Toxicodinmica:

Carcinognese qumica.
Definio e modo de ao
dos carcingenos qumicos.
Relao mutagnesecarcinognese.
Prof. Carlos Fernando - Toxicologia

TOXICODINMICA

CONCEITO
o estudo da natureza da ao
txica exercida por substncias
qumicas
sobre
o
sistema
biolgico, sob o ponto de vista
bioqumico e molecular.

Os dados obtidos so importantes

para:
Estimar a possibilidade de o agente qumico
causar efeitos deletrios e qual a populao
pode ser atingida (avaliao dos riscos);

Estabelecer procedimentos preventivos e

estratgias de tratamento;
Desenvolver produtos especficos, com maior
seletividade para a espcie de interesse.

Mecanismos que influenciam a chegada

de um xenobitico ao seu local de ao

Xenobitico
qualquer substncia qumica ou molcula
estranha ao sistema biolgico em questo,
originada externamente ou internamente a ele.
Existem milhares de xenobiticos e devemos
sempre estar com o nosso corpo preparado
para eliminar estas substncias.

Elucidao dos mecanismos da

atividade txica
feita de forma experimental:
animais inteiros
rgos
tecidos

Fases de intoxicao
1.- Fase de exposio - fase em que as superfcies interna ou externa do
organismo entra em contato com o toxicante. Deve ser considerado a via
de penetrao e o tempo de exposio ao toxicante e sua
concentrao;

2.- Fase toxicocintica- Fase que comea com a penetrao do

toxicante, distribuio armazenamento, eliminao e excreo;
3.- Fase toxicodinmica- fase onde o agente txico exerce sua atividade
interagindo com diversos tecidos e rgos causando-lhes alteraes
bioqumicas ou fisiolgicas;
4.- Fase clnica- fase onde aparecem os sintomas.

CLASSIFICAO DAS INTOXICAES

Agudas

nico ou mltiplos contatos/24h.

efeito imediato ou no mximo em 2 semanas.

experimentalmente usa-se trs espcies de animais

clculos das doses letais: DL50 e DL10

NDICE TERAPUTICO/MARGEM DE
SEGURANA
I.T. = DL50 / DE50
DL10 DE90
M.S. =_____________
DE90

100

DE = doses efetivas ou eficazes que promovem os efeitos desejveis

Quanto maior for o valor do IT e MS, menor ser o risco de promover intoxicao

CLASSIFICAO DAS INTOXICAES

CRNICA

Contatos repetidos com o agente txico, num

perodo de meses ou anos.
Podem
causar
carcinogenicidade.

mutagenicidade

AGENTES TXICOS
Apresentam inmeras estruturas qumicas:

Podem ser classificados com base em alguns critrios:

1. Qumico (aminas aromticas, hidrocarbonetos)
2. Fsico (gs, lquido e slido)

3. Bioqumico (agente desacoplador da fosforilao

oxidativa)
4. Farmacolgico ( bloqueadores
nicotnico da acetilcolina)

do

receptor

Nosso sistema biolgico entra em contato com esses

agentes txicos em diversas situaes:
Exposio
ocupacional,
meio
medicamentos, alimentos e bebidas.

ambiente,

Metais, inseticidas e herbicidas;

Hidrocarbonetos aromticos policclicos e monxido
de carbono;
Medicamentos (frmacos, excipientes e solventes)

Bebidas
e
alimentos
(etanol,
xantnicos
(estimulantes), flavorizantes, corantes e conservantes)

SELETIVIDADE DE AO

As substncias qumicas txicas produzem

seus
efeitos
alterando
as
condies
fisiolgicas e bioqumicas das clulas.
Causam injrias a um tipo de rgo ou
estrutura (estrutura-alvo), sem lesar outro.

Estrutura-alvo:
Geralmente molculas proteicas
importantes funes no organismo
Enzimas,

Molculas transportadoras,

Expresso gnica,
Canais inicos,
Receptores.

que

exercem

EXEMPLO DE SELETIVIDADE
cidos e Bases atuam indistintamente;

Diferenas fisiolgicas e bioqumicas existentes entre as

espcies;
Pesticidas usados em agricultura;

Antibiticos:
diferenas morfolgicas (penicilinas e cefalosporinas
age nas paredes celulares de bactrias, ausentes nas
clulas animais);
diferenas bioqumicas (cido flico, bactrias
sintetizam, mamferos absorvem);

EXEMPLO DE SELETIVIDADE
Diferenas entre quantidade de enzimas na
biotransformao (aflatoxinaB1 entre ratos
(desenvolvem tumor) e camudongos (no).
Aflotoxina: substncia txica e cancergena produzida por
alguns tipos de fungos, eventualmente encontrada em
produtos agrcolas estocados.

Caractersticas fsico-qumicas, seletividade a

diferentes tecidos. Flor (tecido sseo,
fluorose).

Capacidade de regenerao dos tecidos.

Capacidade do organismo de sobreviver s
graves agresses de agentes txicos.

Portanto, a seletividade de ao
compostos decorre de dois fatores:

desses

1. O agente equitxico a diversos rgos, mas

acumulado principalmente em determinados
rgos;

2. Reage regularmente com um componente

citolgico ou bioqumico que est presente e
desempenha papel relevante em um rgo
especfico.

MECANISMOS GERAIS DE AO
As estruturas-alvo e os mecanismos de ao
txica variam muito, de acordo com a estrutura
qumica e as propriedades fsico-qumicas dos
toxicantes.
de fundamental importncia o entendimento do
mecanismos moleculares e bioqumicos dos agentes
txicos bem como seus locais especficos de aes
para as medidas:
PREVENTIVAS E TERAPUTICAS DE INTOXICAO

TIPOS DE MECANISMOS
1. INTERAES DE AGENTES TXICOS COM RECEPTORES;
2. INTERFERNCIAS NAS FUNES E MEMBRANAS EXCITVEIS;

3. INIBIO DE FOSFORILAO OXIDATIVA;

4. COMPLEXAO COM BIOMOLCULAS;

CIDOS NUCLEICOS
5. PERTURBAO DE HOMEOSTASE CLCICA.

FATORES DETERMINANTES DA
INTOXICAO
Todos os efeitos txicos
fisiolgicas e bioqumicas.

so

por

alteraes

A morte celular induzida por agentes txicos podem

levar a falncia do rgo.
Geralmente a extenso da leso diretamente
proporcional a concentrao do agente txico.
A toxicocintica, bem como a potncia de cada
agente, constitui um dos fatores decisivos no
desencadeamento de fenmenos de intoxicao.

Mutagnese e Carcinognese

Mutao
Alterao sbita do material gentico que transmitido
descendncia. Podem ser clulas germinativas (clulas
reprodutivas defeitos ao nascimento, doenas
genticas) ou somticas (clulas no reprodutivas
morte celular, envelhecimento, cncer).
Todos os organismos sofrem um certo grau de mutao
que de certa forma benfico.
Alterao ocasionais esto na ordem de 10-6.

Mutaes podem ser espontneas (letais, morfolgicas ou

deletrias) ou condicionais (causadas por agente fsico
ou qumico). Micro e macro.

Tipos de Mutaes (Microleses)

Mutaes pontuais:
substituio, adio e perdas.
Mutao induzida
Agentes qumicos
Agentes fsicos

Radiaes ionizantes ou UV

Agentes qumicos

Anlogos de base
Agentes de ao direta sobre as
bases do DNA
Agentes alquilantes
Agentes intercalantes

Anlogos de base
substncias qumicas que podem substituir as purinas ou pirimidinas
durante a sntese do DNA, como a 5-bromouracila (5-BrU) e a 2aminopurina (2-AP);

Agentes de ao direta sobre as bases do

DNA
O cido nitroso (HNO2), por exemplo, causa
desaminao oxidativa da adenosina, citosina
e guanina. Quando o oxignio substitui o grupo
amino no carbono 6, modificaes nas
propriedades das pontes de H levam a
transies G-C A-T e A-T G-C

Agentes alquilantes
adicionam grupos qumicos s bases nitrogenadas (Gs mostarda, EMS,
EES);

Agentes intercalantes
intercalam-se entre as bases do DNA, produzindo uma
distoro fsica, seguida de remoo e erro na
reparao (proflavina, acridina orange).

CARCINOGNESE
O processo de carcinognese em geral
se d lentamente, podendo levar vrios
anos para que uma clula cancerosa
prolifere e d origem a um tumor visvel.
Esse processo passa por vrios estgios
antes de chegar ao tumor. Comumente
classificados em processo de iniciao
(mutao), promoo e progresso.

CARCINOGNESE

Principais carcingenos

Hidrocarbonetos aromticos
policclicos, N-nitrosaminas e
aminas aromticas

Carcinogenese qumica
Ex: 2-naftilamina e cncer de bexiga em operrios de
indstria qumica (incidncia dependente do perodo
de exposio)

Principais carcingenos

Principais carcingenos

Principais carcingenos