EDUCACIN CONTINUADA

EN EL LABORATORIO CLNICO
Ed Cont Lab Cln; 15: 1-10

2011-2012

INTERPRETACIN PRCTICA DE LA PROLONGACIN DEL

TIEMPO DE PROTROMBINA Y DEL TIEMPO DE
TROMBOPLASTINA PARCIAL ACTIVADA
Eduardo Arellano Rodrigo.
Servicio de Hemoterapia y Hemostasia. Hospital Clnic de Barcelona

El tiempo de protrombina (TP) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) son las
pruebas de coagulacin bsicas o de cribado ms frecuentemente solicitadas al laboratorio clnico en nuestro medio. Por este motivo, es muy importante para el mdico de laboratorio, la
evaluacin y la orientacin diagnstica de estas pruebas en el prctica diaria. Las indicaciones
de solicitud ms habituales incluyen el control del tratamiento anticoagulante oral (antagonistas de la vitamina K) o intravenoso (heparina sdica no fraccionada), el cribado preoperatorio
y el estudio de la ditesis hemorrgica congnita o adquirida. En el presente tema educacional
trataremos sucintamente la interpretacin prctica de la prolongacin del TP o del TTPa en el
laboratorio clnico.
HEMOSTASIA Y ORIENTACIN CLNICA DE LA ENFERMEDAD HEMORRGICA
La correcta interpretacin de las pruebas de coagulacin requiere un conocimiento de la fisiopatologa de la hemostasia y de una valoracin clnica del paciente. La hemostasia es un intricado proceso biolgico cuya finalidad es confinar la sangre en el torrente circulatorio y evitar la
hemorragia excesiva en el lugar de un vaso sanguneo lesionado. Por motivos diagnsticos, la
respuesta hemosttica se divide en dos partes fundamentales: la hemostasia primaria y secundaria. En la respuesta primaria, tras la lesin vascular se produce vasoconstriccin (fase vascular), adhesin plaquetaria mediada por el colgeno y el factor de von Willebrand subendotelial
expuesto y finalmente, activacin y agregacin plaquetaria, que culmina con la formacin de
un trombo plaquetario (fase plaquetaria). En la hemostasia secundaria, el factor tisular subendotelial expuesto forma un complejo con el factor VII que produce la subsiguiente activacin
del factor X, lo que conlleva finalmente a la generacin de trombina y a la formacin de una
red insoluble de fibrina (coagulacin sangunea). No obstante, este modelo dista bastante de
la realidad fisiolgica, dado que actualmente se considera que el proceso de coagulacin se
inicia con la expresin de factor tisular y se desarrolla sobre la superficie celular (fibroblasto,
monocito, plaqueta), dnde se genera progresivamente una concentracin creciente de trombina y finalmente, la activacin y la agregacin plaquetaria y la formacin de fibrina se produce
simultneamente.

Interpretacin prctica de la prolongacin del tiempo de protombina y del tiempo de tromboplastina parcial activada

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Desde el punto de vista clnico, esta dualidad simplista de la hemostasia, permite clasificar en
dos grandes grupos a las enfermedades hemorrgicas: las alteraciones de la hemostasia primaria incluyen las enfermedades de las plaquetas o del factor de von Willebrand, mientras que
las alteraciones de la hemostasia secundaria se caracterizan por la deficiencia de los factores
de la coagulacin. Una historia detallada de los antecedentes personales y familiares, as como
una exploracin fsica minuciosa, permiten distinguir el origen congnito o adquirido de las
enfermedades hemorrgicas. Los trastornos adquiridos son ms prevalentes en la prctica. Es
importante establecer el momento de inicio de la ditesis hemorrgica (recin nacido, infancia o adulto) y su forma de presentacin clnica, como el sangrado espontneo (equimosis
en zonas no expuestas, epistaxis, menorragia, hemorragia digestiva, hematomas cutneos o
musculares, hemartrosis) o postquirrgico (circuncisin, amigdalectoma, exodoncias, parto).
Si estas manifestaciones hemorrgicas condicionan ingreso hospitalario o la transfusin de
hemoderivados tienen mayor relevancia clnica. Estos hallazgos y la presencia de antecedentes
familiares de sangrado aumentan la probabilidad de padecer una enfermedad hemorrgica
congnita. Ante la sospecha clnica de una enfermedad hemorrgica es necesaria la utilizacin
de las pruebas globales de coagulacin y la determinacin especfica de factores de la coagulacin para establecer correctamente el diagnstico. No obstante, la prolongacin del TP o TTPa
no condicionan en sentido estricto riesgo hemorrgico, ya que principal factor de riesgo para
el sangrado son los antecedentes personales del paciente.
PRUEBAS BSICAS DE COAGULACIN
La evaluacin global de la coagulacin sangunea en el laboratorio se realiza mediante la determinacin del TP y del TTPa, los cuales, se complementan con el recuento de plaquetas en
sangre perifrica, la cuantificacin de fibringeno y la realizacin del tiempo de trombina o
tiempo de reptilasa. Con los resultados de estas pruebas podremos establecer un diagnstico
presuntivo en la mayora de los casos. En determinadas ocasiones necesitaremos otras pruebas
de confirmacin diagnstica, como son la dosificacin especfica de factores de la coagulacin
o la determinacin de inhibidores de la coagulacin (inhibidores directos de los factores de la
coagulacin o anticoagulante lpico). Es importante destacar que en el dficit del factor XIII las
pruebas bsicas de coagulacin son normales.
Aunque alejado de la realidad biolgica, el uso del esquema clsico de la coagulacin en forma
de cascada con dos vas de inicio (va extrnseca y va intrnseca) y un tronco comn, sigue
siendo til y pedaggico a la hora de interpretar correctamente las pruebas bsicas de coagulacin. La cascada se inicia con la activacin del factor VII mediante el factor tisular para la va
extrnseca y con la activacin del factor XII tras el contacto con superficies con carga negativa.
Ambas vas convergen en una va comn para generar trombina y finalmente fibrina (Figura 1).
La correcta interpretacin de estas pruebas de coagulacin depende de una preparacin adecuada del paciente (ayuno), la obtencin pertinente de una muestra de sangre anticoagulada
con citrato sdico y un transporte (etapa preanaltica), procesamiento y anlisis adecuado de
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la muestra (etapa analtica). Un manejo adecuado de estas fases es imprescindible para obtener
resultados fiables y evitar la obtencin de nuevas muestras y un diagnstico incorrecto. El citrato trisdico (0,105 mol/L, 3,2 %) es el anticoagulante estndar para la recoleccin de muestras
en las pruebas de coagulacin. Dado que es un quelante del calcio inhibe la coagulacin de
la muestra tras su extraccin. El plasma obtenido tras centrifugacin de la muestra de sangre
total anticoagulada con citrato sdico se utiliza para realizar las pruebas de coagulacin. Tanto
el TP como el TTPa son pruebas funcionales in vitro, ya que cuantifican la actividad enzimtica
coagulativa presente en una muestra, tras la adicin de un activador de la coagulacin y calcio
que conlleva a la subsiguiente formacin de un cogulo. Actualmente ambas pruebas se realizan mediante coagulmetros automticos que utilizan sistemas foto-pticos para detectar la
formacin del cogulo y sus resultados se expresan habitualmente en segundos.

Figura 1. Representacin esquemtica de la cascada de la coagulacin. Se presentan los factores de

coagulacin que contribuyen a la va extrnseca, va intrnseca y la va comn (lneas continuas), as como
las pruebas bsicas de coagulacin (lneas discontinuas) que evalan estas vas.
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Tiempo de protrombina
Es el tiempo de coagulacin obtenido tras aadir tromboplastina (factor tisular y fosfolpidos)
y calcio a una muestra de plasma anticoagulada con citrato sdico, y est determinado por
la actividad de los factores de la va extrnseca (factor VII), de la va comn (factores II, V, X) y
del fibringeno (ver Figura 1). Desde el punto de vista histrico, dado que se utilizaba el tejido
cerebral como fuente extrnseca de factor tisular para iniciar la reaccin de coagulacin, esta
fase se denomin va extrnseca. Los resultados se expresan en segundos, en cociente (razn)
y en tantos por ciento de actividad con respecto al TP normal medio (TPNM) de al menos 20
sujetos sanos de ambos sexos. En la literatura anglosajona nicamente se utiliza el tiempo en
segundos. Debido al diferente origen y potencia de las tromboplastinas para iniciar la reaccin
de coagulacin se estableci el uso de la razn normalizada internacional (INR). Esto ha permitido comparar resultados entre laboratorios que utilizan una diferente sensibilidad de tromboplastinas. El clculo del INR se realiza con la siguiente frmula: INR = (TP del paciente/ TPNM
de los controles)ISI, siendo ISI el ndice de sensibilidad internacional especfico para cada tromboplastina, dado por la OMS. En nuestro medio el ISI medio oscila entre 1 y 1,2 habitualmente.
El uso del INR se debe reservar nicamente en el control del tratamiento anticoagulante con
antagonistas de la vitamina K, no siendo adecuada su utilizacin en los estudios de diagnstico
diferencial de la enfermedad hemorrgica. El diagnstico diferencial de la prolongacin del TP
incluye el dficit adquirido o congnito de los factores VII, X, V y II o el fibringeno. La causa
ms comn de esta prolongacin est relacionada con el dficit congnito del factor VII, as
como el dficit adquirido de los factores dependientes de la vitamina K debido al tratamiento
con antagonistas de la vitamina K, hepatopata crnica o sndrome de malabsorcin. En la Tabla 1 se resume las caractersticas de las pruebas bsicas de coagulacin.
Prueba

Reactivo

Valores normales*

Va estudiada

Diagnstico

Tiempo de
protombina

Factor tisular
Fosfolpidos
Calcio

12-14 segundos
Razn 0,85-1,15
INR 0,85-1,15
80-100%

Extrnseca
y comn

Dficit de factor VII

Dficit de los factores
dependientes de vitamina K
Hepatopata
Coagulopata de consumo

Tiempo de
tromboplastina
parcial activada

Slica
Fosfolpidos
Calcio

25-33 segundos
Razn 0,85-1,15

Intrnseca

Hemofilias
Enfermedad con Wilebrand
Tratamiento con heparina

Fibringeno

Dosis alta de
trombina

1,5-4-5 g/L

Conversin de
fibringeno a
fibrina

Hipo o hiperfibrinogenemia

Tiempo de
tombina

Dosis baja de
trombina

25-33 segundos

Conversin de
fibringeno a
fibrina

Desfibrinogenemia
Presencia de heparina
(alargado)

Tiempo de
reptilasa

Veneno de
vbora

20-27 segundos

Conversin de
fibringeno a
fibrina

Desfibrinogenemia
Presencia de heparina
(normal)

Tabla 1. Resumen de las pruebas bsicas de coagulacin.

*Valores normales del Hospital Clnic. Cada laboratorio debe establecer sus propios valores de normalidad.

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Tiempo de tromboplastina parcial activada

Es el tiempo de coagulacin obtenido tras aadir un activador cargado negativamente (slica,
caoln o cido elgico), tromboplastina parcial (fosfolpidos) y calcio a una muestra de plasma
anticoagulada con citrato sdico y est determinado por la actividad de los factores de la va
intrnseca (Figura 1). Dado que el propio contacto con el vidrio es un activador de la fase de
contacto de la coagulacin sin aadir otras sustancias, se denomin a esta fase va intrnseca. El
resultado se expresa en segundos y se suele acompaar de un cociente paciente/control para
una interpretacin ms sencilla. El TTPa se utiliza frecuentemente para el control anticoagulante de la heparina no fraccionada. El TTPa suele estar prolongado en el dficit de los factores
VIII, IX, XI y XII. El dficit de los factores V, X y II (inferiores al 5 U/dL) o la hipofibrinogenemia
tambin pueden alargar el TTPa.
INTERPRETACIN PRCTICA DE LA PROLONGACIN DE LAS PRUEBAS DE
COAGULACIN
Antes de interpretar las pruebas de coagulacin es necesario conocer ciertos datos clnicos (historia de enfermedades hemorrgicas, hepatopata, poliglobulia, toma de frmacos anticoagulantes) y presuponer que las condiciones preanalticas y analticas han sido adecuadas. Existen
una serie de preguntas consecutivas que debemos responder para interpretar correctamente
estas pruebas. Algunas de estas preguntas son de difcil respuesta dada la frecuente ausencia
de datos clnicos en las solicitudes.
Descartar que los TP o TTPa anormales no sean debidas a un artefacto de laboratorio
Ciertas variables preanalticas condicionan con gran frecuencia que los resultados de estas
pruebas de laboratorio no sean reales en la prctica (Tabla 2). De este modo, un ayuno inadecuado del paciente, una venopuncin dificultosa, una concentracin inapropiada de citrato
sdico, la contaminacin de la muestra (suero, heparina) o un tiempo considerable en el procesamiento de la muestra, son factores que pueden contribuir a un resultado errneo que no
se corresponde con la realidad del paciente. Por tanto, ante un resultado inesperado, es necesario repetir la extraccin y las pruebas para confirmar el resultado y descartar un artefacto.
Variable

Mecanismo

Venopuncin difcil
Compresin con torniquete prolongada
Mezcla inadecuada del tubo tras extraccin

Activacin parcial de la coagulacin

Coagulacin parcial de la muestra

Extraccin a travs de catteres

Contaminacin con heparina o soluciones de

infusin

Poliglobulia
Volumen de llenado menor al recomendado
Hiperlipidemia
Muestra hemolizada o ictrica

Volumen de plasma reducido y exceso de citrato

(mayor efecto quelante o anticoagulante)
Interferencia en lectura foto-ptica

Tabla 2. Principales variables preanalticas que influyen en el resultado de las pruebas bsicas de coagulacin.
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Descartar que el paciente tenga una enfermedad sistmica

Con frecuencia determinadas enfermedades se asocian con resultados anormales para el TP
o TTPa. Como ya hemos comentado, la poliglobulia (secundaria a una enfermedad respiratoria, cardiopata ciangena o policitemia vera) puede causar un resultado no real debido a un
exceso del anticoagulante. Tambin es importante conocer la existencia de una hepatopata
crnica (TP alargado, hipofibrinogemia), conectivopata (TTPa alargada) o una coagulopata
de consumo (TP alargado con mayor frecuencia, aunque tambin puede alargarse el TTPa).
Descartar que el paciente reciba tratamiento anticoagulante
El uso de anticoagulantes causa con gran frecuencia la prolongacin de los tiempos de coagulacin. El uso de antagonistas de la vitamina K causa un dficit adquirido de los factores
dependientes de la vitamina K y determina una prolongacin del TP (factores II, VII, X) y en
ocasiones del TTPa (factor IX). El tratamiento con heparina no fraccionada o su presencia en la
muestra durante la extraccin mediante catter causa un TTPa prolongado debido a su actividad antitrombina. Aunque por su principal actividad anti-factor X, las heparinas de bajo peso
molecular o fraccionadas no alargan el TTPa, ocasionalmente se puede observar un discreto
alargamiento del mismo (segn la heparina utilizada). Los inhibidores directos de la trombina
como lepidurina o dabigatrn pueden alargar ambas pruebas, aunque la prolongacin del
TTPa es ms constante. Del mismo modo, los anticoagulantes orales anti-factor X activado
como el rivaroxabn o apixabn tambin pueden alargar TP y, en menor medida, el TTPa.
Qu pruebas adicionales debemos utilizar para el estudio de un TP o/y TTPa anormales
en el laboratorio?
La utilizacin de pruebas adicionales para investigar la causa de la prolongacin del TP o TTPa
depender de los datos clnicos disponibles y de la organizacin del laboratorio. As, las pruebas ms habituales son el tiempo de trombina, el tiempo de reptilasa, el uso de reactivos que
contienen heparinasa, la realizacin de las pruebas de mezclas o de confirmacin para la presencia de anticoagulante lpico o inhibidores de factores y finalmente la dosificacin de factores de la va extrnseca o intrnseca. El tiempo de trombina, el tiempo de reptilasa y los reactivos
que contienen heparinasa se usan frecuentemente para descartar la presencia de heparina en
una muestra cuando el TTPa es anormal. La utilizacin de las pruebas de mezclas persiguen
averiguar la causa de la prolongacin de los tiempos de coagulacin y discernir si es debida a
la presencia de una deficiencia de factores o de inhibidores de la coagulacin. En este estudio,
el plasma del paciente se mezcla a partes iguales con plasma control y despus de la pertinente
incubacin, se repite el tiempo de coagulacin. Dos resultados son posibles:
i. si el tiempo de coagulacin (TP o TTPa) corrige (es decir, el tiempo se acorta y est dentro
de los valores normales) indica que existe un dficit de uno o ms factores de la coagulacin,
ya que el plasma normal aporta factores que son carentes en el plasma problema;

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ii. si el tiempo de coagulacin (TP o TTPa) no corrige (es decir, el tiempo no se acorta o se
acorta mnimamente y no est dentro de los valores normales) indica que existe un inhibidor
de la coagulacin en el plasma problema, el cual causa la inhibicin de la accin coagulante
aportada por los factores del plasma normal.
Fundamentalmente, existen tres tipos de inhibidores:
1. Los frmacos como las heparinas y los inhibidores directos de la trombina
2. Inhibidores tipo anticuerpos antifosfolipdicos (anticoagulante lpico o anticardiolipina)
3. Inhibidores directos de los factores de coagulacin (anticuerpos anti-factor VIII o antifactor V).
VALORACIN PRCTICA DE LA PROLONGACIN DEL TTPA
TTPa que corrige con plasma normal
Para un TTPa prolongado que corrige con plasma normal, la causa ms frecuente es el dficit
de los factores de la va intrnseca. Un causa comn de TTPa anormal (que frecuentemente se
asocia con TP anormal) es la sobredescoagulacin inducida por antagonistas de la vitamina K
(por afectacin del factor IX), la hepatopata crnica evolucionada o la coagulopata de consumo. Un dficit grave de los factores de contacto (precalicrena, ciningeno de alto peso molecular o factor XII) causa una importante prolongacin del TTPa, pero no tiene trascendencia
clnica, ya que no causa clnica hemorrgica. En contraste, el dficit de los factores VIII, IX o XI
determina clnica hemorrgica dependiendo de la concentracin individual para cada uno de
ellos. La coagulopata ms frecuente en nuestro medio es la enfermedad de von Willebrand
tipo 1, que habitualmente se asocia a un TTPa alargado, aunque este puede faltar, dependiendo de la concentracin de factor VIII. Le siguen en frecuencia la hemofilia A y hemofilia B debidas al dficit congnito de los factores VIII o IX, respectivamente. Dada su transmisin ligada
al cromosoma X, las mujeres portadoras de la enfermedad (para la hemofilia A o hemofilia B)
pueden tener un TTPa alargado (si el VIII o IX son anormales, entre 30-50 U/dL) o normal (si
el VIII o IX son normales).
TTPa que no corrige con plasma normal
Cuando el TTPa no corrige con la mezcla de plasma normal sugiere la existencia de un inhibidor. La presencia de heparina en la muestra problema es lo ms frecuente en la prctica diaria.
En este sentido, el tiempo de trombina, que determina el tiempo de coagulacin tras aadir
trombina a bajas concentraciones al plasma problema (paso de fibringeno a fibrina) es muy
sensible a la presencia de heparina. Al contrario, el tiempo de reptilasa que valora el tiempo
de coagulacin tras aadir veneno de vbora al plasma problema, no se afecta por la presencia
de heparina. As pues, un tiempo de trombina prolongado y un tiempo de reptilasa normal
sugiere la presencia de un inhibidor directo de la trombina o de heparina no fraccionada. Por

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otra parte, la existencia de anticuerpos antifofolipdicos es una causa relativamente frecuente

de alargamiento del TTPa. Se trata de un artefacto de laboratorio que determina la inhibicin
de la coagulacin in vitro, pero clnicamente se asocia con un aumento de la incidencia de
trombosis. Si son muy efectivos pueden causar tambin alargamiento del TP, aunque no es
frecuente. Es recomendable el uso de al menos dos pruebas para su diagnstico. Un tiempo de
coagulacin acortado despus de aadir fosfolpidos en un TTPa moficado por dilucin, o con
el uso del tiempo del veneno de vbora de Russell, confirma que la inhibicin de la coagulacin
es dependiente de la presencia de fosfolpidos. Finalmente, la existencia de inhibidores directos contra ciertos factores de la coagulacin es infrecuente, pero hay que tenerla presente ya
que causan clnica hemorrgica que puede comprometer la vida. El desarrollo de inhibidores
anti-FVIII en pacientes afectos de hemofilia A grave se da hasta en el 30 % de los casos como
respuesta a la teraputica sustitutiva. La hemofilia adquirida es una enfermedad autoinmune
infrecuente que se caracteriza por una importante ditesis hemorrgica (hemorragia digestiva
y hematomas musculares) y por la existencia de autoanticuerpos dirigidos contra el factor VIII.
Es posible determinar su ttulo mediante la tcnica Bethesda, que consiste en determinar la
actividad del factor VIII en la mezcla de plasma normal y problema a diferentes diluciones con
respecto una curva de calibracin. Por definicin, una unidad Bethesda es la concentracin de
inhibidor necesaria para neutralizar el 50% del factor VIII aadido durante una incubacin de
2 horas. (Figura 2).

Figura 2. Esquema de valoracin prctica de la prolongacin del tiempo de protrombina (TP) y el tiempo
de tromboplastina parcial activada (TTPa). TT: tiempo de trombina; TR: tiempo de reptilasa, TVVR: tiempo
del veneno de vbora de Russell. Ver texo. Modificado de Kamal et al (2007).
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VALORACIN PRCTICA DE LA PROLONGACIN DEL TP

TP que corrige con plasma normal
Para un TP prolongado que corrige con plasma normal, la causa ms frecuente es el dficit de
los factores de la va extrnseca o va comn. La desnutricin, el sndrome de malabsorcin,
la hepatopata crnica y el uso de antagonistas de la vitamina K son una causa comn en los
pacientes hospitalizados. En este grupo de pacientes se ven afectados por un dficit adquirido
de los factores vitamina K dependientes (factores II, VII, IX, X). En contraste, en la hepatopata
crnica se puede observar tambin un dficit de factor V, que a su vez es un marcador de la
funcin heptica. Una de las coagulopatas congnitas ms frecuentes en nuestro medio es el
dficit moderado de FVII (20-50 U/dL), que habitualmente no presenta riesgo hemorrgico.
Otro hallazgo menos frecuente es el dficit moderado de los factores V o X de causa congnita.
Las deficiencias congnitas graves de los factores II, V y X causan una prolongacin combinada
del TP y TTPa. Aunque una rareza, se puede encontrar un dficit adquirido del factor X en la
amiloidosis.
TP que no corrige con plasma normal
Cuando el TP no corrige con la mezcla de plasma normal sugiere la existencia de un inhibidor.
Habitualmente se asocia a un TTPa prolongado. Aunque los reactivos para el TP contienen
neutralizadores para la heparina (hasta 2 U/mL), su presencia en exceso puede causar una
prolongacin del TP y TTPa. En este contexto, el uso de un reactivo que contiene heparinasa
puede ser til para obtener el resultado real del TP. De este modo, se incuba la muestra con
heparinasa que hidroliza la heparina no fraccionada presente y se determina de nuevo el TP.
Aunque es poco frecuente, la presencia de inhibidores tipo antifosfolpidico o inhibidores directos del factor II o V pueden causar una prolongacin del TP y TTPa. (Figura 2).

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E. Arellano

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EDUCACIN CONTINUADA EN EL LABORATORIO CLNICO

COMIT DE EDUCACIN
M.C. Vill (presidenta), D. Balsells, M. Gass, J.A. Lillo, A. Merino, A. Moreno, M. Rodrguez
ISSN 1887-6463
Octubre 2011 (recibido para publicacin abril 2011)
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