Granulopoese

Profa Elvira Shinohara

Granulopoese = formao de neutrfilos, eosinfilos

e basfilos

Neutrfilos

Eosinfilos

Meia vida de 7 horas no sangue

Basfilos

NMERO TOTAL DE CLULAS NUCLEADAS NA MEDULA

HEMATOPOITICA DO ADULTO DE 200 X 103 CLULAS/L

120 X 103 clulas/L de linhagem mielide (60%);

40 X 103 clulas/L de linhagem eritride (20%);
40 X 103 clulas/L de linhagem linfocitria (20%).
A contagem de megacaricitos de 100/ L

Fonte: slide da aula Prof Ricardo

Granulopoese regulada:
IL3, GM-CSF

M-CSF: produo de moncitos

G-CSF: granulopoese (neutrfilos, eosinfilos e basfilos)

Fonte:

Greer e cols. Wintrobes

Clinical Hematology, 2004

Formao de neutrfilos

Mieloblasto

Metamielcito

Prmielcito

Neutrfilo Bastonete

Mielcito

Neutrfilo Segmentado

Formao de eosinfilos

Eosinfilo

Mielcito

Metamielcito

Bastonete

Forrmao de basfilos

LK Ligante kit

CFC = CFU-GEMM

FNT fator de necrose tumoral

Cecil Tratado de Medicina Interna

Leucopoese

As

clulas

fibroblastos

endoteliais

liberam

os

quantidades

basais de GM-CSF e G-CSF em

condies normais

Maturao dos neutrfilos

Mieloblastos
Promielcitos

Mieloctos
Metamielcitos

TECIDOS

Neutrfilos bastonetes
Neutrfilos segmentados
FONTE: HOFFBRAND ET AL, 2004 FUNDAMENTOS DE HEMATOLOGIA

Maturao dos granulcitos

Color Texbook of Histology. Leslie e cols, 1997.

Granulopoese

Wintrobes Clinical Hematology, 2004

Precursores granulocticos

mieloblasto

promielcito

mielcito

metamielcito

bastonete

segmentado

Granulopoese

Clulas da medula ssea

Mielcito eosinfilo

plasmcito

Mielcito neutrfilo

promielcito

Neutrfilo bastonete

mielcito

 Com base nos estudos de cintica, so geralmente

reconhecidos quatro compartimentos celulares
contendo clulas mielides:

COMPARTIMENTOS
Mittico medular
Ps-mittico medular e de armazenamento
Vascular (circulante e marginado)
Teciduais

Neutrfilos
COMPARTIMENTOS
Mittico medular
Ps-mittico medular ou de armazenamento
Vascular neutrfilos marginados
neutrfilos circulantes
Extravascular (diversos tecidos)

Neutrfilos

Constituintes dos grnulos dos neutrfilos

GRNULOS PRIMRIOS
ou

GRNULOS SECUNDRIOS
ou

Grnulos Azurfilos

Grnulos especficos

MPO (mieloperoxidase)
Lizozimas
Elastase
Colagenase
Catepsina G

Lactoferrina
Lizozima
Fosfatase alcalina
Colagenase tipo IV

Neutrfilos
Grnulos:
Primrios ou azurfilos
Secundrios ou especficos

Cintica dos neutrfilos

MEDULA SSEA

Pool mittico
Quatro ou cinco
divises

Pool mittico (2 a 3 dias)

Clula tronco, mieloblastos,
promielcitos e mielcitos

Maturao e estoque (5 a 7 dias)

Metamielcitos, bastonetes e
neutrfilos segmentados

Compartimentos

compartimento
mittico

compartimento
de
armazenamento

compartimento
circulante
compartimento
marginal

compartimento
extravascular

Fonte: Cecil Tratado de Medicina interna

 Quando as clulas alcanam o estgio de maturao

intermedirio, conhecido como metamielcito, param

de proliferar, mas continuam a sofrer diferenciao em
bastes e neutrfilos segmentados

Embora estas clulas sejam capazes de abandonar a

medula ssea, quando necessrio, elas permanecem na

medula por cerca de cinco dias
(COMPARTIMENTO DE ARMAZENAMENTO)

Compartimentos

compartimento
mittico

compartimento
de
armazenamento

compartimento
circulante
compartimento
marginal

compartimento
extravascular

Fonte: Cecil Tratado de Medicina interna

 Compartimento circulante clulas no marginadas

Compartimento marginal Cerca de metade dos
neutrfilos circulantes aderem as clulas endoteliais

Compartimentos

compartimento
mittico

compartimento
de
armazenamento

compartimento
circulante
compartimento
marginal

compartimento
extravascular

Fonte: Cecil Tratado de Medicina interna

Compartimento
extravascular

depois de breve permanncia no sangue perifrico, os neutrfilos

invadem os compartimentos extravasculares da maioria dos orgos,

onde so utilizados como defensores quanto como sistemas de

eliminao de detritos, ou morrem dentro de um ou dois dias

Compartimentos

compartimento
mittico

compartimento
de
armazenamento

compartimento
circulante
compartimento
marginal

compartimento
extravascular

Fonte: Cecil Tratado de Medicina interna

Cintica dos neutrfilos

Os neutrfilos circulam no sangue perifrico cerca de 6 a 10 horas

Aproximadamente a metade da quantidade de neutrfilos presentes no

sangue perifrico esto marginados

Mudanas na posio de marginados para circulantes podem ocorrer em

condies de estresse, exerccios fsicos ou aps a administrao de
adrenalina, levando a leucocitose transitria

A taxa de produo de neutrfilos de 1,63 x 109 clulas/ kg de peso

corpreo

Esta produo pode aumentar dramaticamente frente a um estmulo

inflamatrio

Cintica dos neutrfilos e moncitos

Cecil Tratado de Medicina Interna

Eosinfilos

EOSINFILOS

Eosinfilos

clula de 10-15m
granular, com afinidade por eosina
originada a partir de cl. hematopotica CD34+

IL3, IL5 e GM-CSF so crticas para a estimulao da

MO para a sua produo
essas citocinas tambm so produzidas por linfcitos
T, CD4 e CD 8+

VALORES DE REFERNCIA PARA EOSINFILOS

Eosinfilos:
Valores da normalidade no sangue perifrico
50-500/L

Eosinofilia:
Leve: 500-1500/L
Moderada: 1500-5000/L
Severa: > 5000/L

Grnulos presentes nos eosinfilos

Cintica dos neutrfilos

no processo reacional

Cintica dos neutrfilos

Em condies de estresse e em processos reacionais

O tempo de maturao pode ser diminudo

O nmero de divises podem ser abolidas
As clulas podem ser liberadas no sangue perifrico precocemente

EM PROCESSO INFECCIOSOS
O tempo decorrido do estgio de mielcito a neutrfilo
segmentado no sangue perifrico pode ser reduzido a 48 horas.

Neutrfilos
Os neutrfilos e seus precursores respondem a infeces
de modo altamente regulado.
As respostas dos neutrfilos infeco so determinadas
por inmeros fatores tais como:
molculas de adeso
fator estimulador de colnias de granulcitos-macrfagos
(CSF-GM),
fator de estimulador de colnias de granulcitos (CSF-G)
fator quimiottico - a interleucina 8.

Neutrfilos
Esses fatores (GM-CSF, G-CSF, IL8), juntamente com IL-1, uma citocina
que induz a expresso de muitas molculas efetoras da inflamao,
so responsveis por:

1- aumento imediato na produo de neutrfilos no compartimento

mittico, uma resposta mediada por uma complexa rede de interaes
reguladoras celulares e humorais;
2- liberao precoce dos neutrfilos do compartimento de
armazenamento medular para o compartimento do sangue perifrico;

3- aumento na velocidade de sada dos neutrfilos do compartimento do

sangue perifrico para o tecido ou tecidos invadidos;
4- aumento da atividade fagoctica e bactericida dos neutrfilos.

Citocinas
So polipeptdeos produzidos em resposta a
microorganismos e outros antgenos, que medeiam e
regulam reaes imunes e inflamatrias
Ao da citocina pode ser
Autcrina: agem na mesma clula que a secreta
Parcrina: agem em clula prxima
Endcrina: entram na circulao e atua distncia do
local de produo

Imunidade inata
Clulas: Macrfagos, neutrfilos e clulas NK
Citocinas que:
controlam infeces virais (IFN- e IFN-)
medeiam a inflamao (TNF, IL-1 e quimiocinas)
estimulam a proliferao e a atividade das clulas NK
servem para limitar a ativao do macrfago (IL-10)
IL-6 aumenta a produo de neutrfilos na medula ssea
e a sntese de vrias protenas envolvidas na defesa do
hospedeiro, tais como protena-C

Leucopoese

A liberao destes fatores

potencializada pelas monocinas

TNF

IL-1

liberadas

resposta infeco

em

Citocinas TNF- e IL 1
Liberadas por macrfagos ativados aps contato com agente infeccioso
Aumento de produo de neutrfilos compartimento mittico da MO e
acelerao na liberao de clulas do pool de compartimento
Efeito indireto, estimulam os fibroblastos estromais da MO e linfcitos T e
B PRODUZIREM MAIOR QUANTIDADE DE GM-CSF E G-CSF DO QUE
NVEIS BASAIS NORMALMENTE PRODUZIDOS
Efeito direto, aumentar permeabilidade vascular de capilares e promover a
expresso de integrinas na membrana das clulas endoteliais e de
neutrfilos = aumentar diapedese

Funes das citocinas na defesa de hospedeiros

Fonte: Abbas & Lichtman Imunologia Celular e Molecular, 2005

Eosinopenia acompanhada de neutrofilia

Quadro reacional
(por exemplo em processo infeccioso por bactrias gram positivas)
1- Liberao de cortisol pela glndula suprarenal atua na MO
inibindo a produo e liberao de eosinfilos do compartimento
maturativo medular para o compartimento circulante

2- No processo infeccioso h ativao da resposta Th1 levando

a eosinopenia devido ausncia de liberao de IL 5 no sistema

A produo de eosinfilos e sua sada para circulao

perifrica estimulada pela IL 5, a qual produzidas por
linfcitos ativados Th2

IL 6
Atua na imunidade inata e na adaptativa
sintetizada por fagcitos mononucleares, clulas do endotlio
vascular, fibroblastos e outras clulas, em resposta a microrganismos e
a outras citocinas (Il 1 e TNF)

Imunidade inata
- estimula a sntese de protenas agudas
- estimula a produo de neutrfilos

Imunidade adaptativa
- estimula a proliferao de linfcitos B e sua diferenciao para
produo de anticorpos

Aes biolgicas do TNF

Fonte: Abbas & Lichtman Imunologia Celular e Molecular, 2005