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Synthese des naturlichen Cocains;


von Richard TiZstatter,

Otto Tpolfes

nnd Horst Mader.

[Mitteilung aus dem Chembchen Laboratorium dor Bayeriachen Akademie


der Wiesenschaften in Mdiinchen nnd a w dem wisaenschaftlichen Laboratorium
der Fabrik E.Merck in Darmstadt.]
(Eingelaufen am 8. Auguet 1923).

Theoretisoher Teil.
Tropinonosrbonranreer~r.
*Cocain, das als Racemat des in kleiner Menge in der
Cocapflanze vorkommenden Rechts-cocains gilt, ist von R. Will s t l i t t e r , A. P f a n n e n s t i e l und M. Bommer durch innermolekulare Acetessigesterkondensation des N-Methyl-pyrrolidindiessigesters auf dem Wege uber Tropinoncarbonsaureester gewonnen worden l):

1 2-m

CHS-CH-CHS-COSC,Hs

H,-

H-C&-COJ&H,

C&-CH-CH-COSCSHs
--t

NCH

L-L&

Die Untersnchung war hinsichtlich der Zwischenprodukte und


der Nebenprodukte der Synthese liickenhaft und ihre Vervollstbdigung wichtig fur die Kenntnis der stereoisomeren Cocaine
in chemischer nnd pharmakologischer Hinsicht. Da fur die
Fortfiihrung der Versuche, besonders fur die Isoliernng der
neben +Cocain in geringerer Menge entstehenden Isomeren
die Arbeitsmittel des Hochschullaboratoriums nmnreichend erschienen, haben. wir uns vereinigt, um die Versuche in grbderem
Madstab im Laboratorium der Chemischen Fabrik E. Merck
fortznsetzen.
Die Tropinoncarbonstlnre ist zum ersten Male vor mehr als
.20 Jahren durch Einwirkung von Kohlendioxyd anf Tropinonnatrium erhalten ) nnd ohne Isolierung durch Rednktion
l) Vorgetragen in der Sitzung der math.-phys. Klasse der Bayer.
Akademie der Wissensch. vom 7. Juli 1917. - It. W i l l s t t i t t e r u.
A. Pfannenstiel A. 422, 1 (1918/21); B. Willetiitter u. M. Bommer,
A. 4zZ, 16 (1918/21); D. R. P. 500872 und 802401 vom 27. Januar 1917.
*) B. Willstiitter u. A. Bode, Bi 34, 1457 (1901) und A. 328, 42

(1008).
A n d e n do? Chsmie 484. Band.

112

W i I l s t a t t e r , W o l f e s tlnd Madev-,

mit Natriumamalgam in schwach saurer Losung auf racemisches


Ecgonin weiterverarbeitet worden. Auch das Zwischenglied
der neuen vollstandigen Synthese des Cocains hat man noch
nicht kennen gelernt. Unsere Untersuchung beginnt mit der
Isolierung der Tropinoncarbonsaure-methyl-und-&thyl-ester,merkwiirdiger Verbindungen, die zugleich Analoga des Acetessigesters
iind tertiare Basen sind. Sie lassen sich gut reinigen, da sie
sowohl basische, wie auch als betrachtlich enolisierte Verbindungen,
sauere Eigenschaften besitzen und zumal sie schbn krystallisierende Hydrate bilden. Diese Ketonsaureester sind bestandiger
als erwartet worden; hinsichtlich der Aufnahme von Rasserstoft'
sind sie trage.
Syntheee des Cocaine aus Sncainaldehyd.
Von dem Ausgangsmaterial unserer Synthese, der Acetondicarbonsiiure, fiihrt noch ein zweiter Weg zu den Tropanderivaten. R. Robinson') hat i m Jahre 1917 eine Tropinonsynthese von bewundernswerter Eleganz veroffenlicht, indem er
iiach dem Vorbild einer von J. Thiele2) mit dem Phthalaldehyd
ausgefiihrten Kondensation:
CHO

r(
\-CHO

H,C-CO,R

/-CH=C-CO,R

L o

-+

L O
U k H = d C O s R

&d-CO,R

de.n Succin-dialdehyd mit Acetondicarbonsaure oder ihrem Ester


bei Gegenwart von Methylamin reagieren lieO. Die Synthese
wnrde von R Robinson mit einem Dioxypyrrolidin als erstem
Kondensationsprodukt formuliert; die Annahme dieses Zwischengliedes ist aber nicht iiberzeugend.
CH,-CHO

CH,-CHOH

+ NH,CH,
C'H ,-CHO
CII,-CH-CH-CO~~

(1

+-CH8+0

CH,-CH-CH-CO,ca

-+

(1 \NGB,) +
H,-&OH

)+ 2HCI

---f

CI&-CO,ca
--t

CH,-C0,ca
CHS-CH-CH,
I
'I
N-CH, c=o

CE,-CH-CH,

+ 2 c 0 , + csc

SOC. 131, 762 (1917).


J . T h i e l e u. J. Schneider, A. 389, 287 (1909): J. Thiele
E.Weitz, A, 577, 1 (1910).
I)

11.

113

Synthese des natiirlichen Cocains.

Die beiden Carboxyle der Acetondicarbonsaure sind bei der


Tropinonsynthese von R o b i n s o n verloren gegeben worden.
Eine wesentliche Erweiterun g erf iihrt die Synthese, wenn man
die Dicarbonsiiure durch die von W i l l s t a t t e r und P f a n n e n s t i e l gewonnene Estersiiure ersetzt. In diesem Falle wird
niimlich nur das freie Carboxyl abgestoSen und das andere, das
gebundene Carboxyl geschont. Dann f iihrt dieser synthetische
Weg ebenfalls i n die Cocainreihe. Wir erhielten auf diese Weise
den Ester der Tropinoncarbonsiiure und fanden ihn identisch mit
dem Kondensationsprodnkt des Methyl-pyrrolidin-diessigesters.
Zwei raceminohe Eagonine.

Fur die schwierig erfolgende Reduktion des Tropinoncarbonsh-eesters zum Ecgoninester ist das beste Verfahren die
Einwirkung von Natriumamdgam in einer durch Salzsiiure eben
saner gehaltenen Losung geblieben. Dabei tritt als Nebeuerscheinung Abspaltung des Carboxyalkyls ein und zwar entsteht so IpTropin als Nebenprodukt der Ecgoninester nicht dnrch
Hydrolyse, sondern durch Reduktion. Auch von Tropinbasen
abgesehen, ist das Reduktionsprodukt nicht einheitlich. Aus
dem oligen Gemisch krystallisiert leicht der schone y-Ecgoninmethylester aus, der schon beschrieben wurde. Daneben aber
ist das dem gewohnlichen Ecgoninester entsprechende Racemat
gebildet, das, wie auch der bekannte 1-Ester, nicht krystallisierbar
ist. In der vosgen Abhandlung war schon angedeutet,'dah neben
dem y/-Ecgoninester ein Isomeres auftritt, das nach seinem Verhalten dem gewohnlichen Cocain zugeh6rt.I) Dieser zweite
r-Ecgoninester ist in sein krystallisiertes Chlorhydrat umgewandelt and vollends durch seine schSne Benzoylverbindung
gereinigt worden, ein racemisches Cocain, das in seinen Merkmalen dem gewbhnlichen Cocain ebenso nahe steht, wie das
bereits beschriebene y/-Racemat dem naturlichen Rechtscocain.
Eigentiimlicherweise stimmen die beiden Racemate im Schmelzpunkt uberein; die Mischprobe ergibt naturlich Erniedrignng.
1) aber ein Isomeres in der Mutterlauge wurde (a. a. O., S. 18, FuEnote 1)
bemerkt: ,,Sein Jodmethylat wird von Natronlauge eehr leicht unter Entbindung von Dimethylamin gespalten, wiihrend dae Derivat dee r-Eegonins
und das den bekannten Rechteecgonineetere, wie im experimentellen Teil
geeeigt wird, vie1 beetidiger ist".

8*

114

W i l l s t a t t e r , l o l f e s und M a d e r ,

Bpaltnng der Racemate.


Die Probe auf die Erklarung dieser Racemate sollte die
Zerlegung in die optischen Antipoden sein. Die Spaltung
nach der klassischen Methode der Paarung rnit optisch aktiven
SLuren ist aber beim r,v-Cocain auf grol3e Schwierigkeiten gestoflen, die auf ungewbhnlicher Bestgndigkeit halbracemischer
Salze zu beruhen scheinen. Anstatt bei der Benzoylverbindnng
ist aber schliefllich beim entsprechenden 9-Ecgoninester die
Trennung m i t der d, a-Bromcampher-p-sulfosaure gelungen, als
die fraktionierte Krystallisation der Sake aus Essigesterlbsnng
vorgenommen wurde. Uas schwerer lijsliche Sulfonat ist das Salz
der d-Form, des von A. E i n h o r n und A. Marquardt') beschriebenen Rechtsecgoninesters vom Schmelzp. 1169 Aua der
Mntterlauge lieS sich die I-Form rein gewhnen, noch besser
bei Anwendung der zweiten Bromcamphersulfosaure, der n-Saure,
die rnit dem 1-Ester das schwerer losliche Salz liefert.
Das zweite Racemat, das wegen seiner Beziehungen zum
natiirlichen Cocain noch wichtigere, lieS sich ohne Schwierigkeit
durch Krystallisation des Bitartrats zerlegen. Das schwerer
losliche Salz ist das der 1-Base und diese hat sich als identisch
mit natiirlichem Cocain erwiesen. Die Synthese des natiirlichen
Cocains ist dadurch vollendet. Von den Cocainen sind somit
2d- and 21-Formen und 2 Racemate zuganglich und auch
wirklich rein dargestellt worden.

Drittee raoemischee Ecgonin.


Es sind die Isomeren mit Cis- und Trans-Stellung des
Hydroxyls, die nun vorliegen, und mit optischer lsomerie, die
auf der Nachbarstellung des Carboxyls im einen Falle zum d-,
im anderen zum 1-Briickentrager des Tropansystems beruht.
Aber die Zahl der Isomeren, die W i l l s t a t t e r und Bommera)
in einer Figureniibersicht zusammengestellt haben, ist die
doppelte, da auch die Lage des Carboxyls zu den Tropansegmenten Cis-transisomerie bedingt. Es gab bisher nur wenig
Anhaltspunkte dafur, daB sich verschiedene Lagernng des Carboxyls in diesen AminosaurenS) verwirklichen lafit. Indem man in
1) B. 23, 468 uod zwar 472 (1890).
*) a. a. O.,S. 23.
Ciatransieomerie bei Aminosiinren iet hhgegen echon lange bekannt
B. in den von A. Einhorn (A. 310, 189 [1899]) uuterenchten hydrierten
Beneylamincarbonsliuren.

c.

Synthese des natiirlichen Cocains.

115

Verbindnngen von der Art des Ecgonins innermoleknlare Absattigung der basischen nnd sauren Grnppen annahm, neigte
man znr Vorstellnng, daD die freie Aminosaure vorzugsweise
als cis-Form existiere. Bei dem Ester der !Cropancarbons&nre,
des Hydroecgonidins, ist es aber vor kurzem J. v. B r a n n nnd
E. Miill e r ') gelnngen, die vom Carboxyl bedingte geometrische
Isomerie anfzufinden. Das eine Isomere war als Produkt der
Reduktion des Anhydroecgonins mit Natrinm nnd Alkohol bekannt; ein isomerer Tropancarbonsanreester entsteht bei der
Hydriernng mit Palladium nnd Wasserstoff, was nach R. Wills t i i t t e r nnd M.Bommera) nnd nach J.Gadamer nnd C.Johns)
zur Voranssetznng hat, dad Anhydroecgonin die Uoppelbindnng A'
enthalt.
Bus den Prodnkten der Rednktion von Tropinoncarbonslnreester ist nun ein drittes racemisches Ecgonin in schonen Krystallen
isoliert worden, das sich von den bekannten Ecgoninen charakteristisch nnterscheidet. Durch Erhitzen mit Alkalien wird es im
Gegensatz zu den gewohnlichen Ecgoninen nicht in eine +Verbindung nmgelagert, sondern nnter Abspaltnng von Wasser in
racemisches Anhydroecgonin verwandelt. I n diesem dritten
Ecgonin, das den Gegenstand genanerer Untersuchung bilden
soll, ist die auf der Anordnnng des Carboxyls bernhende Cistransisomerie verwirklicht. Die Beobachtnng dieser Isomerie
an den freien Aminosanren steht in Einklang mit den anf Grund
von Dipolformeln der Aminosanren entwickelten Anschanungen
von P. Pfeiffer'), nach denen die innermolekulare Salzbildnng der
Aminosanren und der Betaine keine raumliche Anniihernng der
sauren nnd basischen Grnppen znr Voraussetzung hat and mit
RingschlieDnng im ublichen Sinne niclits gemein hat. Nach dieser
Betrachtung lafit unsere bisherige Kenntnis nicht entscheiden,
ob die bekannten Ecgonine die Cis-carbonsanren der Tropanole
sind nnd das nene Isomere Trans-carbonsanre oder umgekehrt.
Pharmakologiaohe Ergebnieae.
Die hier beschriebenen isomeren Cocaine bieten ein wohl
einzigartiges Material fur vergleichende pharmakologische Unter')
s,

(1894)

B. 61, 235 (1918).


A. 422, 15 (1918l21)und zwar S. 22.
Ar. 259, 227 (1921/22).
B. 66, 1763 (1922); vgl. such G. Bredig, Ph. Ch. 13, 328 FnBnote

und I. Lsngmnir, Am. SOC. 42, 274 (1919/20).

116

Willstatter, Wolfes und M a d e r ,

snchnng, von welcher hinsichtlich der noch wenig beachteten


stereochemischen Spezifitat der anasthesierenden Wirkung anf
die Nerven Aufschlusse zu erwarten sind. Herr Geheimrat
Prof. Dr. R. Q o t t 1i e b hat eine eindringende Untersochung
dieser Isomeren in Angriff genommen nnd die Freundlichkeit
gehabt, uns die folgende Znsammenfassung der bisherigen Ergebnisse znr Verfiignng zu stellen:
Die pharmakologische Untersuchung der synthetischen
Cocaine durch R. G o t t l i e b (Pharmakolog. Tnstitut Heidelbergf,
veroffentlicht im Arch. f. exp. Path. u. Pharm. (97, 113 [1923]1,
hat bisher ergeben, daS das Anasthesiernngsvermogen an den
peripheren Nervenelementen und die Giftwirkung im Zentralnervensystem durch die raumliche Lage der Gruppen im Cocainmolekul in verschiedener Weise beeinflufit werden. Dadurch eroffnet sich die Anssicht, unter den Isomeren Anasthetika von
starkerer Rirksamkeit und gleichzeitig vou geringerer Giftigkeit
wie das Blattercocain aufznfinden. Die riinmliche Anordnung in
der y-Reihe scheint das Aniisthesierungsvermogen zn begiinstigen.
Die starkste Wirkung bei direktem Kontakt mit den Nervenelementen kommt dem d,qdocain zu. I n gleicher Weise ist das
Tropkcocain (Benzoyl-y-tropein) dem Benzoyltropein iiberlegen.
Auch das Racemat der y-Reihe wirkt starker als das Racemat
des gewohnlichen Cocains, es anasthesiert aber schwacher als
sein d-Anteil, weil die 1-Form etwa viermal weniger wirksani
ist. Hier hangt also die Wirksamkeit auch von der optischen
Isomerie ab. Beim gewohnlichen Cocain ist dagegen die Wirkungsstarke des Racemats ungefiihr gleich der des 1- und des dA n t eils.
In beiden Reihen erweisen sich die d-Formen bei der allmahlichen Resorption vom snbkutanen Zellgewebe aus als
wesentlich ungiftiger fur das zentrale Nervensystem als die
linksdrehenden. So ist das d,.ty-Cocain hochstens halb so giftig
als das Blattercocain, das l,.ty-Cocain dagegen bedentend giftiger ;
die Giftigkeit des Racemats steht in der Mitte. Ebenso hat
der optische Antipode des Blattercocains weit geringere resorptive Giftwirknngen als dieses, und dementsprechend ist
auch das Racemat schon freier von den gefiihrlichen Nebenwirkungen des Anasthetikums.

117

Synthese des nntiirlichen Cocains.

Experhenteller Teil.

CH,-CH-CH-CO&H,
I
Tropinoncarboneanremethyleeter,
NCH8 (!!4

CH,-CH----CEI,

Bei der Einwirknng von stanbformigem Natrinm anf den


Dimethylester der N-Methyl-pyrrolidin-diessigsaure in Cymol
entsteht nach W i l l s t a t t e r und Bommer ein Kondensationsprodnkt, das durch die intensive Violettfirbnng rnit Eisenchlorid
nnd dnrch die Abspaltnng von Tropinon beim Kochen rnit verdiinnter Schwefels&nre als /?-Ketonstureester erkannt wurde.
Bei den in kleinem Maastab ansgefuhrten ersten Versuchen
war es noch nicht gelungen, dieses Zwischenprodukt rein darznstellen; seine Loslichkeitsverhtiltnisse schienen nach den vorlaufigen Beobachtungen nicht giinstig fur die Isoliernng zu sein.
Die Reinigung des Ketonsanreesters niid der thnlichen Athylverbindung wird indessen durch die Bildung schbn krystallisierter Hydrate erleichtert.
Das Kondensationsprodukt mird nnter Einleiten von Kohlens4Lnre rnit etwas Eis verruhrt nnd die wiarige Losung des
Natrinmsalzes vom Cymol abgetrennt and dnrch Ausschutteln
mit Ather von etwas Ausgangsmaterial und Nebenprodukten befreit. Unter Kiihlung sanert man mit Salzdure bis znr Bliuung
von Kongopapier an, filtriert nnd stlttigt die Fliissigkeit rnit
Pottasche, nm ihr sodann den Ester durch zehnmaliges Busschiitteln rnit Chloroform zn entziehen. Zur Reinigung fuhren
wir den basischen Ester ans der Chloroformlbsnng nochmals in
Schwefelshre von 33 Proz. tiber, setzen ihn mit Kaliumcarbonat
in Freiheit nnd isolieren ihn wieder durch Ausziehenmit Chloroform.
Nach dem Trocknen der Lbsnng mit Natriumsnlfat und vollsttndigem Abdampfen im Vakunm hinterbleibt ein 61, das beim
Verreiben mit etwas Wasser nnter Erwtrmnng zu einem Krystallknchen von Hydrat eratarrt. In wenig heidem Wasser anfgelost,
scheidet sich das Hydrat, das in kaltem Wasser immerhin leicht
loslich ist, wieder in farblosen Erystallkrusten ab; sie verlieren
das Wasser erst iiber Phosphorpentoxyd.
Der wasserfreie Ester, der auch ans wenig Methylalkohol
nmgeschieden werden kann nnd sich langsam in winzigen KrystL11chen abscheidet, zeigt den Schmelzp. 111O (korr); das Hydrat

lYills t a t t e r , Wo 1f e s und M a d er ,

118

schmilzt nicht ganz scharf bei looo, wobei Wasser abgegeben


wird und etwas Substanz sich mit diesem verfluchtigt.
Zur Wasserbestimmung stellten wir die wasserfreie Substanz in einer Glocke uber Wasser Und dann zur Konstanz an
der Luft auf.
0,5020 g wasserfreie Subst.: 0,6165 g Hydrat.
Subst.: 0,5800 g Hyclrat.

C,,H,,08N

+ 2l/,HSO

Ber. 2'1,

- 0,4748 g

&O 18,60. Gef.

wasserfreie

18,60, 18,14.

4,455 mg Subst. (iiber P,O, getr.): 9,970 mg CO,, 3,000 mg H*O.


5,575 mg Subst.: 12,350 mg CO,, 3,755 mg %O.
C,,H,,OsN
Ber. C 60,91
H 7,61.
Gef.
61,04, 60,42,
7,54, 7,54.

,,

,,

Uer wasserfreie Tropinoncarbonsanremethylester ist in


Athyl- und heiSem Methylalkohol leicht, in Chloroform betrachtlich loslich, sehr wenig lbslich in Ather. Er reagiert
deutlich, aber nicht stark alkalisch und bildet Salze sowohl niit
Alkalien wie mit Sauren. Dieser Ketonsaureester diirfte in der
walerigen Losung stark enolisiert sein.') Er ist im Gegensatz
z u m Tropinon in verdunnter Schwefelsaure ganz unbestandig
gegea Permanganat, von Eisenchlorid wird seine Lbsung stark
rotviolett gefilrbt.
Chlorhydrat. Bus methylalkoholischer Losung krystallisieren
auf Zusatz von Ather Drusen, die aus sechsseitigen, an beiden
Enden abgeschragten Prismen vom Schmelzp. 180 (korr.)
bestehen.

5,474 mg Subst: 10,325 mg CO,, 3,480 mg H,O.


1,120 mg Subst.:
0,64 ccm N (2S0, 756 mm).
1,071 mg Subst.: 0,595 ccm N (21, 755 mm). 36,505 mg Subst.: 22,845 mg AgC1. - 27,275 m g Subst.: 17,115 mg AgCl.
C,,H,,,O,NCl.
Ber. C 51,36, H 6,90, N 6,0,
c1 15,18
51,44,
6,92,
6,42, 6,28,
15,48, 15,53.
Gef.

,,

,,

,,

,,

Benzoylverbindung. Der Tropinoncarbonsaureester laBt sich


leicht benzoylieren und liefert unter den verschiedensten Bedingungen z. B, mit und ohne Pyridin oder in Ltzalkalischer
Losung mit Benzoylchlorid das nalmliche Benzoylderivat , d as
sich zur Erkennung des Esters eignet. Wir versetzten beispielsweise die Lbsung von 3,5 g Methylester in 6 g Pyridin mit
4 g Benzoylchlorid. Die Miscliung erwirmte sich stark; zur
1) Vgl. K. Y. A u w e r s , Zur Spektrochemie der Tropanderivate, J. pr.
Ch. 123 106,102 (1922) nnd war S. 116.

8ynthese des natiirlichen Cocains.

119

Vervollstandigung der Reaktion lieBen wir sie bei 30-40


stehen. Eine Probe gab dann kehe Eisenchloridreaktion mehr.
Nach Abdampfen des Pyridins im Vakuum wurde der Ruckstand
rnit Wasser aufgenommen und durch Waschen mit Ather gereinigt. Uann machten wir die Base rnit Ammoniak frei,
schiittelten sie rnit Ather aus und erhielten beim Verdnnsten
derselben einen festen Ruckstand, der aus Benzollosung durch
Vermischen rnit niedrig siedendem Petrolather umkrystallisiert wurde. Uas Benzoat bildet schbne Nadeln vom Schmelzpunkt 75-76O (korr.).
6,305 mg Subst.: 15,690 mg CO,, 9,530 mg H,O. - 5,516 mg Subet.:
0,295 ccm N (loo, 156 mm).
C,,H,,O,N.

Ber. C 67,11
Gef. ,, 67,87

H 6,35

N 4,65

,, 6,27 ,, 4,95.

Der benzoylierte Ester ist in Wasser fast unloslich, in Petrolather wenig, in Slkohol und Ather leicht loslich. Das Chlorid
(Schmelzp. 188O, korr.) krystallisiert schon aus Essigester , es
gibt mit Natrinmnitrat eine Fallung vom Schmelzp. 171O (korr.),
auch rnit Jodkalinm ein schwer lijsliches Jodid (Schmelzpunkt 210 ', korr.).
I m Gegensatz zum Cocain, dessen Formel 2 H-atome mehr
enthtilt, zeigt die Verbindung keine merkliche anasthesierende
Wirkung.
Die Benzoylverbindang verhLlt sich in schwefelsaurer LSsung
gegen Permanganat fast wie gesattigt, sie entf Lrbt auch Brom
nur Iangsam. Gegen katalytische Hydrierung und andere Reduktionsweisen leistet sie Widerstand. Verdiinnte Alkalien und
SLnren spalten leicht Benzoeshre ab nnd bilden Tropinoncarbonstinreester znriick, ehe die Hydrolyse zum Tropinon fortschreitet. Keine von diesen Beobachtungen entscheidet, ob das
Benzoyl an den Sauerstoff oder in eine Methylengrnppe eingetreten ist.
Tropinonoarboneaureiithyleeter, C,,H,,O,N.
Der Athylester entsteht bei der Kondensation nach Wills t L t t e r und Bommer in etwas grtilerer Ausbeute als die
Methylverbindung (als Tropinon bestimmt, 26 Proz. der Theorie).
Er ist flussig and bildet gleichfalls ein an MesoxalsLureester
erinnerndes krystaliisiertes Hydrat. Dasselbe lLSt sich nicht

120

Willstatter, W o l f e s und Mader,

gut umkrystallisieren, aber der Ester kann entweder iiber sein


salzsaures Salz oder dnrch Auflbsen in wilfiriger Kalilauge
gereinigt werden. Die alkalische Losung wird rnit Ather, an
den sie nichts vom Ketonsaureester abgibt, gewaschen, der Ester
mit Ammonchlorid daraus in Freiheit gesetzt und rnit Chloroform
ausgeschiittelt.
Uer wasserfreie Ester ist ein 01, das unter 0,5 mm Drnck
bei 107O und in kleinen Mengen im Vaknnm von 25 mm bei
angef ilhr 170 unzersetzt destilliert. Das krystallisierte Hydrat
schmilzt bei 63-65O; es ist luftbestandig und gibt das gesamte
Wasser schon iiber Schwefelsaure ab, wobei Verfliissigung eintritt.
0,9837 g Subst.: verloren 0,1430 g H,O. - 2,OO g Subst.: verloreu
0,2920 g H,O.

C,,H,,08N

+ 2H,O.

Ber. 2&0, 14,60. Gef. 14,5, 14,6.

10,240 mg Subst.: 23,380 mg CO,, 7,025 D g H,O.


7,735 mg Subst.:
6,946 mg Subet : 0,420 ccm N (17O,
17,6365 mg CO,, 5,455 m g H,O.
755 mm). - 7,810 m g Subst.: 0,478 ccm N (1S0, 750 mm).
C,,H,,O,N. Ber. C 62,56,
H 8,06,
N 6,63
62,16, 62,21, ,, 7,67, 7,90, ,, 6,92, 6,89.
Gef.

,,

Das Hydrat ist in Alkohol sehr leicht, in Wasser betrLchtlich


loslich, in Chloroform und in Ather lbst es sich langsam unter
Ubergang in die wasserfreie Form. Bei langsamer Einwirkung
von Feuchtigkeit auf den bligen Ester bildet sich das Hydrat in
leichten Krystalldrusen als Sublimat. ,Die Krystalle geben in verschiedenen Ltisungsmitteln sofort intensive Eisenchloridreaktion.
Das Pikrat des Tropinoncarbonsaureesters ist in Wasser
und in Benzol schwer loslich und schmilzt bei 135-136 (korr.),
das Jodmethylat scheidet sich aus Methylalkohol in Tafeln vom
Schmelzp. 190-192 O (korr.) ab, das Hydrochlorid krystallisiert
bei langsamem Verdiinnen seiner alkoholischen Liisung rnit Ather
in Prismen vom Schmelzp. 168O (korr.).

26,945 mg Subst.: 15,475 mg AgCl.


33,065 mg Subst.: 19,120 mg AgCl.
C,,H,,O,NCI. Ber. C1 14,72. Gef. 14,61, 14,71.

Bynthese aua Acetondioarbonerteraaure rnit Buccindialdehyd und


Bfethylamin.)
Hier ist wie bei der Synthese von Willstiitter, P f a n n e n s t i e l und Bommer der primbe Ester der Acetondicarbonsiiure
D. R. P. 344031, 345759, 346890 vom 24. Auguet 1919.

I)

Synthese des natiirlichen Cocains.

I21

das Ansgangsmaterial. Der Diaethylester v. P e c h m a n n s wird,


wie W i l l s t l i t t e r nnd P f a n n e n s t i e l beobachtet haben, bei
gewohnlicher Temperatur von dlkalilange glatt halbverseift nnd
bildet ein schones Dikaliumsalz. Das methylestersanre Salz war
noch nicht dargestellt. Wir gewannen es dnrch Eintragen VOB
Acetondicarbonstluredimethylester (166 g) in ein anf - 5 O ge
kiihltes Gemisch ans 800 g 50prozentiger Kalilauge und 360 g
Methylalkohol. Das Salz, das in Methylalkohol nicht wenig
lbslich ist, scheidet sich schwierig ab; die Krystallisation wird
durch Zugabe von 160 ccm Ather vervollstandigt. Dann fallt
das Dikalinmsalz in schneeweiflen Krystall blattern aus (98 g);
in tlthylalkoholischer Lbsung wird die Ausbeute groSer , aber
die Einheitlichkeit des primaren Methylesters unsicher.
Fur die Kondensation war die Synthese von R. Robinson')
vorbildlich. Vom Succindialdehyd, den wir nach dem schbnen
Verfahren von C. H a r r i e s a ) gewonnen hatten, wnrden 10 g in
200 ccm Wasser gelbst und anf -6O gekiihlt. Dam fiigten
wir die eiskalte Lbsnng von 41 g methylestersaurem Dikalinmsalz nnd von 11,8 g salzsaurem Methylamin sowie 16,2g freiem
Methylamin in 200 ccm Wasser. Die Kondensation trat unter
Temperatursteigernng ein nnd es entstand eine seifige Masse.
Nach einigen Stunden sauerten wir die Losung mit SalzsSinre
an, filtrierten und versetzten sie rnit einem UberschuS von
Ammoniak. Dnrch htiufiges Ausschiitteln mit Chloroform wurde
der Tropinoncarbonsauremethylester isoliert, der nach dem Verdampfen als brannes 01 zuriickblieb. Die Ausbeute betrng 16 g,
d. i. 66 Proz. der Theorie. Beim Versetzen mit Wasser erfolgte die charakteristische Hydratbildung; das krystallisierte
Hydrat wnrde, wie oben beschrieben, gereinigt und dnrch den
Schmelzpunkt von anniihernd looo, dnrch die Analyse und besonders durch Umwandlun'g in die beiden racemischen Cocaine,
das Hanptprodnkt, Y-Cocain vom Schmelzp. SO0, rind das Nebenprodukt, Cocain vom Schmelzp. 79-80, identifiziert. Bus der
Mntterlauge des Tropinoncarbonsaureesters konnte dnrch Verkochen m i t SchwefelsLnre noch etwas Tropinon gewonnen und
als Dibenzalverbindnng isoliert werden.
I)
2)

~-

S O ~1
. 11, 762 (1917) und zwar s. 766.
B. 34, 1488 (1901); 35, 1183 (1902); 39,5670 (1906); 41, 256 (1908).

W i l l s t a t t e r , W o l f e s und M a d e r ,

122

Zerlegnng des r,~Eogoninmethylestersin die optisohen Antipoden:

Bei der Reduktion des Tropinoncarbonstinremethylesters


mit Natrinmamalgam in schwach sanrer LGsnng entsteht ein
Gemenge isomerer Ester, begleitet von wechselnden Mengen
v-Tropin, das durch Abtrennen des Carboxymethyls gebildet
ist. Aus dem Gemisch ltidt sich nach W i l l s t a t t e r n n d B o m m e r
der ziemlich schmer losliche und vortrefflich krystallisierende
v-Ecgoninester leicht in reinem Zustand (Schmelzp. 128O) ausscheiden. 1)as dnrch Hydrolyse daraus entstehende r, y-Ecgonin
ist schon vonR. W i l l s t a t t e r und A.Bodel) beschrieben worden.
-4nber der angegebenen wasserfreien Form, die monoklin krystallisiert, begegnen wir auch einem Hydrat mit 1 Mol H,O,
das nach der Bestimmnng des Herrn Dr. S t e i n m e t z tetragonale,
bipyramidale Prismen (a:c = 1:0,4633) bildet.
Die Benzoylverbindung des Esters, das racemische 9-Cocain
vom Schmelzp. 81,5O, versuchten wir mittels verschiedeiier
optisch aktiver Sauren in die Komponenten zu spalten, namentlich mit Hilfe von Rechtsweinssure, Apfeluaure, d-Camphersnlfosanre und den d-Bromcamphersnlfosauren (p- und n-Saure).
Im Gegensatz zum Verhalten des Racemats von gewohnlichem
Cocain versagten hier, wie schon in den von W i l l s t a t t e r und
B o d e angefuhrten) Versnchen. die klassischen Methoden durchans. I n allen Ftillen krystallisierten Salze a m , die beim Zerlegen d,l, 9-Cocain lieferten; sogar das gut krystallisierende,
schwer losliche d,a-Bromcampher-p-snlfonat gab, auch wenn es
mit bromcamphersnlfosaurem d,y-Cocain geimpft wurde und sich
in Fraktionen abschied, nur Krystalle, aus denen die racemische
Base wiedererhslten wurde. Fur diese ergab aber die kryoskopische Moleknlargewichtsbestimmnngin benzolischer Lijsnng
einfaches Moleknlargewicht, entsprechend der Formel Cl,Hz104N.
Es ist nicht nnmoglich, daD die erhaltenen Salze, die sich
durch fraktionierte Krystallisation nicht trennen lielen, Gemische aus Verbindungen von sehr ahnlicher Loslichkeit sind,
die ans der aktiven Sanre mit d- nnd mit ],+Cocain bestehen.
Den Beobachtungen wird aber die Annahme besser gerecht,
dad hier Salze der racemischen Base mit den aktiven SBnren
vorliegen, also halbracemische Verbindungen, wie von A. L a d e n 1)

A. 326, 6 1 (1902:.

a)

A. 326, 12 (1902) und zwar

s. 74.

Syntilese des natiirlichen Cocains.

123

burg') einige untersucht worden sind. Da die Neigung zum


Zerfall in die Antipoden sehr gering ist, konnten die Bedingungen
fur die Zerlegung nicht aufgefunden werden. Die Verbindungen
des racemischen VCocains stellen ein geeignetes Versuchsmaterial fur weitere Untersnchungen dar, um hinsichtlich der
umstrittenen Erscheinungz) der partiellen Racemie die Anschauungen von A. L a d e n b u r g nnd die entgegenstehenden von
H. W. B a k h u i s Roozeboom zu prufen.
Bitartrat des r,~-Cocains.Von der synthetischen Base wurden
5 g mit 2,5 g Weinsanre verrieben und unter gelindem Erwarmen
in 35 g Alkohol geltist. Bei vorsichtigem Abkuhlen schieden
sich allmahlich Rosetten feiner fibiger Nadeln am. Nach Umkrystallisieren aus 150 ccm Alkohol betrug die Ausbente noch
6,4 g; nach zwei folgenden Krystallisationen aus verdunnter
Lbsnng isolierten wir 2,2 g. Dabei anderte sich der Schmelzp. 164
und das Drehungsvermogen nicht.
0,9970gin19,66gLijsung, d = 1 , 0 1 6 , 1 = 2 , a = + 0 5 5 ' , [ u ] ~
Daraus berechnet sich fiir dss Bitartrat [MI= + 39O.

=+8,9O.

Fur salzsaures d,y-Cocain, also auch f u r die Base, finden


wir pM] = 148O, f u r das Bitartrat des d,pCocains (Schmelzpnnkt 139O- korr.) [MI= + 19l 0, woraus sich fur d-Weinsiinre
[MI = 43O ergibt.

a=
a

1,0005 g d,VI-Cocainehlorhydrat in 20,558 g Losung, d = 1,008, 1 = 2,


[a]&! = 43,5
1,0051 g d,q-Codnbihrtrst in 20,427 g Losung, d = 1.007, 1 = 2,
4O lo', [a]$o
42,lO.

+ 40 18',

-+

pi

'.

Aus dem Bitartrat des synthetischen Alkaloids isolierten


wir wieder die Base, die sogleich den Schmelzp. 79--80 zeigte,
fiir sich und in Mischung mit dem Ausgangsmaterial.
d, a-Bromcampher-/I-sulfosauresr, v-Cocain. 2,2 g synthetisches Cocain wurden mit 2,3 g Bromcamphersulfosaure von
H. E. A r m s t r o n g und T. M. LowryS) in 90 ccm hegem Wasser
geltist. Beim Abkiihlen schied sich etwas Sirup aus, der erst
*) B. 31, 524, 937, 1964 (1898); 3'2, 50 (1899); 36,1649 (1903); 40,2279
(1907). Siehe dazu E. F i b c h e r , B. 39, 530 und zwar S. 572 (1906); B. a0,
943, lhdnote 4 (1907).
') Siehe H. D u t i l h , C. 1910, II, 626 und 1912, I, 1530; ferner K. Hesf
und 0. Wahl, B. 56, 1979 und zwar S. 1980 (1922).
*) h a . 81, 1441 (1902) und ewar S. 1451.

124

W i l l s t a t t e r , W o l f e s und Mader,

nach llingerer Zeit und haufigem Reiben krystallisierte. Uas


feinkbrnige Salz bildete beim Umkrystallisieren aus Wasser
(60 ccm) langsam kleine Prismen vom Schmelzp. 182-183O.
0,8376 g in 27,91 g LSsung, d = 1,005,1= 2, a =

+ 3O4',

[a180 a

+ 50,5",

[MI= i- 312O.

Hingegen krystallisierte das bromcamphersnlfosaure d , y Cocain leicht aus verdunnter Lbsung in schbn ansgebildeten
Prismen vom Schmelzp. 206-207 O, korr.
1,0075 g in 33,27 g Lasung, d = 1,008,1= 2, a =

+ 4O 24', [a]bo= + 72,5O,

[MI= + 446O,
wahrend nach der Regel von P. W alden') 452O zu erwarten ware.
Aus dem Bromcamphersulfonat des synthetischen Alkaloids
gewannen wir ebenfalls die Base vom Schmelzp. 79-80 zuruck,
die sich in ChloroformlSsung als optisch inaktiv erwies.
Auch das camphersulfosaure Salz aus der r-Base (gut ausgebildete Bllttchen vom Schmelzp. 218O (korr.), [e]P = 9,19O)
war vom Salz des aktiven Alkaloids (diinne Nadeln vom
Schmelzp. 222 O (korr.), [a]P = + 37,31O) ganz verschieden.
Die Versuche znr Spaltung des Racemates fiihrten schlie5licli
zum Erfolg, als wir statt des Cocains den d,Z,v-Ecgoninester mit
der d,oc-Bromcampirer-t9-sulfosaurepaarten und das Salz statt aus
wg0riger Lbsung aus Essigester krystallisieren lieben.
2,6 g r, y-Ecgoninmethylester lbsten wir zusammen mit
3,8 g d, oc-Bromcampher-@-sulfosaure in heiSem Essigester und
verdunnten die Lbsung noch mit etwas Alkohol, so daD beim
Abkuhlen die Abscheidnng von etwas sirnpbsem Salze vermieden wurde. Allmilhlich scheiden sich mehrere Millimeter
lange Prismen von Sargdeckelform ab, die bei 198O (korr. 201O)
schmolzen.

Emate Darstellung: 1,0134 g in 19,364 g wiihiger Liisuag, d = 1,018,


1-2, m = = +7O37', [alp P +71,42O, [M]=364.
Zweite Dsrstellnng: 1,0000 g in 19,320 g wtiSriger Lasung, d = 1,018,
1 = 2, a = +'lo
39', [ a ] g = 72,6O, [MI= 370.

Die krystallographische Untersuchung des Salzes hat Herr


Privatdoz. Dr. H. S t e i n m e t z ausgefuhrt, der so freundlich war,
uns die folgenden Angaben zlir Verfugung zu stellen.
d, v-Ecgoninmethylester-d, a-Bromcampher -p-sulfonat (durch
1)

Ph. Ch. 16, 206 (1894).

Synthese des natiirlichen Cocains.

126

Spaltung des d,l-Esters gewonnen). Rhombiach bisphenoidisch;


a:b:c = 0,6338:1:0,3429 (Fig. 1).
Die vorliegenden Krystdle eeigten folgende Formen: a { IOO), m { 1lo},
n{120], p{140}, r{101}. Alle Krystalle sind prismatisch parallel der c-Achse
auagebildet; a ist nur an wenigen vorhanden,
m &d p oft in etwa gleich grofler Ausbildung,
pt sehr schmal oder fehlend.
Als E n m e h e n der
Prismen m d e nur die Form rjtOl] beobachtet.
Die [OOlI-Zone ist meist gestreift und neigt eur
Vicinalflachenbildung.
Bcrechnet Beobachtet
m : a = (110):(100) =
*32O 22'
n : n = (120):(100) = 51O44'
51 45'
p : a = (140):(100) = 68281/,'
68O15'
r : n = (101):(100) =
'61 O 35'

= (101): (110) = 66O 18'


= (lOl):(l20) = 73O 511/*'
r : p = (t01):(140) = 79O57'

I' :171.
I' :w.

66O 15'
73O 45'
790 57'

Spaltbarkeit: vollkommen nach { 100). Die


Ebene der optischen Achsen ist {too}, die spitze
Fig. 1.
Bisektrix ist die c-Achse. Achsenwinkel fdr Blau
kleiner ale fiir Rot. Optisch positiv.
Die Fliichenausbildung iat holoedrisch; die d;tzfiguren auf T beweisen
jedoch die Zugehorigkeit eur bisphenoidischen Klaase.

Znm Vergleich stellten wir ans naturlichem 1-Ester durch


die beim Erhitzen mit Kalilange eintretende Umlagernng nnd
durch Wiederverestern ein Praparat des d, +Methylesters dar
und fanden fur das Bromcamphersnlfonat nach Umkrystallisieren
aus Alkohol einen ubereinstimmenden Wert der spez. Drehung:
0,9942gin 20,09?gLiisung, d = 1,016,1= 2, a =

+7

ll', [alp = + 71,5O.

Der aus dem bromcamphersulfosanren Salz isolierte Methylester krystallisierte gut aus gtherischer Lijsnng und zeigte f u r
sich allein und im Gemisch mit naturlichem d,y-Methylester
(Schmelzp. l l 6 O nach A. E i n h o r n nnd A. Narqnardt') den
Schmelzp. 116O (116' korr.). Mischen mit dem racemischen Ester
druckte dessen Schmelzp. von 128 anf 112O herab.
Die Beschreibnng des d, y-Ecgoninmethylesters sei mit dem
Wert fur das Drehnngsvermogen erglnzt, der am natiirlichen
PrLparat bestimmt wnrde.
d,y-hdethyleater in wgflriger Liisung. 1,0062 g in 19,5454 g Losung,
d = 1,007, 1 = 2, a = 2 O 2', [a]ho = + 19,5 0.
Chlorhydrat in wilfhiger Losung. 1,0050g in 19,5220g LGsung, d = 1,013,
1 = 2, a = t.2 28',
= + 23,67 O.

126

Willstutter, Iyolfcs und Mader,

Bei der Spaltnng gewannen wir ans der Mntterlauge des


Bromcamphersulfonats anch die l-Form des IpEcgoninmethylesters, die ebenfalls bei 115O schmolz und die znsammen mit
der gleichen Menge von d-Ester wieder das Racemat vom korr.
Schmelzp. 129O lieferte.
Beide Komponenten des qCocains sind also synthetisch
znganglich geworden, und wir haben sowohl die mit naturlichem ,,Rechtscocain" iibereinstimmende Verbindnng wie ihren
Sntipoden, das 1, q-Cocdn, rein dargestellt.
Die Gewinnung der Verbindungen der I, 9-Ekgoninreibe
wird durch Anwendung der zweiten Bromcamphersulfonsaure
verbessert, die bei d e r Zerlegnng
des racemischen Esters das entgegengesetzte Resnltat ergab. Wir erhielten den 1-9-Methylester in Form
eines schwerlbslichen Salzes, als wir
das Racemat mit der d,a-Bromcampher-rrc-sulfosaure von F. S . K i p p i n g
und W. J. Pope') vereinigten und
das (ohne Trennung) aus konzentrier: 110
ter alkoholischer Lbsung abgeschiedene Sdz aus heillem Methylalkohol
langsam krystallisieren lieben. Das
bei 243O schmelzende S a h ([a]bo=
43,47O) lieferte bei der Zerlegnng
den reinen I, v-Methylester ([a];' =
- 14,74O in 10prozentiger methylFig. 2.
alkoholischer Losung).
Herr F. Mullbauer hatte die Freundlichkeit, uns folgende
im Institnt des Herrn Geh. Rates von G r o t h ausgefuhrte Messung mi tzn teilen :
I
I

1, ry-Ekgoninmethylester-d,a-Bmmcsmpher-n-snlfonat.
Rhombiech bisphenoidisch; a :b :c = 0,3598 : 1 :0,6692.
Einfache Kombination (0111(1101,seltener { O l l ] {loll {llO) (Fig. 2).

I)

S. 856.

SO~.
83,

648 (1893) nnd ~ w a rS. 577;

SO~.67, 364 (1895) und m a r

127

Synthese des nariirlich Cocuins.


Beobschtet

Berechnet
(011) :(oil)
(101) :(i oi)
(110) :(iio)
(011) :(110)
(011) :(101)
(101) :(110)

67O 34' 40"


12S0 57' 16"

39O 35'
79O 20' 17"
66O 35'
8S0 50'

79O 8' 14"


67O 0'12''
330 5(Y 80"

Spdtbarkeit nach (011) deutlich. Ebene der optiechen Achsen (001); Amtritt je einer Achee auf den Fli&hen des P r i s m 111. Stumpfe Bisektrir
auf (loo), spitze Bieektrix (010); dieae Flliche tritt jedoch an keinem der
vorliegenden Erystable mf.

Jodmethylate der Ekgonineeter.


Das Jodmethylat des d,y-MethyZesters, sei es aus dem synthetischen oder dem natiirlichen Ester, nnverdiinnt oder in
Losung dargestellt, schmilzt bei 209O. Es ist in kaltem Methylalkohol schwer laslich und krystallisiert in flimmernden Bllittchen. Wir beobachten die Entstehung derselben Verbindung
infolge einer eigentiimlichen Umlagerung bei der Einwirknng
von Jodmethyl auf nnverdiinnten 1-Ekgoninmethylester in der

RBI te.

6,308mg Subst.: 4,314mg AgJ.


11,779mg Subat.: 8,090mg AgJ.
C,,H,oO,NJ.
Ber. J 37,19
Qef. J 36,97, 37,12.

Merkwiirdigerweise entsteht ans unverdunntem 1-Ekgoninester


in der Warme, nnd zwar gleichfalls nnter Umlagernng, ein
Jodmethylat ( k m e Nadeln, schwerltislich in kaltem Holzgeist),
das den von A.Einhorn nnd A.Fried1ander.l) fur Rechtsekgoninmethylester angegebenen (von Willstlitter und Bode')
zitierten) Schmelzp. 166O anfweist ([u]tO= 11,26O in 6 prozentiger Ltisnng).

6,022 mg Subst.: 4,205 rng AgJ.


C,,&O,NJ.
Ber. J 37,19

- 5,364 mg

Subst.: 3,700 m g AgJ.


Gef. J "174, 37,29.

Diese noch unerklbten Isomerieverb%ltnisse laden zu weiteren Untersnchnngen ein.


Der r,y-Methylester liefert nnter allen Versuchsbedingungen
die von W i l l s t i l t t e r nnd Bodea) beschriebene, in derben
Nadeln oder Stabchen vom Schmelzp. 186O (korr.) krystallisierende Verbindung. Das namliche Jodmethylat beobachten
1)

B. 26,

') A.

1482 (1893) und ewer 1491.

3 A. Se6, 77

326, 42 (1902) und ewar 8. 69.

Anadm der Chemie 494. Band.

(1902).

128

W i l l s t a t t e r , W o l f s 8 und Mader,

wir als Produkt der Einwirknng von Jodmethyl anf den unverdtinnten r-Methylester der gewbhnlichen Ekgoninreihe.
Die wahren 1- und d, 1-Ekgoninmethylesterjodmethylateerhielten wir hingegen, begleitet von den jodwasserstoffsanren
Salzen, beim Behandeln der in Methylalkohol, Chloroform oder
Essigester gelbsten Ester mit Jodmethyl. Das l-Jodmethylat
schmilzt bei 164O ([u]ao= - 17,6O, 18,2O in 6proz. Lbsung),
das d, l-Jodmethylat (leicht lbslich in Holzgeist, Drnsen aus
Stikbchen mit abgeschrggten Enden) bei 162O. Die ghhnlich
schmelzenden Jodide sind, wie auch ihre Id&chschmelzpnnkte
zeigten, bestimmt verschieden.

I. I-Eetejodm. 4,717 mg Subet.: 3,165 mg AgJ.


6,969mg Subet.:
4,720 mg AgJ.
11. d,l-Eshjodm. 5,786 mg Snbet.: 3,885 mg AgJ.
C,lH,oOsNJ.
Ber. J 37,19
Gef. ,, I. 36,27, 36,61, XI. 36,30.

Die Jodmethylate der 9-Reihe nnterscheiden sich von den


Isomeren auch durch ihre grotere Bestandigkeit gegen Alkalien.')
r-Ekgoninmethylester, C,,H,,O3N.

Uas Rednktionsprodukt des Tropinoncarbonsanreesters ist


nicht einheitlich. Der krystallisierte WEkqoninmethylester
hinterlgbt in der Mutterlange einen olig bleibenden Anteil.
Darans isolierten wir in der Form von einheitlich krystallisiertem salzsaurem Salze einen isomeren Ester, der in seinen
Eigenschaften dem auch nnr als 61 erhaltenen naturlichen
Ekgoninmethylester ahnlich ist.
3,952 mg Subst. (Bus krystall. Hydrochlorid ieoliert): 0,245 ccm N
(23O, 755 mm).
C,,H,,O,N.

Ber. N 7,04

Gef. 7,lO.

Das Chlorhydrat krystallisierte aus der methylalkoholischen


Lbsung des r-Methylesters nach Neutralisation mit salzsaurehaltigem Ather. Schmelzp. 195O (korr.).

5,073 mg Subet.: 0,245 ccm N (1S0, 750 mm).


5,964 mg Subst.
3,650 mg AgCl.
C1 15,06
C,,H,,O,NCI.
Ber. N 5,95
Gef. ,, 5,59
,, 15,16.

3 Vgl. R. W i l l a t a t t e r uiid M. Bommer, A. 422, 15 (1918/21) unC


ewar S. 35.

129

Synlhese des naturlichen Cocains.

Die beste Form fur Reinignng und Beschreibnng des Esters


ist seine Benzoylverbindnng. Ihre Einheitlichkeit ist fur die
Reinheit dieses Methylesters beweisend, der in der Mutterlange
von *Verbindung noch von weiteren Rednktionsprodnkten begleitet wird.
Umlagernng dee r-Ekgoninesters in +Racemat.
Wie 1-Ekgonin in sog. Rechtsekgonin, so wird racemisches
Ekgonin dnrch Alkalilange in das von W i l l s t i l t t e r nnd Bode
beschriebene r,+Ekgonin umgelagert. Die angenommene l) Kon3gurationsbexiehung nnd Analogie rnit Tropin nnd 9-Tropin
findet dadnrch Bestatigung.
3,4 g bliger Ekgoninmethylester wurden rnit 12 g 33proz.
Kalilauge 24 Stunden lang am RuckflnSkiihler erhitzt. Dann
nentralisierten wir die Lbsnng mit Salzsanre, klilrten sie mit
Kohle nnd dampften im Vaknnm ein. Die organische Substanz
wurde dem Salzriickstand dnrch Anskochen rnit Holzgeist entzogen nnd nach nochmaligem Verdampfen, das zum vollstlndigen EntwSssern notig war, durch eintagiges Kochen rnit
loproZentiger methylalkoholischer Chlorwaseerstoffsilure verestert. Bus der atherischen . Losnng des gebildeten Esters
schieden sich 2 g kleine farblose Prismen ab, die den Schmelzponkt 128O (korr.) besaSen und rnit r, iy-Ekgoninmethylester
identisch waren. Anch das aus methylalkoholischer Losung der
Komponenten erhaltene Jodmethglat vom Schmelzp. 182O (korr.
1860> nnd die Benzoylverbindung, die fur sich und beim Nischen
mit einem nach W i l l s t a t t e r und Bode aus Tropinon dargestellt,en Praparate bei 80 schmolz, bestatigte die Identitat.
r-Cocain, C,,H,lO,N.
Der olige Ekgoninester wurde rnit der gleichen Menge
Benzol verdannt nnd rnit dem zweinndeinhalbfachen Gewicht
von Benzoesaureanhydrid 4 Stunden unter RuckflnS erwkmt.
Darauf verdunnten wir rnit Ather und versetzten die Losung
rnit walriger Salzsaure bis zur sauren Reaktion auf Congopapier. Die ubgetrennte Chlorhydratlbsung wnrde dnrch Buslthern von BenzoesLure befreit und ammoniakalisch gemacht.
Dann isolierten wir das Alkaloid rnit Ather, worin es leicht
1)

B. Willetgttcr

und A. Bode,

A. 326, 23 (1902) und zwar P. 47.


9*

W i l lstat ter, Wolfes und

130

Ma der,

loslich ist, nnd erhielten es beim Eindampfen als Sirup, der


rasch krystallinisch erstarrte. Beim Umkrystallisieren aus
Petrolgther, worin es sich in der Wlirme leicht lost, bildete es
gut ausgebildete, flache rhombische Prismen vom Schmelzp. 70
bis 80. Das neue Racemat stimmt also im Schmelzpnnkt mit
r,q-Cocain iiberein, aber die Mischprobe ergibt eine Erniedrigung
um etwa 20.
5,417 mg Subst: 13,315 mg CO,, 3,245 mg H,O. - 6,268 mg Subst.:
12,980 mg GO,, 3,346 mg H,O. - 10,357 m g Subst.: 0,423 ccm N (200
755 mm). - 10,578 mg Subst.: 0,431 ccm N (24O, 756 mm).
C,,H,,O,N.

Ber. C 67,26
Gef. ,, 67,04 67,32

N 4,62

H 6,98

,, 6,71

7,12

,, 4,62

4,65

Die Krystalle des r-Cocains hat Herr Privatdoz. Dr. H. S t e i n metz gemessen nnd er hat uns durch frenndliche Mitteilnng der
folgenden Beschreibung zn Dank verpflichtet.
d, l-(=ocain (Synthetieches Racemat).
Ithombiech bipyramidal; a :b :c = 0,6192 : 1 :0,6223
.
Das aus Ather krystallisierte
(Fig. 3).
Praparat zeigte

@
..
k -7I
1 .

b ' 81,

Krystalle mit Durchmeseer bie 1 cm und folgenden


Formen: a{1001, b{OlO], e{001], m{llO], o { l l l ) . Die
Krystalle sind meist durch Vorherrschen von b dicktafelig nach dieaer Fliiche, seltener ist a > b; c iet
I
stets klein und fehlt oft ganz: ebenso ist m nicht an
0
:0
allen Krystallen vorhanden. Die Flllchenbeschaffen-1.heit ist nicht gut, es bilden sich immer mit vielen
Unebenheiten bedeckte Fliichen, auch bei langsamem
Fig. 3.
Krystallisieren. Die angegebenen Werte sind Mittelaerte aus Einzelablesungen, die bis 13" nach beiden Seiten vom Mittel
sbweichen.
Berechnet
Beobschtet
La--'

..

A .

,'

8'

m : a = (110) :(100) =
o : m = (111):(110) =
0 : a = (111):(100) =
o : b = (111): (010) =

49O 40'
66O 18'

*31 46'
*40 14'
490 48'
66O 25'

Spaltbarkeit: sehr vollkommen nach b, etwas weniger nacb c, deutlicb


nach a.
Die Ebene der optischen Achsen ist {OlO]. Der Winkel der optischen
Achsen i d sehr nahe an 90; daher iat daa durch Spaltbliittchen von c{OOl)
sichtbare Interferenzbild der spitzen Bisektrix von dem durch SpaltblKttchen
nach a {I 001 eichtbaren der stumpfen Bieektrix kanm zu nutermheiden.
Optisch positiv.

Das r-Cocain steht in seinen Eigenschaften dem gewohn-

Synthese des natiirlichen Cocains

131

lichen Cocain nZlher als dem sog. Rechtscocain und dem y-Racemat. Das Chlorhydrat ist in Wasser und Alkohol leicht 16slich
nnd bildet beim Umkrystallisieren ans letzterem rhombenformige
Tiifelchen, in welchen nach Mitteilnng des Herrn F. Mullbauer
(Institut d. Hrn. Prof. v. G r o th) komplizierte Zwillingsverwachsnngen sehr stark doppelbrechender zweiachsiger Krystalle
vorliegen. Schmelzp. 187O (korr.).
10,376 mg Subst.: 4,495 mg AgCI.
C,,H,,O,NCI.
Ber. C1 10,44

Gef. 10,71.

W ahrend die beiden v-Basen schwer losliche, gut krystallisierende Nitrate bilden, ist das r-Cocain-nitrat leicht loslich
und a l l t aus konz. Ltisnng olig aus. Dieselben Unterschiede
gegeniiber der y-Reihe weisen auch das Jodid und das Sublimatdoppelsalx auf. Nur das ubermangansaure Salz der neuen Base
fallt durch Schwerloslichkeit auf und ist gut krystallisierend.
Das Jodmethylat ist in Holzgeist schwer loslich, es schmilzt
wie 1-Cocainjodmethylat bei 169 O (korr.) [Schmelzpunkt des
d,v-Cocainjodmethylats 172' (korr.), der r,y-Verbindung 213O
(korr.)].
Spaltung dee r-Cocaine in seine Antipoden.

Das Bitartrat stellten wir dar aus synthetischem Alkaloid


(3 g) dnrch Auflosen mit der molekularen Menge (1,5g) d-Weinsaure in heiSem Wasser (20 ccm). Bei langsamem Abkiihlen
wahrend mehrerer Tage krystallisierte das Salz in rhombischen
bisphenoidischen Prismen ( a :b :c = 1,5611: 1:0,7054) und zwar
nur mit holoedrisch ausgebildeten Formen. Das Bitartrat lieferte
beim Umkrystallisieren aus Wasser wohlausgebildete Prismen,
die bei 114-115' schmolzen und 2 Mole Krystallwasser enthielten.
0,4896 g Subst. verloren uber P,O, im Vakuum langsam 7,Ol Proe.
atatt ber. 7,86.
7,276 mg

waeserfreie Snbst.: 14,660 mg CO,, 3,946 mg H,O.


~ ~ ~ ~ , O l Ber.
, , ~c .65,59
H 6,OO
Gef. ,, 54,92
I, 6907.

Das fiir den optischen Vergleich ans natiirlichem I-Cocain


dargestell te Bitartrat zeigte die gleiche Krystallform und dense]ben Schmelxpunkt.
Bitartrat aus synthetischem Cocain (2H,O enth.).

W i l l s t a t t e r , Wolfus und M a d e r ,

132

1,0010g in 21,06g wlbeeriger Losung, d = 1,011, 1 = 2, ah0 =


[U];O

= - 40,3'.

- 8O 62',

Bitartrat des natlirlichen Cocains.


u]&O

0,9998 g in 21,18g wHseeriger L6sung, d = 1,011, 1 = 2, a g =


= 41,2'.

- 3O55',

Die beiden Prlparate zeigen also gleichsinniges nnd annahernd gleiches Drehungsvermogen.
Das aus synthetischem Racemat vom Schmelxp. 80 gewonnene Bitartrat fiihrten wir in die freie Base iiber. Sie krystallisierte sehr gut aus Ather und bildete flache Prismen, die fur
sich allein und im Gemisch rnit natiirlichem Cocain bei 97-98O
schmolzen.

5,349 mg Subet: 13,265 mg CO,, 3,430 mg QO.


5,452 mg Snbst:
13,490 mg COP, 3,490 mg H,O.
5,495 mg Subat.: 0,225 ccm N (ISo,
757 mm). - 3,440mg Subet.: 0,147ccm N (214 746 mm).
C,,H,,O,N.
Ber. C 67.26
H 6,94
N 4,62
Gef. ,, 67,61, 67,48 ,, 7,17, 7,16
,, 4,87, 4,87.
1,9900 g Base (Bus Bitartrat) in 26,6696 g Chloroformliisung, d = 1,463,
1 = 2, a = 30 10'.

Hieraus ergibt sich [aJho=- 16,154 wahrend O.Antrickl)


fur iiaturliches Cocain in Chloroformlosung ermittelt hat:

[m]bO = - 16,412O + 0,00585~(p = 10 bis

25).

Das aus der alkoholischen Losung des Alkaloids mit atherischer Chlorwasserstoffsiiure gefiillte Salz besal3 den richtigen8)
Schmelzp. 192 O.
Da sich die noch unbekannte, fur die pharmakologische
Prufung wichtige d-Base aus der Mutterlauge von 1-Cocaind-Bitartrat nicht geniigend rein gewinnen lieS, isolierten wir
den Antipoden dieses Salzes rnit Hilfe von 1-Weinslure, die wir
aus Tranbensaure rnit Cinchonin darstellten. 6,6 g d,l-Base m i t
2,s g I-Weinfllure in 18 g Wasser unter Erwarmen gelbst,
lieferten beim Erkalten 5,l g, nach Umkrystallisieren 4,O g
d-Cocain-l-Bitartrat vom Schmelzp. 112 O.
4,410 mg Snbst.: verloren im Vakuum 0,329 mg H,O.
Subet. (maaeerhaltig): 13,925 mg COP, 4,300 mg H,O.

- 7,419 mg

310 (1887) und zww S. 321.


Der im Deutschen Areneibuch (5. Aufl., S. 120) angegebene Schmelzpunkt iet unrichtig. DaE im Rothechen Apparate. etwa 185O gefunden
wird, beruht ouf Zeraetznng der Subetanz bei dem en langeamen Erhiteen.
')

),

B:20,

Synthese des natiirlicrllen Cocains.

133

4,&,O,,N.!2&0.

Ber. H,O 7,56


C 51,50 H 6,38
Gef. ,, 7,46
,, 51,21 ,, 6,49
0,9896 g in Wasser en 19,674 g gelBst, d = 1,014, 1 = 2, a = 4 O lo,
[a]bO=

+ 40,85.

Die ans diesem Salze isolierte Base krystallisierte a w


Ather i n schbnen monoklinen Prismen vom Schmelzp. 98O.
8,329mg Subst.: 8,260mg CO,, 2,085 mg K O . - 5,450 mg Snbet.:
13,395 mg CO,, 3,412 mg H,O.
H 6,94
C,,H,,O,N.
Ber. C 67,26
Oef. ,, 67,47, 67,06
,, 6,99, 7,Ol
3,0026 g d-Cocain in Chloroform zu 30,092 g gelost, d = 1,457, 1 = 4,
a = + 4O 36, [.]p = 15,82O.

Krystallograph. Unters. d. Herrn Privatdoz. Dr. H. Steinmeta.


d- und 1-Cocain, synthetisch und natirlich.
Monoklin sphenoidisch, a :b :c = 0,8551 : 1 : 1,0248; = 106O 56.
I n G r o t h s Chem. Krystallogrsphie
6.887 (1919)l ist das riach den
Messungen von T s c h e r m a k von S t e i n m e t e berechnete Achsenverhtiltnis
angegeben. Da sich a n den neuerdings dargestellten Brystallisationen von
synthetischem 1- mie d-Cocain eine vorztigliche obereinstimmung der Werte
ergab, war eine Neuberechnnng der Elemente geboten, enmal der Wert von
,9 gegen die iilteren Messungen erheblich abwich.
Wie die folgende ubersicht zeigt , ergibt sicli vollkommene Identittit
von synthetischem und natiirlichem Cocain.
Natarliches 1-Cocnin: a (loo), c (OOl}, 4 (lOi), Q (Oll),x (Oil}, w (ill}.
T s c h e r m a k hat an Stelle von(llT}die Form (lG}angegeben. Hierin
scbeint aber ein Irrtum vorzulicgen; weder an den vorgelegten, noch an
den daraus umkrystallisierten Prtiparaten wurde diese Form beobachtet,
dagegen daa charakteristische Sphenoid am d-Cocain.
Synthetinchee 1 Cocain: ebeneo (Fig. 4).
Synthetisches d-Cocain: ebenso (Fig. 5) a, c, e, q, x , w (lif}.

w,

Fig. 4.

Fig. 5.

Der Habitue der aus Alkohol erhaltenen Krystalle ist meist tafelig
nach c, in der Regel etwas parallel der b-Achse verllingert. Aus Petrol-

134

Willstutter, Wolfes und Mader,

ather erhKlt man eehr lsnge lineelflirmige Priemen von c vorherrechend


mit a und 4, an den Enden nur q nnd x.
Beobachtet
Beobachtet
Berechnet
(Steinmete)
(Tecbermak)
1-2
d-8
1-nat. d-nat.
a : c = (100):(001)=
*73O 04'
- 7 9 50'
Q : c = (ioi): (001)=
*6025'
60 30'
q : c = (011):(001)=
*44O 26'
44' 44'
q : e = (011):(ioi) = 690 21'
690 25' 6gn30'
690 25'
780 08'
770 58'
4 :a = (011):(100)= 78' 0'
:a = (iii):(ioo) = 56O 29'
560 30'
56O 34'
0 : c = (ill):(001) =
66' 40'
66' 35' 66' 28'
66' 39' 66' 50'
o : 4 = (iii):(ioi) = 36038'
36034'
36082'
360 44' 36037'
w : q = (111): (011)= 460 31'
450 43' 45040'
- 450 48'

An Stelle von w iet beim d-Cocain'einngemu w' zn setzen.


Alle Priiparate eeigen vollkommene Spaltbarkeit nech {Ool).
Die Ebene der optiachen Acheen ist I BUT Symmetrieebene. Die
etumpfe Bisektrix lie@ im etumpfen Winkel 8, ca. 40 mit der a-Achse
einschlieSend.
Die k z i i g u e n (Fig. 6) auf {OOl],(LOO] und (i01)sind auf den Krystallen der optiech entgegengeeetzten Kiirper epiegelbildlich gleich ; am
deutlicheten eind die mit Alkohol auf den SpaltflLchen {OOll zu erhaltenden

Fig. 6.

r-Ekgonin, C,H,,O,N.

I n der Untersuchnng von R. W i l l s t L t t e r und A. Bode war


das aus Tropinonnatrinm mit Kohlendioxyd gebildete rohe Natriumsalz der Tropinoncarbonsaure das Ansgangsmaterial fur
die partielle Synthese von r, y-Cocain. Neben dem v,-Ekgonin
wnrde gin Isomeres beobachtet, ans dem W i l l s t a t t e r und Bode
durch Erhitzen mit Salzsliure v-Tropin isolieren konnten. Ueshalb wurde dem Nebenprodukt diaXonstitution einer V-Tropin0-carbonsaure sugeschrieben.') Diese Angaben enthielten Fehler,
die berichtigt werden miissen. Es ware wohl voreilig zu bel)

A. %%, 42 (1902) und zwar S.44 und 54.

135

Synthese des natiirlicfien Cocains.

haupten, daS die 9-Tropin-0-carbonsame nicht existiere, allein


den Angaben iiber die isolierte Verbindung, nnd besonders der
Beschreibung der Krystalle, auch des Chlorhydrats, liegt nicht
eine Verbindung von der Konstitntion der 0-carbonsgnre zugrunde, sondern sie gilt fur das isolierte Racemat des gewbhnlichen Ekgonins, das also W i l l s t a t t e r und Bode schon i n
Handen hatten. Wenn eine leicht zersetzliche, qTropin liefernde
0-Carbonsiiure gebildet wurde, so war doch auch d,l-Ekgonin
ein Bestandteil der Reduktionsprodukte und dieses ist bei der
Abscheidnng als schwer lbsliches Chlorhydrat und bei der Entfernung des Chlorwasserstoffs mit Silberoxyd als Trihydrat isoliert worden. Es entstehen also d,l-y-Ekgonin und d,l-Ekgonin
nach der angegebenen Methode aus Tropinon.
Die Hydrolyse unseres d,l-Cocains oder des entsprechenden
Ekgoninmethylesters fuhrten wir durch Stehenlassen mit Barytwasser bei Zimmertemperatur wahrend einer Woche aus. Nach
genauer dusfiillung des Bariums m i t Schwefelsaure dampften
wir die Lbsung mehrmals mit Slkohol ab und krystallisierten
den Ruckstand wiederholt aus 90 prozent. Alkohol um. Das
Ekgonin ist in kaltem Alkohol vie1 schwerer loslich als in
warmem; es krystallisierte mit 3 Molen Wasser in glanzenden
sechsseitigen Tafeln, die nach der Untersuchung des Herrn
Dr. H. S t e i n m e t z monoklin prismatisch sind und identisch rnit
den von ihm vor zwanzig Jahren geniessener des Ttihydmts.')
Die wasserhaltige Substanz schmilzt unscharf zwischen
93 una 118O, wird wieder fest und schmilzt nochmals und unter
Zersetzung bei etwa 212O (rasch erhitzt), bei langsamem Erhitzen schon bei etwa 203O.
0,0748 g Subst. verloren uber Ps060,0172 g.
C,H,,O,N.SH,O.
Ber. 3H,O 22,60

Qef. 22,99.

. Von den Salzen ist besonders charakteristisch das Ha&


das in Athyl- und Methylalkohol
sehr schwer lbslich ist und wasserfrei i n Tafelchen vom Schmelzpunkt 247 O (unter Zers.) krystallisiert.
7,898 mg Subet: 15,290 mg CO,, 5,470 mg H,O. - 19,687 ma; Snbet.:
7,040 mg AgCl. - 8,692 mg Subet.: 3,105 mg AgC1.

chlorhydrat (C,H,,O,N),HCl,

C,,H,,O,N,CI.

Ber. C 53,04

Gef.
1)

A. a. O., S. 55.

,, 52,80

H 7,67

,, 7,75

C1 8,71

,. 8,85,

8,84.

136

W i l i s t a t t e r , W o l f e s und Y a d e r ,

Uas goldchlorwasserstoffsaureSalz bildete beim Umkrystallisieren aus heillem Wasser kreuzweise gruppierte Nadeln vom
Schmelzp. 205O. l)
Drittes raoemisohee Ekgonin (oistnmsieomere Tropanol.oarbons~~iare).

Bei der Reduktion des Tropinoncarbonsaureesters waren


der krystallisierende yJ-Ekgoninester und der 6lige Ekgoninester, dessen Chlorhydrat gut krystallisiert, von Nebenprodakten
begleitet, die in ihrer Menge und Zusammensetzung wechselten.
Es gelang, durch Hydrolyse mit M7asser daraus ein weiteres
racemisches Ekgonin zu isolieren, ein geometrisch-Isomeres der
beiden bekannten Racemate, das sich von ihnen in der Lage
des Carboxyls unterscheidet.
Das neue Ekgonin krystallisiert aus Wasser aaf Zusatz
von Alkohol oder aus heibem Wasser, worin es sehr leicht
lijslich ist, in schanen zentimetergroaen Prismen, die 2 Mole
Krystallwasser enthalten und bei 110 O unter Wasserverlust
schmelzen; die Substanz erstarrt bei weiterem Erhitzen wieder
und schmilzt abermals bei 225 O (229' korr.) unter Aufschaumen.
Die Verbindung zeigt die den Ekgoninen zukommende Bestandigkeit gegen Permanganat in schwefelsaurer Lbsnng.
Fur die Bestimmungen l., 3., 6., 7. dienten Proben aus einer,
fiir 2., 4., 5. und 8. aus einer anderen Darstellung.

1. 6,326 mg Subst. verloren bei l l O o iiber P,O, 1,082 mg.


2. 3,722 mg
Subst. verloren 0,597 mg. - 3. 5,310 mg Subst.: 9,480 mg CO,, 4,190 mg
H,O.
4. 2,186 mg Subst.: 3,920 mg C09, 1,710 mg H,O.
5. 3,022 mg
6. 10,755 mg Subst.: 0,6027 ccm N
Subst.: 5,400 mg CO,, 2,420 mg H,O.
(14O, 746 mm).
7. 6,135 mg Subst.: 0,288 ccm N (19O, 746 mm).
8. 3,693 mg Subst.: 0,223 ccm N (21, 755 mm).
C,H,,O,N. 2 H,O.
Ber. 2H,O 16,29
48,82
H 8,65
N 6,63
Gef.
,, 17,10, 16,04
C 48,71, 48,90, 48,73
H 8,83, 8,78, S,96
N 6,69, 6,63, 6,96.

Die Krystalle, die von den Formen der bekannten Ekgonine


ganz verschieden sind, hat Herr F. Mullbauer im Grothschen Institut gemessen: wir verdanken ihm folgende Angaben.
l) Bei einem Priiparate beobachteten wir den Schmelzp. 1754 der mit
der Angabe fiir daa Chlorahrat von W i l l s t l t t e r und B o d e (174-176O)
iibereinstimmt

137

Synthese des natiirlichen Cocaim.

Dritte8 r-Ekgonin (mit 2I40 krymt.).

... .

Triklin pedial. Achsenverhiiltnie a :b :c = 1,2494 : 1 :


Acheenwinkel: a P 58O 50'; = 122O 7';
= 113O 2'.
Kombination der vorliegenden nach der a-Achse prismatinchen Eryetalle {Ool]{loo] {ilo]{olo)(iOO} (OiO}(1701. Unter den Krystallen befinden
aich einzelne mit epiegelbildlich entgegengesetzter Ausbildung (Fig. 7 und 8).

Fig. 7.
(100) : (001) =
(100) :(010) =
(010) :(001) =
(oio) :( i i 0 ) =
(iio) :(Too) =
(ioo) :(001) =
(oio) :(001) =

Fig. 8.

*
*

80047'
65O 17'33"
*113O 24'
* 44O 40' 45"
69O 55'
99O 13'
99O 14'
66O 46'
66O 26'
Vollkommene Spaltbarkeit nach (100) bzw. (Too); auf (010) und

(oio)

Auetritt je einer optiechen Achse; die etnmpfe Bisektrix tritt bei den eehr
stark doppelbrechenden Kryetallen zum Teil auf (010) und (oio) aue. Busliiechungsschiefe auf (010)und (oio) etwa lo.

Das Chlorhydrat (C,H,,O,N.HCl.H,O)


ist in Slkohol sehr
schwer lbslich; kompakte Krystallchen vom Schmelzp. 230-233 O.
Das neue Ekgonin erleidet beim Kochen mit konz. Alkalien
nicht Isomerisation, sondern Wasserabspaltung; dabei entsteht
ebenso wie beim Behandeln mit Eisessig-Chlorwasserstoff ein
neues Anhydroekgonin, niimlich da s racemische. Das nlmliche
r-dnhydroekgonm erhalten wir. auch an8 d,l-Ekgonin bei der Einwirknng von Eisessig-Chlorwasserstoff in der Hitze nnd. allerdings schwieriger, ebenso aus d,l-y-Ekgonin. Es bildet ein gut
krystallisiertes Perbromid und Perjodid nnd es entfiirbt Permangansaure in schwofelsaurer Lbsung sofort; bei der kata-

h
u

-G

'
0

s
0

2
0)

c.

:c3
hr
'v

~~

Ubersicht uber die beiden racemischen und die zhgehorigen optisch aktiven Cocaine.
Natitrl. Cocain (I-Cocain)

Schmelzp. 49-45O
btw. 46-47'
strahlig-prismatiech

Natiirl. Bechtscocain
(d, y-Cocsin)

~~

(Die Schmelzpnnkte sind komigieit.)

Schmelzp. 98 O
Schmelzp. 79-800
Schmelzp. 81,5
Monokline sphenoidische Rhombieche bipyramidale Monokline sphenoidische
Prismen und Tafeln
Prismen
Tafeln

Synthet. d,l-y-Cocain

Cocainbase

Synthet. d,l-Cocain

cocain-

Schmelzp. 192 O
Schmelep. 187O
Schmelep. 205'
Schmelzp. 205-206 O
rhombische bisphenoidi- rhombenFormige Zwillings- rhombenfdrmige Tlifelchen Nadeln und langgezogene
ache Tafeln
verwachaungen
Bliitter

chlorhydrat

Schmelzp. 169O

Schmelzp. 213 O

Prismen vom
Schmelz 116O.
HCl-Sale: S&nelzp. 206O

Schmekp. 172O

Nitrat und Jodid leicht Nitrat, Jodid und HgC1,- Nitrat und Jodid schwer Nitrat und Jodid schwer
losl. HgC1,-Doppelsalz Dopplsale an8 kone. L6s. 16sl. HgCl,-Doppelsalz
loel. HgCl,-Doppelsalz
schwer 1681.
schwer 1681.
olig ausfallend
schwer 1681.
Schmelzp. 169 O

Prismen vom
Schmelzp. 128 O

Andere
She
Jodmethylat

olig.
HCl-Salz : Schmelzp. 1950

3681.
- --.in Hnlrrr.
-

Schmelzp. 251 O
unt. %re.
Monokline vieraeit.
Prismen, wwserfrei

257, 264O unt h&


Monokline sphenoid.
Prismen nnd Tafeln,
weaserfrei

Derbe Nadeln vom


Bllittchen vom SchmelzSchmelzp. 185O, schwer punkt 213O, schwer 1681.
in Holzg.
__ ___
Durch Aykalien chwer geepalten.

Ekgoninmethylester

Wssserhalt. bei 93-118O)


wasserfrei bei 212O unt.
Zers. schm.
Monokline sechsseitige
Tafeln mit 3H,O

~~

Schmelzp. 164O,
Stiibchen vom Schmelzleicht 16slich in
punkt l6Zo, leicht 1661.
in Holzv.
Holzg.
Durch Alkalien leicht gespalten.>

u. Zers. schm.

01 vom Siedep. 177O


(16 mm), HC1-Sale: mit
1 H,O kryat., bei 212O

Jodmethylat
dessdben

Ekgonin

Schmelzp. 198O
unt. Zers.
Monokline sphenoid.
Prismen, 1H,O enth.

Synthese des natiirlichen Cocains.

139

lytischen Eydriernng nimmt es die moleknlare Menge Wasserstoff auf. Dieses r-Anhydroekgonin, dessen Doppelbindnng sich
nach R. WillstLtter und M. Bommer') sowie nach J. Qadanier und C. Johns) in A1 befindet:
CII,-CH--CCO9H

I r e

NCH,
CH*-bH-bH,

ist in Wasser leicht, in kaltem Alkohol schwer lbslich; es krystallisiert mit 1 Mol. H,O nnd schmilzt, zuvor sinternd, bei
Das Methylesterjodmethylat
226-230
nnter Zersetmng.
schmilzt bei M O O .
19,540 mg.Subst. verloren bei 120 1,980 mg.
C,H,,O,N.H,O.
Ber. H,O 9,72
Gef. 10,18.
2,805 mg waaaerfreie Snbst.: 6,650 mg CO,, 1,960 mg H,O.
Subst.: 0,726 ccm N (24O, 763 mm).

C,H,,O,N.

l)

Ber. C 64,59
Qef.
64,66

,,

H 7,85

,, 7,82

A. 422, 15 (1918/21) und zwar S.22.

3 Ar.

259, 227 (1921/22).

N 8,88

,, 8,2q

- 10,146 mg