La sinapsis neuronal

( Publicado en Revista Creces, Marzo 1992 )

El cerebro de los mamferos superiores constituye la forma ms organizada de materia hasta
ahora conocida. Para tratar de comprender su funcionamiento, el cientfico se comporta como lo
hara un ingeniero ante una mquina; esto es, primero estudia e identifica sus componentes y
luego intenta averiguar como funcionan en conjunto y que relaciones establecen entre ellos. En
estas relaciones, la unidad estructural y funcional corresponde a la llamada sinpsis neuronal.
Los componentes bsicos del sistema nervioso son las clulas nerviosas, o neuronas, las que se
conectan entre s a travs de uniones funcionales, las sinpsis. El cerebro humano posee casi
100.000 millones de neuronas y el nmero de conexiones sinpticas entre ellas es
aproximadamente 1.000 veces mayor. En consecuencia, es previsible la existencia de una gran
cantidad de circuitos neuronales en el cerebro seguramente de enorme complejidad. Hasta la
fecha,
slo
una
parte
de
esos
circuitos
es
conocida.
La sinpsis son los sitios de mayor importancia funcional del cerebro, puesto que a este nivel es
donde pueden ser alterados o modulados los impulsos de naturaleza elctrica que conducen las
neuronas. Estos mensajes de tipo "todo o nada", se denominan potenciales de accin. Son las
sinpsis justamente las que confieren flexibilidad y capacidad de adaptacin a un rgano, como
el cerebro, conformado por unidades "inflexibles". El trmino "sinpsis" fue acuado por
Sherrington en 1897 y deriva de una raz griega que significa "unin". Sin embargo, como
veremos, esta unin es ms virtual que real, ya que no hay continuidad entre las neuronas sino
contigedad, quedando un pequeo espacio entre una neurona y la siguiente, el espacio o
hendidura sinptica. A este nivel, el flujo de informacin, esto es la neurotransmisin, es de
naturaleza
qumica.
La Figura 1 representa esquemticamente a una sinpsis. Ella esta bsicamente formada por una
parte presinptica, usualmente un terminal axnico o botn sinptico, y una parte postsinptica,
que frecuentemente corresponde a una porcin de membrana del soma o cuerpo celular {sinpsis
axo-somtica) o bien de una dendrita (sinpsis axo-dendrtica). En este ltimo caso, la membrana
de las dendritas suele formar ciertas especializaciones, las espinas dendrticas, cada una de las
cuales recibir un botn axnico. Existen adems sinpsis axo-axnicas, y, menos
corrientemente, sinpsis dendro-dendrticas. Entre los elementos pre y postsinpticos estn el
espacio sinptico, de aproximadamente 20 milimicrones. En un botn sinptico es posible
observar numerosas vesculas sinpticas, en las que se almacena un compuesto qumico
denominado neurotransmisor; junto a las vesculas se observan mitocondrias, donde se genera la
energa necesaria para la sntesis del neurotransmisor en el terminal. En la membrana
postsinptica se encuentran ciertas molculas proteicas denominadas receptores postsinpticos.
Las bases del funcionamiento de las sinpsis, en especies con distintos grados de evolucin,
parecen ser muy similares. Esencialmente, el funcionamiento puede esquematizarse como sigue:
el potencial de accin que viaja por el axn invade los botones sinpticos, produciendo su
despolarizacin: la consecuencia inmediata de este fenmeno es que algunas de las vesculas
sinpticas vacan su contenido al espacio sinptico, donde el transmisor qumico difunde;

finalmente algunas de las molculas de neurotransmisor se unen a los receptores postsinpticos,

lo que da lugar a una disminucin local del potencial de reposo (hipopolarizacin) en la
membrana postsinptica. En ciertas condiciones, esta hipopolarizacin o potencial excitador
postsinptico (PEPS), es capaz de gatillar la aparicin de un potencial de accin a nivel de la
neurona postsinptica, lo que asegurara la continuidad en el flujo de informacin. Por
consiguiente, la neurotransmisin a nivel de las sinpsis es de tipo qumico, en contraposicin
con la neurotransmisin en los axones (potenciales de accin) y dendritas (potenciales
electrnicos),
que
es
de
naturaleza
elctrica.
La Figura 2 muestra un microelectrodo constituido por un fino capilar de vidrio lleno con una
solucin conductora de la electricidad, insertado en el cuerpo de una neurona que recibe
numerosos terminales axnicos Esta tcnica, desarrollada por Eccles y colaboradores en
Australia, permite detectar los cambios de potencial elctrico que ocurren en la neurona
postsinptica como resultado de la estimulacin elctrica de los axones aferentes. En el grfico
adjunto se observa el PEPS que se obtiene cuando se administra un shock elctrico nico, de
pequea intensidad (estimulo a). Si se aumenta la intensidad del estmulo (estmulo b) se logra
excitar una mayor cantidad de axones presinpticos, y el PEPS (que resulta de la suma de los
efectos individuales de cada botn sinptico activado) alcanza un tamao suficiente para
provocar la aparicin de un potencial de accin en la neurona postsinptica; a este fenmeno se
le llama "sumacin espacial". Sin embargo, an el estmulo de baja intensidad puede llegar a
producir un PEPS adecuado para generar un potencial de accin si se aplica en forma repetitiva
(estmulo c), porque en este caso los mismos axones presinpticos se excitan varias veces
obtenindose "sumacin temporal" de los efectos individuales. El potencial de accin as
provocado se genera a nivel de una regin del soma neuronal denominada cono axnico, que es
lo que da origen al axn; no obstante, es perfectamente captado por el rnicroelectrodo insertado
en
el
pericarin
o
cuerpo
celular.
En otros casos, la unin del neurotransmisor a los receptores postsinpticos provoca en la
neurona postsinptica un aumento del potencial de reposo (hiperpolarizacin), denominado
potencial inhibidor postsinptico (PlPS). Es fcil comprender que si la hipopolarizacin del soma
neuronal puede llevar a la generacin de potenciales de accin, una hiperpolarizacin debe ms
bien producir el efecto contrario, esto es dificultar la generacin de dichos potenciales. Dado que
PEPS y PlPS tienden a anularse entre s (se suman algebraicamente), la neurona postsinptica,
que usualmente recibe sinpsis excitadoras (inductoras de PEPS) e inhibidoras (inductoras de
PlPS), ser excitada y responder con un potencial de accin slo si existe un claro predominio
de los PEPS; en otras palabras, la posibilidad de excitar sinpticamente a una determinada
neurona en una va nerviosa depender del balance entre PEPS y PlPS a que est sometida.
Sntesis,

almacenamiento

liberacin

del

neurotransmisor

Se ha identificado a numerosas substancias que actan como neurotransmisores en el cerebro,

esto es, como mediadores qumicos entre dos neuronas. La Tabla adjunta muestra algunos de
ellos y los respectivos aminocidos precursores, a los que se suman ms de una veintena de
neuropptidos que actan como neurotransmisores o neuromoduladores en el cerebro.

Los neurotransmisores se sintetizan en el botn sinptico a partir de uno o ms aminocidos

precursores. La reaccin est a veces catalizada por una sola enzima (como en el caso de la
acetilcolina), pero otras veces puede requerir hasta tres etapas, con intervencin de tres diferentes
enzimas (sntesis de noradrenalina). El o los aminocidos precursores llegan por va sangunea al
cerebro (aminocidos esenciales) a bien pueden sintetizarse en las neuronas (aminocidos no
esenciales) a partir de la glucosa. Las enzimas requeridas y las vesculas que van a almacenar al
neurotransmisor se sintetizan en el soma neuronal y viajan por un sistema especializado de
transporte axnico hasta los terminales. All, las substancias neurotransmisoras sintetizadas son
almacenadas en las vesculas, cada una de las cuales puede contener varios miles de molculas
del neurotransmisor. Hasta hace algunos aos se pensaba que una neurona particular sintetizaba
slo un determinado neurotransmisor a nivel de todos sus terminales axnicos. Ahora se sabe que
en muchas neuronas, sino en todas, coexisten dos o ms mediadores qumicos, de los cuales uno
puede ser un neurotransmisor "clsico" (no peptdico) y el o los otros son neuropetdicos, lo que
se
conoce
con
el
nombre
de
co-transmisin.
Cuando un impulso nervioso despolariza un terminal axnico, se abren en las membranas del
terminal unos canales especiales que dejan penetrar iones calcio al terminal. Esto canales son
protenas incrustadas en la membrana del botn, que sufren cambios de conformacin en
respuesta a las diferencias de voltaje que existan entre el interior y el exterior del botn
(potencial de membrana), por lo que se les denomina canales voltaje-dependientes o bien canales
operados por el voltaje. Los cambios de conformacin determinan que estos canales se hagan
especficamente permeables al ion calcio, el que penetra por diferencia de concentracin: el
aumento del calcio libre dentro del terminal determina, por un mecanismo an no aclarado, que
las vesculas sinpticas se fusionen con la membrana presinptica, liberndose su contenido al
espacio sinptico por exocitosis. Despus que el ion calcio ha participado en el proceso de
liberacin del neurotransmisor, es eliminado del citoplasma fundamentalmente porque es captado
o secuestrado por diversos organelos que estn presentes en el terminal.
Las uniones funcionales entre las clulas nerviosas, denominadas sinpsis neuronales, son los
elementos que contienen flexibilidad y capacidad de adaptacin al cerebro. De estas capacidades
dependen los atributos ms significativos del cerebro, las funciones cerebrales superiores. La
relacin entre las sinpsis y los procesos de aprendizaje y memoria constituyen este artculo.
Una vez en el espacio sinptico, el o los mensajeros qumicos liberados, se unen a molculas
receptoras existentes de la membrana postsinptica, las que presentan sitios de gran afinidad y
especificidad por el neurotransmisor. Como resultado de esta unin puede ocurrir una de las dos
siguientes
posibilidades:
(a) apertura de canales para el ion sodio, qumicamente operados por el neurotransmisor; en estas
circunstancias el potencial de membrana disminuye (hipopolarizacin), originndose un PEPS
(potencial excitador postsinptico), debido a que el ion sodio penetra a la neurona postsinptica
bajo la influencia del gradiente de concentracin y del gradiente elctrico, (el exterior es positivo
mientras el Interior de la neurona es negativo), tal es el caso de los receptores de tipo Q y K para
cido
glutmico.
(b) apertura de un canal para iones cloro o potasio, qumicamente operados por el

neurotransmisor, dando lugar a un aumento del potencial de membrana en la neurona

postsinptica (hiperpolarizacin) por entrada de cloro o por salida de potasio desde la neurona;
en este caso se origina un PIPS (potencial inhibidor postsinptico); tal es el caso de los
receptores GABA-A para cido gama-aminobutrico. En ocasiones, como en el caso del canal
operado por acetilcolina el receptor postsinptico y el canal son una misma entidad molecular.
Esta
situacin
se
esquematiza
en
la
figura
1A.
En la mayora de las sinpsis, el receptor y el canal son entidades de la membrana postsinptica,
independientes entre s; en estos casos la molcula de AMPc, - actuando como "segundo
mensajero" -, desencadenar la apertura del canal; tal es el caso de los receptores operados por
noradrenalina. La Figura 2A muestra la cadena de eventos postsinpticos que se inician con la
unin
de
noradrenalina
a
los
receptores
adrenrgicos.
La velocidad con que se abren los canales iniciando la respuesta postsinptica, y el tiempo de
apertura
del
canal,
dependen
esencialmente
de
dos
factores:
(I) la presencia o ausencia de enzimas que destruyan al neurotransmisor, y (II) la presencia o
ausencia de un segundo mensajero, que retarda el proceso de apertura del canal pero que al
mismo tiempo amplifica el efecto y mantiene al canal abierto por ms tiempo. As, la acetilcolina
produce potenciales rpidos (milisegundos) que no son mediados por segundos mensajeros, y de
corta duracin porque es destruida en el espacio sinptico por la enzima acetilcolinesterasa. Los
neuropptidos, en cambio, producen potenciales lentos (segundos y an minutos), mediados por
segundos mensajeros, y el fin de su accin ocurre aun despus de ser recaptados por el terminal
donde son destruidos por una peptidasa, debido a que el segundo mensajero puede permanecer
activado por un tiempo relativamente largo. Ms an, el segundo mensajero puede actuar sobre
el DNA nuclear de la neurona postsinptica, provocando cambios en la sntesis de protenas que
pueden repercutir en respuestas celulares a muy largo plazo. Por ejemplo, si se activan
repetidamente las fibras presinpticas durante un largo perodo, lo que asegura la liberacin de
cantidades importantes de neurotransmisor, se produce una disminucin del nmero de
receptores postsinpticos (subsensibilidad) como un cambio adaptativo que tiende a neutralizar
el efecto de la estimulacin. Lo mismo ocurre si se inyecta un agonista (substancia similar al
neurotransmisor, capaz de unirse al receptor postsinptico y de producir el mismo efecto que el
neurotransmisor original). Pareciera ser que el fenmeno de subsensibilidad es provocado por
una disminucin de la sntesis de protenas que constituirn, en la membrana, los receptores para
ese
neurotransmisor
en
particular.
La coexistencia de neurotransmisores excitadores e inhibidores, que generaran potenciales
rpidos y lentos, permite asumir que la respuesta postsinptica constituye un evento complejo y
de
una
gran
flexibilidad.
Receptores

presinapticos

La existencia de receptores presinpticos en los terminales axnicos, tanto para los

neurotransmisores contenidos en el terminal (autorreceptores) como para otras molculas
neuromoduladoras, indica que el proceso de liberacin del transmisor qumico est sujeto a

mecanismos de regulacin. Los receptores presinpticos funcionan bsicamente como sensores

del neurotransmisor liberado. Algunas de estas molculas en funcin de la cantidad liberada, se
fijan a los receptores presinpticos gatillando una seal que - va segundos mensajeros disminuir la liberacin (e incluso la sntesis) del neurotransmisor. Si se libera mucho
neurotransmisor, funcionar un mecanismo de retroalimentacin negativa que disminuir su
sntesis, mientras que si se libera poco el mecanismo de retroalimentacin no operar,
aumentando
la
sntesis
de
ese
neurotransmisor.
Ciertas sinpsis axo-axnicas, que se establecen por oposicin de un botn axnico sobre otro,
hacen que este ltimo terminal disminuya la cantidad de neurotransmisor liberado cada vez que
el primero es activado. Este fenmeno recibe el nombre de inhibicin presinptica y se
esquematiza en la Figura 3A. La unin del neurotransmisor a los receptores presinpticos
determina, en ltimo trmino, una reduccin de la entrada de iones calcio al terminal, lo que hace
disminuir la liberacin del neurotransmisor que actuar sobre la neurona postsinptica.
Esta y otras caractersticas ya mencionadas de las sinpsis hacen que estas estructuras sean
sorprendentemente plsticas lo que le confiere al sistema nervioso la enorme versatilidad
funcional que est en la base de procesos tales como el aprendizaje, la memoria y otros de
similar
complejidad.
Habituacin

sensibilizacin

sinptica

La flexibilidad funcional citada permite aproximarnos al estudio del proceso de aprendizaje y la

memoria.
El aprendizaje, capacidad de modificar el comportamiento en respuesta a una experiencia, y la
memoria, capacidad de almacenar dicha modificacin por un perodo de tiempo, son quizs los
rasgos ms sobresalientes de los procesos mentales de los animales superiores. Sin embargo,
estas propiedades estn ya presentes en sistemas nerviosos ms simples, como en la aplysia, un
caracol marino que retrae la branquia cuando se le aplica un estmulo en el sifn, lo que
constituye un reflejo anlogo de la respuesta observada en animales superiores (retraimiento de
la mano ante el contacto de un objeto caliente, por ejemplo). Con estimulaciones reiteradas La
aplysia y otros animales "aprenden" pronto a reconocer que el estmulo en cuestin es inocuo,
esto es que no les reporta recompensa o dao, y acabar por suprimir la respuesta. Esta es la
forma ms elemental de aprendizaje y se denomina habituacin; consiste en un descenso en la
intensidad de la respuesta conductual producto de la presentacin repetida de un estmulo. Con
10 a 15 estmulos sucesivos, el reflejo de retraimiento de la branquia se habita en la aplysia por
algunas
horas.
Si se aplican 4 o 5 series de 10 estmulos cada una, la habituacin puede durar varios das. En
este reflejo intervienen dos neuronas, una sensitiva que capta el estmulo aplicado al sifn y otra
motora que es responsable de la contraccin de la branquia. Registrando con microelectrodos la
actividad de ambas neuronas, Kandel y Tauc establecieron que la transmisin sinptica entre la
neurona sensitiva y la motora se deprima paulatinamente, igual que la respuesta contrctil, a
medida que se aplicaban estmulos en forma repetitiva. Ello comprueba que la habituacin est

basada en la prdida de la eficacia sinptica entre las neuronas comprometidas. Estudios

posteriores demostraron que esta depresin de la transmisin sinptica se debe a una
disminucin, tambin paulatina, de la cantidad de neurotransmisor liberado por los terminales
axnicos de la neurona sensitiva durante cada estmulo, con la consiguiente disminucin de la
respuesta postsinptica de la neurona motora; esto sita a la habituacin a nivel presinptico. A
qu se debe la disminucin de la cantidad de neurotransmisor que se vaca al espacio sinptico?
Hoy se sabe que este fenmeno est ligado a la disminucin del nmero de canales de calcio
funcionales en el terminal, lo que implica menor entrada de iones calcio necesarios para el
proceso de liberacin del neurotransmisor. En la actualidad se estima que este tipo de cambios
adaptativos presinpticos son responsables de aprendizajes simples como la habituacin y la
memorizacin
a
corto
plazo.
La sensibilizacin es una forma de aprendizaje parecida, y que puede tambin apreciarse en el
reflejo de retraccin de la branquia de la aplysia. Corresponde a la aparicin de respuestas cada
vez mas intensas a un estmulo inocuo, como resultado de la presentacin de un segundo
estmulo nocivo. Mientras la habituacin requiere que un animal aprenda a hacer caso omiso de
un estmulo por que sus consecuencias son triviales, la sensibilizacin requiere que un animal
aprenda a prestar atencin al estmulo porque este va acompaado de consecuencias
desagradables o dolorosas. Si se aplica un estmulo daino en la cabeza de la aplysia, la respuesta
de retraccin de la branquia ante estmulos inocuos aumenta considerablemente; algunas
sesiones repetitivas de estmulos nocivos intercalados con inocuos harn que la sensibilizacin
del reflejo de retraccin dure varios das. En esencia, el fenmeno de la sensibilizacin parece
residir en un aumento del nmero de canales de calcio presentes en el terminal de la neurona
sensitiva lo que aumenta la cantidad de neurotransmisor liberado, y por consiguiente, la
respuesta postsinptica de la neurona motora responsable de la contraccin de la branquia. Este
aumento del nmero de canales de calcio en el terminal axnico sera gatillado por serotonina
liberada en respuesta al estmulo nocivo y que - va segundos mensajeros - provoca un aumento
de
la
disponibilidad
de
canales
de
calcio
en
el
terminal.
En suma, habituacin y sensibilizacin son formas de aprendizaje parecidas pero opuestas,
sustentadas por modificaciones en la eficiencia sinptica. Aunque no est claro an si estos
procesos operan en forma similar en el cerebro de los mamferos, es altamente probable que las
bases generales del funcionamiento de cerebros simples y complejos sean comparables, de modo
que actualmente se acepta que muchas formas de aprendizaje y la memoria de corto plazo tienen
un fundamento basado en los cambios de la funcionalidad sinptica. A modo de ejemplo, los
estudios de De Wied han demostrado que la administracin de pequeas cantidades del
neurotransmisor peptdico vasopresina en el cerebro de animales de laboratorio, produce una
mejora notable en el proceso de memorizar una tarea. Otros aprendizajes y los procesos de
memoria a largo plazo parecen depender de modificaciones ms substanciales y permanentes del
tejido nervioso, como el establecimiento de nuevas sinpsis y por ende de remodelaciones de las
conexiones
entre
neuronas.
La comprensin del funcionamiento de las sinpsis neuronales es sin duda una de las claves para
entender el funcionamiento de nuestro cerebro y la llave maestra que permitir en el futuro un
enfoque teraputico ms eficaz de muchas enfermedades mentales y cerebrales.

LA

SINAPSIS

PATOLOGICA

Existen enfermedades cerebrales que estn ligadas a un funcionamiento anormal de ciertas

sinpsis
neuronales.
La enfermedad de Parkinson, por ejemplo, consiste en un estado crnico progresivo
caracterizado por grave isfuncin muscular, que comienza con temblores y rigidez muscular,
terminando con una incapacidad muscular casi completa. Esta enfermedad es causada por la
destruccin de las vas nerviosas que contiene dopamina como neurotransmisor,
fundamentalmente aquellas que realizan contactos sinpticos en una regin cerebral que
denominada
cuerpo
estriado.
Por el contrario, el exceso de dopamina cerebral parece el factor cerebral en el
desencadenamiento
de
ciertos
estados
psicticos,
como
la
esquizofrenia.
La enfermedad de Alzheimer, antes llamada arteriosclerosis cerebral, es una enfermedad que se
caracteriza por una prdida progresiva de las facultades mentales. Compromete inicialmente la
memoria y capacidad de juicio, y posteriormente el lenguaje y el movimiento. Es causada
principalmente por destruccin de neuronas de una regin cerebral denominada ncleo basal de
Meynert, que establece sinpsis colinrgicas (utilizan acetilcolina como neurotransmisor) con
la corteza cerebral.