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Muerte Celular Programada

(Apoptosis)
Introduccin:

El concepto de "muerte celular programada" fue acuado por Lockshin y Williams en 1964
(526, Lockshin 1964) y se refera a la muerte de las clulas que ocurra en lugares y
momentos determinados como eventos programados dentro del plan de desarrollo del
organismo. En 1972, Kerr, Wyllie y Currie a partir de una recopilacin de evidencias
morfolgicas, establecieron las diferencias entre dos tipos de muerte celular (526, Kerr
1972). La patolgica que ocurre por una lesin aguda como trauma o isquemia
(caracterizada por la ruptura celular: necrosis celular) y la fisiolgica, que ocurre durante el
desarrollo o la homeostasis del organismo, esta ltima mantiene la integridad de la clula y
Kerr y sus colaboradores denominaron apoptosis. De acuerdo con ellos, la muerte por
apoptosis responda a un programa de muerte intracelular que poda ser activado o inhibido
por una variedad de estmulos, tanto fisiolgicos como patolgicos.
En 1982 Horvitz public los estudios genticos realizados sobre el nematodo
Caenorhabditis elegans en donde describe los genes encargados del control y la ejecucin
de la apoptosis en este organismo (526, Horvtiz 1982). Se observ tambin una homologa
existente entre estos genes en C. elegans y organismos superiores, por lo que la apoptosis
en este nematodo ha sido tomada como referencia para todos los sistemas, con esto se ha
logrado identificar gran parte de los mecanismos que lo controlan.
Desarrollo:
La apoptosis se define como el conjunto de reacciones bioqumicas que tienen lugar en la
clula y que concluyen con su muerte de una forma ordenada y silenciosa. La clula
apopttica realiza una serie de cambios morfolgicos que la definen como tal: la membrana
plasmtica se altera y aparece una caracterstica ampolla, el volumen celular se reduce
considerablemente y el citoplasma se condensa, el ncleo se reduce y la cromatina se hace
ms densa y se colapsa dividindose al final en varias esferas. Finalmente la clula es
fagocitada por macrfagos o por clulas vecinas, impidiendo as la respuesta inflamatoria
provocada en la necrosis cuando la clula, al romperse, libera su contenido al medio.
Como vemos la apoptosis es un proceso ordenado, que habitualmente otorga ventajas al
conjunto del organismo durante su ciclo normal de vida. Como la diferenciacin de
nuestros dedos en el desarrollo embrionario que requiere que las clulas de las membranas
intermedias inicien un proceso apopttico para que los dedos puedan separarse.
La apoptosis es un tema de gran importancia e investigacin en la biologa celular, en el
estudio del desarrollo de los organismos y en la investigacin de enfermedades como el
cncer. En el ao 2002 se otorgo el premio Nobel en Fisiologa o Medicina basado en la
regulacin genetica de este proceso a Sydney Brenner (GB), H. Robert Horvitz (EUA) y
John E. Sulston (GB).

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La apoptosis tiene mltiples funciones en el organismo:
Desarrollo
Durante el desarrollo embrionario, la reproduccin celular es mayor que la apoptosis,
aunque en ciertos momentos, la segunda predomina cuando deben desaparecer tejidos como
las membranas interdigitales, branquias, elementos cloacales, etc. cuya persistencia forman
alteraciones congnitas. En la biologa del desarrollo, la muerte celular programada supone
gran importancia, dado que en organismos complejos, la perdida del proceso altera el
desarrollo de tal forma, que en muchos casos el animal no es viable.
Se han comprobado algunos procesos que cumple la apoptosis dentro del desarrollo de un
organismo, encaminados, a la eliminacin de clulas sin utilidad en ese momento y lugar.
Como lo son los siguientes:
Formacin de distintas estructuras
Eliminacin de estructuras
Control de la sobreproduccin de clulas. Un ejemplo es la generacin de neuronas
y oligodendrocitos que se hace en exceso para despus ajustar su nmero en
funcin del nmero de clulas que inervan o de axones que mielinizan
respectivamente (526, Barres 1992).
Control de clulas defectuosas. Durante el desarrollo, se eliminan por apoptosis
clulas anormales, con localizacin errnea, no funcionales o potencialmente
peligrosas, de forma que solo completen el proceso de desarrollo clulas no
daadas.
Formacin de clulas especializadas y diferenciadas. Los hemates o los
queratinocitos de la piel. Aunque est an sin determinar, existen indicios de que
estos procesos especializados de diferenciacin son en realidad formas modificadas
de apoptosis.
La muerte de las clulas durante el desarrollo obedece a una serie de seales que pueden ser
internas en un proceso de autorregulacin o externas basadas en un factor soluble asociado
a la membrana de otras clulas o a la matriz extracelular, que puede inducir la
supervivencia de la clula o bien inducir su apoptosis
Tejidos daados o infeccin
Cuando una clula esta daada y no hay posibilidades de ser reparada, o cuando es
infectada por un virus. La apoptosis puede provenir de la clula misma, del tejido
circundante o de una reaccin proveniente del sistema inmunolgico. Pero cuando la
capacidad de una clula para realizar la apoptosis se encuentra daada (por ejemplo, debido
a una mutacin), o si el inicio de la apoptosis ha sido bloqueado (por un virus), la clula
puede continuar dividindose, resultando en un tumor, que puede ser canceroso.
Sabemos que existen procesos evolutivos que han dado lugar a la especializacin y
optimizacin de las especies, consiguen una eficacia ptima de sus componentes as como
una adaptacin individualizada de cada organismo, en la que la participacin del medio
externo tiene gran importancia. Dentro de estros procesos de seleccin, la apoptosis juega

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un papel fundamental como herramienta para hacer desaparecer las clulas que no han sido
seleccionadas.
Homestasis
Sabemos que la homeostasis es un conjunto de mecanismos encargados de la regulacin de
distintos procesos dentro del organismo, en esta la apoptosis juega un papel muy importante
dado que lleva a cabo la regulacin de la regeneracin de clulas en los tejidos, pues estos
sufren una proliferacin de sus clulas que los integran y una posterior eliminacin de
clulas "viejas", por apoptosis. As mitosis y apoptosis mantienen el equilibrio celular en
los tejidos.
Como vemos la apoptosis acta de forma contraria a la mitosis, as que es muy importante
su relacin con el ciclo celular. En el ciclo celular hay cuatro fases: mitosis, fase de control
celular G1, sntesis de ADN y fase de control G2. Se piensa que la apoptosis puede iniciarse
en el tercio final de G1 para impedir que una clula daada ingrese a la fase de sntesis de
manera que las mutaciones no se reproduzcan durante la rplica del ADN ingresando as a
la especie y en la fase G2 para impedir que las clulas que no hayan llegado a la madurez
entren en mitosis.
De esta manera, durante el ciclo celular se establece cundo la clula debe entrar en el
proceso de autodestruccin o continuar el ciclo y dividirse. Se ejerce as un balance entre
mitosis y apoptosis, regulando la poblacin celular de cada tejido.
Este proceso ha sido observado y estudiado en clulas envejecidas, mutadas neoplsicas o
no neoplsicas, alteradas por txicos y las que estn en proceso de metamorfosis o atresia.
Tambin en neutrfilos envejecidos, en megacariocitos con citoplasma agotado por
produccin excesiva de plaquetas, en la atresia folicular del ovario, en folculos pilosos en
evolucin y en la mama durante la involucin post-lactancia.
Regulacin del sistema inmunitario
Uno de los sistemas fisiolgicos donde los fenmenos de seleccin son muy importantes es
el inmune, por que relaciona al organismo con su entorno y proporciona una mejor
adaptacin a este.
La muerte celular programada es muy importante para el desarrollo y funcionamiento del
sistema inmunitario, debido a que interviene en los eventos de formacin del repertorio de
clulas T y B, en los mecanismos de tolerancia central y perifrica, en la eliminacin de
clulas autorreactivas, en el establecimiento de la memoria inmunolgica y en los
mecanismos citolticos de clulas asesinas naturales y linfocitos T citotxicos.
Por ejemplo, ciertas clulas del sistema inmunitario, los linfocitos B y T pueden llegar a
desarrollar propensin a atacar clulas de tejido sano del propio organismo al que
pertenecen. Estas clulas autorreactivas son eliminadas mediante apoptosis; antes de ser
liberados hacia el resto del organismo, los linfocitos T son sometidos a pruebas de
reacciones autoinmunes dentro del rgano que los produce, que es el timo. De esta forma,
aproximadamente del 95% de los linfocitos T recin creados propensos a atacar tejido
propio, son destruidos por medio de la apoptosis.

La apoptosis es un proceso que implica sntesis proteica, la clula sufre una condensacin
nuclear y citoplasmtica. Sus caractersticas morfolgicas revelan condensacin de la
cromatina nuclear, disminucin del tamao nuclear, compactacin del citoplasma y de
organelos, a excepcin de las mitocondrias y ribosomas, alteraciones del citoesqueleto y
aspecto de burbuja de la membrana, aunque no se rompa. En el proceso final ocurre
fragmentacin del DNA debido a una ruptura internucleosomal del DNA y se forman
fragmentos nucleares recubiertos de membrana que son fagocitados sin evidencia de
reaccin inflamatoria
Este proceso que como vemos es de gran importancia e inters y se encuentra regulado por
una red de eventos que la rigen. Existen dentro de toda esta compleja red
numerosos procesos an por determinar, relaciones por establecer y mecanismos
por entender dentro de un programa encaminado por igual a asegurar la vida de la
clula y a procurar su muerte rpida y efectiva. Algunos de estos mltiples
mecanismos estn controlados por son:
Gentica, genes de la familia bcl-2
Mecanismos bioqumicos
Receptores de la membrana celular
Uno de los mecanismos ms importantes y mejor estudiados es el complejo de cisteinoasprtico proteasas denominadas "caspasas" que provocan una degradacin proteica bien
definida hasta llegar a la formacin de cuerpos apoptsicos. Algunas caspasas son
"iniciadoras" y otras "efectoras" del proceso cataltico. La activacin de las caspasas, que
existen en calidad de procaspasas inactivas, se produce por diversas vas en que participan
varios complejos moleculares:
Receptores transmembrana.- que establecen conexiones con el espacio extracelular,
recibiendo seales proapoptsicas desde el exterior y de las clulas vecinas. Dos
familias de receptores se han identificado con estas caractersticas: la " protena
compleja Fas" y el factor de necrosis tumoral TNF (tumor necrosis factor). Que
dependiendo de su asociacin pueden iniciar la apoptosis o el efecto contrario
(mitosis).
La Ceramida.- que es un glucolpido sintetizado en el retculo plasmtico y en las
mitocondrias, esta acta sobre las mismas provocando cambios inicos entre la
matriz mitocondrial y el citosol del citoplasma, produciendo un descenso del
potencial transmembrana con aumento de la permeabilidad de su membrana
interna, permitiendo el escape de citocromo C y de un factor inductor de apoptosis
AIF (cuya estructura no se conoce bien), que estimulan a las caspasas 8 y 10 e
indirectamente a la 3 y 9, conduciendo a la apoptosis.
Protenas sintetizadas por el gen bcl 2 y similares.- que se considera el factor
frenador de la apoptosis, esta familia de protenas bcl se sintetizan en la membrana

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de la mitocondria, apareciendo este organelo jugando un rol pro a antiapoptsico,
dado que estas protenas disminuyen la permeabilidad de la membrana hasta
bloquear el escape de citocromo C y AIF.

El potencial en aplicaciones de la apoptosis en el campo de la biomedicina es extraordinario

pues debido a los mecanismos hasta ahora conocidos y por conocer se reconoce su utilidad
tanto en la posible cura de enfermedades, como en la patogenia de varias otras, por
ejemplo:
El cncer.- Por medio de un factor antineoplstico llamado protena 53 que se activa
ente la presencia de mutaciones del ADN destruyendo a las clulas mediante la
apoptosis antes de llegar a la etapa de sntesis a fin de impedir que se repliquen
mutaciones carcinogenticas, que producirn nuevas cepas tumorales cada vez ms
agresivas.
Neuropatas.- Las neuronas precursoras antes de emitir dendritas y axones emigran
hasta su localizacin definitiva por medio del sistema glial. Esta migracin tambin
realiza las conexiones interneuronales correctas. Si ello no se efecta la neurona no
recibe la accin de factores de crecimiento secretados por la clula receptora a que
pertenece el axn conectado y la clula que hizo la conexin equivocada muere por
apoptosis. De esta manera contribuye la apoptosis en el desarrollo correcto del
sistema nervioso.
Enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, Huntington y Parkinson.- Se
ha postulado que estas lesiones puedan deberse a un descontrol gentico de la
apoptosis.
Lesiones miocrdicas.- En cardiopatas se ha planteado que la apoptosis es
importante en la destruccin exagerada de clulas durante el desarrollo del sistema
excitoconductor produciendo trastornos como la bradicardia sinusal, arritmias
graves. Dos autores sugieren que la insuficiencia cardiaca postinfarto sea debida en
gran medida a la prdida de cardiocitos por apoptosis
Trastornos del sistema inmunitario.- Los trastornos en la regulacin de la apoptosis
por diferentes vas, estn presentes en la etiopatogenia de diversas enfermedades
auto inmunes y se sugiere que participen en el Sndrome de Inmunodeficiencia
Adquirida
Conclusin:
La apoptosis es un fenmeno biolgico fundamental, permanente, dinmico e interactivo.
Existen mecanismos pro o anti apoptsicos, regulados genticamente, que actan en forma
activa (consumen energa) y equilibrada, por lo que no produce reaccin tisular y por ello
es difcil de captar. La apoptosis o "muerte celular programada" es una forma de suicidio

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celular genticamente definida, que ocurre de manera fisiolgica durante la morfognesis,
la renovacin tisular y en la regulacin del sistema inmunitario.
Los avances en el conocimiento de la biologa molecular es muy acelerado, pero
igualmente de suma importancia, al conocer e identificar los mecanismos de la apoptosis
implica la comprensin de interrelaciones moleculares y de complejos mecanismos, para
entender el control gentico que regula el ciclo celular y las alteraciones que producen las
mutaciones de tales genes permitiendo una proliferacin descontrolada. Los avances
extraordinarios de la biologa en los ltimos aos conforman un campo de gran inters en el
campo de la biomedicina para proporcionarnos un valor humano indescriptible que es
nuestra salud y calidad de vida.
Bibliografa:

http://fai.unne.edu.ar/biologia/cel_euca/celula4.htm
http://www.nobel.se/medicine/laureates/2002/index.html
http://apored.rediris.es/divulgacion02.htm
Arvelo Francisco. Mitocondria y Apoptosis
Acta Cientfica Venezolana, 53: 297306, 2002