Sustancias azufradas

Entre los fitoqumicos de esta familia se incluyen fundamentalmente dos tipos de molculas:
los glucosinolatos de las hortalizas de la familia Brassicaceae (brculi, coles, rbanos, etc.) y
los compuestos azufrados de las Alliaceas (ajos, cebollas, puerros, etc.) (Figura 3). Estas
sustancias, o sus productos de degradacin, son responsables del sabor y olor caracterstico
de estas hortalizas y sufren transformaciones qumicas durante su coccin y la digestin en el
tracto gastrointestinal humano, que dan lugar a la liberacin de metabolitos responsables de
su actividad biolgica. Los glucosinolatos son compuestos glicosdicos que, al ser hidrolizados
por la enzima mirosinasa (con la cual se ponen en contacto cuando los tejidos vegetales son
daados), liberan una serie de productos entre los que se encuentran los isotiocianatos,
sustancias voltiles y biolgicamente activas que son responsables del sabor amargo y
algunas veces picante de estas hortalizas. Aunque tradicionalmente se asocia a los
isotiocianatos algunos efectos antinutritivos (por ejemplo, actividad bocigena), actualmente
se han obtenido evidencias de que pueden tambin mostrar actividad anticarcinognica. Los
compuestos azufrados de las Alliaceas son sustancias voltiles que tampoco se encuentran
como tales en las clulas vegetales intactas, sino que se liberan tras la accin del enzima
allinasa. En el caso del ajo, se forman dialil tiosulfinato (allicina), de aroma caracterstico, y
otros compuestos azufrados derivados del mismo, que se han relacionado con efectos
biolgicos diversos (antiinflamatorio, antitrombtico, hipolipemiante y anticancergeno).
Los glucosinolatos los podemos encontrar en numerosas especies del reino vegetal dentro del
orden Brassicales. Todas las plantas pertenecientes a este orden tienen molculas en comn,
adems una actividad biolgica determinada ya que tienen la capacidad de producir
isotiocianatos como metabolitos de los glucosinolatos debido a la presencia de la enzima
mirosinasa.

Cuando la estructura de la planta est intacta, es decir, no se ha producido ninguna disrupcin

fsica debido a la manipulacin de la misma como puede ser durante la recoleccin, el cortado
o cocinado, los glucosinolatos permanecen en las vacuolas de forma que no entran en
contacto con las mirosinasas. Sin embargo, cuando se produce esta prdida de estructura, las
mirosinasas con actividad glucohidrolasa eliminan la molcula de D-glucosa del glucosinolato
formando as una aglicona inestable, cuya descomposicin dar lugar a compuestos como
tiocianatos, nitrilos e isotiocionatos voltiles originando un sabor amargo caracterstico de la
mostaza, as como la liberacin de cido sulfrico (H2SO4), actuando como mecanismo de
defensa contra ataques externos como insectos.

Cabe destacar, que a partir de esta reaccin tambin se liberan otros isotiocianatos no
voltiles (R-N=C=S + RSH RNHC(=S)-SR) con radicales como bencenos y grupos alquilo
que le confieren apolaridad a la molcula, dotndola de capacidad para atravesar las
membranas celulares de forma fcil. Dentro de estos compuestos podemos encontrar uno de

los ms estudiados como agente quimioprotector frente a procesos cancergenos, el 1isoticioniato-4- metilsulfinil-butano, tambin conocido de forma comn bajo el nombre de
sulforafano y que podemos encontrar en alimentos tan comunes como son las crucferas
(brcoli, repollo, coles de bruselas o coliflor entre otras).

Aunque los isiotiocianatos en los alimentos tengan una alta biodisponibilidad, tras su ingesta,
el procesado y cocinado de los mismos puede afectar tanto a la actividad de las mirosinasas
como a la disponibilidad de los glucosinolatos. Para la mayora de estas molculas, las formas
de cocinado que ms disminuye su disponibilidad es la radiacin electromagntica producida
por el microondas, seguido de otras tcnicas como el hervido o la fritura. En el caso del
precursor del sulforafano (4-metilsulfinilbutano), al ser un glucosinolato aliftico, el microondas
es la tcnica que ms disminuye su disponibilidad (C total aliphatic glucosinolate) y el
cocinado al vapor la que menos, por lo que sta ser la ptima a la hora de beneficiarnos de
sus efectos.

Durante el ao 2015 se han estimado 231 840 nuevos casos de cncer de mama y 220 800
nuevos casos de cncer de prstata, siendo los carcinomas con mayor prevalencia entre la
poblacin estadounidense con un 29% y 26% respectivamente de entre todos los tipos de
cncer y ocupando el segundo lugar en cuanto a mortalidad con un 15% y 9%
respectivamente segn la American Cancer Society.

Con el avance de la tecnologa en los ltimos aos se ha podido empezar a diferenciar entre
los distintos tipos de tumores de mama existentes mediante la tcnica ELISA (Enzyme-Linked
ImmunoSorbent Assay), lo que ha permitido pronosticar la agresividad del cncer en funcin
del predominio de receptores de estrgenos (RE-/RE-). Los receptores de estrgenos alfa
poseen mayor afinidad por dicha hormona, sin embargo, aunque los receptores beta sean
muy poco afines son capaces de regular la expresin de los receptores alfa y mediar la
transcripcin gentica de forma independiente a los elementos de respuesta a estrgenos,
interactuando con otros factores de transcripcin como AP-1. Por este motivo, los tumores con
predominio beta, al igual que los HER2/neu (Receptor 2 de factor de crecimiento humano)
positivos, responden de forma inadecuada al tratamiento farmacolgico con moduladores
selectivos de los receptores de estrgenos como el tamoxifeno.

Por este motivo, la epigentica juega un papel importante en este tipo de procesos, ya que
mediante la metilacin y acetilacin en el grupo amino de los residuos de lisina, muy
abundantes en las colas de histona, la cromatina es capaz de modificar su estructura debido a
la modificacin en la carga en este aminocido, pudiendo adoptar una estructura ms cerrada
en su estado deacetilado (NH3+) y una estructura ms abierta en su estado acetilado en el
grupo N-terminal.

Mediante estos mecanismos, los isotocianatos son capaces de modificar la estructura de la

cromatina, inhibiendo enzimas deacetilasas y metiltransferasas del ADN, cancelando as la
silenciacin gnica (hipermetilacin de islas CpG) y permitiendo un aumento de la expresin
de los receptores de estrgenos alfa mejorando as la respuesta al tratamiento farmacolgico
con moduladores selectivos de estos RE. El sulforafano en combinacin con polifenoles
diminuye la actividad de las ADN metiltransferasas y de las deacetilasas en clulas con una
baja expresin de receptores alfa, al contrario que la lnea clsica MCF-7 debido a una mayor
actividad de HDAC como puede observarse en las siguientes grficas.

Al igual que en la mayora de clulas cancerosas, en el cncer de prstata se encuentran

alteraciones en enzimas y en el funcionamiento de vas anablicas, lo que conduce a un
desarrollo descontrolado de la clula.

Los factores ambientales, dietticos, as como una disfuncin celular caracterizada por un
estrs oxidativo elevado, son causa de alteraciones en el ADN que modifican la expresin de
genes como el GSTP1, el cual codifica una familia de enzimas conocidas como glutatin-Stransferasas. Estas enzimas forman parte de la fase II de conjugacin de xenobiticos, lo cual
permite al organismo eliminar productos txicos.

En el cncer de prstata, el gen GSTP1 se encuentra silenciado debido a una metilacin de

las islas CpG (zonas de transcripcin) que codifican este gen; cabe resaltar que esta enzima
no solo tiene capacidad antioxidante, sino que tambin interviene con otras protenas
modificando la apptosis o muerte celular programada. Se observa que niveles aumentados
de glutatin-S-transferasa inhiben las funciones de TRAF2 (TNF receptor associated factor 2)
en respuesta al factor de necrosis tumoral alfa, lo cual permite una mayor activacin de las
caspasas favoreciendo la muerte celular programada.

Al igual que en el cncer de mama, mediante mecanismos epigenticos similares, en este

caso, el fenetilisotiocianato es capaz de inhibir deacetilasas HDAC de histonas, as como
transmetilasas, revertiendo la hipometilacin global y permitiendo as la correcta expresin del
gen GSTP1. La inhibicin de las deacetilasas no solo tiene como fin el aumento de expresin
de GSTP1, ya que tambin aumenta la correcta transcripcin de genes p-21/WAF-1 y p-53
favoreciendo de esta manera las concentraciones de CDKN1A (Cyclin-dependent-kinase
Inhibitor 1A ). Esta protena es capaz de inhibir las ciclinas dependientes de quinasas
impidiendo as la divisin celular en respuesta a una activacin del receptor andrognico.
Debido a que el exceso de una actividad andrognica es un factor etiolgico del cncer de

prstata, podemos describir este proceso de forma dual, ya sea por la respuesta hormonal o
por la disfuncin celular.

En el ao 1988, H. J. Prochaska y A. B. Santamaria disearon un cultivo de clulas hepticas

en el que observaron que la adicin de extractos de una seleccin de vegetales y frutas
aumentaba la actividad de enzimas de la fase 2 inductoras de la apptosis celular como la
GST mencionada antes.

Alrededor del ao 1990, se consigui descubrir el compuesto qumico que era responsable de
ms de un 80% en la activacin de estas enzimas, el cul recibi el nombre de 1-isoticioniato4- metilsulfinil-butano o sulforafano. Para hacernos una idea de la actividad biolgica de este
compuesto, se necesita casi 700 g de brcoli para extraer 9mg de sulforafano, cantidad ms
que suficiente para hacer ensayos en animales.

Se puede llegar a la conclusin de que los isotiocianatos, en especial el 1-isoticioniato- 4metilsulfinil-butano y el fenetilisotiocianato (PEITC) son compuestos qumicos con propiedades
quimioprotectoras frente a diversas patologas que prometen nuevos tratamientos preventivos
de cara al futuro, ya que su descubrimiento es relativamente reciente.

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