entidades mrbidas distintas con una
etiologa definida y/o un mecanismo fisiopatolgico consistente.
Al comienzo del siglo xx, Rackemann43 propuso clasificar el asma en
extrnseca e intrnseca basndose en la presencia o ausencia de demostracin de reaccin alrgica. Estos dos fenotipos se han utilizado de
forma generalizada hasta hace poco tiempo. Posteriormente se aadieron
otros fenotipos relacionados con la causa desencadenante, como el asma
inducida por cido acetilsaliclico o el asma ocupacional. En los aos
setenta, Turner-Warwick44 describi subgrupos de pacientes con asma
caracterizados por distintas formas de obstruccin, incluyendo el asma
lbil y el asma irreversible. El concepto de asma irreversible persisti con la descripcin de una minora de pacientes que presentaban un
descenso acelerado de la funcin pulmonar que llevaba a la obstruccin
crnica al flujo areo (OCFA). Por otra parte, las guas ms recientes de
manejo del asma han categorizado esta enfermedad dependiendo de la
gravedad inicial (basada en criterios clnicos y funcionales) previa al tratamiento, as como del grado de control alcanzado una vez instaurado el
mismo. Ms recientemente se han unido ambos conceptos, estimndose
la gravedad segn la cantidad de tratamiento requerida para conseguir
el mejor control posible de los sntomas y de la funcin pulmonar. En
los ltimos aos se han propuesto, adems, mtodos alternativos de clasificacin del asma basados en diferentes fenotipos. As, en la reciente
pero ya clsica clasificacin de Wenzel45 se proponen tres categoras de
fenotipos: los dependientes de criterios clnicos o fisiopatolgicos; los
relacionados con factores o estmulos desencadenantes y, por ltimo, los
definidos por factores patobiolgicos (inflamatorios) (Tabla 2). A estos
fenotipos se han aadido otros, como la reversibilidad de la obstruccin
de la va area (grado de hiperreactividad bronquial), la gravedad del
atrapamiento areo y la obesidad. Ms recientemente, Haldar46 y Moore47 sealaron que es necesario un sistema coherente de clasificacin del
asma que incorpore su multidimensionalidad para identificar los modelos que diferencien subgrupos claros de la enfermedad. Esto debera
proporcionar un marco adecuado para identificar los distintos fenotipos
y poder relacionarlos con las alteraciones fisiopatolgicas especficas que
predigan la respuesta a terapias concretas y que ayuden a enfocar mejor
los estudios genticos y moleculares. A partir de aqu se ha postulado que
el anlisis de tipo cluster (racimos o conglomerados) podra ser aplicado
para clasificar los fenotipos clnicos del asma. Finalmente, debemos sealar que fenotipos y endotipos no siempre son coincidentes48.

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Tabla 2
Fenotipos clsicos descritos por Wenzel43

Fenotipos clnicos y fisiopatolgicos

Basados en la gravedad
Proclives a las exacerbaciones
Con obstruccin crnica al flujo areo
Resistentes al tratamiento
Definidos por la edad de comienzo

Fenotipos definidos por los desencadenantes

Aspirina y AINE
Alrgenos ambientales comunes
Alrgenos ocupacionales
Ejercicio
Menstruacin

Fenotipos inflamatorios

Eosinoflico
Neutroflico
Paucigranuloctico

La reciente actualizacin de la GINA de 201449 contina basando la

decisin teraputica en el fenotipo gravedad. Puntualiza adems algunas modificaciones. Por un lado, se acepta el uso de anticolinrgicos
en pacientes no controlados independientemente del fenotipo; por otro
lado, seala que omalizumab debe utilizarse en el estadio IV en pacientes
no controlados (a diferencia de la gua anterior) antes de prescribirse
corticoides orales (la Tabla 3 resume las indicaciones actuales del tratamiento con omalizumab). Una modificacin relevante, aunque incompleta a nuestro entender, es la que aparece en el documento que seala
que algunos tratamientos deben establecerse en funcin del fenotipo
del paciente (Tabla 4), ignorando sin embargo el concepto de endotipo.

De acuerdo con este criterio, podra entenderse que toda asma con un
nmero de eosinfilos elevado (asma eosinoflica) debera ser tratada
con anticuerpos orientados a disminuir este tipo de clulas, ignorando que el incremento de los eosinfilos puede ser debido a un proceso alrgico secundario al incremento de IgE, susceptible de ser tratado
con anti-IgE. Nosotros creemos que el tratamiento del asma basado en
fenotipos es subptimo. La medicina personalizada requiere el uso de
endotipos, y para ello es imprescindible conocer bien la fisiopatologa de
la enfermedad as como el efecto potencial del frmaco utilizado. Esta
es la base del uso de anticuerpos monoclonales para el manejo del asma.

Tabla 3
Cambios en las indicaciones del tratamiento con omalizumab (modificado de nota 15).
En gris se resaltan los cambios producidos.
Comercializacin

Actualizacin

Edad

12 aos

6 aos

Sensibilizacin alergnica

Prick test positivo o demostracin in

vitro de sensibilizacin a al menos un
neumoalrgeno perenne

Prick test positivo o demostracin in vitro de

sensibilizacin a al menos un neumoalrgeno
perenne

Concentracin inicial de IgE

entre 30-700 kU/L

entre 30-1.500 kU/L

Clculo de la dosis mensual de

omalizumab

750 mg

1.200 mg

Gravedad del asma

Asma grave o inadecuadamente

controlada

Asma grave o inadecuadamente controlada (antes de

la administracin de corticoides orales)*

Reevaluacin

Despus de 16 semanas de tratamiento

Despus de 16 semanas de tratamiento

Retirada del tratamiento

No especificado

No especificado

* ltima especificacin de la GINA 2014

Domingo C, Sogo A. Monogr Arch Bronconeumol. 2015;2(4):125-137

133

Tabla 4
Manejo del asma grave

Optimizar la dosis de CI/LABA

Considerar la administracin de corticoides orales a bajas dosis
como tratamiento de mantenimiento
Aadir, sin considerar el fenotipo, teofilinas, tiotropio
Tratamiento guiado por el fenotipo del paciente:
Esputo inducido como marcador para decidir la actitud
teraputica
Asma alrgica grave: valorar aadir omalizumab
Asma producida por aspirina: valorar aadir leucotrienos
Actuaciones no farmacolgicas
Termoplastia
Programas de adherencia al tratamiento

Modificado de GINA 2014

EFECTOS DE LA IGE EN LOS TEJIDOS

Tenemos ya un cierto grado de informacin sobre el efecto que la IgE o
su bloqueo pueden ejercer sobre los tejidos. En sangre, se ha observado
que el tratamiento con omalizumab disminuye la expresin de citosinas intracelulares (IL-2 e IL-1350) en linfocitos, reduce la proporcin
de clulas B, reduce el nmero de eosinfilos51,52, favorece la apoptosis
de eosinfilos50 y disminuye el nmero de basfilos53. En muestras de
tejido, se ha visto que el tratamiento con omalizumab reduce el nmero
de eosinfilos, tanto en el epitelio como en la submucosa bronquial24,54,
y el nmero de clulas dendrticas55. Las consecuencias que estos cambios celulares observados en tejidos pueden tener en las modificaciones
histolgicas no estn claramente establecidas; sin embargo, disponemos
ya de un cierto grado de informacin. La endotelina-1 (ET-1) participa
en el desarrollo del remodelado bronquial, induciendo la concentracin
y proliferacin de clulas del msculo liso bronquial y la posterior fibrosis subepitelial56. Zietowski et al.57 investigaron las concentraciones
de endotelina-1 en muestras de condensado del aire exhalado obtenidas
basalmente, al cabo de 16 y 52 semanas de tratamiento, en un grupo de
diecinueve pacientes con asma alrgica grave, nueve de ellos tratados con
omalizumab y diez con tratamiento convencional sin omalizumab. El
tratamiento con omalizumab se asoci a una disminucin de la concentracin de endotelina-1 en las muestras de condensado de aire exhalado,
tanto al cabo de 16 como de 52 semanas de tratamiento. Estos cambios
no se observaron en el grupo que no recibi omalizumab. Roth et al.58
realizaron un estudio sobre cultivos celulares de muestras de biopsias
bronquiales obtenidas de diecisis pacientes (ocho con asma alrgica leve
o moderada y ocho no atpicos no asmticos). La incubacin con concentraciones progresivamente crecientes de IgE induca un incremento
del depsito de matriz extracelular y de colgeno total; este incremento
era adems dosis-dependiente de la IgE. La prevencin de la unin de la
IgE a sus receptores mediante la adicin al medio de omalizumab inhiba
completamente el depsito de colgeno. Tambin observaron que la IgE
estimulaba la proliferacin de las clulas del msculo liso bronquial de
manera dosis-dependiente. Este efecto se bloqueaba mediante la adicin
al medio de omalizumab a una concentracin de 5 g/ml. Indirectamente, los resultados sugieren que omalizumab puede bloquear los mecanismos que conducen al remodelado, entre los que se incluyen el depsito
de matriz extracelular y de colgeno, as como la proliferacin de clulas
del msculo liso bronquial.
134

Finalmente, Hoshino et al.59 estudiaron, mediante tcnicas de imagen,

la repercusin tisular que el tratamiento con omalizumab poda tener en
asmticos con y sin tratamiento con omalizumab. Estudiaron un grupo
de pacientes con asma alrgica que permanecan sintomticos a pesar del
tratamiento con dosis altas de esteroides inhalados + beta-adrenrgicos
de accin prolongada. Los autores trataron durante diecisis semanas a
catorce pacientes con omalizumab y a diecisis con su medicacin habitual. Se les realiz una tomografa computarizada de alta resolucin (TACAR) al inicio y al final del periodo de tratamiento. En el grupo tratado
con omalizumab se observ una reduccin significativa del rea de la pared bronquial y un incremento significativo del rea luminal. Ninguno
de estos cambios se observaron en el grupo que no recibi omalizumab.
Queda todava bastante camino por recorrer en este campo y ver las
consecuencias que sobre la reparacin del epitelio bronquial, el grosor de
la membrana basal, el grosor de la capa de msculo liso, etc., puede tener
el tratamiento con omalizumab. Veremos, pues, qu aportaciones hace la
literatura en el futuro inmediato.

SE PUEDE RETIRAR EL TRATAMIENTO?

Este es un aspecto sin duda controvertido. Como se ha comentado anteriormente, una de las debilidades de los fenotipos es que carecen de estabilidad en el tiempo, de manera que un paciente puede en un momento
de su vida presentar un asma persistente moderada y al cabo de un cierto
tiempo presentar un asma intermitente leve. Ello puede ser debido a
diversos factores, como por ejemplo el tratamiento recibido o cambios
en la exposicin alergnica. De hecho, la GINA49 establece unos criterios
para la disminucin progresiva del tratamiento en funcin de unos criterios de estabilidad clnica. A partir de esta realidad, se podra pretender
que al cabo de un cierto tiempo preestablecido los pacientes toleraran
la retirada del frmaco. En contra de esta posibilidad iran las observaciones de Slavin et al.60, quienes fueron los primeros en publicar que los
sntomas de asma reaparecan al retirar omalizumab. Otros estudios ms
recientes, como los de Mollimard et al.61 y Kupry-Lipiska y Kuna62,
evidenciaron cmo un 55% y un 82% de los pacientes, respectivamente,
haban sufrido una exacerbacin a los 13 y 5 meses de la retirada del frmaco. Finalmente, el estudio EXPORT tambin demostr que despus
de una retirada brusca del frmaco, despus de un tratamiento superior
o igual a cinco aos con omalizumab, el grupo no tratado se exacerbaba
ms que el tratado63.
Esta evidencia, sin embargo, no es constante en la literatura. Nopp et
al. apuntaron, en un estudio con un reducido nmero de pacientes, la
posibilidad de que el tratamiento anti-IgE pudiera modificar el curso
del asma al comprobar que tres y cinco aos despus de la retirada del
tratamiento la mejora clnica persista64,65. Hay que sealar que se trataba de pacientes mayoritariamente alrgicos a epitelios de animal y que
el estudio no puede asegurar que hubiera un cambio en la exposicin al
alrgeno. Algunos investigadores han observado que tras un periodo determinado de tiempo de tratamiento en las dosis establecidas la eficacia
de omalizumab contra enfermedades alrgicas como el asma o la urticaria puede persistir aunque se prolongue el intervalo de dosificacin66. En
nuestro centro se ha aplicado un descenso progresivo de dosis de omalizumab basado en criterios clnicos y funcionales con el que se ha podido
retirar el frmaco en aproximadamente un 30% de los casos, y se ha podido reducir la dosis en un 20% sin observar exacerbaciones graves67,68.
Esto sugiere que a largo plazo quiz no es imprescindible mantener un
ritmo de dosificacin fijo en todos los pacientes; sin embargo, creemos
que es inadecuado y peligroso retirar el tratamiento con omalizumab sin

Domingo C, Sogo A. Monogr Arch Bronconeumol. 2015;2(4): 125-137

seguir un claro protocolo de actuacin, puesto que el nmero de exacerbaciones graves observado es elevado.

CONCLUSIONES
Hemos descrito, pues, la historia natural del asma alrgica, el mecanismo
de accin de omalizumab y los efectos directos e indirectos conocidos del
bloqueo de la IgE. Esta informacin nos ha permitido exponer cmo y
cundo indicar el tratamiento con omalizumab. Asimismo, hemos comentado aspectos novedosos que el futuro posiblemente nos ayude a
aclarar, como el efecto de omalizumab en pacientes con asma grave no
alrgica o el efecto beneficioso tisular que el bloqueo de la IgE ofrece
tanto en la disminucin de mediadores como en la concentracin de clulas implicadas en la inflamacin crnica, como son los eosinfilos, as
como la breve informacin disponible sobre el efecto de omalizumab en
el remodelado bronquial. Finalmente, hemos comentado la informacin
existente sobre la posible retirada del frmaco. Es de esperar que, en un
futuro no lejano, la literatura empiece a aclarar estos puntos.

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