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Z Rheumatol 60:116 (2001)

Steinkopff Verlag 2001

S. Bl
J.-M. Engel
G.-R. Burmester

BERSICHT

Der Immunologische Homunculus


bei der rheumatoiden Arthritis
Eine neue Sicht der Immunpathogenese der RA
und deren therapeutische Konsequenzen

The immunologic homunculus


in rheumatoid arthritis
A new sight of immunopathogenesis
of RA and its therapeutic
implications
Zusammenfassung Die rheumatoide Arthritis wird wegen des
Auftretens autoreaktiver T- und
B-Zellen zu den Autoimmunerkrankungen gezhlt. Das geht zurck bis zur Entdeckung des sogenannten Rheumafaktors, einem

Eingegangen: 30. Mai 2000


Akzeptiert: 27. Juni 2000

This article is based in parts


on an editorial published in
Arthritis & Rheumatism 42, 24992507
Dr. Stefan Bl () G.-R. Burmester
Rheumatologie und Klinische Immunologie
Charit Universittsklinikum
Tucholskystr. 2
10117 Berlin
e-mail: Stefan.Blaess@RZ.HU-Berlin.de

damit in die Aktivierung von


T-Zellen involviert ist.
Es ist an der Zeit, sich von
dem Gedanken zu verabschieden,
dass ein einziges Antigen oder
eine einzige Autoreaktivitt rheumatoide Arthritis verursacht und
aufrechterhlt. In diesem Artikel
stellen wir die RA als das Resultat
eines Immunsystems dar, das von
einem gesunden zu einem autoimmunen Gleichgewichtszustand
verschoben ist. Dies wird durch
eine Vielzahl von Reaktivitten
und Autoreaktivitten bewirkt,
die entweder gleichzeitig oder
nacheinander auftreten. Die Gesamtheit der bekannten RA-assoziierten Autoreaktivitten wird
detailliert dargestellt und diskutiert. Die wichtigsten RA-relevanten Autoantigene sind BiP, Citrullin, das Sa-Antigen, hnRNP A2
(RA33), p205, IgG, Calpastatin,
Calreticulin, Collagen und das
HLA-DR Shared Epitope. Die Akkumulation von Faktoren zu denen Autoreaktivitten, Zytokine,
Umwelt- und genetische Faktoren
zhlen die die Regulationsmechanismen des Immunsystems
herausfordern, fhren zu einer
Regulationskatastrophe. Bei Individuen, die die klinischen Symptome einer RA entwickeln, ist das
Immunsystem auf einen neuen
autoimmunen Gleichgewichtszustand einreguliert. Dieser Attraktor rheumatoide Arthritis

ZfRh 262

J.-M. Engel
Rheumaklinik Eisenmoorbad
Dresdener Str. 9
04924 Bad Liebenwerda

Autoantikrper, der gegen Immunglobulin G gerichtet ist.


Rheumafaktoren treten jedoch
nur bei etwa zwei Drittel der RAPatienten auf, dafr aber auch bei
anderen rheumatischen und
nicht-rheumatischen Erkrankungen und sogar in bis zu 5% der
Gesunden, mit zunehmendem Lebensalter noch erheblich darber.
Das Auftreten von Rheumafaktoren scheint unter bestimmten pathologischen Gegebenheiten wie
z. B. der bakteriellen Endokarditis, eine physiologische Reaktion
des Krpers zu sein. Autoreaktive
B-Zellen mit Spezifitt fr IgG
liegen offenbar bei einem Groteil
der Bevlkerung vor und knnen
durch verschiedene Mechanismen
aktiviert werden. Der Begriff
Rheumafaktor ist dennoch erhalten geblieben, weil sich lediglich fr die RA eine gewisse diagnostische Bedeutung ergibt. Diese
Charakteristika gelten aber qualitativ fr nahezu alle bislang bekannten Autoantikrper bei der
RA: eine Frequenz der positiven
Patienten deutlich unter 100%
und die Krankheitsspezifitt teilweise ebenfalls deutlich unter
100%. Das gleiche gilt auch fr
die Assoziation der RA mit dem
sogenannten Shared Epitope, einer Aminosuresequenz, die u.a.
bei HLA-DR4 und -DR1 auftritt,
also Formen eines Molekls, das
in die Antigenprsentation und

Zeitschrift fr Rheumatologie, Band 60, Heft 1 (2001)


Steinkopff Verlag 2001

weist viele Eigenschaften des ursprnglich von Irun Cohen beschriebenen immunologischen
Homunculus auf: Das gesunde
Immunsystem ist derart konfiguriert, dass seine Aufmerksamkeit
auf wichtige Selbstantigene gerichtet ist. Also erzeugt es Autoreaktivitt gegen eine Vielzahl
von Autoantigenen als eine
Grundvoraussetzung fr regulatorische Mechanismen, die die erstgenannten kontrollieren.
Die rekursiven autoimmunen
Prozesse sind in guter bereinstimmung mit der Vielzahl der
Autoreaktivitten in RA und deren jeweiliger Sensitivitt und
Spezifitt. Die massive Einwanderung von T-Zellen in das arthritische Gelenk geht mit der Anergisierung von ber 90% der T-Zellen in diesem Kompartiment einher was wiederum das Konzept
des RA-Attraktors innerhalb des
autoregulatorischen Immunsystems belegt. Das RA-attraktierte
Immunsystem ist nicht in der Lage, die Entzndung und die lokale Gewebeschdigung herunterzuregulieren. Dadurch wird das
Immunsystem permanent stimuliert und gelangt pltzlich zu einem neuen Gleichgewichtszustand dem Gebiet der rheumatoiden Arthritis.

autoreactivities is present in all RA


patients and none of them occurs
exclusively in RA. Thus, the observed sensitivities and specificities are well below 100%. Therefore, RA has often been postulated
to consist of various immunological subentities with similar clinical
symptoms. Nevertheless, none of
the autoreactivities correlates with
a distinct clinical feature or course
of disease.
It is about time to say good-bye
to the idea that a single antigen or
immunoreactvity causes and
maintains rheumatoid arthritis. In
this paper we present RA as the
clinical outcome of an immune
system that has shifted from a
healthy to an autoimmune steady
state. This is accomplished by
many different reactivities and
autoreactivities that occur either
in parallel or one after the other.
The entirety of the known RA-associated reactivities and (auto)antigens is presented in detail. The
major RA-relevant autoantigens
comprise BiP, citrulline, the Saantigen, hnRNP A2, p205, IgG,
calpastatin, calreticulin, collagen
and the shared HLA-DR epitope.
The accumulation of factors involving autoreactivities, cytokines,
environmental and genetic factors
that challange the normal regulatory mechanisms of the immune
system lead to a regulatory catastrophe. In individuals developing
the clinical features of RA the immune system has been regulated to
a new autoimmune steady
state. This attractor rheumatoid
arthritis has many features of
what has originally been described
by Irun Cohen as the immunological homunculus: The healthy
immune system is configured such
as to direct its attention to major
self-antigens. Thus it creates an
autoreactivity to many autoantigens as a prerequisite for regulatory mechanisms that are sufficient to control them. The shift
from the normal to rheumatoid
attractor involves the inflamma-

Summary Autoreactivity plays


a major role in the pathogenesis of
RA. The rheumatoid factor has
been and still is for now more than
50 years the only autoreactivity
that is clinically applied in the diagnosis of RA. This well reflects
the current way of thinking that a
single antigen or a single cause
drives an individual into disease.
Although by now many other
autoantigens and autoreactivities
have been described, their discovery was always on the search for
the one and only autoreactivity
that causes RA. This includes also
immune reactivities directed
against xenogenic antigens. But,
none of the known RA-associated

tory cytokines TNF-a, IL-1 and IL6, autoreactive T- and B cells directed at a variety of synovial and
systemic antigens, activated dendritic cells and macrophages, tissue destruction and genetic factors
such as the association with shared
epitope. Environmental factors involved may also, but do not necessarily, include infection.
With the appearance of clinical
features of RA, naive, potentially
autoreactive T cells infiltrate the
synovial compartment and become activated by dendritic cells
and other APCs. The autoantigenic
peptides that are presented to
these T cells are derived from inflammatory cell and tissue destruction as well as from tissue
repair and remodeling processes.
These T cells proliferate and either
provide help to B cells with the
specificity to the same antigens or
cause direct cytopathic tissue damage. Thereby, more and novel
antigens are generated, released
and presented again to naive or
primed autoreactive T cells. These
processes involving cytokines,
tissue destruction and autoreactive T cells are sufficient to maintain RA even without the permanent presence of a triggering
agent.
The recursive autoimmune
processes are well consistent with
the finding of the many different
autoreactivities in RA and their
respective sensitivities and specificities. The massive influx of T
cells into the arthritic joint is accompanied by the anergization of
over 90% of T cells in this compartment which further substantiates the concept of the RA
attractor within the self-regulating
immune system. Thereby, the RAattracted immune system is not
able to completely downregulate
the inflammation and the local
tissue damage/repair. Thus, the
immune system is permanently
stimulated and suddenly by chance
shifts to a stable state different
from the healthy system reaching

S. Bl et al.
Der Immunologische Homunculus bei der rheumatoiden Arthritis

the wide fields of rheumatoid arthritis which in itself is self-sustaining as the healthy state before
disease onset.

Schlsselwrter RA
Immunopathogenese
T-Zellen Autoreaktivitt
Autoantigene B-Zellen
Zytokine

Einleitung
Wegen des Auftretens autoreaktiver T- und B-Zellen
wird die rheumatoide Arthritis zu den Autoimmunerkrankungen gezhlt. Dies geht zurck auf die
Entdeckung des sogenannten Rheumafaktors, eines
Autoantikrpers, der gegen Immunglobulin G gerichtet ist. Rheumafaktoren treten jedoch nur bei etwa zwei Drittel der RA-Patienten auf, dafr aber
auch bei anderen rheumatischen und nicht-rheumatischen Erkrankungen und sogar in bis zu 5% der
Gesunden (mit zunehmendem Lebensalter noch
deutlich darber). Das Auftreten von Rheumafaktoren scheint unter bestimmten pathologischen Gegebenheiten, wie z. B. der bakteriellen Endokarditis,
eine physiologische Reaktion des Krpers zu sein.
Autoreaktive B-Zellen mit Spezifitt fr IgG liegen
offenbar bei einem Groteil der Bevlkerung vor
und knnen durch unterschiedliche Mechanismen
aktiviert werden. Der Begriff Rheumafaktor ist
dennoch erhalten geblieben, weil sich lediglich fr
die RA eine diagnostische und prognostische Bedeutung ergibt.
Gleiche Charakteristika gelten aber qualitativ fr
nahezu alle bislang bekannten Autoantikrper bei
der RA: eine Frequenz der positiven Patienten liegt
deutlich unter 100% und die Krankheitsspezifitt
teilweise ebenfalls deutlich unter 100%. Das gleiche
gilt auch fr die Assoziation der RA mit dem sogenannten Shared Epitope, einer Aminosuresequenz,
die u. a. bei HLA-DR4 und -DR1 auftritt, also Formen eines Molekls, das bei der Antigenprsentation
und damit der Aktivierung von T-Zellen beteiligt ist.
Der klinisch ausgeprgten Heterogenitt der RA in
Befallsmuster, Intensitt der Entzndung und schubweisem Verlauf steht eine Heterogenitt der immunologisch fehlregulierten Prozesse gegenber.
Diese klinische und immunologische Heterogenitt fhrt vielfach zu der Ansicht, dass rheumatoide
Arthritis ein Sammelbegriff fr unterschiedliche
Krankheitsentitten sei. Als Paradebeispiel dient hier
die Unterscheidung in RF-positive und -negative RA,
wobei der ersteren Form ein schwererer Verlauf mit
hherem Destruktionspotential und systemischer humoraler Aktivitt nachgesagt wird. Der Begriff seronegativ impliziert flschlicherweise sogar das Fehlen
jeglicher Autoantikrper. Aber weder fr den Rheu-

Key words RA
immunopathogenesis T cells
autoreactivity autoantigens
B-cells cytokines

mafaktor noch fr irgendeine der bekannten Autoreaktivitten konnte bislang eine Urschlichkeit fr
die Entstehung der RA oder einer ihrer postulierten
Untergruppen oder Verlaufsformen nachgewiesen
werden. Somit ist es an sich fraglich, ob es sich bei
den unterschiedlichen Ausprgungsformen um
grundstzlich verschiedene Krankheitsbilder handelt.
Das pathogenetische Merkmal der RA ist die Invasion synovialer Gelenke durch Lymphozyten. Dies
sind T- und B-Zellen, Makrophagen und NK (Natural Killer)-Zellen. Typischerweise sind die Effektorzellen (NK-Zellen, Makrophagen, B-Zellen, zytotoxische T-Zellen) in einem aktivierten Zustand, whrend die regulatorisch wirkenden T-Helfer und
T-Suppressor-Zellen sowohl aktiviert wie auch anerg
sein knnen.
In einer linearen Betrachtungsweise der immunologischen Geschehnisse der RA wird bislang davon
ausgegangen, dass es in einem Gelenk entzndungs-,
trauma- oder infektionsbedingt zu einer abnormen
Freisetzung von krpereigenen Antigenen oder zu
einer abnormen Antigenprsentation durch dendritische Zellen, Makrophagen oder synoviale Fibroblasten kommt, wodurch T-Zellen und in der Folge auch
B-Zellen so aktiviert werden, dass die normalen
Kontrollmechanismen der Immunregulation nicht
mehr greifen. Dadurch kann es vermittelt durch
vermehrte Ausschttung von Entzndungsmediatoren zur ebenfalls verstrkten Attraktion weiterer
Lymphozyten aus dem Blut in das Gelenk kommen.
In der Folge kommt es zu einer chronischen
Entzndung der Gelenke mit einem Wechselspiel aus
progredienter Gelenkzerstrung einerseits und Reparaturmechanismen andererseits, die zur Ausbildung
eines Sondergewebes, des Pannus, fhren. Durch
Anlagerung eines solchen Pannus an den Knorpel
und Einwirkung freier Proteasen aus Entzndungszellen kommt es dann zur Knorpeldestruktion und
der Freisetzung neuer Antigene.

Zytokine
Dieses Wechselspiel zellulrer und immunologischer
Vorgnge wird ebenfalls durch das Muster der exprimierten Zytokine reflektiert: Es treten in einer rheumatischen Synovia sowohl entzndungsfrdernde
wie auch entzndungshemmende Zytokine auf, wo-

Zeitschrift fr Rheumatologie, Band 60, Heft 1 (2001)


Steinkopff Verlag 2001

T-Zellen

Abb. 1 Kaskade der Zytokine im Kontext linearer Vorstellungen zur Pathogenese der RA. TC zytotoxische T-Zellen, TH Helfer T-Zellen, Treg regulatorische T-Zellen

bei erstere bei einem Groteil der Patienten typischerweise berwiegen. Besonders ist hier das
makrophagenproduzierte TNF-a zu nennen. TNF-a
nimmt offenbar eine Schlsselstellung in der Kontrolle weiterer entzndlicher Zytokine wie IL-1, IL-6,
GM-CSF und IL-8 ein. Darauf zielt die derzeit anlaufende Behandlungsstrategie mit anti-TNF-a Antikrpern. Andere Untersuchungen zeigen das u. a.
von Fibroblasten und Makrophagen produzierte
IL-15 an der Spitze der Zytokinkaskade (1) (Abb. 1).
Durch entzndungshemmende Zytokine wie IL-10,
IL-1-Rezeptor-Antagonist, TGF-b und lslichen TNFRezeptor versucht der RA-geschdigte Organismus,
die entzndliche Immunantwort wieder herunterzuregulieren.
In diesem Regulationsprozess berwiegen bei der
RA die proinflammatorischen Faktoren, was zu der
Annahme verleitet, dass die auslsende Ursache persistiert. Aber allein durch den entzndungsbedingten
Zelltod, die in der Folge auftretende Ausschttung
weiterer Proteasen und Entzndungsmediatoren
kann wie mittlerweile mathematische Modelle belegen eine RA aufrecht erhalten werden, auch ohne
dass es stndiger T-Zell-Stimulation bedarf.

Dennoch ist die stndige Prsenz von T-Zellen in


der Synovialmembran oder in der Synovialflssigkeit
selbst in den Sptstadien der RA augenfllig.
Das legt eine Bedeutung fr die Pathogenese nahe.
Obwohl die groe Mehrzahl dieser T-Zellen offenbar
anerg zu sein scheint und selbst in vitro nicht mehr
zur Proliferation angeregt werden kann, gibt es dennoch T-Zellen, die sich mit dem passenden (cognaten) Antigen stimulieren lassen. Dies verdeutlicht,
dass die zentralen Regulatoren des Immunsystems
schlechthin die T-Zellen auch in den von der RA
befallenen Gelenken nach wie vor funktionell sind.
Daher ist es mehr als wahrscheinlich, dass autoreaktive T-Zellen sehr wohl durch Antigene stimuliert
werden, die durch stndigen Gewebstod freigesetzt
werden, wie er bei der RA typisch ist. Diese autoreaktiven T-Zellen ziehen ber die Ausschttung von
Zytokinen weitere immunkompetente Zellen zunchst unspezifisch an.
Damit kommt den T-Zellen und ihrer Autoreaktivitt in der Immunpathogenese der RA eine besondere Bedeutung zu, auf die im Folgenden nher eingegangen wird. In einer kybernetischen Betrachtungsweise kann die Suche nach einem primren
Auslser der Erkrankung verlassen werden. Eine
Regulationskatastrophe wrde die Vielfalt der zu
beobachtenden Symptome und Krankheitsverlufe
der RA hinreichend erklren (2).

Der Immunologische Homunculus


Autoantikrper sind bei Erkrankungen wie dem SLE
unmittelbar pathogen. Die Bedeutung autoreaktiver
B- und T-Zellen fr die RA ist jedoch ungeklrt.
Stattdessen werden immer neue Autoantigene als
Ziele einer autoreaktiven Immunantwort bei der RA
beschrieben. Einige dieser Antigene sind biochemisch und in Bezug auf ihre Antigenitt gut charakterisiert, von anderen hingegen sind erst wenige Parameter bekannt. Fr ihre Entdecker waren einige
Autoantikrper sehr vielversprechend, weil B- und/
oder T-Zell-Antwort scheinbar hoch RA-spezifisch
waren. Das Interesse an diesen Antikrpern nahm
aber dann immer schnell ab, wenn dieselben Autoreaktivitten auch bei anderen Autoimmunerkrankungen nachgewiesen werden konnten.
Aus der Sicht des Immunologen ist die T-Zell-Autoreaktivitt wegen ihrer zentralen Regulationsfunktionen sehr viel bedeutender als die nachgeordnete
B-Zell-Reaktivitt, jedoch auch weit schwieriger zu
analysieren. Infolgedessen sind Untersuchungen zu
RA-spezifisch auftretenden T-Zellen selten. Dies hat

S. Bl et al.
Der Immunologische Homunculus bei der rheumatoiden Arthritis

zeitweise sogar so weit gefhrt, dass einige Gruppen


davon ausgingen, dass T-Zell-Autoreaktivitt keine
bedeutende Rolle in der Aufrechterhaltung der RA
spielt. Als Argument hierfr wurden die auer der
Anergie der Mehrzahl der im Gelenk vertretenen
T-Zellen insbesondere der Mangel an sezerniertem
Zytokin angefhrt (3). Es bleibt also die zentrale
Frage, ob T-Zellen lediglich ein interessantes, aber
unwichtiges Nebenprodukt der synovialen Entzndung und Zerstrung darstellen oder ob T-Zellen
durchaus von pathogenetischer Relevanz sind und
die RA aufrecht erhalten (4). Und wenn dem so ist,
gibt es ein einziges Autoantigen, das die pathogene
T-Zellen stimuliert oder sind es mehrere? Mittlerweile sind zahlreiche T-zellulre Autoreaktivitten
bei der RA charakterisiert, von denen nur die wenigsten RA-spezifisch sind. Es ist also offenbar an
der Zeit, sich von der Idee zu verabschieden, dass
ein einziges Autoantigen den Schlssel zur Pathogenese der RA liefert, ja generell, dass sich die Pathogenese der RA durch lineare Beziehungen und immunologische Kettenreaktionen erklren liee.

sche T-Zellen mittlerweile unter verschiedenen Bedingungen nachgewiesen werden (810). Dazu zhlen Erkrankungen wie die multiple Sklerose, Malaria,
Schistosomiasis, Lepra, Typ I Diabetes und entzndliche Darmerkrankungen.
Ein derart stringent reguliertes Netzwerk effektorischer und regulatorischer T-Zellen erlaubt nicht
nur eine schnelle und schlagkrftige Antwort gegenber (Krankheits)Erregern mit Selbst-hnlichen
Epitopen, sondern gleichfalls eine stringente Herrunterregulation der Immunantwort, sobald der Erreger eliminiert ist. Diese regulatorische Kapazitt ist
auch zu einem spteren Zeitpunkt noch erlernbar,
z. B. vermittelt durch autoreaktive, gewebespezifische
T-Zellen. Derart knnen dann auch autoreaktive
T-Zellen kontrolliert werden, die gerade erst aus
dem Thymus eingewandert sind (8). Das schtzt die
meisten Individuen vor chronischer Autoimmunitt.
Bei einer Minderheit von Individuen neigen diese
Prozesse zur Dysregulation mit der Folge chronischer Autoreaktivitt.

Netzwerk der Immunreaktionen

Der Rheumatologische Homunculus

Die wachsende Zahl von Antigenen, die mit der RA


in Bezug auf ihr autoantigenes Potential korreliert
sind, spiegelt die Natur des Immunsystems wider,
die ursprnglich durch Irun Cohen als der Immunologische Homunculus gezeichnet wurde (5). Prinzipiell nutzt das Immunsystem nicht seine vollen
Mglichkeiten, antigene Spezifitten zu erkennen
vielmehr fokussiert es auf wenige Haupt-Selbstantigene und -epitope mit sehr groer, aber nicht vollstndiger Identitt mit mikrobiellen Antigenen. Autoimmunitt gegen diese Antigene ist gutartig, weil
das Immunsystem derart konfiguriert ist, dass es
mit dieser Form der Autoimmunitt umgehen kann
durch regulatorische Mechanismen wie suppressiven Zellen und Faktoren (6). Relativ wenige dominante Selbst-Antigene bilden also den immunologischen Homunculus als ein minimalistisches Bild des
Selbst. Andererseits werden Fremd-Antigene durch
das Immunsystem als Komplex dominanter SelbstAntigene gesehen, die gleichzeitig kryptische SelbstAntigene darstellen (7). So wird Autoreaktivitt immer fter auch bei gesunden Individuen beobachtet,
erscheint also ein universelles Prinzip des Immunsystems zu sein. Man kann sich daraus unschwer
vorstellen, dass unter Bedingungen, die zur verstrkten Antigenprsentation whrend einer Entzndung
fhren, eine autoreaktive T-Zell-Antwort induziert
wird, gefolgt von einer suppressiven Antwort, sobald
der Erreger beseitigt ist. Obwohl ber einen langen
Zeitraum kontrovers diskutiert, knnen regulatori-

Bei Patienten mit RA ist es gut denkbar, dass die


vielen, pathologisch wirkenden autoreaktiven T- und
B-Zellen aus einem gesunden Zustand herrhren, in
dem die gleichen autoreaktiven T- und B-Zellen bereits vorhanden waren jedoch stringent reguliert.
Durch einen noch unbekannten Mechanismus entkommen diese Zellen ihrem regulatorischen Netzwerk, wodurch sich der zuvor tolerante, gesunde zu
einem autoaggressiven, kranken Zustand verschiebt.
Helfer- und suppressive T-Zellen werden induziert
entweder spezifisch fr dasselbe Antigen oder aber
fr kreuzreagierende Antigene. Um den Pathomechanismus der RA zu verstehen, sind detaillierte
Kenntnisse ber diejenigen Antigene erforderlich,
die als Autoantigene erkannt werden. Im Folgenden
stellen wir das Spektrum der RA-assoziiert auftretenden Autoreaktivitten vor und zeigen dessen Bedeutung als Gesamtheit fr die Pathogenese der RA.
Damit endet die Suche nach einem einzigen Autoantigen, das die komplexe Erkrankung RA auslsen
knnte. Die heute bekannten Autoreaktivitten haben
wir nach folgenden Hauptkriterien sortiert:
Xenogene Antigene
Autoantigene, die nicht im Gelenk vorkommen
Autoantigene, die spezifisch im Gelenk exprimiert
werden
ubiquitre Autoantigene

Zeitschrift fr Rheumatologie, Band 60, Heft 1 (2001)


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Xenogene Antigene
Heatshock Proteine
RA wurde frh in den Verdacht gebracht, eine Infektionserkrankung zu sein. Es wurden daher diverse
xenogene meist mikrobielle und virale Antigenquellen untersucht, um potentielle Erreger als Trigger fr Autoreaktivitt nachzuweisen. Eines der potentiell RA-induzierenden Agenzien war Mycobacterium tuberculosis, weil es im Tiermodell die AdjuvansArthritis induziert, eine Erkrankung, die in gewissen
Aspekten der menschlichen RA hnelt. Diese experimentelle Erkrankung konnte auch ausgelst werden
durch mykobakterielles Heatshockprotein 65 (mtHsp65) oder mit T-Zellen, die fr dieses Antigen
spezifisch sind (11). Heatshockproteine helfen
natrlichen Proteinen bei der korrekten Faltung und
erzeugen Tertir- und Quartrstrukturen. mt-Hsp65
ist homolog zu dem essentiellen Hsp60 bei Sugern.
Berichte ber mt-Hsp65-spezifische T-Zellen und
Antikrper in Synovialfklssigkeit von RA-Patienten
legten nahe, dass das stark homologe humane Hsp60
als Autoantigen bei RA-Patienten erkannt wrde. Jedoch sind diese Antikrper nicht RA-spezifisch: Sie
treten auch bei Patienten mit Reiter-Syndrom, SLE
und aktiver Tuberculose, wie auch bei Gesunden auf
(12). Dennoch sind Heatshockproteine geeignete Ziele des Immunologischen Homunculus, da Wirt und
Erreger wegen der groen Sequenzbereinstimmung
(<90% in Mammalia und ca. 50% zwischen Mammalia und Mikroorganismen) mit groer Wahrscheinlichkeit viele Epitope gemeinsam haben.
Obwohl die Reaktivitt gegen mt-Hsp65 bei der
RA keine dominante Rolle zu spielen scheint, knnte
humanes Hsp60 dennoch in der Pathogenese der RA
bedeutsam sein: In seiner Aminosuresequenz besitzt humanes Hsp60 eine Identitt ber Bereiche
von 1122 Aminosuren mit Proteinen wie Cytokeratin und Hsp90 (13). Es ist daher denkbar, dass autoreaktive T-Zellen oder Antikrper gegen diese Proteine ursprnglich von einer natrlich auftretenden
aber strikt regulierten Hsp60-Reaktivitt herrhren.

Shared Epitope
Dna J, das bakterielle Stressprotein mit Homologie
zu dem Suger-Hsp70 weist die Aminosuresequenz
QKRAA auf, bekannter unter dem Namen Shared
Epitope, welches fr die RA prdisponiert (14). Dieses Epitop kommt ebenfalls in dem Epstein-Barr-Virus (EBV)-kodierten Protein gp110 vor. Dna J ist das
Ziel autoreaktiver T-Zellen bei RA, nicht aber bei
Gesunden (15). Obwohl noch unbekannt ist, wie
Shared Epitope fr die RA prdisponiert, ist ein

denkbarer Mechanismus die Erzeugung des Shared


Epitope-Peptides aus Nicht-MHC-Proteinen und deren anschlieenden Prsentation auf MHC-Klasse-IIMoleklen unter Auslsung einer Immunantwort gegen Fremd (EBV-gp110) und Selbst (MHC Klasse II)
(16, 17).

EBV-codiertes nukleres Antigen


Epstein-Barr-Virus (EBV) ist schon frh in den Verdacht geraten, die RA auszulsen, obwohl es erst
jngst in der Synovialflssigkeit von RA-Patienten
nachgewiesen werden konnte (18, 19). Ein Antikrper, gerichtet gegen EBV-kodiertes nukleres
Antigen (EBNA-1), zeigte starke Reaktivitt mit einem p62-Protein aus synovialen Deckzellen bei Patienten mit RA (20). EBNA-1 beinhaltet eine GlycinAlanin-reiche Repeat-Sequenz (IR-3), die von Autoantikrpern bei Patienten mit RA, SLE, systemischer
Sclerose (SSc) und infektiser Mononucleose sowie
bei gesunden Individuen mit vergleichbaren Hufigkeiten erkannt werden (21). EBNA-1 weist Kreuzreaktivitt mit zahlreichen humanen Proteinen auf, typischerweise ber die IR-3-Sequenz. Darunter sind
im Wesentlichen p62 und p542, wobei das letztere
hauptschlich von Antikrpern aus Patienten mit infektiser Mononucleose, aber auch aus RA-Patienten
erkannt wird (22). p542 wurde jngst als 71k-Komponente von hnRNPs identifiziert aufgrund seiner
hohen Sequenzidentitt mit dem Maus-hnRNP namens Raly und hnlichkeiten mit dem humanen
hnRNP C2 (23).

Autoantigene, die nicht im Gelenk vorkommen


(Tabelle 1)
Das Sa-Antigen (24), wie auch Filaggrin (25) sind
zwei seit neuerem bekannte Antigene, die nicht im
entzndeten Gelenk vorkommen, aber die Aufmerksamkeit wegen der sehr RA-spezifischen Immunantwort auf sich zogen. Das Sa-Antigen ist ein 50k-Protein aus humaner Milz und Placenta. Sa-spezifische
Antikrper kommen bei 43% der RA-Patienten vor
und haben eine Krankheitsspezifitt von 78% (26)
bis 99%. Filaggrin ist ein 42k-Protein, das Intermedire Filamente, insbesondere Cytokeratin, vernetzt
und im Endothel vorkommt. Filaggrin-spezifische
Antikrper scheinen die gleichen zu sein, wie der
lange zuvor beschriebenen Antiperinuklerer Faktor und die sogenannten Antikeratin-Antikrper
(25). Die Hauptdeterminante des oder der Epitope,
die von Anti-Filaggrin-Antikrpern erkannt werden,
ist Citrullin, ein posttranslationell modifiziertes Arginin (27, 28). Die Sensitivitt dieser Antikrper
liegt zwischen 36% und 91% und die Spezifitt zwi-

S. Bl et al.
Der Immunologische Homunculus bei der rheumatoiden Arthritis

Tab. 1
Xenogene Antigene
Antigene

Hsp60

Andere Namen

Autoantigene, die nicht im Gelenk vorkommen


Dna J

IR-3

Pro- / Filaggrin

Hsp70Homolog

EBNA-1
(Epstein-Barr-Virus
Nuclear Antigen)

APF (Anti-Perinuclea r
Factor), AKA (AntiKeratin Antibody)
42.000,
200.000400.000

Molekulare Masse

60 000

41 000

Modifikationen
Gewebe

Microorganismen

Microorganismen

Citrullin

Sa

50 000
Citrullin

EBV

Stratum
Corneum
des Rattensophagus

Humane Milz,
Humane
Placentaextrakte

Zellulre
Lokalisation
Antikrper

Hsp60

IR-3

Citrullin

Sensitivitt
Spezifitt

Gelegentlich (12)
Gelegentlich (12)

64%
unspezifisch
(Hufigkeit
Gesunde 75%, SLE
85%, SS 67%,
infektise
Mononucleosis 26%)
(21)

3791% (68)
6695% (68)
SLE, gelegentlich
Sj, gelegentlich
AS, gelegentlich
3% Gesunde

76% (27)
96% (27)

43% (24)
78% (26)99% (24)

T-Zellen
Sensitivitt
Spezifitt

Gelegentlich (12)
Gelegentlich (12)

86% RA (18/21) (15)


100% Gesunde
(0/26) (15)

Gelegentlich (69)
Unspezifisch (69)

schen 66% und 100%. Obwohl Filaggrin nur extraartikulr vorkommt, konnte Citrullin mittlerweile
auch in Synovialiszellen nachgewiesen werden (29).

Autoantigene, die spezifisch im Gelenk exprimiert


werden (Tabelle 2)
Collagen-Typ-II ist eine wesentliche Komponente des
Gelenkknorpels und erscheint daher prdisponiert
als Autoantigen fr die RA. Folgerichtig haben sich
viele Studien mit der Rolle der Collagen-spezifischen
Immunantwort beschftigt. Maus-T-Zellen, die mit
bovinem Collagen-Typ-II reagieren, sind spezifisch
fr ein Epitop, das auch in humanem Collagen II
vorkommt und darber hinaus auch mit einem
wichtigen T-Zell-Epitop aus Musen mit Collagen-induzierter Arthritis berlappt (30). Collagen-Typ-II
ist eine Komponente der extrazellulren Matrix, die
Tripelhelices aus identischen Tropocollagen-Untereinheiten ausbildet, die wiederum aus dem noch
greren Procollagen prozessiert werden. B-Zellen
mit Spezifitt fr Collagen scheinen in den entzn-

deten Gelenken von Patienten mit RA vermehrt aufzutreten (31). Da Collagen-II-spezifische T-Zellen sowohl bei RA-Patienten wie auch bei Gesunden auftreten (32), gehrt diese Autoreaktivitt offenbar zu
dem Immunologischen Homunculus.
Besonderes Interesse galt der Collagen-Reaktivitt
im Rahmen der Oralen Toleranz-Studien bei RA.
Orale Toleranz kann im Tiermodell durch Antigene
erzeugt werden, die in dem Kompartment der (autoimmunen) Entzndung vorkommen aber nicht notwendigerweise selbst in das Entzndungsgeschehen
involviert sind. Wird ein solches Antigen oral appliziert, werden offenbar T-Zellen mit Spezifitt fr das
geftterte Antigen tolerisiert und knnen dann an
anderem Ort, dem entzndeten Gelenk, ber suppressive Faktoren, z. B. IL-10 und TGF-a, die sogenannte Bystander-Suppression erzeugen. Derart Collagen-II-spezifische T- Zellen sollten die Entzndung
bei RA heruntermodulieren. Jedoch haben drei Placebo-kontrollierte Doppelblindstudien zu oraler Toleranz durch die Applikation von Collagen II keine
bemerkenswerte Verbesserung der Krankheitsaktivitt ergeben (3336). hnliches gilt bislang fr die

Zeitschrift fr Rheumatologie, Band 60, Heft 1 (2001)


Steinkopff Verlag 2001

Tab. 2
Autoantigene, die spezifisch im Gelenk vorkommen
Antigene

HC gp39

Andere Namen
Molekulare Masse

Human Cartilage gp39


39 000

Modifikationen
Gewebe

glycosyliert
Chondrozyten
Synoviozyten Leber

Collagen II

CH65

Knorpel

Chondrocytenantigen 65
65 000
(200 000)
glycosyliert
Knorpel, Chondrozyten

Zellulre Lokalisation
Antikrper

Collagen II

Sensitivitt
Spezifitt

Gelegentlich
Unspezifisch

6070%
nd

12%
74%

52%
67%

T-Zellen
Sensitivitt
Spezifitt

klinischen Studien mit Peptiden aus Hsp65 (Subreum).


Chondrozytenmembranen wurden als Ziel autoreaktiver T-Zellen bei RA- und Arthrose-Patienten
beschrieben (37), wohingegen T-Zellen normaler
Spender nicht reagierten. Darber hinaus werden
Chondrozytenmembranen bei 70% der RA-Patienten
von Autoantikrpern erkannt. Antigen ist das knorpelspezifische CH65, welches eine Sequenzhnlichkeit zu mykobacteriellem Hsp65 und bestimmten
Cytokeratinen aufweist (38). CH65 besitzt einen hohen Anteil an Glycin hnlich wie aber nicht identisch mit Hsps. Die Sequenzen hneln zwar denen
von Cytokeratinen, sind aber dennoch vllig untypisch fr diese. Solche hnlichkeiten verlocken zu
der Annahme eines Molekularen Mimikry zwischen
mykobacteriellen und humanen Hsps mit anderen
Proteinen. Dennoch findet sich keinerlei Kreuzreaktivitt zwischen monoclonalen Antikrpern mit
Spezifitt fr CH65, Cytokeratin oder Hsp65 (38).
T-Zell-Reaktivitt wurde nur gegen ungereinigte
Chondrozytenmembranen untersucht.
In der Synovialflssigkeit treten viele Autoantigene auf, die nur bei kleinen Patienten- und KontrollKohorten getestet wurden. Ein Beispiel ist das Human Cartilage Glycoprotein (HC gp39), ein wichtiges
Produkt, das von artikulren Chondrozyten, Synovialzellen, Makrophagen spter Differenzierungsstadien und Neutrophilen sezerniert wird. Der
gp39-Spiegel ist bei Patienten mit degenerativer Gelenkerkrankung verglichen mit Gesunden in Serum
und Synovialflssigkeit erhht (39, 40). Spter wurde

gezeigt, dass ein erhhter Titer nicht nur bei Osteoarthrose (41), sondern auch bei Colorectalkarzinom
(42), alkoholbedingter Cirrhose (43) und Brustkrebs
(44) auftritt. gp39 hat nicht nur eine Bedeutung bei
dem Umbau von Gewebe und der Degradation der
extrazellulren Matrix, sondern es ist auch Ziel autoreaktiver T-Zellen bei der RA. Demzufolge sind auch
Peptide aus der gp39-Sequenz daraufhin getestet
worden, HLA-DR4 (DRB1*0401) zu binden und
T-Zellen zu stimulieren. gp39-reaktive T-Zellen
konnten bei 8 von 18 RA-Patienten und 3 von 11 Gesunden nachgewiesen werden. Im Tiermodell fhrt
eine Immunisierung von Balb/c-Musen zu einer
chronischen Arthritis mit Schben, die wiederum
mit nasaler Applikation des gp39 kuriert werden
konnte (45).

Ubiquitre Autoantigene (Tabelle 3)


Rheumafaktor
Das bestbekannte Autoantigen der RA ist zugleich
nicht gewebespezifisch sondern kann nahezu ubiquitr auftreten. Es ist das Immunglobulin G (IgG) als
das Ziel weiterer Antikrper, der sogenannten Rheumafaktoren (RF). Der Rheumafaktor ist nach wie
vor der einzige serologische Parameter, der in den
ACR-Kriterien enthalten ist (46). Die pathologische
Relevanz der RF fr die RA wird immer noch kontrovers diskutiert, weil RF auch bei Patienten mit
SLE, Sjgrens Syndrom, Endokarditis, Lebererkran-

S. Bl et al.
Der Immunologische Homunculus bei der rheumatoiden Arthritis

Tab. 3
Ubiquitre Autoantigene
Antigen

IgG

BiP / p68

p205

A2 Protein

Andere Namen
Molekulare Masse

Immunoglobulin G
146 000
170 000

68 000

205 000

RA33
33 000

Modifikationen
Gewebe

O-glycosyliert
Ubiquitr

Synoviozyten
Synovialflssigkeit

Calpastatin

Calreticulin

72 000
(110 000)

51 000

Ubiquitr

Ubiquitr

Ubiquitr

Kern; hnRNPs

Cytoplasma,
extrazellulr

ER; Kern, Cytoplasma,


Zelloberflche

Zellulre
Lokalisation

Ubiquitr (auer
jenseits der
Blut-Hirn-Schranke)
Membran,
extrazellulr

Antikrper

RF

BiP / p68

p205

A2

Sensitivitt
Spezifitt

68% (63)
76% (63)

66% (63)
99% (63)

nd
nd

35%
38% 60%
MCTD (48)
23% SLE (48)
23% SSc (48)
3% reA
3% AS

46% (51); 57% (52)


95%; 71% (52)
27% SLE (52)
24% PM/DM (52)
38% SSc (52)
29% MCTD (52)

nd
nd

Not present
Not present

67% (59)
nd

69% (66)
96% (66)

nd
nd

nd
nd

nd
nd

ER, Kern,
Zelloberflche

T Zellen
Sensitivitt
Spezifitt

kungen und sogar bei Gesunden vorkommen. Der


RF-Titer ist nicht streng mit klinischer oder serologischer Aktivitt der RA oder der Gelenkzerstrung
korreliert.

munculus sind jedoch hnRNPs gute Kandidaten-Antigene fr die RA. Bislang lsst sich aber nur spekulieren, dass unter bestimmten Umstnden A2 an die
Zelloberflche gelangt, so z. B. beim Zerfall von Zellen im Rahmen einer Entzndung.

hnRNP A2-Protein
Das A2-Protein von hnRNPs ist ein ubiquitres Protein, das ursprnglich als RA33 Autoantigen beschrieben wurde (47). Nachfolgend wurde dessen
Identitt mit der A2-Komponente gezeigt wie auch
die Reaktivitt mit Seren von Patienten mit SLE,
MCTD und anderen (48). A2 ist mit zahlreichen anderen Faktoren komplexiert, die zusammengesetzt
die hnRNPs im Zellkern ausmachen. Die exakte
Funktion des A2 ist unbekannt, jedoch nimmt man
eine Funktion beim Splicen der hnRNA an. Daher
hat A2 auch zwei RNA-Bindungsdomnen sowie ein
Kernimport/-export-Signal (49). Antikrper bei RA
und SLE richten sich gegen die Region zwischen den
RNA-Bindungsdomnen, whrend die von MCTDPatienten ein diskontinuierliches Epitop erkennen,
das sich aus beiden RNA-Bindungsdomnen zusammensetzt. Es ist noch nicht klar, wie das Immunsystem mit A2 in Kontakt kommt. Aus Sicht des Ho-

Calpastin
Calpastatin ist ein ubiquitres zytoplasmatisches
Protein mit einer molekularen Masse von 72k und
vier inhibitorischen Domnen fr Calpaine. Calpaine
umfassen eine Familie von Cystein-Proteasen, die unter dem Verdacht stehen, an der Gelenkzerstrung bei
rheumatischen Erkrankungen beteiligt zu sein. Calpaine kommen zytoplasmatisch vor und sind stringent reguliert durch Calciumionen fr die Aktivierung
und durch Calpastatin fr die Inhibition. Nach Aktivierung von Zellen kommt Calpastatin auch extrazellulr vor und ist derart fr Antikrper zugnglich
(50). Calpastatin wird durch Autoantikrper erkannt
bei Patienten mit RA, SLE, PM/DM, MCTD, aktivierter
Arthrose und venser Thrombose (5153). Im Tiermodell an Calpastatin-defizienten Ratten lassen sich
keine Symptome einer Arthritis auslsen (54). Calpastatin, Calpaine und Calpastatin-spezifische An-

10

Zeitschrift fr Rheumatologie, Band 60, Heft 1 (2001)


Steinkopff Verlag 2001

tikrper kommen in den entzndeten Gelenken von


RA- und OA-Patienten vor und knnen daher in die
Pathogenese dieser Erkrankungen involviert sein.

Calreticulin
Calreticulin ist ein ubiquitres Protein des endoplasmatischen Reticulum (ER), welches unter bestimmten Bedingungen auch im Zellkern, dem Zytoplasma
und auf der Zelloberflche vorkommt. Es ist ein
hoch konserviertes Ca++-bindendes Protein. Calreticulin ist das Ziel von Autoantikrpern bei verschiedenen Erkrankungen autoimmunen oder entzndlichen Ursprungs, im wesentlichen bei SLE und Onchocerciasis, aber auch bei RA (55, 56). Schlielich
bindet der RA-assoziierte Haplotyp DR4Dw4/DR53
ein Peptid aus Calreticulin (57).

BiP (Heavy Chain Binding Protein)


Ein weiteres vielversprechendes Zielantigen fr den
Homunculus der RA ist das ubiquitre BiP (Binding
Protein), das ursprnglich als Heavy Chain Binding
Protein beschrieben wurde, da es mit den schweren
Ketten von Immunglobulinen interagiert (58). BiP ist
selbst ein residentes ER-Protein und besitzt eine Peptidsequenz, die dafr sorgt, dass es normalerweise
nicht exportiert wird. Mittlerweile ist bekannt, dass
BiP ein sogenanntes molekulares Chaperon (Anstandsdame) ist und als solches mit den meisten
Proteinen interagiert, die in das endoplasmatische
Reticulum (ER) befrdert werden und den sekretorischen Weg beschreiten. ber diese essentielle Funktionalitt hinaus wird BiP durch Stressfaktoren wie
Schwermetallionen oder Agenzien, die den Calciumionen-Haushalt der Zelle oder die Integritt der
Proteinbiosynthese beeinflussen, berexprimiert. Es
kann unter diesen Bedingungen dann sogar im Zellkern, aber auch auf der Zelloberflche nachgewiesen
werden (5962).
BiP ist das Ziel autoreaktiver Antikrper und
T-Zellen bei 66% der RA-Patienten und ursprnglich
vor dem Hintergrund der RA als p68 beschrieben
(63, 64). Die Krankheitsspezifitt dieser Autoantikrper liegt mit 99% extrem hoch. Das Antigen
ist O-glykosyliert, und es wird spekuliert, dass diese
Modifikation eine regulatorische Funktion wie Mono-O-GlcNAc bei vielen anderen Proteinen haben
knnte. In diesen Proteinen ist der Schalter von der
O-GlcNAc zur O-Phosphat-Modifikation mit einem
Wechsel des Aktivierungszustandes oder des zellulren Kompartments gekoppelt. hnlich knnte ein
stressinduzierter Shift des BiP von ER zu Kern oder
Zelloberflche von pathogenetischer Bedeutung sein.
Die eher unnatrliche Prsenz von BiP auf der Zelloberflche knnte als Alarm- und Aktivierungssignal

fr andere Zellen gelten, so auch fr Zellen des Immunsystems. Bei der RA knnte eine solche Aktivierung durch eine lokale Infektion oder durch anderweitig entzndlich beschdigtes Gewebe geschehen.
BiP knnte durch Zell- oder Gewebebeschdigung
auf die Oberflche geschdigter Zellen gelangen und
dort dann Ziel autoreaktiver T-Zellen werden. Es
gibt Anzeichen, dass diese BiP-reaktiven T-Zellen
auch natrlicherweise vorkommen, welche nach Abklingen der verursachenden Bedingungen durch regulatorische T-Zellen wieder herrunterreguliert werden. Diese regulatorischen Zellen sind antigenspezifisch und HLA-restringiert. Dabei ist offenbar die
HLA-Restriktion der regulatorischen T-Zellen unterschieden von der HLA-Restriktion der EffektorT-Zellen und lsst sich spezifisch inhibieren (70).
Hier knnte insbesondere auch wieder das Epitop
O-GlcNAc ein besondere Rolle spielen: Es ist gut
denkbar, dass dieses Epitop nicht nur Ziel der Autoantikrper- sondern auch der T-Zell-Antwort ist.

p205
Ein weiteres Protein, das aus Synovialflssigkeit isoliert wurde, dessen Funktion jedoch weit ber dieses
Kompartiment hinaus geht, ist das p205-Antigen. Es
ist Ziel autoreaktiver T-Zellen bei RA-Patienten (65).
p205 wird auch in der Synovialmembran exprimiert
und ist wahrscheinlich dasjenige Antigen mit der
hchsten T-Zell-stimulatorischen Kapazitt bei der
RA berhaupt und erreicht teilweise sogar die Proliferationsrate, die mit Synovialflssigkeit oder gar
mit dem Lektin PHA erzielt werden knnen. Die
Funktion des p205-Antigens ist noch unbekannt. Es
besitzt jedoch eine 11 Aminosuren lange Sequenz,
die identisch mit einem Bereich aus der konstanten
Domnen CH2278288 des IgG, einem Bereich, in dem
Rheumafaktoren binden. Dieser Bereich des p205
wird sowohl von monoclonalen Rheumafaktoren gebunden als auch von autoreaktiven T-Zellen erkannt
(66). Ferner leisten p205-spezifische T-Zellen bei Stimulation mit cognatem Antigen B-Zell-Hilfe zur Sekretion von Rheumafaktoren (67). Es ist daher anzunehmen, dass hiermit erstmalig ein Antigen gefunden ist, das T-Zell-Reaktivitt aufweist und darberhinaus in der Lage ist, B-Zellen mit Spezifitt fr
IgG Hilfe zur Affinittsreifung zu geben. Im Gegensatz dazu konnte eine T-Zell-Reaktivitt gegen intaktes IgG oder IgG-Fragmente bislang nicht gefunden
werden. Mglicherweise handelt es sich bei der Aminosuresequenz des p205 um ein Peptid, das in vivo
bei der Prozessierung von IgG offenbar nicht oder in
nicht ausreichenden Mengen entsteht. Somit erscheint es wahrscheinlich, dass Autoreaktivitt gegen
p205 die Produktion von Rheumafaktoren bei der
RA induziert.

S. Bl et al.
Der Immunologische Homunculus bei der rheumatoiden Arthritis

Diese Zusammenstellung bekannter Autoreaktivitten zeigt:


Viele verschiedene Autoantigene werden im Zuge
der RA zum Ziel des Immunsystems
Einige Autoantigene sind bei der RA das Ziel einer T-Zell-Antwort
Viele Autoantigene werden zum Ziel des Immunsystems sowohl bei Patienten mit RA als auch bei
Patienten mit anderen Autoimmunerkrankungen
Das Set von Autoantigenen, das bei einem einzelnen RA-Patienten zu beobachten ist, kann sich
durchaus von dem Set von Autoreaktivitten eines
anderen RA-Patienten unterscheiden, wobei das
klinische Ergebnis einer Gelenkentzndung identisch ist.

Nicht eine Autoreaktivitt,


sondern ein Autoreaktivittsprofil
der Immunologische Homunculus der RA
stellt den Attraktor fr das Krankheitsbild
rheumatoide Arthritis dar
Offensichtlich ist die RA nicht durch eine einzelne
Autoreaktivitt zu beschreiben sondern durch ein
ganzes Set von unterschiedlichen B- und T-Zell-Autoreaktivitten, die die Erkrankung induzieren, aufrecht erhalten und den Krankheitsverlauf (Schbe)
beeinflussen. RA ist die Summation einer Vielzahl,
eines Homunculus von Autoreaktivitten unabhngig davon, ob eine Autoreaktivitt spezifisch fr die
RA ist oder nicht. Selbst wenn sich herausstellen
sollte, dass keine einzige der bislang als RA-spezifisch beschriebenen Autoreaktivitten wirklich RAspezifisch ist, bleibt immer noch der RA-Homunculus, der sich ganz deutlich von dem des SLE oder
dem anderer Autoimmunkrankheiten unterscheidet.
Dabei mag sich durchaus das Spektrum wie auch die
Zusammensetzung der immunologisch relevanten
Determinanten (Epitope) im Verlauf der RA ndern,
mit der Folge eines vernderten Sets von autoreaktiven T- und B-Zellen sowie deren zahlenmige Relation. Es verwundert daher auch nicht, wenn sich
das Set der Autoreaktivitten der RA teilweise mit
dem des SLE berschneidet, wie z. B. bei Rheumafaktor, anti-hnRNP A2- und anti-Calpastatin-Auoantikrpern. Es unterscheidet sich aber bei den Reaktivitten gegen BiP, p205, gp39, Collagen-Typ-II
und beispielsweise CH65, die nur(?) bei RA anzutreffen sind, nicht jedoch bei SLE, wohingegen antidsDNA-, Anti-Nucleosomen-, Anti-RNP- oder antiSm-Autoantikrper nur bei SLE und nicht bei der
RA gefunden werden. Dies ist nicht nur von pathogenetischer sondern auch von diagnostischer Relevanz: Der RA-Test-Kit des neuen Jahrtausends wird
folgerichtig nicht nur eine einzige Autoreaktivitt

11

(Rheumafaktor) messen sondern muss ein ganzes


Set umfassen, das RA-charakteristisch ist und zur
Differentialdiagnose womglich noch ein ganzes Set
von SLE-charakterisitischen Autoreaktivitten enthlt.
Dennoch wird bei einem einzelnen Patienten zu
einem Zeitpunkt nie das gesamte Spektrum der RAcharakteristischen Autoreaktivitten gefunden werden. Bestimmte Autoreaktivitten werden nur zeitweise zu beobachten sein, ein Phnomen, das man
als Auswirkung von Epitope-Spreading kennt. Dies
ist die Folge aus der individuellen autoimmunen
Historie eines Patienten, mit seinen Umwelt-, Infektions- und genetischen Faktoren immer aber mit
dem gleichen Resultat: RA. Der Attraktor RA ist das
Resultat zufllig(?) akkumulierter Autoreaktivitten,
Umweltfaktoren und genetischer Prdisposition. Er
kann offenbar ber sehr verschiedene Wege erreicht
werden (Abb. 2), weshalb ein gesundes Individuum
potentiell ber sehr unterschiedliche Wege an RA
erkranken kann. Aber selbst bei voll ausgeprgter
RA werden nicht alle Autoreaktivitten gleichzeitig
realisiert. Wie im klinischen Bild stellt die RA auch
auf immunologischer Ebene eine multifaktorielle Erscheinung dar und es wrde verwundern, einen einzigen Faktor als RA-kontrollierend bzw. -auslsend
zu finden. Welche der zahlreichen Faktoren notwendig und hinreichend sind, um die RA auszulsen, ist
heute noch nicht bekannt. Damit hnelt die Situation
bei Autoimmunerkrankungen sehr den Geschehnissen bei der Entwicklung von Tumoren, bei der es oft
der Mutation vieler Gene bedarf, um eine Zelle unkontrolliert wachsen zu lassen. Je mehr RA-frderliche Faktoren also in einem Individuum angesammelt
sind, desto wahrscheinlicher wird die Krankheit ausbrechen und sich auch selbst perpetuieren knnen.
Langfristig wirksame Therapiestrategien knnen daher nur erfolgreich sein, wenn sie diesen immunpathogenetischen Mechanismen Rechnung tragen.
Der Rheumatologische Homunculus ist nur mit seinen eigenen Waffen zu schlagen.

Der Homunculus bestimmt knftige


Therapiekonzepte
Die Versuche der Behandlung einer RA beschrnken
sich heute immer noch auf die Verabreichung unspezifisch wirkender und teilweise in ihrem Wirkmechanismus noch nicht einmal erschpfend charakterisierter Prparate, die weitgehend ungezielt bestimmte Funktionen des Organismus (z. B. Zellteilung oder Gesamt-Funktionalitt des Immunsystems)
beeinflussen. Medikation und Dosierung wurden in
aller Regel klinisch-empirisch gefunden. Die Dosierung wird bis heute berwiegend nur an den Neben-

12

Zeitschrift fr Rheumatologie, Band 60, Heft 1 (2001)


Steinkopff Verlag 2001

Abb. 2 Der Immunologische Homunculus bei


RA die Gesamtheit der RA-relevanten Autoreaktivitten und genetischen Faktoren

Abb. 3 Die Immunologischen Homunculi bei


ausgewhlten Autoimmunerkrankungen

wirkungen, nicht jedoch an der immunologischen


Wirkung rckgekoppelt.
Die Dekade der Bone- und Joint Diseases sollte
Ansporn sein, spezifisch pathogenetisch orientiert
wirksame Therapien der RA zu entwickeln und anzuwenden. Dies ist mit der nicht zu unterschtzenden Schwierigkeit behaftet, individuell die RA in ihrer momentanen immunologischen Konstellation zu
charakterisieren und die sich daraus ergebenden therapeutischen Eingriffe abzuleiten

T-Zell-Vakzinierung
(alle realisierten T-Zell-Autoreaktivitten)
Die T-Zell-Vakzinierung ist eine Therapie von Autoimmunerkrankungen, die durch bestimmte autoreaktive T-Zellen hervorgerufen und unterhalten werden.
Dies sieht im Tiermodell immer sehr einheitlich aus,
weil die Autoimmunerkrankungen hier anscheinend
monofaktoriell sind. Das heit eine einzige Sorte
T-Zellen kann die Erkrankung auslsen oder dage-

S. Bl et al.
Der Immunologische Homunculus bei der rheumatoiden Arthritis

gen vakzinieren. Oder ein einziges Antigen kann in


bestimmter Darreichung die Erkrankung auslsen
oder davor schtzen. Diese Sichtweise vernachlssigt
allerdings, dass diese Modelle nur vor bestimmtem
genetischen Hintergrund funktionieren, bzw. unter
Bercksichtigung bestimmter Umweltfaktoren. Genetischer Hintergrund und Umweltfaktoren sind von
Tiermodell zu Tiermodell sehr unterschiedlich und
in ihren Einzelheiten noch weitgehend unerforscht.
Betrachtet man die Gesamtheit aller Tiermodelle fr
RA, so kommt diese Sichtweise der humanen Erkrankung aber schon sehr nahe. Die oben beschriebene Vielfalt der auch im Einzelfall also bei einem
einzelnen Patienten unterschiedlichen Autoreaktivitten verdeutlicht ohne weiteres Experiment, dass
eine T-Zell-Vakzinierung, also eine Umschulung des
Immunsystems dahingehend, autoreaktive T-Zellen
knftig wieder selbstndig durch die Heranbildung
regulatorischer T-Zellen zu kontrollieren, nicht
durch eine einzelne Vakzinierung zu bewerkstelligen
ist. Es wird eines individuellen Sets von Vakzinierungen bedrfen, um dieser Behandlungsform zum
Erfolg zu verhelfen. Die Zusammensetzung dieses
Sets ist im Einzelfall vorab zu bestimmen. Es liegt
auf der Hand, dass T-Zell-Vakzinierung nur erfolgreich ist, wenn auch tatschlich das gesamte Spektrum der fr einen Patienten relevanten T-Zellen fr
die Vakzinierung verwendet wird.

Anti-Zytokin-Therapie (anti-IL-15; anti-TNF-a)


Die Zytokine zeigen ein hnliches Bild wie die Autoreaktivitten. Auch hier sind mittlerweile eine Vielzahl von Zytokinen bekannt, die entzndungsfrdernd fr die RA sind und die der Inhibition
bedrfen. Dabei ist bislang noch nicht evident, ob
die postulierte Hierarchie der Zytokine wirklich uneingeschrnkt zutrifft. Wre dem so, drfte es keine
TNF-a-Versager geben. Da jedoch sehr wohl RA-Patienten zu ca. 2030% nicht oder nicht ausreichend
auf diese Therapie ansprechen, muss entweder ein
hherrangiges Zytokin existieren z. B. IL-15 oder
aber die normalerweise nachgeordneten Zytokine
nehmen hier eine hhere Position ein und mssten
daher vorrangig inhibiert werden. Mglichkeiten,
dies zu analysieren, existieren jedoch bislang nicht.
Auch sind entsprechende Therapien gegen andere
Zytokine als TNF-a bislang nicht verfgbar.

Pro-Zytokin-Therapie / Bystander Suppression


durch orale oder nasale Toleranz
Neben der Blockierung inflammatorischer Zytokine
liee sich auch die Verabreichung hemmender Zytokine oder deren endogene Stimulation als therapeutisches Prinzip denken jedoch sind bislang keine

13

Anstze erfolgreich gewesen. Fr die Induktion oraler Toleranz bei RA fehlen bislang offenbar die technischen Voraussetzungen das gelenkspezifische
Antigen-Collagen-II dirigiert intestinal rekrutierte,
potentiell suppressive T-Zellen nicht in ausreichendem Mae an den Ort der Entzndung. Mglicherweise wrde der Mechanismus funktionieren, wenn
man spezifisch erkannte Autoantigene verwendet,
wenngleich dies dann keine Bystander Suppression
mehr wre.

Reset des Immunsystems


(Autologe Stammzell-Therapie)
Diese Therapie bis heute den lebensbedrohenden,
schweren systemischen Verlaufsformen von SLE und
RA vorbehalten stellt immunologisch gesehen einen Reset des Immunologischen Homunculus dar.
Nach Entnahme von autologen Stammzellen werden
alle immunkompetenten Zellen chemisch und radiologisch weitgehend zerstrt und anschlieend die
Stammzellen reappliziert. Daraus baut sich ein neues
gesundes Immunsystem auf, in dem die Mechanismen zur Autoimmunitt noch nicht ausgebildet
sind.

Schlussfolgerung
In der Dekade der Bone and Joint Diseases wird es
gewaltige Fortschritte in der Diagnostik und Therapie der RA (und anderer Autoimmunerkrankungen)
geben knnen, wenn die Nicht-Linearitt des selbst
perpetuierenden Immunsystems breitere Anerkennung findet und der immunologische Homunculus
jedes Patienten besser charakterisiert werden kann.
Neben Genom und Proteom muss die ImmunomForschung und -Aufklrung forciert werden.
Die klinische Umsetzung der vorgestellten Zusammenhnge beinhaltet ein Umdenken in Diagnostik
und Therapie der RA. Konsequent mssen zellulre
Reaktivitten, Autoantigene und Zytokine systemisch
und lokal bestimmt und die eingesetzten (auch konventionellen) Therapien an diesen Parametern zu einer mageschneiderten Therapie ausgerichtet werden.
Danksagung Untersttzt durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (SFB 421, TP C 6) und das BMFT (Kompetenznetz
Rheuma TP C 2.3)

14

Zeitschrift fr Rheumatologie, Band 60, Heft 1 (2001)


Steinkopff Verlag 2001

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