T16800 PDF

VICTOR L.
DEL VAL ARANDILLA
DIHIDROPIRIDINAS. EFECTOS EN ILEON DE COBAYO Y SISTEMA

NERVIOSO CENTRAL DE RATA.
Directora: Dra. M~ 1. Martn Fontelles

Profesora Titular de Farmacologa.
UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID

FACULTAD DE MEDICINA
AO 1991.
INFORME DEL DIRECTOR DE LA TESIS
Dla. PM ISABEL MARTIN FONTELLES, PROFESOR TITULAR DE FARMACOLOGA

DE LA FACULTAD DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID
TIENE A BIEN INFORMAR

Que el Proyecto de trabajo presentado por el Doctorando
D. VICTOR DEL VAL ARANDILLA,
titulado:
Dihidropiridinas. Efectos
el ileon de cobayo y sistema nervioso central
de rata, realizado
bajo su direccin y tutela, reune los requisitos acadmicos y cientficos necesarios para ser considerado como Tesis Doctoral.
Madrid,
22 Enero, 1991.
VY BY
EL TUTOR (2)
El Director de la Tesis
LX
Fdo.:
M.T. Martn
(fecha y firma)
INFORME DEL CONSEJO DE DEPARTAMENTO
EL CONSEJO DEL DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGA, DE LA FACULTAD DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID
INFORMA:
Favorablemente la presentacin, exposicin y defensa del
Proyecto de trabajo presentado por D. VICTOR DEL VAL ARANDILLA y
dirigido por la Dra. Martin Fontelles,
Departamento,
Profesor Titular de este
dado que reune las condici
ficas requeridas para ser considerad
acadmicas y cient-
como Te
s Doctoral.
El Director del Departamento
Fecha reunin
Consejo Departamento
9
Fdo.:
(y
P. Lorenzo
(fecha y firma)
fueron
su espritu.
Sin
su colaboracin
hahrfa
~icin
AGRADECIMIENTOS
Cuando
uno
acaba
envergadura de una Tesis

ha tomado parte
verdad,
es
un
trabajo
lista
supondra correr el
de
la
Doctoral y se pone a pensar quin
en su realizacin
que la
experimental
se
de una u otra forma,
hace interminable.
riesgo de
ser injusto,
la
Enumerarlos
ya que siempre
se puede quedar alguien en el tintero. Por eso, quiero comen

zar dando las gracias ms sinceras a todos los que han cola
borado en
dejaron
la elaboracin
los
Rotring
de
para
esta Tesis,
retocar
las
desde
los
figuras
que me
hasta
los
que me prestaron su consejo tcnico y/o personal.
Sin
este
l
embargo,
trabajo como
fueron
su
algunos
suyo propio.
espritu.
Sin
de
ellos,
adems
vivieron
Llegaron a formar parte

su colaboracin
de
habra sido
IMPOSIBLE de todo punto, ya no la culminacin, sino la iniciacin del mismo.
Ellos
tambin son coautores de esta Tesis Docto-
ral:
Prof.Dra. M.I. Martn Fontelles
Prof.Dra. M.I. Colado Mega
Prof .Dra. M.J. Alfaro Ramos
Sr.D. Fernando Lpez Redondo
Sr.D. Carlos Goicoechea Garcia.
Tambin quiero agradecer al Prof .Dr. Pedro Lorenzo
Fernndez
el
haberme
permitido
realizar
este
trabajo
de investigacin en el Departamento que dirige y a la Universidad Complutense
de
Madrid por
facilitarme
el
soporte
econmico necesario para La realizacin de la Tesis mediante la concesin de una Beca Predoctoral.
A todos ellos GRACIAS.
A mis Padres
A Irene
INDICE
1.-
INTRODUCCION
1.1.- Papel del Ca
++
en la contraccin de la
fibra muscular
1.1.1.- Origen del Ca~~ utilizado en la

contraccin
1.2. Mecanismos
para incrementar
cin de Ca++ intracelular

entrada
de Ca ++
1.2.1.
Tipos
la concentramediante
la
7
de canales
de Ca+
1.2.2. Farmacologa de los canales de Ca~~
14
1.2.3.- Papel del Ca++ intracelula
16
1.2.3.1.- Expulsin del Ca
++
intra19
celular
1.3.- Caractersticas de la preparacin Fibra
Longitudinal-Plexo Mientrico de ileon
de cobayo
1.4. Estudio de la accin de
22
Estimulo Elctri-
co, Acetilcolina, Cloruro de Potasio en la

preparacin Fibra Longitudinal-Plexo Mientrico de ileon de cobay
1.4.1.- Contraccinproducida
24
por Estmulo
Elctrico
25
1.4.2.- Contraccin producida por Acetilcolin
29
1.4.3.- Contraccin producida por Cloruro

Potas
1.5. Frmacos antagonistas del calcio
1.5.1.
Definici
40
47
47
1.5.2.
Clasificacin
50
1.5.3.
Estructura
54
1.5.4.
qumic
Mecanismo de accin de las dihi

dropiridinas
57
1.5.4.1. Punto de unin de las

dihidropiridina
1.5.4.2.
57
Interacciones entre los

distintos tipos de antagonistas del Ca ++ en el
punto de unin de las di
hidropiridinas
64
1.5.4.3. Correlacin entre acoplamiento y actividad farmacolgic
66
1.5.4.4. Interaccin con calmodu

lin
71
1.5.4. 5. Interaccin con receptores alfaadrenrgicos
71
1.5.4.6. Otros lugares de interaccin
73
1.5.5. Caractersticas farmacocinticas

y farmacodinmicas de las dihidropiridinas
75
1.5.5.1- Caractersticas farmaco

cinticas
75
1.5.5.2. Caractersticas farmaco

dinmicas
1.6. Frmacos agonistas del Ca
1
6. 1. HAY K 8644
++
85
89
90
1.6.1.1. Estructura qumic
90
1.6.1.2. Efectos del BAY 1< 8644
92
1.6.1.3.- Mecanismo de accin del

BAY 1< 8644
95
IT.- OBJETIVOS
97
ITT.- MATERTAL Y METODOS
98
111.1.- Preparacin de la solucin KREBS
98
IIT.2.- Preparacin Fibra Longitudinal-Plexo

Mientrico de ileon de cobayo
99
TIT.2.l.- Aislamiento de la preparacin Fibra Longitudinal-Plexo Mientric

111.2.2.
Montaje
Fibra
99
de la preparacin
Longitudinal-Plexo
Mientrico
102
111.3.- Determinacin de monoaminas en Sistema

Nervioso Central de rata
103
111.3.1. Aislamiento y extraccin de

las estructuras
103
TIT.3.2. Manipulacin de las estructuras del Sistema Nervioso

Central de rata
105
111.4. Frmacos utilizados

111.4.1. Dilucin de los frmacos
107
107
111.5. Anlisis estadstico de los resultados
109
ITT. 6. Metodologa general
109
TTT.6.l.- Preparacin Fibra Longitudinal-Plexo Mientrico de ileon

de cobayo
109
ITT. 6.1.1.
Contracciones inducidas por estmulo elctrico
--
109
Contraccin provocada por Acetil

colina exgena
111.6.1.3.
110
Contraccin provocada por Cloruro de Potasio
111
III. 6. 1.4. Efecto de las di

hidropiridinas
estudiadas sobre
la respuesta contrctil inducida
por estmulo elc
trico
112
TTI. 6.1.5. Efecto de las

dihidropiridinas
estudiadas sobre
por Acetilcolina-
113
Efecto de las
dihidropiridinas
estudiadas sobre
por Cloruro de
Potasio
114
ITI.6.2.- Estructuras procedentes de

Sistema Nervioso Central de
rat
115
IIT.6.2.l. Ratas control
115
ITT.6.2.2. Ratas tratadas

con dihidropiridinas
116
IV. RESULTADOS
117
IV.l. Experiencias realizadas en preparacin

Fibra Longitudinal-Plexo Mientrico de
ileon de cobay
117
TV.1.l. Efecto de las dihidropridinas

antagonistas del Ca++ y del
BAY K 8644 sobre la contraccin inducida por estmulo
elctrico
117
IV.1.2.- Efecto de tas dihidropiridinas

del Ca++ y del BAY K 8644 sobre
la contraccin inducida por
Acetilcolina
122
IV.l.3. Efecto de las dihidropiridinas

antagonistas del Ca ++ y del BAY
K 8644 sobre la contraccin inducida por Cloruro de Potasio
--
130
IV.2.- Efecto de las dihidropiridinas del Ca~~

y del BAY K 8644 administradas in vivo
en rata control
138
IV.2.l. Efectos en el comportamiento

de la rat
138
TV.2.2. Efectos sobre los niveles de

monoaminas
140
IV.2.2.l. Mesencfalo
140
TV.2.2.2.- Bulb
142
TV. 2.2.3.
Hipocampo
147
IV. 2.2.4.
Corteza
149
IV. 2.2.5.
Mdula Espinal
Cerebral
151
V.- RESUMEN DE LOS RESULTADOS
157
VT.- DISCUSION
161
VII.-
180
CONCLUSIONES
VIII.- BIBLIOGRAFA
181
INTROflUCC ION
1.- INTRODUCCION
El calcio (Ca
++
> es un catin divalente involucra-
do en mltiples procesos celulares fundamentales (contractilidad,

forma
actividad
libre,
o bien unido
lina.
Es
de
clula,
la
activador
intracelular
esencial
secretora
final.
importantes
le puede
Adems
que
desempeffa
El
primero
actividad
neuronal)
en
a macromolculas como la calmodu
en
se
en
procesos
considerar
enzimaticos
como el mensajero
no
se
puede
olvidar
la
constitucin
de
el
la
papel
matriz
osea.
papel
fue
del
5.
miento
en
Ca
en
la
RINGER en 1883;
intracelular
Estados
WERCTNSKT,
Unidos
Ca~~
regulacin
en
por
70
aos, durante
de
afios
la
en
actividad
del
celular
cuales, se
Japn
farmacolgicas
ha
por
HEILBRUNN
(HEILBRUNN
1943).
metabolismo celular
los
importancia
despus
KAMADA
investigaciones
el
la
aunque no se describi su funciona-
hasta
y
observar
1947; KAMADA y RINOSITA,
Las
del
++
en
sobre el papel
comenzaron
avanzado
hace
2025
considerablemente
en su conocimiento como demuestran algunas revisiones realizadas

al.,
en
los
1986).
ltimos
tiempos
(EBASHI,
1980;
GODFRAIND
et
Desde finales de los aos 60,
sabemos que el papel
++
del
ser
Ca
en los procesos de excitacincontraccin puede
modificado por algunos agentes farmacolgicos que no
tienen efecto sobre las concentraciones de Ca++ extracelular

ni sobre el Ca ++ existente en tejidos calcificados
STEIN,
(FLECKEN
1968 y GODFRAIND y KABA, 1969). Posteriormente estos
frmacos fueron denominados de maneras muy diferentes:

queantes de la entrada de calcio
(GODFRATND,
queantes de los canales lentos de calcio

WILSON,
1981; BOU et al.,
1983), aunque,
1981),
Blo
Blo-
(NAYLER y POOLE-
tal vez, la denomi
nacin que ms se ha universalizado ha sido la que propuso

FLECRENSTEIN en 1977 utilizando los trminos de Antagonistas del calcio.
1.1.- PAPEL DEL Ca+ EN LA CONTRACCION DE LA FIBRA MUSCULAR

++
Los estudios sobre el papel del Ca

farmacolgicos
lisa
(DURBIN
en ellos
por
el
se
y
iniciaron
JENKINSON,
trabajando
1961a,b;
sobre
EVANS
et
se demostr que la fuerza contrctil

tero
de
rata
era
directamente
concentracin de Ca++ extracelular
en procesos
musculatura
al.,
1958)
desarrollada
proporcional
(EDMAN y SCHILD,
la
1963).
Tanto en msculo esqueltico como en msculo liso

el
proceso
embargo,
la
contrctil
fuente de
otro tipo de msculo.
es
activado por
estos
es
iones
diferente
de
segn
Ca
Sin
sea uno u
El msculo esqueltico posee un retculo sarcopls

mico muy extenso y desarrollado y de l procede prcticamen++
te el 100% del Ca
necesario para la contraccin.
Por el contrario,
la
musculatura
lisa
se puede admitir en general que,
tiene
un
retculo
sarcoplsmico menos
desarrollado que la esqueltica;
de ah,
de
en
los
iones
procedan
la
As
del
de
Ca ++
lquido
clula en el
estudios
manifiesto,
empleados
extracelular
momento
realizados
de
que la mayor parte
su proceso
(L.E.C.),
la contraccin
por KATZ y MILEDI
contrctil,
y penetren en
(GUYTON,
(1970)
1987).
ponen
mediante tcnicas de registro intracelular,
de
que
al disminuir la concentracin de Ca ++ extracelular, se obtie

ne un claro
(P.A.)
se
descenso de la amplitud del potencial de accin
postsinptico
revierte de
provocado
forma
los valores de Ca
++
elctricamente.
prcticamente completa
Este efecto
al incrementar
extracelular hasta los niveles iniciales
del experimento.
VAN
BREEMEN
et
al.
(1980)
explican
contrctil
del msculo liso como consecuencia
ciones
concentracin
de
del
reposo la concentracin de Ca
ximadamente,
rriente de Ca
de
++
1,5
x 10 3 14;
Ca ++
++
la
actividad
de las varia-
intracitoplasmtico.
En
libre extracelular es, apro
en
este
estado
no
existe co
porque la permeabilidad de la membrana para
este catin es muy baja. Cuando la diferencia entre las con
++
centraciones
de
Ca
intra/extracelular
se provoca un gradiente elctrico

lo
que
produce
un paso de
Ca ++
Los miofilamentos de msculo

ciones
y 10
-5
de
14;
Ca++
mayor
de
de aproximadamente
al
interior de
10
60 mV,
la clula.
liso se activan con concentra-
intracitoplasmtico
adems el
es
0,04% del Ca
++
que
oscilan
entre
l0~
que se intercambia es se-
cuestrado por el citoplasma celular.
La fibra muscular lisa, en contraste con la esqueltica,
posee
unas
dimensiones
reducidas,
por
lo
que
los
iones de Ca ++ pueden difundir a todas las partes de la misma

para desencadenar el proceso contrctil. El tiempo necesario
para la difusin se denomina periodo latente y oscila normal
mente entre 200 y 300 milsimas de segundo(GUYTON,
No
existe
obstante,
retculo
en
algunas
sarcoplsmico
fibras
1987).
musculares
moderadamente
lisas
desarrollado
aunque sin tubos T; en lugar de ellos las cisternas del ret

culo acaban en la membrana celular. Esto permite la liberacin
la
adicional
de
presentacin
de
iones
de
Ca ~
una mayor
lo que
intensidad
a su vez
en
la
favorece
contraccin
que la que se producira por la entrada del Ca++ exclusivamente a traves de la membrana celular
Se
el
citoplasma
ha
sugerido
celular,
(GUYTON, 1987).
la posibilidad de
puntos
de
unin
con
que existan en
alta
afinidad
para el Ca
tores
++
,
(DETH y VAN BREEMEN, 1977).
En
la
cuya activacin podra estar mediada por recep
resumen,
concentracin
la
contraccin
Ca ++
de
muscular
intracelular
el momento de la contraccin
libre,
(msculo liso>
depende
ya
entre
de
en
o se libere del
retculo sarcoplsmico <msculo estriado).

++
La concentracin de Ca
intracelular en el mscu-
lo liso depende del buen funcionamiento de la membrana celular. As:

-
En la iniciacin del proceso contrctil se permi
te la entrada masiva de Ca
y, por tanto, existe una eleva-
cin de la concentracin intracelular, aunque transitoria.
Existen
eficaces
membrana que extraen el Ca
++
mecanismos
transportadores
de
continuamente del interior ce-
lular.
-
En reposo,
impermeable al Ca
++
(ARTALEJO y GARCA,
1.1.1.- ORIGEN DEL Ca
Como ya
Ca ++
utilizado
la membrana celular es prcticamente
++
se
(VAN BREEMEN et al.
UTILIZADO EN LA CONTRACCION
ha
durante
dicho
++
1980;
extracelular;
anteriormente,
la contraccin
cin del tipo de msculo

de Ca
1986>.
el origen del
muscular es variable
ARTALEJO y GARCIA,
1986); en fun-
(msculo esqueltico:
msculo
liso
visceral:
movilizacin
utiliza ambas
fuentes
de
Ca
++
>, y del estmulo que provoque la contrac-
cin.
Abundando
en este
tema BOHR
(1963>
describi que
el componente rpido de la contraccin inducida por noradrenalina
(NA)
proporcional
en
msculo
liso no vascular,
era
inversamente
a la concentracin de Ca ++ extracelular,
mien-
tras que el componente lento era directamente proporcional;

estudios
posteriores
sugirieron
que
la NA liberaba el Ca++
unido a estructuras intracelulares al principio,

mente
el
incrementaba
componente
1977; HINKE,
Por
la
lento
de
permeabilidad
la contraccin
1965; VAN BREEMEN,
otra
(1968)
demostraron
ciones
producidas
parte,
HINKE
potasio
Ca
++
para mantener
(DETH y VAN BREEMEN,
1969>.
en diferentes
por
al
y posterior
(1965)
trabajos
(K+)
HUDGINS
que
WEISS
las contrac-
dependan ms
del Ca++
extracelular que las provocadas por NA.
Asi pues,
tanto el tipo de estmulo,
como el tipo
de msculo estimulado son las variables de las que depender

la procedencia del Ca
utilizado en la contracca.on.
1.2.- MECANISMOS
PARA INCREMENTAR
LA CONCENTRACION DE Ca
INTRACELULAR MEDIANTE LA ENTRADA DE Ca++

++
El
Ca
extracelular
lo podemos
o bien unido a componentes especficos

lar (DETH y VAN BREEMEN,
encontrar
libre,
de la membrana celu-
1977). En la actualidad se especula
con que ste ltimo estuviera vinculado a ciertos receptores

y fuera movilizado por estmulos especficos
(ARTALEJO y GARCA,
Los
1986).
mecanismos
de
al interior de la clula,
Liberacin
todo
del
en
Ca
para
entrada
Ca++
extracelular
se pueden resumir en:
por Ca ++:
liso
de
Este mecanismo
consiste
en
un
se
da
trasiego
sobre
inicial
extracelular al ihterior celularque a su vez puede
movilizar
ve
de Ca ++
msculo
de la membrana
un depsito mayor de Ca++ intracelular, que sirmantener
el
proceso
de
acoplamiento
excitacin!
contracc ion.
Difusin Pasiva:
existencia
permite
de
un
el paso
Este mecanismo
gradiente
de Ca ++
al
de entrada se basa en la
electroqumico
favorable
interior celular
que
travs de
la membrana utilizando los canales de sodio (Na~).
Canales
de
Ca++:
Por
analoga con el movimiento de otros
cationes de pequeo tamao, se considera que el movimiento
de Ca ++ ms importante desde el exterior al interior celular, tiene lugar a travs de canales especficos, denomina
dos Canales de Ca++~t
Estos canales de Ca
brana
paso
celular
de
Ca++
REUTER, 1973;
Se
que
al
, se describen como poros en la mem-
tras
diferentes
de
la
BAKER y GLITSCH,
invertebrados
por
rata y en
embrin
clula
<HAGIWARA,
vez en msculo
(FATT y KATZ,
la existencia
por primera vez
estmulos permiten el
1973;
1975).
primera
<crustceos)
les vertebrados
de
++
interior
identificaron
descrita
(FLOREZ et al., 1980).
de
animales
1953). En anima-
de los canales de Cafue
en msculo
de pollo
de
(BIANCHI
rana,
y
en msculo
SHANES,
1959),
posteriormente se describi la existencia de estos canales

en msculo liso vascular (HARDER y SPERELAKIS, 1979).
SANGUINETTI
KASS
(1984)
propusieron,
por
analoga con
los canales de Na+ que el canal de Ca++ puede encontrarse

en tres estados diferentes:
*
Reposo
(R):
En
este
estado
la
conductancia
del
canal
es mnima, porque la compuerta de activacin est cerra

da.
*
Activado
de
(A):
accin,
La activacin
y
prooca
un
se produce por el potencial

aumento breve de la permeabi-
lidad del canal,por cierre rpido de las compuertas.

*
Inactivado
pus
(1):
Este estado aparece inmediatamente des
del estado
activado,
se produce
de las compuertas de inactivacin.
por
el cierre
El canal,
una vez inactivado,
so
de ser activado de nuevo.
antes
reactivacin del
canal
debe pasar al estado de repo

A sto se le denomina
(WAMARGO y VALENZUELA,
1987>
(Fig.
1)
1.2.1.
TIPOS DE CANALES DE Ca
++
++
El Ca
puede entrar en
la clula a travs de dos
tipos de canales especficos (BOLTON,
1979)
Canales de Ca ++ voltaje-dependientes
(VOC)
Canales de Ca++ receptordependientes (ROC).
Canales de Ca++ tipo VOC.

Como todo canal
un
poro
en
la
delimitado
bicapa
de canal
protenas
lipdica
posee un
el estado del
por
de Ca ++ ste est constituido por
(GODFRAIND
transmembrana
et
sensor de voltaje
mismo),
al.
1986).
insertadas
Este
tipo
(cuya misin es regular
que se modula por las variaciones del
potencial transmembrana. Las variaciones de dicho potencial,

vienen dadas por la unin de cationes divalentes
(especial-
++
mente Ca
) a la membrana celular que se encuentra cargada
negativamente (Fig. 2).
Los VOC no son exclusivos para el Ca++; otros cationes tienen capacidad de atravesarlos, o de unirse a ellos
(Ea
++
Na ,
Sr
++
Mg
++
aunque
lo--
o~
REPOSO
Ca~~
ACTIVO
1
d=O
Activo
d=1
f=i
<o
u
Ca~~ INACTIVO
-u
(3
d=1
[=0
FIGURA
Representacin
esquemtica
del
estados que puede presentar:

=
compuerta de activacin; f
cerrado;
1987)
abierto.
canal
de
Ca
++
en
los tres
Reposo, Activado e Inactivado.
compuerta de inactivacion.
(Tomado de TAMARGO Y VALENZUELA,
3-3-
Sitio
inactivador
Ca> Sr
Ba Sr> Ca
Filtro
Selectivo
Ba
compuerta
proteina
EXTERIOR
de anclaje
INTERIOR
FIGURA 2
Representacin
(1):
cargas
esquemtica
negativas
en
de
la
un
canal
superficie
de
Ca
++
tipo VOC.
interna y externa
de la membrana que sirven de sitio de unin a cationes di

valentes.
Ca ++
(2,3):
lugares
de
fijacin
(Tomado de ARTALEJO y GARCA,
1986)
de
antagonistas
del
12
existe un filtro selectivo para la entrada de cationes divalentes;

El
siendo
lugar
(Cd
++
su
de unin
Ba
++
unin
GARCTA,
el orden
se
de los
la
en
entrada
divalentes
la
de
boca
otros
Sr++ 4 Ca++.
no
externa
permeables
del
cationes
canal
(ARTALEJO y
1986).
Se ha demostrado
de
cationes
encuentra
impide
Ba++ 4
de permeabilidad
canales
As
VOC.
REUTER (1984) describieron
la existencia
de diferentes
HESS
(1984)
los
et
al.
y ROKUBUN y
siguientes:
Tipo 0.-
Permanece cerrado y no presenta aperturas.
Tipo 1.-
Se
caracteriza
parte
del
por
tiempo
tipos
permanecer
con
cerrado
presentacin
la
de
mayor
aperturas
de breve duracin.
-
Tipo 2.-
Permanece
de breve
Por
al.
(1985>
tipo
de subdivisin
otra
abierto
activa
parte
Tipo N.- Para

brana
NOWYCKY et
al.
por
al.
(1985)
(1985),
cierres
NILIUS
propugnaron
depolarizaciones
este
et
otro
requieren
muy negativo
y una
presinptica.
relativamente
lentas
suaves
rpidamente.
su activacin
membrana
de
de los VOC:
y se inactivan
-
presentacin
duracin.
STEKEVITZ et
Tipo T.- Se
con
rpida.
Se
un potencial
gran
de mem-
depolarizacion
inactivan
de
en
manera
13
Tipo L o Lentos. Es el subtipo ms abundante,
se encuen-
tra en casi todos los tipos celulares. Su activa

cin
en
se
el
produce
soma
celular
una corriente
Estos
ciarse
por
tambin
gica,
por
el
tras
de Ca
subtipos
potencial
forma
agonistas
que
que slo
++
de larga
sucedidas
la aparicin
de
duracin.
VOC a parte
requieren
para
de diferen-
su
activacin
por su sensibilidad
farmacol-
los de tipo L o Lentos
se regulan
y antagonistas
NOWYCKY et al. 1985;
y conleva
de canales
se pueden diferenciar
de tal
depolarizaciones
del
Ca++
HIRNTNG et al.
(NILIUS et
al.
1985;
1988).
La inactivacin de los VOC sucede por dos mecanismos:
Depolarizacin
Acumulacin de Ca
(ECKERT y CHAD,
++
en el extremo citoplasmtico del canal
1984; GREENBERG et al. 1985a).

++
Canales
De
canal
nas
estara
celular;
parte
tipo
forma
constituido
transmembrana
membrana
forma
igual
de Ca
de
la
que
en
el
caso
de los
por un poro delimitado
insertadas
sin
ROC
en
embargo,
estructura
la
no
bicapa
est
de cada
VOC,
por prote-
lipdica
claro
receptor
este
si
o
el
de
la
canal
si existe
un slo tipo de canal que se activara por varios receptores
14
acoplados
los
al mismo (ARTALEJO y GARCA,
1986>.
El
el
canales
concepto
de
Ca++ tipo
receptor,
tras
respuesta
que depende
lar
que
general
el
sobre
ROC es
acoplamiento
consiste
que
de
funcionamiento
la
un
estimulacin
ligando,
de la concentracin
en
activar
el
de
de un
provoca
una
de Ca ++ extracelu
canal
(GODFRAIND et
al.
1986).
Por
otra
de un neurotransmisor
as
por
ejemplo
de unos canales
parte,
diversos
capaz
y entre
de activar
otros,
activados
autores
se
han
descrito
los canales
demuestra
por Serotonina
la
(5-nT)
mas
tipo
ROC;
existencia
y otros
por
Acetilcolina <Ach) en arteria coronaria bovina (RATZ y FLAIM

1985>
y en aorta
de conejo
(FLAIM et al.
1985).
1.2.2.- FARMACOLOGA DE LOS CANALES DE Ca++
La
los
tipos
dios
de canales
realizados
algunos
paraciones
se
propuesta
de Ca++
en msculo
agonistas
preparaciones
mente
distincin
BOLTON
(VOC y ROC)
liso.
provocaban
depolarizadas
por
se basaba
En stos
contracciones
con Kt
por
(1979)
otra
se
entre
en estu-
observ,
mantenidas
parte,
que
en
en pre-
de msculo liso arterial estimuladas adrenrgica

provocaba
el potencial
contraccin
de membrana,
muscular
sin variaciones en
pero con un incremento
en el flujo
15
de entrada
de Ca++.
Adems,
jo
y en vasos
de
Ca++
por K+,
nos
investigaciones
mesentricos,
provocadas
eran
por
antagonistas
de
demostraron
NA
sinrgicas,
y por
y reguladas
el AMFc (VAN BREEMEN et al.
en aorta
que las
de cone
corrientes
depolarizacin
selectivamente
Ca ++
En estudios
paralelas
inducida
inhibidas
de forma
por algu-
variable
por
1980).
realizados
por
OSTERRIEDER et
al.
en
1982 se pona de manifiesto que los VOC adems de ser sensibles
durante
los
cambios
la
ocurridos
depolarizacin,
diversas
sustancias
mediante
fosforilacin
bieron
que
algunos
como:
canal
NALD
et
Esta
de
de
al.
inactivacin
protenas
potencial
y/o
de protenas)
de
(ambas
Otros autores descri-
(5HT,
NA,
(DUNLAP y FICHBACH,
et
al.
realizara
ligadoras
Dopamina,
podan producir una inactivacin
MARCHETTT
se
de membrana
Proteinkinasa
neurotransmisores
Ca~~ tipo VOC

1986;
el
tambin podan ser regulados por

AMPc
Somatostatina,GABA) y PGE1
del
en
1986;
1981;MacDO
MO et al.
mediante
la
1985).
intervencin
guanosin-trifosfatasa,
tambin
denominadas protenas G (HOLZ et al. 1986>.
Asimismo,
de modular
la
tambin
actividad
P y la Calcitonina
se describen
de los
ROC,
(MURASE et al.
tales
sustancias
capaces
como la Sustancia
1986; NOHMI et al. 1986).
Adems los canales tipo ROC no presentan sensibilidad alguna
16
a las
variaciones
del potencial
de membrana
(MEYER,
1989).
Por ltimo, algunas de las sustancias citadas ante

riormente
otros
(AMPc,
Proteinkinasa
han
sido
descritas
por
autores como capaces de interactuar sobre ambos tipos
de canales
(VOC y ROC)
Resultados
de
C)
conejo
demuestran
(MEYER,
de
1989).
experiencias
que
el
BAY
1<
realizadas
8644
en
(frmaco
aorta
agonista
de los canales de Ca ++ perteneciente al grupo de las dihidro

piridinas)
ROC
(YAMAMOTO et
argumento
de
abre selectivamente los VOC sin actuar sobre los
los
al.
a otros
1984>.
autores
VOC y los
Estos
hallazgos
han
para diferenciar
ROC a los
frmacos
servido
de
la sensibilidad
antagonistas
del
Ca
y los mecanismos de entrada de Ca++ (GODFRATND et al. 1986).
1.2.3.-
PAPEL DEL Ca+ INTRACELULAR
Ya
se ha descrito que, en general,
lisa posee
un retculo sarcoplsmico menos
el msculo
esqueltico
trar
y cardaco,
la musculatura
desarrollado que
aunque es capaz
de secues
Ca ++ de manera eficaz mediante un mecanismo dependiente
de ATP.
El papel
de
la
homeostasis
poco importante,
que juega
de Ca ++
la mitocondria
en
aunque puede
condiciones
en la regulacin
normales,
es
muy
actuar como un sistema de se
17
cuestro
auxiliar
en
determinadas
situaciones
patolgicas
++
en las
res a
que el Ca
alcanza
los normales,
como
DE BECKER y GODFRAIND,
niveles intracelulares
en isquemia o hipoxia
superio(GODFRAIND
1980>.
En el caso de musculatura estriada <msculo carda

co),
el Ca
++
libre
citoslico est disponible
para la reac-
cin excitacin/contraccin o para ser tamponado en el retculo sarcoplsmico u otros organelos intracelulares.
La troponina
de
msculo,
cuando
el
las
Ca ++
conformacional
se
en
y la tropomiosina
protenas
une
la
troponina
la tropomiosina,
et al.
seguidamente
en este tipo
ms
importantes;
reguladoras
cirx de la ATPasa de la miosina

cindose
son,
se produce
que
favorece
por parte
la contraccin
un
la activa-
de la actina
(BREMEL,
cambio
1974;
produ
BREMEL
1977).
La ruptura de los enlaces qumicos de ATP suminis

tra la energa suficiente para el acortamiento muscular mediante
gruesos
el
(HARTSHORNE y
fosfatasas
siendo
cin del
deslizamiento
se
estos
proceso
los
filamentos
STEMANKOV,
encargan
enzimas
de
del
1981)
proceso
un punto
de
entre
los
Posteriormente
las
defosforilizacin,
estratgico
contraccin/relajacion.
finos
para
la
regula-
18
La
terminacin
del
proceso
de
contraccin
la
relajacin estn asociados con la disminucin de la concentracin de Ca ++ citoslico.
La
liso
vascular,
incremento
La
fase
de
contraccin/relajacin
depende,
caida
diferencia
entre
de
como
la
ambos
en
el
msculo
concentracin
tipos
en
se
reguladora
al
compuesto
las
lo
cadenas
intracelular:
Ca
+4
/Calmodulina,
ligeras
que permite
la
de
la
del
del
Ca
encuentra
el mecanismo contrctil. As, una vez que el Ca
na
msculo
cardiaco,
interna
de msculo
lar penetra en el interior de la clula,
el
++
en
extracelu
se une a una prote
Calmodulina,
dando
que activa a
miosina mediante
la
origen
quinasa de
fosforilacin,
la actuacin de la miosinaATPasa y la con
traccion.
La relajacin de la fibra muscular lisa es mediada

de forma anloga a como se produce en el msculo cardaco.
Existen
de
la Cairnodulina en
al.
otros factores que modifican
la actividad
el msculo liso vascular <PFITZEER et
1984; LINCOLN, 1983):
El AMPc: Puede inhibir el efecto de la calmodulina, provocando una relajacin del msculo liso.
Por otra parte,
la fosforilacin dependiente de AMPc pro-
19
voca
almacenamiento
de Ca++ en el
retculo sarcoplsmico
(SAIDA y VAN BREEMEN, 1984).

-
El GMPc: Defosforila las cadenas ligeras de miosina-quinasa
favoreciendo
el
mecanismo
la
que
relajacion.
explicara
Se piensa
la
actividad
que
ste
sera
vasodilatadora
de los nitratos y del nitroprusiato (SUEMATSU et al. 1984b).

++
La capacidad
del
Ca
para servir
como mensajero
intracelular depende de que el incremento de Ca++ citoslico

libre
sea reconocido
celular.
La
alta
como una seal para iniciar la funcin
afinidad
y miosina, por el Ca
++
de
la
troponina
calmodulina
sirven para esta funcion.

++
Una vez consumada la unin Ca

ca,
el
complejo
formado
activa
la
/protena especfi-
respuesta
celular
cfica, ya sea contraccin, en clulas musculares

o lisas>,
espe
(estriadas
secrecin y exocitosis en clulas ecrinas o conduc
cin de impulsos en clulas nerviosas.
1.2.3.1. EXPULSION DEL Ca++ INTRACELULAR.
Existen dos mecanismos implicados en la extraccin

del Ca
++
intracelular,
que permiten el mantenimiento de sus
niveles dentro de los limites fisiolgicos (Fig.

+
Sistema de intercambio Na /Ca
++
3>:
20
1
.~
Ca
~~
Mern brana pIasrn~ca
Ca
Ca
Ca
Na
Ca
Ca
FIGURA
Representacin
de
los
los movimientos de Ca
pendientes.
(ROC)
Mitocondria.
(RS)
LEJO y GARCA,
++
Canal
mecanismos
celulares
(CCVD) Canales de Ca
de Ca
Retculo
1986)
++
que
++
controlan
voltaje-de-
operado por receptor
Sarcoplsmico.
(ML>
(Tomado de ARTA-
21
El papel
real
que
desempea este sistema en la salida
++
de Ca
del interior celular es controvertido
y SNEDDON, 1980; HIRATA et al. 1981).
(BRADING
++
La
salida de
Ca
se encuentra ligada a la entrada de
Na
gracias a la existencia de un gradiente electroqui-
mico favorable. El intercambio se produce en proporcin

3/1
favor
encuentra
de
la
del
Na+.
ligada
membrana
La eficacia de
la
integridad
plasmtica;
y se
de
este
la
puede
es menos eficaz que la bomba de Ca ++
sistema
bomba
se
Na + /K +
considerar
que
(MOREL y GODFRAIND
1982,1984).
Es
el
tiene
Bomba de
sistema ms
la
clula
importante
(GODFRAIND
el transporte de Ca
te de Ca++ y Mg ++
++
de expulsin de Ca++ que
et al.
1976).
Consiste
en
mediado por una ATPasa dependien-
Extrae el Ca ++ intracelular mediante
un sistema dependiente de energa (ATP) pero electroneu

tro, intercambindose 2 11+ por 1 Ca ++ (WIBO et al.
WUYTACK et al.
Su
actividad
1978).
se
ve
estimulada
complejo Ca ++ /Calmodulina,
por
la
existencia
del
por la proteinkinasa depen-
diente de AMPc y la proteinkinasa C (MOREL et al.
As
1980
la elevacin de Ca++ citoslico
de activar las protenas contrctiles,
1981).
libre, adems
facilita la expulsin
.-
22
de
Ca++ a
travs
de un proceso
autocontrolable,
+
que,
junto
++
con el sistema de intercambio Na /Ca , permite restaurar

rpidamente los niveles de Ca+ intracelular (ARTALEJO y
GARCA,
1.3.
1986>.
CARACTERISTICAS
DE LA PREPARACION FIBRA LONGITUDINAL
PLEXO MIENTERICO
DE LEON DE COBAYO
A principios
de siglo,
ro en vislumbrar
la posibilidad
tudinales
circulares
que
de las
junto
mayor parte
la
observaciones
de
dcada
de producir
ileon
de
y posteriormente
en el ileon
fu el prime-
las
fibras
de conejo,
longitudinal
se
longi-
y compro-
arrastra
la
de AUERBACH.
de
similares.
posibilidad
(1904)
de separar
musculatura
del plexo
En
tos
la
MAGNUS
los
50,
Adems
AMBACHE
PATON
y registrar
cobayo
registr
completo
(1954),
(1955),
observ
contracciones
estimulado
contracciones
realiz
la
en segmen-
elctricamente
aplicando
dos elec-
trodos a las fibras longitudinales inervadas.
PATON
electrnica
en
en tiras
1964
realiz
estudios
longitudinales
con
de ileon
microscopia
de cobayo,
com-
probando que era posible la separacin completa entre tejido

nervioso y
sus
msculo
ramificaciones
liso.
El
nerviosas,
plexo
de
parece
AUERBACH,
formar
una
junto con
lmina en
23
la
superficie
fibras
nerviosas
La
transmisor
de
interna
cobayo
(PATON,
plexo
1957)
se
ha
opera
las
msculo
que penetran
Ach
que
del
clulas
de
y tambin
(NISHI y NORTH,
en
enviar
en la capa muscular.
descrito
desde
longitudinal
como el
principal
el plexo rnientrico
la
capa
muscular
neuro
del
ileon
longitudinal
la neurotransmisin
dentro del
1973).
En la preparacin Fibra Longitudinal-Plexo Mient

rico
(FL-PM) de ileon
tores
alfaadrenrgicos,
te en las
res
de cobayo,
terminaciones
y receptores
mente en las
se han caracterizado
localizados
nerviosas
clulas
de msculo
pre y postsinpticamen
colinrgicas
beta-adrenrgicos
recep
situados
liso.
pregangliona
postsinptica-
La activacin
de los
receptores presinpticos produce una inhibicin de la liberacin
de
Ach,
adrenoceptores,
mientras
produce
que
una
la
estimulacin
inhibicin
de
los
directa de
beta
la con-
tractilidad del msculo liso. Los alfaadrenoceptores presi

npticos presentes en los terminales nerviosos colinrgicos
del
ileon
de
cobayo
son
similares
a los
que se
presinpticamente en las neuronas simpticas
encuentran
(MALTA et al.,
1981)
Adems se sabe
isoprenalina
dopamina)
que las
catecolaminas
actan
de la contraccin de la preparacin
disminuyendo
(adrenalina,
la
amplitud
FL-PM de ileon
de cobayo
.-,
24
estimulada
elctricamente,
de la liberacin
STETN,
se
ha
excitador
postulado
que
disminucin
1970>.
la
5-HT
en el plexo mientrico
acta
como
(SCHULZ y GOLO
1973).
Por otra parte,

cin
por
de Ach (KOSTERLITZ et al.
Tambin
un modulador
probablemente
de material
cobayo,
que
se ha observado que existe libera-
endgeno
aumenta con
opioide
en
la
FL-PM de
la estimulacin elctrica.
ileon
de
Esto ha
sido descrito por PUIG et al.
(1977) que observaron que uti-
lizando
la
preparacin
frecuencia
pptidos
ileon
1.4.
estimulo elctrico
de
alta
(10 Hz) se produca una inhibicin de la respues-
ta contrctil
de
FLPM
relacionaron
endgenos
de cobayo
ESTUDIO
DE
este efecto con la liberacin
opioides
(SCHULZ et al.
LA ACCION
del
plexo
mientrico
del
1977).
DE ESTIMULO ELECTRICO, ACETILCOLINA
CLORURO DE POTASIO EN LA PREPAPACION FIBRA-LONGITUDINAL

PLEXO MIENTERICO DE
La
preparacin
ampliamente
utilizada
LEON DE COBAYO
FL-PM
para el
de
ileon
estudio
sus
capacidad
et
al.
caractersticas
para
1971;
liberar
intrnsecas
sustancias
GOODMAN y WEISS,
cobayo
sido
as como para avede
inervacin y
neurotransmisoras
1971;
ha
del mecanismo de ac-
cin de diferentes frmacos y sustancias,

riguar
de
BOLTON,
1979;
su
(PATON
HURWITZ
25
et
al.
1980;
SHINOZUKA
1987;ALBERTs y OGREN,
et
al.
1985;
GRBOVTC
y RADMANOVIC,
1988; MTLANES et al. 1989).
1.4.1.- CONTRACCION PRODUCIDA POR ESTIMULO ELECTRICO.
Ya en 1968,
PATON y ZAR describieron que las prepa
raciones FL-PM de ileon de cobayo denervadas, no presentaban

respuesta
contrctil
al
estmulo
no se encontraba Ach detectable,

mente,
elctrico
ni
(E.E.),
adems
se liberaba espontnea-
ni tras E.E.
Por
el contrario,
estos mismos
investigadores ob-
servaron que las preparaciones FL-PM de ileon de cobayo iner

vadas,
tenan
un
espontneamente
al E.E.;
notable
contenido
adems
presentaban
de
de esta forma concluyeron que
Ach,
que
respuesta
liberaban
contrctil
la preparacin FL-PM
de ileon de cobayo denervada no libera cantidades significativas

sino
de Ach,
el
total
ya que,
de
la
al
menos
misma,
Previos a estos experimentos
el 95% de la Ach liberada,
proviene
del
tejido nervioso.
de PATON y ZAR, otros investi-
gadores haban tratado de averiguar el origen de la Ach libe

rada
1938;
por
la preparacin EL-PM de
FELDBERG
LIN,
1949,1950;
ileon de cobayo
JOHNSON,
1963)
(DIKSHTT,
aunque
en
ningn caso pudieron descartar un origen muscular directo.
Se sabe
.Ljca
antJc
que
a..
t~ni
la
ue
cantidad de Ach en la terminacin
nial
ueptiuu
Ue
la
UUllCeiiu.t
dUIUII
26
nerviosa colinrgica
se mantiene constante aunque incremen-
temos
de
la
liberacin
el
incremento
de
su
de
sntesis
Ach
(BIRKS y MacINTOSH,
1961),
de
incremento
liberacin
(PATON et
al.
1971),
un aumento de liberacin de Ach

GER y NAFZINGER,
Ach
provoca
y
un
que el E.E.
que
provoca
(PATON et al. 1971; KILBIN-
1985; SHTNOZUKA et al. 1985).
En reposo el contenido de Ach no vara significativamente;

(10 Hz),
1971);
cuando se estimula elctricamente

se produce un aumento de la sntesis
si
produce
el estmulo es de baja frecuencia
liberacin
de Ach
(SHINOZUKA et al.
porque los estmulos de baja frecuencia

a
las
al.
terminaciones
1981).
encima de
lo que
Por el
10
nerviosas
contrario,
Hz no provocaron
sugiere que
de
(0,1 Hz)
1985),
no se
tal vez
(IKUSHIMA
et
estmulos con frecuencias por

una mayor
con un estmulo de
liberacin
(PATON et al.
no llegan a activar
presinpticas
se consigue el mximo de sntesis
La
la preparacin
liberacin de Ach,
10 Hz de frecuencia
(PATON et al. 1971).
Ach depende
de
la concentracin
de Na+ intracelular en la terminacin nerviosa (BIRKS,
1963)
de tal forma que una disminucin en dicha concentracin provoca
un
incremento
en
la
liberacin
de Ach
(PATON
et
al.
1971). Tras esta consideracin los mismos autores sugirieron

que
de
la
liberacin
una enzima,
la
de
Ach deba depender de la inactivacin
(Na + ,I< + ,Mg +)-ATPasa en la membrana axo
27
nal.
Esta
haba
demostrado
de tejidos nerviosos
GYI,
1964),
as
(SKOU,
como
en
cardaco (DUNHAM y GLYNN,
Estudios
tidos
cclicos
tociclasa
sa
estar
presente
en
la
membrana
1957; BONTING et al. 1962; SOMO-
eritrocito
membrana de msculo
1961; REPKE, 1965).
ms recientes demuestran
(AMPc y GMPc),
que los nucle-
los activadores
de la adenila
(Foskolina) y los inhibidores de la fosfodiestera
(3isobutillmetilxantina)
de Ach
de
forma
1988).
As
la
(IBMX)
varian
concentracin-dependiente
liberacin
de
la
liberacin
(ALBERIS y OGREN,
Ach provocada por
E.E.
en
la
preparacin FLPM de ileon de cobayo se ve incrementada por

el
aumento
de AMPc
(ALBERTSy STJARNE,
centracindependiente,
GMPc (ALBERS y OGREN,
disminuida
1982)
de manera
por dosis
elevadas
otra
de
1988). Tanto la foskolina como el IBMX
incrementaron la liberacin de Ach (ALBERTSy OGREN,
Por
con-
parte
por
la
contrctil
provocada
se produce
por una disminucin
adenosina
E.E.
en
ileon
inhibe
de
1988).
la respuesta
cobayo,
en la liberacin
y esto
de Ach desde
las terminaciones nerviosas colinrgicas intramurales (HAYA

SET et al.
1978,1985).
na parece estar
ntimamente relacionada con los movimientos
de Ca ++ extracelular,
de
la
Esta accin inhibidora de la adenosi
concentracin
hasta
el punto de que, el
de Ca+ extracelular,
inhibe
incremento
de manera
competitiva la accin de la adenosina (HAYASHT et al. 1981).
28
SHTNOZUKA et al.
sina abole
totalmente
(1985) han descrito que la adeno
la liberacin de Ach y la recaptacin
de Ca ++ provocada por E.E. en la preparacin FL-PM de ileon

de cobayo,
lo que les ha llevado a concluir que la adenosina
inhibe la liberacin de Ach por provocar una inhibicin del

flujo
de
entrada
de Ca ++
durante
la
depolarizacin
de las
terminales nerviosas presinpticas en ileon de cobayo.
Se puede resumir, por tanto, que:

-
La contraccin provocada por E.E. en la prepara-
cin FL-PM de ileon de cobayo se debe a que el E.E. origina

la liberacin de Ach desde las terminaciones nerviosas coli
nrgicas;
esta liberacin se encuentra regulada por los re-
ceptores muscarnicos presinpticos.
La Ach liberada
nicos postsinpticos
lo
hace
actua
(LLINAS,
la Ach exgena
sobre
receptores
muscari
1982) en manera similar a como
(se tratar en el siguiente
aparta-
do).
La
activacin
de
los
receptores
muscarnicos
postsinpticos para Ach afecta a los niveles de AMPc y GMPc,

y se ha relacionado con un movimiento de los iones de
aunque
el
mecanismo
de accin
de los
receptores
cos no est an bien aclarado (ALBERTSy OGREN,
presinpti1988).
29
1.4.2.- CONTRACCION PRODUCIDA POR
ACETILCOLINA.
La Ach es un agonista de receptores muscarnicos,

cuyo
de
estimulo
la
provoca
frecuencia
generalmente
y/o
de
la
contraccin
fuerza
contrctil
aumento
del msculo
liso.
Existen
que
la
aumento
accin
del
inhibidor
Ach
tono,
sobre
de
su
VAN HOUTTE,
tipos
de
msculo
sino todo
asn.,
lo contrario,
por
ejemplo,
en
efecto
accin de
aunque,
refuerce
1971;
McGRATH,
relajante
la
RURIYAMA y SUZUKT, 1978;
Ach
en musculatura
.
la
un
en msculo
es posible que la inhibicin del
este mecanismo
1974;
CREED
(VAN
HOUTTE et
al.
(COLLIER et al. 1972;
y GILLESPIE,
1976;
CREED
1977).
La
1979)
tiene
(HERMAN et al.
l975)y sobre msculo cardaco y otros
et al.
contraccin
es
1977)
sobre los
receptor muscarinico
simptico
GTLLESPTE
liso
la Ach no slo no produce
relajante;
liso vascular
tono
algunos
al
actuar
intestinal
sobre
receptores
muscarnicos
lisa provoca contraccin
Los receptores muscarnicos se encuentran
la membrana
(BOLTON,
localizados
de las clulas musculares lisas y el efecto
que se observa se produce por estimulacin directa de estos

receptores
(PATON y ZAR,
La
lugares
Ach
diferentes
parece
1968).
unirse,
(YOUNG,
1974;
al
menos
TAYLOR et
dos
al.
tipos
1975;
de
WARD
30
y YOUNG, 1977) con la misma afinidad en el ileon de cobayo.
El
descubrimiento
(Pirenzepina)
tejidos
que
rganos
muscarnicos
en
Pirenzepina
de
tal
forma
tienen
ha
base
(BROWN
que
de
anticolinrgicas
selectividad
permitido
la
et
al
sustancias
al.
para
clasificar
los
sensibilidad del
1980;
receptor
BIRDSALL
ganglionar
determinados
receptor
HULME,
postganglionar
renzepina
14
muscarnico
Se
(M3)
la
1983),
y al recep-
postsin5ptico y con baja afinidad a Piha
con
descrito un
tercer
tipo
sensibilidad intermedia
localizado en glndulas exocrinas

Por
postsinptico con
alta afinidad a Pirenzepina se le denomin M1,

tor
receptores
otra parte
de
receptor
a Pirenzepina
(DOODS et al.
KILBTNGER y NAFZINGER
1987).
(1985)
des-
criben la existencia de varios tipos de receptores muscari

nicos en ileon de cobayo:
Un
receptor muscarinico postsinptico postganglionar
que
media la contraccin del msculo liso.
Un
receptor
tras
inhibidor
la estimulacin
de
de
la
liberacin
(MORITA et
al.
Ach
los nervios mientricos,
supone localizado presinpticamente en el

rico
de
1982b)
inducida
que
se
ganglio mient-
en la terminacin nerviosa
postganglionar que inerva a la fibra longitudinal,
locali
zado presinpticamente (KILBTNGER, 1984).

-
Un
tercer
tipo
de
receptor
en el cuerpo
rico,
cuya estimulacin
de las
muscarinico
clulas
provocara
del
se
ha
ganglio
depolarizaciones
de la membrana celular (MORITA et al. 1982a).
descrito
mient
lentas
31
La respuesta de la membrana celular de las clulas

musculares
lisas
apreciable
tiempo
de
100
(OHASHI
mseg.
tras
la
estimulacin colinrgica
latencia,
OHGA,
que
1967,
es
ITO
tiene un
de, aproximadamente,
KURTYAMA,
1971>
aunque es independiente de las terminaciones nerviosas, parece estar relacionado con estructuras situadas en la vecindad
del receptor postsinptico
VES,
(BOLTON,
1976;
HILL-SMTTH y PUR-
1978).
Este periodo de latencia parece ser una caracteris

tica de las respuestas mediadas por receptores muscarnicos
en diferentes
1976),
tipos
celulares
tejido glandular
como msculo
cardaco
(NISHIYAMA y PETERSEN,
(PURVES,
1975), clu-
las ganglionares
(KOKETSU et al. 1968) y msculo liso
SMITH
1978).
y PURVES,
Existen
excepciones en
aparicin del tiempo de latencia,

mua
la
posible
fibra
que
muscular
con
un
(HILL
cuanto
la
sobre todo cuando se esti

campo
elctrico,
se explique por la existencia
cin muscular directa (ITO y KURTYAMA,
aunque es
de una estimula-
1973).
Mientras la Ach permanece unida a su receptor post

sinptico
de
se
produce
un
la membrana celular,
cobayo,
los
aumentados
(KURIYAMA
1972)
aumento
cuando
potenciales de
de
et
de
la
conductancia
esto sucede
en
el
accin que se producen,
total
ileon de
o estn
tamao o aparecen en forma de una onda lenta

al.
1967;
HUKUHARA
FUKUDA,
1968;
BOLTON,
32
El incremento
brana
va a
de la conductancia total
producir alteraciones
diferentes
cationes
travs
de
en
el
la
misma.
de la mem-
trasiego normal
As
de
se observan
variaciones en los movimientos de:

Sodio:
La estimulacin
del receptor muscarnico
postsinptico por Ach provoca una depolarizacin del msculo

liso
y un
canales
incremento
de
de
la entrada
de Na + a travs de los
Na + regulados por el receptor de Ach.
nuir la concentracin de Na+ extracelular
Al dismi-
disminuye tambin
el paso de Na + y la depolarizacin de membrana (BOLTON 1973a;

SZURSZEWSKT,
1973).
Esto
en msculo
sucede lo mismo
depolarizados previamente
HAMON y WORCEL,
que
el
en msculos
1974;
estmulo del
por 1<
WORCEL y HAMON,
receptor
polarizados
+
(JOINER,
que
1973;
1976), lo que sugiere
postsinptico permite el paso
de Na+ a travs del canal en un solo sentido, hacia dentro.
Potasio:
El
estmulo
del
receptor
colinrgico
postsinptico por Ach produce una gran salida de K+ en mscu

lo
liso
(LEMBECK
y DANIEL,
STROBACH,
1956;
HURWITZ,
1960;
HODGSON
1972).
Este
variar
las
efecto no
se modifica
concentraciones
significativamente
extracelulares
de
Ca ++
y Mg
al
++
aunque s disminuye considerablemente en medio libre de Ca++
33
y en preparaciones depolarizadas previamente con
(BURGEN
y SPERO, 1968,1970).
Al
depolarizar
el msculo previamente
al estmulo
con Ach,se produce un incremento en la entrada de K + (HAMON

y WORCEL,
observa
1974;
si
(BANARJEE,
el
WORCEL y HAMON 1976>.

msculo
se
1972; JOTNER,
Esto sugiere
encuentra
El efecto inverso se
previamente
polarizado
1973).
que el
1<
se mueve
a travs
de los
canales de K+ regulados por Ach en ambas direcciones.
Cloro: El estmulo del receptor colinrgico post
sinptico por Ach provoca

de Cl
y
en ambos
JENKINSON,
est
1961a),
no
cin
de
ZEWSKT,
en
salida
(HAMON y WORCEL,
depolarizacin
Cl
extracelular
msculo
liso
uterino
1974;
slo
WORCEL
de
membrana
producida
por
la
(BOLTON,
1973b;
BULBRTNG y SZURS-
1974)
Calcio:
Ca ++
la
aunque
(DURBIN
se ve alterada por las variaciones en la concentra-
de
de los movimientos
1976).
La
Ach
incremento
sentidos en msculo liso intestinal
incrementada
y HAMON,
un
Extracelular:
extracelular
tras
el
El estudio
de
los
movimientos
estimulo colinrqico
con
Ach
34
ha
dado
resultados
la estimulacin
&polarizado
1<
de
receptores
originaba
(BANARJEE,
mismo
contrapuestos.
1972;
haban
un
NASU
TJRAKAWA,
(1960)
en
en
msculo
estos
liso
han verificado
que
favorece la entrada de Ca
porque abre los canales de Ca

CHELSON y ZTEGLER,
(SCHATZMAN,
de
Ca++
1977).
(1961b>.
resultados
++
liso
depolarizado
Lo
con
Trabajos
y han apuntado
al interior celular
tipo VOC (BOLTON,
1984; GRBOVTC y RADMANOVIC,
Aunque otros
resultados
++
entrada
LAMMEL,
y DURBTN y JENKINSON
que
en msculo
la
1973;
posteriores
la Ach
se ha observado
muscarinicos
incremento
encontrado
ROBERTSON
As
1979; MTT
1987).
autores no hayan obtenido los mismos

1961,1964;
VAN BREEMEN y DANTEL,
1966;
SUGI
y TAMEYASU, 1975) parece claro que el estmulo coliner
gico
con Ach provoca
el
paso de Ca
++
al
interior celular,
muy probablemente a travs de los VOC.
Tntracelular: La activacin de los receptores
muscarnicos
postsinpticos
del
se
Ca ++
res,
que
encuentra
con
Ach
produce
la
unido a estructuras
liberacin
intracelula-
no siendo emulada esta accin por soluciones hiperpota-
sicas
DATMON
(BOLTON,
(1977),
1979).
Ya
trabajando
en
con
niendo la preparacin a Ach 10
estudios
anteriores
SUGI
tenia coli de cobayo y expo5
14 observaron que se produca
una liberacin del Ca ++ unido a la cara interna de la membra

na
celular
descrito
por todo
que
el
el
citoplasma.
inositol
trifosfato
Ms modernamente
tiene
acceso
se ha
estos
35
depsitos
(STREB
1984a)
en
intracelulares
et
1983;
HIRATA
et
asimismo
se
sabe
hidrlisis
de
inositol
la
al.
Ca ++
de
segundo mensajero,
que
y es capaz de movilizarlo
al.
la
1984;
SUEMATSU
Ach produce
trifosfato que,
libera al Ca ++
et
al.
alteraciones
actuando como
de los depsitos intrace-
lulares (BERRIDGE y IRVINE, 1984).
Se puede concluir por tanto, que el estmulo colinrgico mediado por Ach provoca, por una parte, un incremento
del
los
flujo de Ca ++ hacia el interior celular a travs de
VOC,
por
otra,
una
liberacin
de
Ca
++
intracelular
que se encuentra unido a diferentes organelos intracitoplas

mticos.
El
estmulo provocado
por la Ach
tambin provoca
alteraciones en los niveles de nucletidos cclicos; de esta

forma
al
estimular
en
diferentes
en
los
niveles
BLISAED,
1984);
Ach,
tipos
1976;
de
que
(ANDERSSON
de msculo
liso
GMPc
(ANDERSSON
efecto
et
al.
1975),
1975)
postsinpticos
se provoca
et
al.
un
1975;
1981;
aumento
DIAMOND y
DASCAL et al.
no es exclusivo del estmulo por
se sabe que otras
(CLYMAN et al.
y DJARV,
muscarnicos
RICHELSONy EL-FAKAHANY,
aunque este
ya
receptores
N A
sustancias como la histamina

(SCHULTZ
et
al.
o soluciones hiperpotsicas
1978> tambin lo pueden producir.
1973),
5HT
(ANDERSSON
36
Para
incremento
de
explicar
los
esta
niveles
accin
de
se ha
Ca ++
sugerido
intracelular
que el
provocado
por la Ach originara a su vez un incremento en los niveles

de
GMPc
(ANDERSSON
et
al.
1975;
ANDERSSON
y DJARV,
1978>,
mientras que otros opinan que el estmulo provocado por Ach

origina
que
el
directamente
un
incremento
su vez produce un
interior
FAKAHANY,
celular
los niveles
(SCHULTZ
et
al.
1973;
RICHELSON
se han obtenido resultados
1978; DASCAL et al.
Lo
niveles
los
deferente
yo
que
parece
provocado
de msculo
et al.
1973;
mientras que en
respuesta
es
por
liso,
que
el
incremento
de
la Ach no se produce en
observndose
en
conducto
DIAMOND y HARTLE,
tero
de rata e
1976;
DIAMOND,
ileon de cobayo no
(DIAMOND y HARTLE, 1976).
Como se
de
claro,
de rata, miometrio de cobayo y tenia coli de coba-
se aprecia
mulo
1976; GREENGARD,
1984).
de GMPc
tipos
(SCHULTZ
1977),
en los
que el GMPc acta como segundo mensajero en
la respuesta muscarnica (BEAM y GREENGARD,
todos
y EL-
1981).
se observa
los
de GMPc
incremento del flujo de Ca ++ hacia
Por otra parte,

que
de
cit
receptores
al principio
muscarinicos
contrctil.
de este
provoca,
Esta respuesta
punto,
el esti-
generalmente,
es bifsica
(ESq.
una
4),
37
COMPONENTE TONICO
o
u
H
u)
.4:
~1J
z
o
E
o
u
lgr
FIGURA
Respuesta
plexo
contrctil
mientrico
Obsrvense
tnico)
los
de
de ileon
dos
la
preparacin
fibra
de cobayo inducida
componentes
de
la
longitudinal-
por Acetilcolina.
contraccin
(fsico
38
y consiste en un componente
de
una
relajacin
(TICKU y TRTGGLE,
et al.
parcial
inicial rpido
y
un
componente
seguido
lento
1976; TRIOGLE y TRTGGLE, 1976;
(tnico>
ROSEMBERGER
1979; MITCHELSON y ZTEGLER, 1984).
La
respuesta contrctil
similar a la provocada por }(,

ciarse
de
(fsico)
por
el
tiempo
que
latencia muscarinico),
provocada
por Ach
es muy
aunque ambas pueden diferen
tardan
en
siendo la
desarrollarse
(tiempo
respuesta al K+
(tanto
el componente fsico como el tnico> ms rpida, ms inmedia

ta
en
su
aparicin;
(TRIOGLE
TRIGGLE,
1976),
aunque no
existen diferencias significativas en el tiempo de recuperacin desde
la fase
tnica
hasta
el equilibrio.
Como ya se ha comentado ampliamente en este apartado,
la contraccin muscular provocada por Ach tiene lugar
porque
sta
celular
a travs
depsitos
fsico
favorece
entrada
de
la
respuesta
Se ha
con
intracelulares
cara
interna de la membrana)
lo
est
con
de la membrana
COLE,
incremento
(VOC)
de
provocada
la
(sobre
la
un
desde
sugerido que
contrctil
fundamentalmente
depsitos
de Ca++
el
exterior
los VOC y adems moviliza Ca ++ de los
intracelulares.
relacionada
los
de
la
la
por
liberacin
todo
de
Ach
de
los
entrada
de
1973;
est
Ca+ de
unidos
y que el componente
(CHANO y TRIGGLE,
1976; DANIEL et al. 1979).
el componente
Ca++ a
tnico
travs
TRIOGLE y TRI-
39
Esto podra explicar por qu Gallopamil y Nifedipino

bidor
(frmacos antagonistas del Ca

sobre
producida
el componente
por
Ach,
tienen un efecto inhi-
tnico de la respuesta contrctil
y tienen
mucho menos
efecto
inhibitorio
sobre la respuesta fsica (MTTCHELSON y ZIEGLER, 1984)
As, se puede resumir por tanto que:
El estmulo
del
receptor
muscarnico
por
la Ach
provoca, generalmente, una respuesta contractil.
Existen
unos excitatorios
sinpticos)
dos
tipos
de
receptores
muscarinicos,
(postsinpticos) y otros inhibitorios (pre
y la Ach exgena acta sobre los postsinpticos
(excepto si estn bloqueados>.
La
aparicin
de
la
respuesta
muscarnica
sufre
un tiempo de latencia caracterstico.

-
La
alteraciones
depolarizacin
en
los
movimientos
(Na ~, K+, Ca
de los cationes
provocada
++
por
la
Ach origina
transmembrana,
sobre todo,
) y del Cl
as como incremen-
to en los niveles de GMPc.

-
bifsica
estructuras
Ca
++
se
respuesta
produce
por
intracelulares
contrctil
una
y
provocada
liberacin
por
un
del
aumento
por
Ach
es
Ca++ unido
del
paso
del
extracelular a travs de los VOC.

-
La
Los
Nifedipino>
frmacos antagonistas
inhiben
selectivamente
del Ca
el
++
(Gallopamil
componente
lento
(tnico) de la contraccin inducida por Ach siendo considera
40
blemente
menos eficaces
sobre
el componente
1.4.3.- CONTRACCION PRODUCIDA POR
rpido
(fsico>.
CLORURO DE POTASIO.
Se ha estudiado la respuesta contrctil producida

por
soluciones
de msculo
hiperpotsicas
liso:
y KURIYAMA,
Tenia
1974;
en
de cobayo
GABELA,
1978>,
1976),
estmago de rata (SHINO,
OSA
KURIYAMA,
diferentes
1975),
preparaciones
(TMAI y TAKEDA,
1967;
msculo intestinal
1976), miometrio
musculatura
circular
(CHENG,
(OSA,
del
ITO
1973;
estmago
del cobayo (KURIYAMA et al. 1975,1976) y msculo liso vascular (LAWSON y CAVERO,
Estas
tracciones
hasta
(Eig.
5);
provocan en el msculo liso con-
volver a un estado estable a un nivel ms bajo
al
contraccin
1973;
soluciones
que muestran un pico inicial que decae de manera
lenta
componente
1989).
pico,
y al
se
le denomina
segundo componente
tnico
(IMAT
TRIGGLE y TRTGGLE,
TAKEDA,
1976;
componente
fsico de la
ms lento y mantenido,
1967;
BOLTON,
SYSON
1979).
HUDDART,
Algunas veces
existe una pequea inflexin que separa el componente fsico

del tnico (BEVAN y WATERSON, 1971; BEVAN et al.
El
es variable
cin
de
id
tamaHo
y, entre
de
ambos
otros
componentes
factores,
aplicada (BOLTON,
1979>.
de
depende
1973>.
la contraccin
de la concentra
41
COMPONENTE TONICO
o
u
H
cii
4:
CL
z
z
1 mm
o
u
1 gr
FTGURA
Respuesta
plexo
de
contrctil
mientrico
Potasio.
cin
(fsico
de
de
y tnico).
la preparacin
ileon
Obsrvense
los
de
cobayo
fibra longitudinalinducida por Cloruro
dos componentes
de
la contrac
42
El
componente
fsico de
la contraccin
provocada
por ClK parece estar relacionado con la capacidad de producir potenciales
de accin
estudiado
tipo
(ITO
de
KURIYAMA,
componente
liso
en cpsula
esplnica
ha
que no generan
queal
(KIRKPATRTCK
1963)
arteria
bien es
cierto
por parte del msculo liso
1974);
fsico se
de msculo
slo
(P.A.)
sin embargo,
descrito
et
al.
intestinal
aorta
perro
que en estos casos,
un poco mayor
que
el
P.A.,
1975),
1975),
de
en algunos tipos
fcilmente
(BOSE y INNES,
este mismo
por ejemplo
musculatura
de
(WAUGH,
tra-
conejo
(BOER,
1962);
aunque
el componente
fsico es
tnico y el tamao global de la
contraccin es ms pequeno.
Lo ms
facilidad
P.A.,
frecuente
es
que
el
en msculos
Clx
que no producen con
origine
un
aumento gradual
de la tensin hasta llegar a un mximo para despus recuperar la basal
Por
(VAN BREEMEN et al. 1973).
otra
parte,
HURWTTZ
et
al.
de lo anteriormente expuesto y concluyen,
(1980)
discrepan
que tanto el compo
nente fsico como el tnico de la respuesta contrctil origi

nada
por
ClK
son
independientes
de
la
existencia
o no
de
P.A..
En preparacin FL-PM de ileon de cobayo, las diferencias de tensin observables en las contracciones muscula-
43
res provocadas por CR dependen del flujo de entrada de Ca++

al
interior celular
1980>.
Otros
desde
el medio externo
(HURWITZ et al.
autores puntualizan ms esta apreciacin y su-
gieren que esta preparacin sumergida en un baso que contenga
una
de
membrana
1958;
solucin
hiperpotsica
mantenida
sufrir
(BURNSTOCK
una
depolarizacin
STRAUB,
1958;
HOLMAN,
SPERELAKTS, 1962), como consecuencia de sta se produ-
ce una apertura o ensanchamiento de los canales de Ca++ tipo

VOC situados en la membrana celular con la subsiguiente entrada de Ca ++
VERO,
a travs de ellos
(BOLTON,
1979; LAWSON y CA-
1989) y la aparicin de la contraccin muscular (SPE-
RELAKIS, 1962;
URAKAWA et al. 1970;
KURIYAMA et al. 1975).
Parece claro pues, que las soluciones hiperpotasicas
actuan disminuyendo
el
gradiente de K+,
lo que provoca
una depolarizacin de la membrana celular y la consiguiente

entrada de Ca+ (KURTYAMA,
Ambos
ClK
del
(HURWITZ
flujo
et
al.
1971).
originada por
son inhibidos potentemente por verapa1980),
de Ca+ en msculo
HAEUSLER,
no
componentes de la contraccin
(fsico y tnico)
milo
1963; KURIYAMA et al.
que
liso
se considera
un
inhibidor
(GOLENHOFEN y LAMMEL, 1972
1972) y cardaco (KOHLHARDT et al. 1972>, y lanta-
(HURWITZ et
al.
1980),
que se
sabe que es un frmaco
compite
con el Ca ++ por sus puntos de unin
celular
(VAN BREEMEN et al.
que
en la membrana
1972); mientras que el nifedipi-
44
no,
frmaco
antagonista
es
y menos
un
Ca++
potente
inhibidor
de
intensamente de la fsica,
nificativa
(GRBOVIC
Parece
contrctil
y RADMANOVIC,
ser
inducida
que actua
VOC tipo L lentos
sobre canales de Ca
1989),
del
que
por
ambos
la
(LAWSON y CAVERO,
contraccin
tnica,
siendo la diferencia sig1987).
componentes
ClI< estn
selectivamente
de
mediados
la respuesta
por la
de canales de Ca++ tipo VOC pero diferentes
apertura
(HURWITZ et al.
1980>.
Existen
diferentes
teoras
sobre
la identificacin
de estos tipos de canales.
GOLENHOFEN (1976)
a estos
tipos
-
de canales
Sistema
la produccin
P:
y BOEV et al.
la produccin
del
T:
Los cuales
estaran
relacionados
con
estaran
relacionados
con
fsico.
Los cuales
componente
tnico.
COLLIS y SHEPHERD (1979)

cia
de dos tipos
rencias
ClK y Ach en
canales
de canales
existentes
estaran
extracelular
entre
vena
han sugerido
distintos
las
relacionados
en
con
el
basndose
contracciones
safena aislada
diferiran
denominaron
VOC:
del componente
Sistema
(1976)
de perro,
la
nmero
la existenen las
producidas
por
y aunque ambos
movilizacin
y en
dife-
otros
de
Ca++
aspectos,
45
de tal
forma que:
El
la
canal
depolarizacin
te
de
la
sensible
(1980>
activado
depolarizacin
tipos
id
canales
con
rizacin
que
agentes
se
sostenida
diferencien
pero
es
independienrelativamente
al verapamilo.
proponen
el
HURWITZ et
provoca
de la membrana
de otros
excitatorios,
una poblacin
de
sensibili-
los descritos hasta aqu,
que se abren porque
es
es tambin
que
que son canales

lenta
independiente
una gran
y muy sensible
de
concuerdan
por
de membrana,
al isoproterenol
no
Ach es
y muy poca a verapamilo.
El canal
Los
por
de membrana y presenta
dad a isoproterenol
-
activado
sino
canales
que,
y creen
una depola
plasmtica,
operados
simplemente
al.
por
no
y no
otros
constituyen
homognea.
+
Por otra
a la
salida
parte
de Ca ++
LLAND, 1963)
desde
las
y NA de sus respectivas
misores
tipos
contribuye
descrito
el interior
o la incrementa
Adems
en algunos
se ha
celular
no afecta
(CHUJYO y HO-
(CARPENTER y RUBN,
soluciones
hiperpotsicas
1967>.
liberan
Ach
terminaciones nerviosas y, al menos,
de msculo
liso,
a la formacin
(LORENZ y VAN HOUTTE,
que el 1<
1975;
esta
liberacin
de la respuesta
SHIBATA et al.
1978).
de transcontrctil
46
En
(1978)
raciones
de
sobre
los
pues
en
decremento
lo
del
que
de
SSON,
que
los iones
ciones
producen
cclicos
un
inicial
estar
alte-
provocany pasajera
incremento
la preparacin,
valores
deba
de
los
el increpero el
de AMPc desapareca,
mediado
los
frmacos
una disminucin
adems
de msculo
PATON
liso
por
por una
liberacin
colinrgicos
han
transitoria
ZAR
(1968)
de-
de AMPc (ANDER
demostraron
que
contrctiles
intestinal.
de todo esto,
por HURWITZ et al.
musculo
liso
intestinal
provocadas
zar
las
sus
resultados,
preparaciones
de Ach no est
contrctil
de conejo,
de K+ provocaban la liberacin de Ach en prepara-
dos obtenidos
en
los
parte,
En contra
do
de
DJARV
por el K+.
producir
1973),
seguida
de GMPc permaneca constante,
en
Por otra
mostrado
de colon
hiperpotsicas
al atropinizar
inicial
de Ach originada
en msculo
de nucletidos
AMPc,
niveles
pensaron
ANDERSSON
GMPc y una disminucin
bien,
los
afirmacin
soluciones
los niveles
niveles
mismos;
esta
realizados
que las
aumento
mento
de
en estudios
observaron
do un
apoyo
por
sin
obtener
que
antes
los resulta-
los cuales
reprodujeron
lo
por
(1980),
por
relacionada
provocada
se encuentran
las
trabajan
respuestas
y despus
de atropini-
modificacin
alguna
concluyeron
que
con la produccin
en msculo
liso
la
en
liberacin
de la respuesta
intestinal.
47
Se puede resumir, por tanto, que:

+
preparacin
El 1<
provoca una respuesta contrctil en la
FL-PM de ileon de cobayo en la que se diferen-
cian dos componentes: uno rpido (fsico) y uno lento
(tni-
ca).
-
La contraccin originada por el 1<
est relacio-
nada con el paso de iones de Ca++ a travs de los VOC.

-
por
Ambos
pueden
componentes
ser
de
la
contraccin
inducida
inhibidos de forma variable por frmacos
antagonistas del Ca
-
La
Ach,
posiblemente,
no
est
relacionada
con
la produccin de la respuesta contrctil originada por K+.
1.5. FARMACOS ANTAGONISTAS DEL CALCIO
1.5.1.
DEFINTCION
De
acuerdo
con
FLECKENSTEIN
(1977),
un
frmaco
antagonista del Ca ++ es aquel que inhibe la corriente lenta

de entrada de Ca++ al interior celular de una manera dosis
dependiente
Ca
cuyo efecto debe ser reversible por
iones de
++
Desde
antagonista
que,
del
el
punto
Ca++~
de vista
puede
estar
farmacolgico el trmino
sujeto a debate,
puesto
un frmaco antagonista es aquel que inhibe los efectos
48
de otro (Atropina vs Ach o Propranolol vs Isoprenalina>.
El Verapamilo
embargo,
no
inhiben
que ms bien,
y otros
el
efecto
antagonistas
de
los
del
iones
de
Ca
++
++
, sin
, sino
impiden el paso de los iones de Ca++ a travs
de canales especficos
situados en las membranas
Por
denominado
esta
Ca
razn
grupo
heterogneo
de frmacos bloqueadores de la entrada de Ca++I
(VAN HOUTTE
Y BOHR,
1981),
(BOU et
al.
Ca +4~
se
ha
a este
celulares.
bloqueadores de los canales lentos de
1983)
inhibidores
(NAYLER y POOLE-WILSON,
Posteriormente
guiente definicin:
VAN
de
los
canales
lentos de
1981)
ZWIETEN
(1985>
propuso
la
si-
Los bloqueadores de la entrada de
son compuestos cuyo mayor efecto es
la inhibicin selectiva
del flujo lento de entrada de Ca ++ que atraviesa la membrana

celular por un canal
apropiado en condiciones
fisiolgicas.
El efecto debe ser reversible por iones de Ca+I~.
Ciertos
la
flunarizina
una dbil
derivados
es
el
del
difenilmetilo,
representante
mejor
de
conocido
los
que
poseen
actividad antagonista del Ca++ en condiciones fi-
siolgicas
(TRIGGLE y SWAMY,
1983; WAUQUIER,
1982), mientras
que son muy eficaces y potentes inhibidores de la sobrecarga

masiva
de
patolgicas
Ca ++
que
se produce
en
determinadas
situaciones
(isquemia). BORGERS (1985) propone para la fluna
49
rizina
frmacos
afines
la
denominacin
de
bloqueadores
de la sobrecarga de Ca++~.
La Organizacin Mundial de la Salud

ri al comit de expertos,
(0.14.5.> sugi-
discutir la definicin y la clasi
ficacin de los frmacos utilizados para interferir el manejo
del
Ca++ por las clulas de los diferentes
cho comit
lleg
a la conclusin
antagonistas del Ca++I

nes
histricas
tema,
deba
a la de
y,
de que,
sobre
aunque el trmino
todo,
con motivo de simplificar el
preferentemente
esta
bloqueantes de la entrada de Ca++I
de los canales de Ca++ u otros similares
es
tanto,
la
terminologa
la que se emplea comunmente
sis Doctoral;
Di-
no es totalmente correcto, por razo-
utilizarse
Por
tejidos.
nomenclatura
o bloqueantes
(VAN HOUTTE,
de
1987).
antagonistas
del
a lo largo de esta Te-
aunque se respetar la utilizada por cada au-
tor al hacerle referencia.
Existen otras sustancias, no relacionadas en forma

alguna con los frmacos antagonistas del Ca++ (algunos anestsicos
actuar
el
locales,
sobre
canal
rpido
tagonistas
ZWIETEN,
el
quinidina,
canal
de Na+.
del Ca ~
1985)
lento
De
lidocaina)
que
de Ca ++
la vez que bloquean
son capaces de
Estos frmacos no se denominan an-
sino bloqueantes
la misma
del canal
de Na + (VAN
forma no tiene sentido incluir
50
frmacos
como
antagonistas
antagonista
prenilamina,
Ca ~,
del
otros
mucho ms potentes (BOU et al.
1983).
Ca ++
slo porque
a
1.5.2.
del
teofilina
junto
o morfina
tienen
entre
un dbil
los
efecto
efectos preferenciales
CLASIFICACION
Como ya se ha citado anteriormente el grupo farmacolgico de los antagonistas del Ca ++ es sumamente heterogneo. Si sto ya originaba controversia a la hora de designar
una nomenclatura y definicin adecuadas,
an ms al intentar
clasificarlos.
clasificaciones
As
existen
diferentes
en
funcin del autor que lo proponga.
En
esta
Tesis
Doctoral
se
citan
algunas
de
las
mas importantes.
KAZDA
et al.
(1983),
sugieren que no existen fr-
macos absolutamente especficos, y los antagonistas del Ca++

no son la excepcin. Sin embargo, FLECRENSTETN
dose
en
la
especificidad para
inhibir
de Ca++ que poseen estos frmacos,
la
(1981> basan-
corriente
lenta
los clasific en dos gru-
pos:
GRUPO A:
Se
incluyen
frmacos
especficos
de
potente
accin que inhiben el complejo excitacin/contrac

cin
dependiente
de
Ca ++
hasta
un
90%
antes
de
51
afectar a la corriente rpida de Na
Se subdividen en tres grupos:

T.-
Frmacos
verapamilolike:
Verapamilo
Gallopamil.
TI. Frmacos Nifedipinolike: Nifedipino, Ni
trendipino, Nisoldipino, Nimodipino, Nicardipino, etc....
III. Frmacos Diltiazenlike:
GRUPO B:
Son
frmacos
los
del
menos
grupo
A.
cin/contraccin
60%
Na
-
antes
potentes
Inhiben
Diltiazen.
y especficos
el
que
complejo excita-
dependiente de Ca++ en un 50-
de afectar
la corriente rpida de
Se incluyen: Prenilamina, Perhexelina,
Bepridil,
Cinarizina, Flunarizina.
Otra
et
al.
del Ca ++
meno
(1982).
sobre
BOWDIRCH
clasificacin es
Se basa
en
propuesta
los efectos
el denominado
en
la
de
fenmeno en
preparaciones
de
por
KAUFMANN
los antagonistas
escalera o fen-
msculo
papilar
aislado
de gato.
El aumento de la amplitud de la contraccin provo-
cado
aumentar
al
se puede modificar
Ca
-
++
la
frecuencia
(fenmeno
de
escalera),
de tres maneras por los antagonistas del
en este tipo de preparaciones:
GRUPO 1.- Disminuyen o revierten la relacin amplitud-fre-
52
cuenca.
Se incluyen: Verapamilo, Diltiazen y Fendiline.
GRUPO II.- Tienen poco efecto sobre la relacin amplitudfrecuencia.

Se incluyen: Nifedipino y Prenilamina.
GRUPO III. Provocan un incremento en la respuesta contrc

til. Su efecto inotropo () desaparece a altas
frecuencias.
-
Se incluyen:
Perhexelina
y Bencicln.
La
caracterstica de tiempodependencia y la reversibilidad
de
los
del
Ca ++
efectos
en
fundamentos
inhibitorios
preparaciones
para
la
de
de
los
ciego
clasificacin
frmacos
de
que
antagonistas
cobayo,
propuso
fueron
los
SPEDDTNG en
1982:
1. Dihidropiridinas
(DHP):
Se unen a algn punto especifi

co del canal.
Se incluyen Nifedipino, Nimodi

pino, Nisoldipino, Nitrendipino, etc...
2.-
Verapamilo
y Diltiazen:
Son
frmacos que pueden regu-
lar
positiva
negativamente
la unin de las dihidropiridi

nas
en
su
lugar
especifico
por un mecanismo alostrico.

3. Difenilpiperacinas:
Son frmacos con una marcada Ca ++ /
53
dependencia.
Se incluyen: Flunarizina y Cinari

cina.
GODFRAIND et al.
(1986)
propusieron
la siguiente clasifica-
cion:
GRUPO 1. Bloqueantes de la entrada de
Subgrupo 1A: Sustancias selectivas para los cana
les lentos del Ca ++ en el miocardio

(bloqueadores de los canales lentos):
-
Fenilalquilaminas: Verapamilo y
Gallopamil.
Dihidropiridinas: Nifedipino, Nitrendipino, Nisoldipino, Nimodipino, Nicardipino, etc...
Subgrupo I-B:
Benzotiacepinas:
Diltiazen.
Sustancias con accin no percibida

sobre la corriente lenta de entrada
de Ca ++ en el miocardio.
Difenilpiperacinas:
Cinarizina y
Flunarizina.
GRUPO II.- Bloqueantes no selectivos de la entrada de
Subgrupo IIA:
Sustancias que actuan en los

canales de Ca ++ y en los canales rpidos de Na+.
Bepridil.
54
Subgrupo TI-B:
Sustancias que actuan sobre los
canales de Ca ++ teniendo otro

lugar primario de accion.
En la Tabla 1, podemos observar otras clasificacio

nes propuestas por diferentes autores y algunas de las reseadas especficamente en este apartado.
1.5.3.- ESTRUCTURA QUIMICA
Desde un punto de vista qumico, los frmacos anta

gonistas del Ca~
forman, como no, un grupo muy heterogneo;
hasta el punto de que no ha sido posible realizar una clasificacin satisfactoria basndose en la estructura qumica.
En la Figura 6,
ca
la
estructura
se representa de manera esquemti-
qumica
de
algunos
frmacos
antagonistas
del Ca
El Verapamilo y el Gallopamil, estn relacionados,

al menos
qumicamente,
con
los
betabloqueantes,
aunque no
poseen una actividad antagonista beta significativa.
El Diltiazen,
tra algn
parecido
como derivado benzotiazepinico,
con las
benzodiacepinas,
meramente qumico, no farmacolgico.
mues
aunque ste es
55
TABLA
DISTINTAS CLASIFTCACIONES DE LOS ANTAGONISTAS DE Ca

EN LA LITERATURA (Tomado de Spedding,
Dihidropiridimas
1985a)
Verapamil
Diltiazen
Difenilpiperacinas
Fleckenstein
II
Glossman et al.
lA
II
III
IB
II
Murphy et al.
II
II
II
Spedding
II
II
III
Rodermkirchen et al.
III
56
DIHIDROPIRIDINAS
It
NO,
R,OOC
Nifed pino
Ni rnodi pino
Ni trendi pino
Ni cardi pino
COOR,
N
CH,
It
CH,
CH ,I>CH
CH,
Pos NO,
CH,
CH, CH,.OCH,
C,H~
,CH,
CH
2 C H2~ N CH, Ph
CH,
CH,
2 NO,
3 NO,
3 NC),
3
NO,
DIFENILPIPERACINAS
H.N
N-CI-l,.CH=CH
y-y
Cinaricina: R ~H
Flunanicina:p
CH
CH,
CH,
NH
HC)
CH,
Fendi lina
FENILALQUILAMINAS
CH,
/1
CH,-CH,-CH~N.CH, CH,
N
~1
C
CH
CHIC>
QCH,
OCH,
CH,O
R
Vorapam lo: fl
Gal opami 1: R
OCH,
BENZOTIAZEPINAS
CH,
OC-CH,
N
1
Dii ti azen
CH,
CH,-NCCH4,
FIGURA
Estructura
gonistas
quimica
del Ca
++
de
algunos
de
6
los
ms
importantes
anta
57
Se ha
propuesto una relacin estructuraactividad
para las dihidropiridinas
(MANDEHOLD et al.
CHEN
estructura
et
al.
cuya
1982),
en la Figura 7. Otros
qumica
RODENKIR-
1982;
se
autores como KAZDA et al.
representa
(1983) pien-
san que las diferencias fsicoqumicas entre los antagonistas
del
Ca ~,
especialmente
son las responsables

de
expertos
de
la estructura
tal
vez,
en
que
la
dihidropiridinas,
El comit
sugiri que existe relacin entre
actividad de estos frmacos,
frmacos
(dihidropiridinas),
las
de su especificidad tisular.
la O.M.S.
y
entre
con
pertenecientes
estructuras
tuvieran efectos tan dispares
al
basndose,
mismo
qumicas muy
subgrupo
similares
(agonismo y antagonismo)
HOUTTE,
1987).
1.5.4.-
MECANISMO DE ACCION DE LAS DIHIDROPIRIDINAS
(VAN
1.5.4.1.- PUNTO DE UNION DE LAS DIHIDROPIRIDINAS.
Sabemos que los

de
VOC,
tipo
dihidropiridnico,
y ms
especficamente
LTUS et al. 1985;

Tambin
dos
el
agonistas y antagonistas del Ca++
sabemos
mecanismos,
extremo
que
la
canales
de
(lento)
Ca
++
(NI-
1985; HIRNING et al. 1988).
inactivacin
depolarizacin
1985b).
sobre
sobre el subtipo L
NOWICKT et al.
citoplasmtico
GREENBERG et al.
actan
y/o
del canal
de
los
VOC
acumulacin
sucede por
de Ca
(ECKERT y CAHD,
++
en
1984;
6
2:
\
>
U
1
rH
2
O
1
U
o
o
21
U
1
o
i~
~
eH
e
a)
LP
It
eH
-1
43
+
+
Qi
<e
-~
54
LP
4--
a)
O
o
LP
.4
LP
it
eH
H
re
.-4
<e
u
E
e
u,
re
$4
e
u
e
5.1
LP
43
U)
$4
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---4
<e
rl
u
e
o
U)
U)
LP
~-i
ce
a>
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H
It
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54
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LP
ce
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LP
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o
2
H
2:
Y
00
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Lfl
ZLr~
o
o
2
U
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uY,
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o
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1
1
0-k~
~
~
o
Oc)
2:
\1
U u
Of
O
1
H
(~
za
H
H
~Lfl
H
59
Parece
efecto
debe
unin.
que
est
al.
cin es baja:
Kd
frmaco
de
se unen
los
un
destino
en
un
canales
produzca
su
de
punto
punto
del
de
Ca++
la mem-
tipo
VOC
Esta unin de las dihidropiridinas

(su constante
de
1983)
dihidropiridinas,
la calmodulina
y
disminuye la intensidad
la aumenta
El
punto
alta afinidad
otras
los inhibidores
al.
que
de disocia-
0.1-3 nM) y se puede interferir de manera
competitiva por
tiazen,
su
1982).
tiene
et
en
asociado
es saturable,
MURPHY
para
dihidropiridinas
(GLOSSMAN et
que
acoplarse
Las
brana
claro
de
manera
difenilalquilaminas
(GLOSSMAN et al.
alostrica
de esta unin,
el
1982;
Verapamilo
mientras que el Dil-
(GLOSSMAN et al. 1982).
estudio de estos puntos de unin de alta afini-
dad se mejor considerablemente con la inclusin en los tra

bajos de investigacin de dihidropiridinas marcadas
(1
Hl
DHP>.
As
(Bmax.>
zado
se
encontr
que el
lugar
de mxima
densidad
de estos puntos de unin dependa del ligando utili-
(FERRY et
al.
1983a)
mientras
que
en
otros
estudios,
utilizando diferentes
ligandos se hallaron valores de Bmax.
similares
al.
al.
(VENTEE
et
1984; GREENBERG et al.
Por
otra
parte,
1983;
JANNTS et
al.
1984a,b) LEE et
1985b).
tambin
se
ha descrito
un segundo
60
punto
de unin
de baja
afinidad
para
dihidropiridinas,
con-
3
cretamente
1981; VAGHY
HjNitrendipino,
et al. 1984a;
(TRIGGLE
et
al.
(MARSH et
al.
1983).
un punto
Trabajos
ms
de unin
para
en glbulo
lares
1982>
rojo
al
punto
que
al
unin
al.
presencia
reducirse
en puntos
miocitos
recogen
la
existencia
caractersticas
afinidad
clsico
cardacos
de
j 3 1<Nimodipino)
dihidropiridina
(1985)
de
el
de alta
otra
de
(BELLEMAN et al.
1984b), arterias
muy particu-
estereoselectividad
de las
dihidropiridinas>
1985a,b).
CREEN et
la
recientes
baja
de
(STRTESSNIG et al.
criben
cultivos
humano con unas
(relativamente
inversa
en el corazn
VAGHY et al.
y SCHWARTZ et
puntos
potencial
de
unin
de
membrana
al.
(1985)
de baja
se
des-
afinidad,
transforman
afinidad.
Localizacin suboelular de la unin de las Dihi

dripiridinas
El punto
en
su
localizacin
se
trate.
de
los
As,
puntos
encuentran
en
de
de unin
en
funcin
clulas
unin
ntimamente
de las
del
dibidropiridinas
tipo
de msculo
especficos
ligado
de
liso
para
clula
la
estos
difiere
del
que
localizacion
frmacos
a la membrana plasmtica
se
(GRO
61
VER
et
al.
1984;
GODFRATND y WIBO,
clulas de msculo esqueltico, se

T (FOSSET et al.
Por
otra
rradiografa
caron
1983;
con
una
mientras
que en
encuentra en los tbulos
BRANDT, 1985).
parte,
1
1985),
estudios
HNitrendipino
distribucin
realizados
mediante
auto
en cerebro
de rata,
indi-
preferencial
de
los
puntos
de unin
en zonas de sinapsis (MURPHY et al. 1982). Estos datos sobre

Sistema
Nervioso
riormente
Central
por otros
(SNC)
autores
han
MIDDLEMISS y SPEDDING,
1985)
estos
puntos
en,
canales
(1983)
des
de
con
como
Ca
++
.
estn
Trabajos
H[Nimodipino
que adems
se
realizados
atribuyen
saturabilidad,
corroborados
(JANTS y SCRIABINE,
1984;
de unin
sido
SNYDER
sugieren,
puntos
que
ligados
BELLEMAN
a estos
reversibilidad
1983;
encuentran
por
poste-
et
a
al.
propieda-
estereoselectivi
dad.
Ms
recientemente
se
ha
descrito,
que
el
punto
de unin de las dihidropiridinas est relacionado con algn

lugar
clave
del
canal
de
Ca++ tipo
VOC,
probablemente,
un
sensor de voltaje (BRUM y ROS, 1986).
Sin
VOC
la
plio
tienen
afinidad
margen,
embargo,
alta
no
afinidad
de stas
por
en funcin
todos
por
sus
los
las
de
Ca++
dihidropiridinas;
puntos
del estado
canales
de unan
del canal
vara,
(TRIGGLE,
tipo
adems
en am1988).
62
Caractersticas
fisicoquimicas
de
los
puntos
de unin de las Dihidropiridinas
El punto de unin de las dihidropiridinas es termo

sensible
nuir
no
(MARANGOS et
la
se
Esta
temperatura
afecta
al.
de
la Bmax.
de tal
0W,
19&3;
BOLGER et al.
al
de
unin
(CURflS
parece
clases
estructurales
tres
tiene
un
componentes
al.
msculo
al.
(VENTER et al.
1985>.
1983;
1983).
1984),
polipeptdicos
constituido
de
NORMAN
por
probable-
canales
200.000
et
al.
Al purificarla
de Ca ++
incluso
PM
se
segn
su
(FERRY et
1983);
ilteon
se han obtenido
PM: 160.000,
de
~ue
PM variable
esqueltico
con diferentes
CATTERALL,
no
de
con el modele propuesto
glicoproteiia,
polipptidos
(CURTS
concuerda
8).
et
punto
FOSSET eL al.
1984),
liqandos
(Figura
SNC
1982;
1985).
a puntos de unin para
(1985)
1983b; GOLL
280.000
de
Esta Idea
por GLOSSMAN et al.
localizacin:
dicho
estar
y CATTERALL,
otras
al.
tratar
(GLOSSP;AN et al.
est engarzada alostricamente
La
Kd aunque
1983).
punto
1988>.
la
(GLOSSMAN et al.
mente
(TRIOCLE,
forma que al dismi-
disminuye
mismos
desaparece
con fosfolpidos
glicoproteina
de los
unin
ura
37W
termosensibilidad
El
1982),
55.000
han
60.000
y 33.000
identificado
(RENGASAMY
et
63
FIGURA
Modelo
de
pamilo
y diltiazen
al.
los
(1985).
ca positiva
lugar
puntos
de unin
en
el
Las flechas
(+)
o lugares
para
canal
++
segn
vera-
GLOSSMAN et
la interaccin
entre
(-)
del Ca
dihidropiridinas,
de Ca++,
simbolizan
o negativa
de unin
subunidades
abstny con el
64
GALIZZI
de
del
unin para
Ca ++
se
et
al.
(1986>
encontraron
dihidropiridinas
encuentran
y los
que
los puntos
de otros antagonistas
en una sola cadena polipeptdica de
PM 170.000.
El
acoplamiento
de las
dihidropiridinas
en su pun-
to de unin depende de la presencia de cationes divalentes,

incluyendo
Ca ++
(GOULD et
GLOSSMAN y FERRY,
al.
1982;
TRIGGLE y JANTS,
1984;
1985), lo que puede sugerir que dicho pun-
to de unin est engarzado a un lugar de interaccin catinica asociada con la funcin del canal
vez
que
la
dihidropiridina
se
acopla en
(excepto en el caso del BAY K 8644)

de
una protena
et al.
(TRIGGLE,
1988). Una
su punto
de unin
induce la fosforilacin
de PM 32.000 constitutiva del mismo
(HORNE
1984).
1.5.4.2.- INTERACCIONES ENTRE
DISTINTOS TIPOS DE ANTAGONIS-
TAS DEL Ca++ EN EL PUNTO DE UNION DE LAS DIHIDROPI

RIDINAS.
Efecto de las difenilpiperacinas:
Flunaricina
Cinaricina,
de desplazar
completamente
a las
gar de unin
(HOLCK et al.
1982;
et al.
1984),
son
frmacos
dihidropiridinas
BOLGER et al.
capaces
de su lu-
1983;
incrementando la disociacin entre
LINDNER
dihidropi
65
ridina
su receptor,
hace el Verapamilo
Dicha
tal
vez
de forma
1985).
accin es ms potente en ileon, que en corazn o cere-
1984>.
Efecto de las fenilalquilaminas:
Verapamilo
dihidropiridinas
y Gallopamil
de
manera
cerebro,
corazn
inhiben
la
unin
de
concentracin-dependiente
un mximo de 30-60% en la mayora
al.
como lo
(MURPHY et al. 1983; MESSING et al.
bro (EHLERT y YAMAMIJRA,
en
alostrica,
de los
membrana
de
estudios
msculo
las
hasta
realizados
liso
(FERRY et
1985).
dispares,
Efecto
Los resultados
obtenidos
probablemente
debido
temperatura
general,
del Diltiazen:
en
puede
unin
de las
POVER
et
la
accin
del
considerarse
1983;
BOLES
la
gran
frmaco
su
interaccin
al.
1984;
FERRY
de
aunque,
con el
como alostrica
et
son muy
influencia
DcisDiltiazen,
dihidropiridinas,
al.
con este
punto
positiva
y
la
en
de
(DE
GLOSSMAN,
1984)
Efecto
otros
Fenilalquilaminas
de
las
Dihidropiridinas
antagonistas
del Ca
(Verapamilo):
en
la
unin
de
66
Las
dihidropiridinas
su receptor
en
la
unin
de manera esteroespecifica
centraciones
unin
impiden
que
precisan
msculo
para
esqueltico
et al. 1984> o hipocampo
del
Verapamilo
y a las
unirse
(GALIZZI
et
sus
al.
mismas conpuntos
1984;
de
GOLL
(FERRY et al. 1984).
3
Por otra parte,
hay trabajos
que describen
que el
<Nitrendipino
no inhibe la unin del Verapamilo a sus receptor,
tra
y
probablemente,
localizado
all
las
porque
en la
cara
el
receptor
interna
dihidropiridinas,
no
de ste
se encuen-
de la membrana celular,
actuan
(GARCTA
et
al.
1984).
Diltiazen:
El efecto
de las
dihidropiridinas
te.
As en msculo esqueltico
den
la
la
unin
temperatura
aumento
de
la
del
es temperatura-dependien
y a baja
D-cis-diltiazen,
este
Bmax.
pero
efecto
se
invierte,
para
el
diltiazen
temperatura,
conforme
impiaumenta
probablemente
(GLOSSMAN
et
por
al.
198 3b)
1.5.4.3.-
CORRELACION ENTRE
ACOPLAMIENTO Y ACTIVIDAD FARMA-
COLOGICA.
Msculo liso.
Se
han
realizado
muchos
trabajos
en
musculatura
67
lisa intestinal, que comparan la afinidad de las dihidropiri

dinas
por
su punto
(BOLGER et
al.
de
1982;
unin
con
su potencia
BOLGER et al.
1983;
farmacolgica
GODFRAIND y WIBO,
1985).
Existe
de
la
unin
puesta
una
correlacin
3 HiNitrendipino
de
mecnica
inducida
1:1
entre
la
inhibicin
y la inhibicin de la res-
mediante
depolarizacin
con
id.
La respuesta provocada por estmulo de los receptores muscarinicos fue menos sensible al efecto inhibitorio de las dihi
dropiridinas,
de
tal
forma
que
los valores
IC
50
necesarios
para inhibir el componente tnico de la contraccin inducida

por Ach
para
fueron
inhibir
10 veces
el
mayores que los que hicieron falta
acoplamiento
punto de unin (JENTER et al.
SPEDDING y
K
8644
BERG
(dihidropiridina
de
dihidropiridinas
a su
1983).
(1984>
con
las
han
observado
actividad
agonista
que
del
el
Ca
BAY
++
no antagoniza el efecto inhibitorio que producen la difenilpiperacinas
en
las
depolarizacin
con
embargo,
contracciones
K+
en
msculo
inducidas por Ca++ o por

liso
no
vascular y,
sin
s revierte la inhibicin producida por otras dihi-
dropiridinas
(antagonistas del Ca++), Verapamilo o Diltiazen.
Por otra parte, en trabajos realizados

mesentrica de rata y perro,
la Kd de
en arteria
3HNitrendipino,
fue
68--
20
veces
menor
que
la
TC50
de
Nitrendipino
inhibir la contraccin inducida por
id
necesaria para
(WOLLHETM et al. 1984),
mientras que otros estudios realizados
en miometrio
de rata
demuestran que la potencia inhibitoria de las dihidropiridinas
en
las
contracciones
inducidas por I<~ concuerda con la
afinidad de stas por su punto de unin

y OAKES,
(BATRA,
1985; GROVER
1985).
Msculo cardaco
El
punto
de
acoplamiento
unin,
preparaciones
de
muestra
de
las
dihidropiridinas
caractersticas
membrana
msculo liso (GOULD et al.
de
clula
semejantes
cardaca
en
con
su
en
las
las
de
1984; SARMIENTO et al. 1983).
Estudios realizados con frmacos similares a Nifedipino demostraron que no existe correlacin entre afinidad
por
el punto
(JANIS et al.
En
de
unin
y potencia como
agente
inotropo
(-)
1984b).
general,
los
frmacos
antagonistas
del
Ca++
tienen una potencia similar en msculo cardaco y en msculo

liso (SCHRAMM et al. 1983a,b).
Msculo esqueltico
La localizacin de los puntos de unin de las dihi
69
dropiridinas
centracin
en
los
tbulos T est relacionada con la con-
de canales de Ca++ tipo VOC en esta zona (ALMERS
et al. 1981>. Algunas opiniones discrepan de sta y sugieren

que el nmero de puntos de unin es mucho mayor que el numero de canales de Ca ++ tipo VOC activados en esta zona (GLOSS
MAN
et
al.
1983a)
sin embargo,
al
msculo cardaco,
hace falta mayor
para bloquear el
paso de
que
el
se
produzca
Ca++ a
acoplamiento
su receptor (ALMERS y McCLESKEY,
igual
que
sucede
en el
concentracin de frmaco
travs del canal
de
la
que para
dihidropiridina
con
1984).
Tejido nervioso
Los puntos de unin de alta afinidad para dihidropiridinas
en
el cerebro
son muy
similares
los
descritos
para msculo cardaco y msculo liso.
Como
se
cit anteriormente
(1.5.4.1),
los puntos
de unin a nivel cerebral no se circunscriben exclusivamente

a los vasos sanguneos, sugirindose una localizacin sinptica
la
(MURPHY et
distribucin
al.
1982). MARANGOS et al.
regional
de
los puntos
el cerebro, de forma que, hipocampo,

za
de
(1982)
unin
describe
de DHP en
ncleo caudado y corte-
cerebral presentaron una densidad de puntos de unin de
2 a 5 veces mayor que hipotlamo, cerebelo y tronco cerebral.
70
La densidad de puntos de unin para dihidropiridi

nas
ratas
su
afinidad es
(ERMAN et
al.
dependiente
1983;
de la edad
KAZAZOGLOU
et al. 1985). Por otra parte,
et
en ratones y
al.
1983;
GOVONI
slo existen evidencias limita
das de que las dihidropiridinas
sean eficaces en la regula-
cin de la entrada de Ca++ en preparaciones neuronales
(KWAN
et al. 1985).
MIDDLEMISS
SPEDDING
(1985)
sugirieron
que
el
BAY K 8644 favorecera que los canales de Ca++ presinpticos

fueran ms sensibles a los antagonistas del Ca~1 orgnicos,
debido
que
produce
un
aumento
en
la
liberacin
de
51-IT
provocada por K + en cortex cerebral, y este efecto es anta

gonizado por bajas dosis de antagonistas de Ca
Este
del Ca++,
peculiar
se ha tratado
comportamiento
de explicar,
cerebro pueden existir canales de Ca ++

das
circunstancias,
SPEDDING,
les
de
los
antagonistas
sugiriendo
que,
enmascarados
que en el
bajo determina(MIDDLEMISS
1985), o por la existencia de varios tipos de cana
Ca ++
VOC,
dihidropiridinas
canales
quedaran
de
de
Ca ++
de
los
que
(GODFRAIND
pierden
et
slo
al.
algunos
1986)
son
o
sensibles
porque
algunos
su actividad en membranas
aisladas
claro
de
(NILTUS et al. 1985>.
Lo
que
parece
es
que
los
puntos
unin
71
para DHP en el cerebro deben tener un papel fisiolgico llegndose incluso a especular con la existencia de alguna sus
tancia
endgena
desconocida
similar
a DHP
FAKAHANY,
1986).
1.5.4.4.-
INTERACCION CON CALMODULINA.
La mayora
y el Diltiazen,
macos
turas
est
los antagonistas de la Calmodulina

del Ca ++
que
y los fr-
se podran explicar por la
de una protena con capacidad de unirse a estruc-
similares
asociada
et al.
el Verapamilo
et al. 1984>. Sin embargo, existen coinci-
antagonistas
existencia
de las dihidropiridinas,
tienen poca afinidad por la Calmodulina
TTO
dencias entre
(RANRUMAR y EL-
al
la
Calmodulina,
canal
de
Ca ++
que
se
(JOHNSON,
encuentra
1984;
en,
LUCHOWSKI
1984>.
En general,
efectos
asociados
cuestionable
si
al
sta,
los antagonistas del Ca

antagonismo
forma
parte
de
la
del
++
no producen
Calmodulina,
canal
de Ca
es o no un receptor para algunos antagonistas de Ca
++
4+
es
y si
(GOD
FRAIND et al. 1986).
1.5.4.5.-
INTERACCION CON RECEPTORES ALFA-ADRENERGICOS.
En cierto sentido podra entenderse que los antago
72
nistas
irreversibles
alfaadrenrgicos
actuan reproduciendo
los efectos de los antagonistas del Ca++; ya que son capaces

de
inhibir las
inducida por K
contracciones provocadas
por depolarizacin
en aorta de conejo (SHTBATA y CARRIER,
196?)
y en tenia coli de cobayo (EHIBATA et al. 1968), lo que suge

rina que son capaces de inhibir la depolarizacin provocada
por entrada de Ca++ extracelular en el msculo liso (SHIBATA
et al. 1968).
La
Fenoxibenzamina
irreversible)
trendipino
la
al.
Bmax.,
(antagonista
bloquea irreversiblemente
con
alfa-adrenrgico
la unin de
3 <Ni-
su receptor por disminuir la Kd sin afectar
probablemente
por un efecto alostrico
(GENGO et
1984).
Por otra parte, algunos antagonistas del Ca++ (Nicardipino
y Callopamil)
interactuan
con
receptores
adrenrgicos y desplazan a sus ligandos especficos
alfa
(PLOTER
y ATLAS, 1983).
Estos
puede
existir
hechos
algn
alfa-adrenrgicos
han
tipo
llevado
de
y canales de
la
interaccin
Ca ++
hiptesis
entre
de
que
receptores
se ha planteado
la
posibilidad de que ambas estructuras se solapen en la membra

na celular,
de
tal forma que un cambio en la configuracin
de una afecte a la otra (GODFRAIND et al.
1986).
73
OTROS LUGARES DE INTERACCION.
1.5.4.6.-
Se han descrito otros

antagonistas
aislada
de estos
del
Ca++
estructuras
en
lugares de actuacin de los
estudios
realizados
intracelulares
lugares de accin,
en
aisladas;
membrana
el
estudio
puede contribuir a tener un me-
jor perfil farmacolgico de los antagonistas del Ca
Membrana plasmtica
Intercambio Na /Ca
Algunas
ben
hasta
un
++
dihidropiridinas,
como Nicardipino,
60% el
intercambio Ma + /Ca ++
de
clula
endoplsmicas
la
cardiaca
en las
(TAKEO
et
inhi-
vesculas
al.
1985>.
Este intercambio es un mecanismo muy importante para la sali

da del
Ca ++ de las clulas cardacas.
bicin
de este
tiene menor
tener
al.
mecanismo por Nicardipino,
efecto inotropo
mayor
Es posible que la inhi
afinidad por
(-)
los
explique por qu
que Nifedipino,
canales
de
a pesar de
Ca+ (BRTSTOW et
1984).
Transporte de Ca
++
dependiente de ATP:
El Nifedipino estimula el transporte de Ca

diente
60%
en
1984).
de
ATP
sentido
Es
++
en la clula cardaca aproximadamente

de
posible
dentro
fuera
(DAVID
que este mecanismo
DU-PTLHO
depen
en 50-
et
al.
est relacionado
con
-.74
el efecto antihipertensivo del Nifedipino

1986>.
HERSMEYER
(1983>
sugiri
que
el
(GODFRAIND et al.
Nitrendipino
tena
efectos similares sobre msculo liso vascular.
Ma + /K + ATPasa:
Las
dihidropiridinas
sobre
la Na /1<
ATPasa;
vidad en membranas
te,
aunque no
JANTS,
1984).
lo
asi,
ejercen
diferentes
efectos
el Nimodipino aumenta su acti-
aisladas de aorta y en conducto deferenhace ni
en corazn
El Nitrendipino posee
ni
en
cerebro
(PAN y
un efecto menor que Ni-
modipino y Nifedipino. Verapamilo y Diltiazen
fueron total-
mente inactivos.
Nucletido transportador:
En
un
punto
de
el
apartado
unin
en
1.5.4.1.,
eritrocito
se
menciona
humano
para
que existe
Nimodipino
(STRTESSTNG et al. 1985a,b); dicho punto de unin se identific como el nucletido transportador de adenosina
al inte-
rior celular (STRTESSING et al. 1985a). El Nimodipino, inhibe con

de
gran potencia y de manera competitiva el transporte
adenosina
al
interior
celular.
Diltiazen
Verapamilo
lo hacen con menos potencia (FORD et al. 1985).
Retculo sarcoplsmico y mitocondria
En
general,
los
antagonistas
del
Ca
++
pueden in
fluir en el secuestro de Ca++ por las vesculas del retculo

sarcoplsmico de msculo
al.
cardaco y esqueltico
(COLVIN et
1982; WANG et al. 1984); aunque para ello requieren ele-
vadas
concentraciones
de
frmaco,
que se ha mostrado ms potente
1.5.5.
CARACTERISTICAS
siendo
el Diltiazen,
el
(HIRATA y TNAMTTSU, 1983).
FARMACOCINETICAS
FARMACODINAMICAS
DE LAS DIHIDROPIRIDINAS
A pesar de que las dihidropiridinas son compuestos

con una estructura qumica muy similar, poseen caractersticas
farmacocinticas
farmacodinmicas
diferentes
que
se
detallan a continuacin.
1. 5.5.1.
CARACTERSTICAS FARMACOCINETICAS
Debido al auge que ha experimentado el uso clnico

de
los antagonistas
piridinas,
estudios
de
estas
en
los
del Ca+, y entre

ltimos
realizados
sustancias
al.
1986;
al.
1988; KROL et al.
sobre
aos,
son
muy
el comportamiento
(KLEINBLOESEM et
RAMSCH et al.
Las
10
ellos de las dihidro-
1986;
al.
AHR et al.
numerosos
los
farmacocintico
1984;
1987;
KUHLMAN
et
MEREDITH et
1988).
dihidropiridinas
son
compuestos
que
un intenso metabolismo heptico (BAARNHIELM y HANSSON,
sufren
1986)
76
los
metabolitos
SOMP4ER,
son
inactivos
1983; MEYER et al.
deshidrogenados
1983a,b; KANH et al.
(RAMSCH y
1984; SCHER
LING et al. 1987).
La absorcin de las dihidropiridinas tras su administracin va oral
(v.o.)
es muy rpida cuando se adminis-
tran en solucin con agua y disolvente orgnico (polietilenglicol,
etanol o cremophor)
(RAMSCH et al.
1986; ARR et al.
1987).
Las concentraciones plasmticas mximas que alcanzan las dihidropiridinas estn

ministrada,
siendo,
para dosis
en relacin con la dosis adsimilares,
el
Nifedipino el
que alcanza la concentracin plasmtica mayor, y el Nisoldi

pino la menor
(RAMSCH et al. 1986;
Tras
la
AHR et al. 1987>.
administracin oral,
de estos compuestos es,
en general,
la biodisponibilidad
muy baja, probablemente
debido a su intenso primer paso metablico

BLOESEM
1987)
et
al.
1984;
RAMSCH et al.
1986;
heptico (KLEIN-
VAN HARTEM et al.
(Tabla 2).
La Figura 9, muestra como actuan los enzimas hepticos
sobre
el ncleo principal de la molcula de las dihi
dropiridinas.
7.7
TABLA
PRINCIPALES PARAI4ETROS FARMACOCINETICOS DE NIFEDIPINO, NIMODIPINO, NITRENDIPINO Y NISOLDIPINO TRAS INFUSION INTRAVENOSA
CONTTNUA (excepto *)
(Modificado de Rmsch et al. 1986 y Ahr
et al. 1987).
PARAMETRO
ABSORCION*
BIODISPO
NIBILIDAD*
VOLUMEN
DE
DISTRIBU
ClON (1/kg)
VIDA
MEDIA (h)
UNION A
PROTENAS
(%)
ACLARA
MIENTO
(1/h)
NIFEDIPINO
90%
4060%
NIMODIPINO
NITRENDIPINO
90%
80%
510%
1030%
5,2
2,3
8,9 + 2,6
9,9
1,5
12,4 + 4,2
9298
0,6
*A~inistracin via oral.
NISOLDIPINO
90%
24%
2,7
7,7 + 9,7
98
9799
99
18,7
35,4
11,2
78
NO2
Rio-oc
4-
CH3
Co-op2
CH 3
H IDROL ISIS
-.-...- HIt)ROXILCIO
NO2
R1 000
~-
CH3
G00
~2
CH3
4-
FIGURA
DESH 1 DROGENnC ION
Modo de accin de los enzimas hepticos en la molcula prin

cipal del ncleo de las DHP.
79
Los
frmaco
de masas
procedimientos
inalterado
y/o
ms
utilizados
sus metabolitos
(HIGUCHI y SHIOBARA,
1978),
con deteccin de captura electrnica
son:
para
detectar
espectrometra
cromatografa de gases
(JAKOBSEN et al.
y cromatografa lquida de alta presin (PTETTA et al.
En
metabolitos
las
Figuras
10,
11,
12
13
1981).
se muestran
ms importantes de las dihidropiridinas
nistas del Ca ++
1979)
los
antago-
utilizadas en la realizacin de este traba-
jo.
En resumen,
nas,
sufren los
se puede decir que las dihidropiridi-
siguientes
pasos
1983a,b; SCHERLING st al. 1987)
metablicos
(Fig.
(MEYER et al.
9):
1..- Deshidrogenacin del sistema 1,4 dihidropiridina.

2. Hidrlisis de los grupos steres.
3.- Hidroxilacin del grupo metilo.
4. Conjugacin con cido glucurnico (slo en bilis).
El Nifedipino, es una molcula con un bajo volumen

de distribucin tras un bolo de inyeccin intravenosa
y SOMMER,
das
(RAMSCH
1983; KLEINELOESEM et al. 1984) que consigue eleva
concentraciones
(RAMSCH et al.
plasmticas
en
1986>; por otra parte,
relacin
con
la
dosis
Nitrendipino, Nimodi-
pino y Nisoldipino, alcanzan bajas concentraciones plasmticas y tienen un buen volumen de distribucin
1986; AHR et al. 1987).
(RAMSCH et al.
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Ex
84
El carcter lipoflico de estas molculas les confiere una relativa facilidad a la hora de atravesar barreras
orgnicas;
especial mencin
con las que el Nimodipino
requiere la facilidad y rapidez
atraviesa la Barrera Hemato-Ence-
flica (B.H.E.>, debido probablemente, a una mayor lipofilia

que el
resto
y DREWES,
de
sus compaeros
de
grupo
(VAN DER KERKHOFF
1989), lo que hace que tenga una proyeccin
clnica
diferente que al resto de las dihidropiridinas.
En la Tabla 2, se resumen las principales caractersticas farmacocinticas de las dihidropiridinas antagonis

tas del Ca
++
utilizadas en la realizacin de esta Tesis Doc-
toral.
En
en forma
activa,
ciables
1987;
jor,
orina
humana
se
detectan
o si se detectan,
de
1987).
sus metabolitos
cada dihidropiridina;
dipino
sus
et
1987;
La
1986;
AHR et al.
La cantidad de frmaco, o meaparecen en
orina,
vara
para
as la eliminacin urinaria de Nisol
metabolitos
se
AHR y KUHLMAN,
(ELETNBLOESEM et al.
et al. 1984)
que
dihidropiridinas
es en cantidades despre-
(MEYER et al. 1983a,b; RAMSCH et al.
SCHERLINC et al.
al.
no
1984),
realiza
1988>,
en
un
70%
el Nifedipino
el Nitrendipino
(SCHERLING
en un 50%
en un 30% (KANN
y el Nimodipino en 15% (BUEHNER y RAMSCH,
1984).
eliminacin
o sus
de
frmaco en
forma
activa
85
metabolitos
por
heces
o bilis,
salvo
para el
Nisoldipino,
es mayor que la urinaria en todos los casos.
1.5.5.2.-
CARACTERSTICAS
Este
FARMACODINAMICAS.
aspecto ya
en
existen
ciertas diferencias en el comportamiento farmacodi

de
apartado
estos
1.5.4..
compuestos,
No
aunque de manera
general
nmico
el
se ha expuesto,
obstante,
debido
a que
se
aadirn algunos matices de
un catin
divalente que interviene en
importancia.
++
multitud
El
Ca
es
de
procesos
celulares
vitales,
aunque,
tal
vez,
uno de sus papeles ms importantes se produce en las clulas

musculares
res).
(cardacas,
Las dihidropiridinas
dad en stos y otros

nista
EHLERT
lisas vasculares,
del
Ca~~
et al.
vascula-
se unen a lugares de alta afini-
tejidos para ejercer su accin antago-
(FLECKENSTEIN,
1982).
lisas no
1977;
BELLEMAN et al.
1981;
Sin embargo la relacin entre la unin
de las dihidropiridinas al canal y el bloqueo de stos, an

no est claro.
En tejidos
como corazn y cerebro,
bien los efectos de las bajas concentraciones
no se conocen
de dihidropi-
ridinas en la funcin fisiolgica, aunque se sabe que existen

zonas con gran densidad de lugares de unin de alta afinidad
86
y SCRTABINE,.
(JANIS
1983; MILLER y FREEDMAN,
1984).
Por otra parte se sabe que la cantidad de dihidro

para bloquear el canal es de 100 a 1000
piridina necesaria
veces
mayor
que
la que
hace
acoplamiento del compuesto

y TSIEN,
LEE
falta para
a su punto
que se produzca el
de unin
(KASS,
1982;
Es que la unin a los lugares de alta
1983>.
afinidad y el bloqueo del canal no estn relacionados? (BEAN

1984).
La
actividad
eficacia
clnica
antagonista del Ca~
de
las
dihidropiridinas
con
(sobre todo Nifedipino, Nimo-
dipino y Nitrendipino) se basa en que inhiben selectivamente

las
de
contracciones
del
forma apreciable
daco
msculo
liso
(vascular)
sin
afectar
la capacidad contrctil del msculo car-
(BEAN et al. 1987), a pesar de que en ambos tipos mus-
culares
existen
gran
densidad de
lugares
de
alta afinidad
Ca ++ son de caractersticas similares.
y los canales de
La explicacin, podra ser, que las dihidropiridinas
(sobre
todo
concentraciones
tos>
que
Nifedipino
y Nitrendipino),
bajas sobre canales de Ca
parecen
presentar
diferentes
del tejido donde se encuentren

les
de
de
las
Ca ++
tipo
T,
tambin
dihidropiridinas,
mucho ms elevadas
pero
++
slo actuan
VOC tipo L (len-
subtipos en
funcin
(BEAN et al. 1987). Los canaseran sensibles

a concentraciones
(BEAN et al. 1987).
la
accin
de frmaco
87
Por
otra parte,
que
el
Doctoral,
estados
(1)
diferentes:
se ha
descrito en
de
Ca ++
puede
Reposo
(R),
Activado
(SANGUINETTI y KASS,
trado
del
canal
ya
1984)
esta Tesis
encontrarse en
(A)
tres
Inactivado
y algunos autores han demos-
que el estado en el que se encuentre el canal depende
potencial
1987;
KASS
(voltaje)
et al.
cuentra en estado
1987),
(1)
rizada (KASS et al.
La
membrana
de tal
celular
(BEAN
et
al.
forma que el canal se en-
cuando la clula se encuentra depola
1987>.
hiptesis
y XATZUNG,
HONDEGHEM
de
del receptor modulado
(HILLE,
1977;
1977), propuesta para explicar el blo-
queo de los canales de Na+ por los anestsicos locales, sugiere que los farmacos que bloquean la conduccin de un canal
determinado
actuan sobre
diferentes
estados
del canal,
los cuales son voltaje-dependientes.
Apoyndose
las
dihidropiridinas
en esta hiptesis
tienen
una
se ha
especial
canales de Ca++ tipo VOCL en estado (1)

RASS
et
reposo,
estado
al.
una
(T)
1987).
gran
El
que en
fraccin
(susceptibles
de
afinidad por
los
(BEAN et al. 1987;
el msculo
los
propuesto que
canales
liso vascular en
se
encuentre en
de una gran potencia de bloqueo),
mientras que en tejido cardiaco se encuentren en estado (FU

(baja
afinidad para el
podra explicar por
acoplamiento
qu con
las
con dihidropiridinas),
dihidropiridinas predomina
88
el efecto vascular sobre el cardaco (BEAN et al. 1987>.
Otra explicacin,
dinas
tardan un tiempo
En el
ciclo
puede
ser,
que las dihidropiri-
(varios minutos)
de los canales de Ca
++
en unirse al canal.
en el msculo cardiaco,
el tiempo que se encuentra el canal en estado (1) es de 200600
mseg.
por lo
que las dihidropiridinas no tienen tiempo
material de unirse a l (BEAN et al. 1987>.
Esta carencia de efecto directo sobre tejido cardaco y potente efecto vascular, hace que las dihidropiridinas
(sobre todo Nifedipino,
utilicen
preferentemente
arterial,
en
Nitrendipino
el
y Nisoldipino)
tratamiento
de
se
Hipertensin
Angina de pecho, Infarto de miocardio,
Insuficien-
cia Cardaca y Alteraciones Vasculares Perifricas (Fenmeno

de RAYNAUD) entre otros.
El
Nimodipino,
rebro-vasculares
(KAZDA
psicofarmacolgicas
ten puntos
sino
de unin
que tambin
tiene acciones preferentemente cey
TOWART,
1982)
as
como
Nimodipino
exclusivos
existen
para Nimodipino
en cerebro,
para otros antagonistas
su efecto a nivel del

atraviesa
(HOFFMEISTER et al. 1982). Como no exis-
incluso no dihidropiridnicos (FERRY et al. 1984),

cacin para
neuro
la
B.H.E.
del Ca++.
la expli-
SNC viene dada porque el
con
mucha
que sus compaeros de grupo farmacolgico,
mayor
facilidad
debido a que es,
89
con
mucho,
y DREWES,
la
molcula
lipoflica
(VAN
DER
KERCKHOFF
1989).
ejercer
Al
exclusivamente
ronal,
ms
su
accin
fundamentalmente,
pero
no
sobre sistema vasculocerebral y tambin neu
el Nimodipino
se indica fundamentalmente en procesos
neurolgicos que cursen con isquemia y/o hipoxia
(sobre todo
Hemorragia
en
Subaracnoidea),
enfermedades
cardacas
Migraas
tambin
algunas
(tratamiento de apoyo en la resucita
cin tras Fibrilacin Ventricular)
1.6.- FARMACOS AGONISTAS DEL Ca
SCHRAM
variaciones
originan
puesto
sobre
bidos
al.
llevadas
otra
al
de
liso
(1983b)
cabo
dihidropiridina
los
msculo
msculo
et
competitivamente
1987;
por
la
con
(efecto
(contraccin
describieron
en
antagonistas
cardaco
KULLAK et al.
++
molcula
efecto
del
Ca++
inotrpico
muscular).
Estos
Nifedipino
que
de
pequeas
Nifedipino
diametralmente
(Fig.
(+>)
efectos
(SCHRAM et
o-
14),
tanto
como
sobre
son inhial.
1983b,
BOURSON et al. 1989>.
Uno de los compuestos ms representativos de estos

frmacos agonistas del Ca++ es el metil-l,4-dihidro-2,6-dime
til3nitro4
(BAY K
8644)
2trifluorometilfenil
(Fig.
14).
piridina5carboxilato
90
1.6.1. BAY 1< 8644
1.6.1.1.-
ESTRUCTURA QUMICA
El
RAY 1< 8644 es un frmaco
agonista
de los canales
de Ca++ que se obtiene tras la sustitucin en el anillo aromatico de la molcula de Nifedipino

NO2 yde
dinas,
esta
la
un NO
en posicin
en vez del
ltima
propiedad
formada
posicin
agonista
del
BAY
del
ser
Ca++
(Fig.
esencial
esta
dihidropiri14).
para
nueva
Slo
conferir
molcula
as
1986).
8644,
anillo
de las
del Nifedipino
parece
(GODFRAIND et al.
El
3 del anillo
grupo ester
modificacin
de un grupo CF3 por uno
de
presenta
las
un carbono
asimtrico
dihidropiridinas
(Fig.
en
14),
lo que implica la existencia de 2 enantimeros. El enantimero
(+)
similares
no
ha
demostrado
tener
cualitativamente,
a los
antagonistas
de Nifedipino
del
Ca++
o Nimodipi-
1985) mientras que el enantimero (-)

1 con efectos farmacolgicos en mscues un agonista del Ca~
lo vascular y cardiaco que son cualitativamente
comparables
pero
(SCHRAMM et
efectos
al.
cuantitativamente
(SCHRAMM et al.
1985;
ms potentes
que
FRANCROWIAK et al.
la
mezcla
1985).
racmica
91
CF3
oII
02N
OCH3
CH3
CH3
BAY 1<
8644
NO2
CH3O
O-.-OCH3
CH3
CH 3
NIFEDIPINO
FIGURA
Estructura
tructura
qumica
qumica
14
del
HAY K
8644.
de NF.
Las
flechas
Comparacin
indican
que varan en la molcula de RAY K 8644.

trico.
los
con la esradicales
Carbono
asim-
92
1.6.1.2.- EFECTOS DEL BAY K 8644
El
BAY
1<
frmaco vasoconstrictor
et
al.
1983a,b),
tambin
tiene
BROWN et al.
fue
8644
descrito en principio
y con actividad
inotropa
pero posteriormente
actividad
sobre
se
otros
ha
tipos
como un
(+)
(SCHRAM
demostrado
que
celulares;
as
(1984) describieron que el BAY 1< 8644 incremen-
ta la corriente de Ca++ en las neuronas hipocampales; NO<AYet
CKY
en
al.
raiz
(1985),
utilizando
ganglionar
dorsal
frmaco incrementaba
la tcnica
del
pollo,
de
patch
observaron
la corriente de entrada de Ca
clamp
que
++
este
a tra-
vs de los canales de tipo L, aunque este efecto no se produ

ca en los canales tipo T o N.
CEA et
al.
(1985)
estudiaron los efectos del BAY
K 8644 en conducto deferente de rata pretratado con

viendo
que
Tiramina,
no
aumentaba
la corriente de Ca
HIN A
provocada por
pero s lo haca con la corriente de Ca++ origina-
da por la depolarizacin
inducida
trico;
estos
por
otra
parte,
el BAY 1< 8644 actua
a nivel
por K+ o por estmulo elc
mismos
de canales
autores
de Ca
sugieren
++
que
presinpticos
modulados por receptores alfa adrenrgicos.

2
Tambin
sobre
adrenal
clulas
de
(CEA et
se han descrito
otras
al.
los efectos
estructuras
1983>;
clulas
del BAY K 8644
orgnicas,
como mdula
yuxtaglomerulares
(MAY
93
y PEART,
et
SE
pncreas (MALAISSE-LAGAE et al. 1984; MALAIS
1985);
al.
1985)
y corteza cerebral
(MIDDLEMISS y SPEDDTNG,
1985)
Adems de este amplio bagage experimental realizado
in vitro,
nido
alteraciones
tacin
peritoneal
fueron:
comportamentales
refiere
administrar
(i.p.)
de la
un
seudo
la administracin
et
BOURSON
rata,
utilizando
i.p.
fundamentales
et
al.
convulsiones
1985),
PETERSEN
que apareca
(1986>
en ratas
de BAY 1< 8644.
al.
dos vas
describieron
in vivo.
psicomotora,
espstico
(1989)
en
trabajos
de administracin
intra-cerebro-ventricular
frmaco
de experimen-
comportamentales
(BOLGER
sndrome
en animales
RAY K 8644 a ratones por va intra
hipoactividad
cola
en los que se han obte-
HAY 1< 8644
los efectos
ataxia,
ereccin
hay estudios
a los que se administr
Al
tras
tambin
que
(i.c.v.>
el
BAY
1<
realizados
diferentes:
y diferentes
8644
i.p.
dosis
administrado
en
de
i.p.
a dosis entre 0,5-4 mg/kg provocaba un incremento en la presin
arterial,
disminucin
la actividad refleja,
rales,
entre
i.c.v.
de cambios
bifsico~
otros
dosis
posturales
la
actividad locomotora y de
contractura muscular y cambios postu-
efectos;
entre
de
mientras
20 pg/kg
que
provocaba
y de hipoactividad
dosThc9pnnnr~ipni-p
a~1
flAV
la administracin
TI
la aparicin
motora.
QCAA
Adems los
94
mismos autores
de
estudiaron
paralelamente
las
concentraciones
monoaminas en corteza cerebral y ncleo estriado de las
ratas previamente tratadas con BAY K 8644 observando fundamentalmente
un incremento
significativo
nes de Ac. Homovanillico y de Ac.
de las
concentracio
3,4 dihidroxifenilactico
(DOPAC).
Los
coincidan,
por
resultados
o
otros
autores
La
otra parte,
realizado
et
reafirmaban,
ILDEFONSE et
1985;
al.
referidos
resultados
(SCHRAMMet
al.
en
tiempo
la cola
1989),
al.
similares
1983a,b;
obtenidos
et
BOLGER
al.
1985; PETERSEN, 1986).
administracin
el
por BOURSON y su equipo
de
de
de
BAY
1<
8644,
prolonga,
por
latencia en el test de analgesia

rata
(BERGE et
aunque estos resultados
al.
1988;
BOURSON
se han explicado por
su efecto vasoconstrictor.
Trabajos realizados
describen
(1986)
bifsico>
que
de
la
existencia
dosis-dependiente
administracin
100 pg/kg
i.v.
ta >a), mientras
estos
la
efectos.
por
de
del
este
HOFFMEISTER
de
un
BAY
doble
K
frmaco
efecto
8644,
y TETTENBORN
(efecto
de tal
ratones
forma
dosis
potencia la accin del fentanilo (agonis-
que dosis
ms bajas
(1-10 pg/kg)
disminuian
95
Asimismo
1<
8644
describen
i.v.
0,1-100 pg/kg
que
no
la
administracin
produce
de
alteraciones
umbral de percepcin de dolor en la rata;
HAY
en
sin embargo,
el
do
dis de 1 y 10 mg/kg v.o. provoca un alargamiento en el tiem

po
de
latencia
al
realizar
el
test
de
la placa
caliente
en ratones.
Se
HAY
1<
8644
a dosis
bajas
tar
dosis
la
sabe
son
que
los
efectos
agonistas
dosis-dependientes,
(10 9 10 7 mol/l)
(HOFFMEISTER
siendo
del
ms
Ca++ del
evidentes
y van disminuyendo
TETTENBORN,
al aumen
1986).
Por
otra
parte, se han descrito efectos antagonistas en preparaciones

aisladas
de corazn,
zadas por efecto

et al.
a elevadas
inotropo
(-)
concentraciones,
(VAGHY et al.
caracteri-
1984a,b; SCHRAM
1985).
1.6.1.3.-
MECANISMO
DE ACCION DEL HAY 1< 8644.
Parece claro que el HAY 1< 8644 actua a dos niveles

bien
diferenciados:
perifrico
central
(BOURSON
et
al.
1989).
Acta en el mismo lugar

dropiridinas
(canales
1983b; SARMIENTO
punto
de unin
et
de
al.
(BELLEMAN,
Ca++
tipo
1984b) y
1984;
que actuan
VOC)
compite
las
otras
(GLOSSMAN
con
ellas
SARMIENTO et al.
dihi
et
por
al.
el
1984D;DONO
96
SOy HUIDOBRO,1986;KULLAK
qu
el
el
HAY
1<
antagoniza
estos
menos
(SPEDDING
frmacos
piridinas,
no
pero
mente
(Diltiazen)
1982;
YAMAMURA
et
(BELLEMAN
1983)
no
actuan
lo
tiene
al.
BAY
Ca ++
al
1984;
1982)
al.
o
ningn
efecto
sobre
interior
una
al.
del
1987>,
Verapamilo
1985
ya
que las
que
dihidropositiva-
FERRY y GLOSSMAN,
(Verapamilo)
1983;
MURPHY et
la accin
de las
al.
dife
1984>.
concluir
sustancia
celular
por
negativamente
et
es
producidos
alostrica,
1982;
GOULD
se puede
por
SPEDDING,
de manera
(SPEDDING y BEBO,
8644
accin
1983;
En resumen,
El
la
explicara
KULLAR et al.
en el mismo lugar
regulan
et
efectos
1984;
(DE POVER et
al.
nilpiperacinas
los
potencia
y HERO,
Esto
1987>.
(SPEDDING y BERG,
con
Diltiazen
al.
antagoniza
8644
Nifedipino
et
que
travs
que:
favorece
de los
el
paso
canales
de
lentos
de Ca++.
-
Que tiene
dos tipos
Que actua
en el
de efectos
mismo lugar
(central
de unin
y perifrico).
que las dihidropiri-
dinas, con las que interacciona de manera competitiva.

-
Que tiene
interaccin
de tipo
no competitivo
con Verapami
lo y Diltiazen.
-
No tiene
ningn
tipo
de interaccin
con los
antagonistas
del Ca ++ de la familia de las difenilpiperacinas.

-
Tiene
un efecto
bifsico
ce ser dependiente
lizada.
(agonista-antagonista)
que pare-
de la dosis y de la forma qumica uti-
OBJETIVOS
na
preparacian
TlDfd
ungIruunalpexu
menrer:cu
ue
9.7
TI. OBJETIVOS
El
objetivo de este trabajo es estudiar y compa-
rar el mecanismo de accin de cinco dihidropiridinas
(Nife
dipino, Nisoldipino, Nitrendipino, Nimodipino y BAY K 8644).
Utilizamos para ello:

-
La
preparacin
leon
de
frmacos
fibra
cobayo,
valorando
produjeron
preparacin
Diferentes
(S.N.C.)
les
de
de rata,
Estudio
frmacos
la rata.
sobre
respuesta
contrctil
diferentes
tipos
que
de
estos
de
esta
de
estmulo
Nervioso
Central
Ach o ClK)
de
Sistema
evaluando las variaciones en los nive-
Serotonina
in vivo
mientrico
las modificaciones
la
por
estructuras
la Serotonina, Ac.
en
inducida
<estimulo elctrico,
longitudinal-plexo
Noradrenalina
el
metabolito
de
5-hidroxi-indolactico.
de las modificaciones provocadas por estos

algunos
parmetros
del conportamiento
de
MATERIAL Y METODOS
98
III.
MATERIAL
Y METODOS
111.1.- PREPARACION DE LA SOLUCTON KREBS.
Para
la
realizacin
utilizado
solucin
HENSELEIT
(RREBS y HENSELEIT,
La
de
solucin
Krebs,
de
de
los
segn
experimentos
las
se
ha
modificaciones
de
1932).
Krebs
se
prepar
del
siguiente
modo:
Se toma un matraz aforado de 1000 c.c. de capacidad y se vierten en l:
-
2 g de glucosa
2 g de bicarbonato
84 c.c. de solucin madre
Agua destilada hasta enrasar 1000 c.c.
Se
que
agita
hasta
obtener
una
solucin
queda as constituida:
Concentracin
Sodi
Potasio
5.9
Calci
277
Magnesio
1.2
Clor
Fosfato
Bicarbonat
Sulfato
1.2
Glucosa
11.0
143.3
128.3
2.2
24.9
mM
homognea
99
Asimismo,
de
algunas
clcica;
de
se utiliz
series de experimentos
sta
Calcio
tambin
se
consigui
valorado
al
10%
para la realizacin
solucin de Krebs hiper
agregando
para
2.70
obtener
ml
de
Cloruro
una concentracin
final de calcio de 5.4 mM.
111.2.- PREPARACION
FIBRA
LONGITUDINAL-PLEXO
MIENTERICO
DE LEON DE COBAYO
111.2.1.- AISLAMIENTO DE LA PREPARACION FIBRA LONGITUDINALPLEXO MIENTERICO.

Se
comprendido
utilizaron
entre
cobayos de ambos
250300 q,
sexos,con un peso
que han permanecido en ayunas
durante un periodo de 24 h previo a su sacrificio.
Se
posterior
sacrifican
seccin
del
mediante
un
golpe
en
paquete
vasculonervioso
la masa
intestinal
la cabeza
del cuello
y columna vertebral.
Se
accede
la piel y de la musculatura
men.
Se
indentifica
una
logitud
cm.
mas
el
aproximada
distales
(unin
de la pared
ilion
de
30
se
cm.,
ileocecal)
por diseccin
anterior del abdo-
extrae
un
segmento de
desprecindose
por
poseer
los
una
cantidad de receptores alfa-adrenrgicos excitadores

1953).
de
10
gran
(MUNRO
100
La
porcin
de
ileon
as
obtenida se conserva
en
un vaso de precipitados que contiene solucin Krebs a tempe

ratura
de
ambiente.
longitud
diseccin
nales
se
de
Se
los
toman cortes
que
se
de
separa
aproximadamente
el
mesenterio
5 cm.
mediante
con tijera. A partir de estos segmentos intesticonsigue la preparacin FL-PM,
segn la modifica-
cin de la tcnica descrita por Al4BACHE en
1954,
para ais-
lar fibras longitudinales del ileon de conejo.
Mediante una pipeta fina se intuba uno de dichos

segmentos
fijndolo
Posteriormente
se
con
un
hilo por uno
practican
dos
de sus
extremos.
cortes superficiales,
uno
transversal, prximo al extremo atado, y otro longitudinal,

a lo largo
de la lnea de unin del mesenterio.
tes realizados
culares
Ambos cor-
sirven para seccionar la capa de fibras mus-
longitudinales dejando indemnes las fibras muscula-
res circulares.
Para
separar
los
bordes
se
utiliza
una
torunda
de algodn empapada en solucin Krebs y se levanta el borde

del
un
corte
transversal,
hilo en el
lo
extremo
suficiente
como para poder
de la fibra y poder
separar la fibra completa (Fig.
atar
traccionar para
15).
Aproximadamente a 2,5-3 cm. del hilo de traccin,

se
ata
un
despegada.
segundo hilo
Nos
queda
despreciando
as,
una
el
porcin
resto
de
de
la
fibra
aproximadamente
101
a)
-czzQI2)
4)
c)
FIGURA
15
Fases del aislamiento de las fibras longitudinales-Plexo de

Auerbach de ileon de cobayo.
a)
Intestino intubado.
b) Corte longitudinal y transversal.

c)
Separacin de las fibras por traccin.
102
2,5
cm.
de
longitud
de
preparacin
ELPM
fijada
ambos
extremos por sendos hilos.
Es imprescindible mantener la preparacin humedecida con solucin Krebs durante todo el proceso.
111.2.2.- MONTAJE DE LA PREPARACION FIBRA LONGITUDINAL-PLEXO

MIENTERICO.
Para el montaje de la preparacin se ha utilizado
un bao de rganos en el que se instala una copa con capacidad para
jea con
40 ml.
gas
que se llena de solucin Krebs,
carbgeno
(95%
02
5% CO2)
se burbu
y se mantiene
la temperatura constante de 34S C.
Para
se utilizan
Las tiras
la estimulacin
dos electrodos
elctrica
de platino
en
de la preparacin
forma de anillo.
de la preparacin se fijan por un extremo al ani-
lo inferior y se pasan por el interior del anillo superior

fijando
el
continuacin
extremo
se
libre
confiere
a
a
un
la
transductor
preparacin
isomtrico.
la
tensin
A
de
1 g.
Para estimular la preparacin se emplea un estimu

lador GRASS SD-9, que libera ondas cuadradas de las siguien
tes
caractersticas:
voltaje
supramaximal,
0,3 Hz. y duracin de 2 milisegundos.
frecuencia
de
103
Las
contracciones
se
registran
en
un
polgrafo
OMNISCRIBE serie D 5000 de dos canales a travs de un trans

ductor isomtrico
(Fig.
16).
111.3.- DETERMINACION DE MONOAMINAS EN SISTEM?VNERVIOSO CEN-ET1 w140 615

TRAL DE RATA
111.3.1.- AISLAMIENTO Y EXTRACCION DE LAS ESTRUCTURAS.
Se utilizaron ratas SPRAGUE-DAWLEY de ambos sexos

entre
200300 g.
de peso. Se sacrificaron mediante decapita
cin extrayndose las siguientes estructuras pertenecientes

al. S.N.C.:
Estructuras intracraneales:
Se
practica
craneotoma
se
extrae
la masa enceflica
en bloque..disecando con pinza roma:
Bulbo
Mesencfalo
Corteza Cerebral
Hipocampo.
Estructura extracraneal:
Se
practica seccin de la columna vertebral a nivel lum-
bosacro. Se visualiza canal medular. Se canula con aguja

roma
y se inyecta suero
caudo-craneal
espinal
por
hasta
el
fisiolgico
conseguir
otro
extremo
a presin en sentido
la herniacin
de
la
de la mdula
columna
vertebral
/3-c/eckr aslan/e /
(/cidor de los eledroclas
FIGURA
Esquema de la prepracin
16
fibra longitudinal-plexo mientri-
co montada en bao de rganos.
105
(unin crvico-dorsal).
111.3.2.-
MANIPULACION
DE
LAS
ESTRUCTURAS
DEL SISTEMA NER-
VIOSO CENTRAL DE RATA.
Una
vez
extradas
las
estructuras
procedentes
del S.N.C. de rata, tanto las intracraneales como la mdula

fueron congeladas
nindose
estado
en
este
80~ C en un congelador REVCO,

hasta
el
momento
de
ser
mantepesadas
en una balanza de precisin METTLER H 64.
Posteriormente
las
estructuras
se
depositan
en
un tubo de polietileno donde se agregan 4 volmenes de acido
perclrico
dose
0,4 M y metabisulfito sdico 0,1% procedien-
a continuacin
a su homogeneizacin mediante un horno
qeneizador de mbolo HEIDOLPH.
Una vez homogeneizadas,

vasan
tubos
centrifugadora
de
las estructuras se trans-
policarbonato que
CENTRTKON
T2080
se centrifugan
43000
y,
en
durante
una
25
minutos y a temperatura constante de 49 C. Despus se toman

alcuotas
de
20
pl
del
sobrenadante,
que
son
inyectadas
en un cromatgrafo lquido de alta presin
(HPLC) con detec
tor
el
electroqumico
donde,
se
cuantifica
contenido
de
neurotransmisores que existen en la muestra. Se cuantificaron
Noradrenalina,
Serotonina
el metabolito
principal
106
de la Serotonina
(Ac. 5Hidroxi-indol-actico>.
El HPLC est. constituido por:

-
Inyector WATERS
Bomba WATERS 510
Columna WATERS RESOLVE C18
Detector electroqumico WATERS 460
Integrador-registrador WATERS 745
Las
fueron
condiciones
comunes
de potencial entre
de 0.79 y.
todos
de
ellos:
la
separacin
Flujo
cromatogrfica
1 m/mm,
diferencia
electrodo de referencia y el de trabajo
e intensidad de corriente de 20 nA.
La fase mvil estaba formada por un tampn fosfato/citrato
y metanol.
Se modificaron los tiempos de reten-
cin de los compuestos, mediante la variacin de porcentaje

de metanol,
pequeas
variaciones
de pH y adicin de cido
1-octanosulfnico.
Las fases mviles utilizadas fueron:

-
Para deteccin de Serotonina y Ac.

co:
Fosfato disdico 0,1 M
Acido ctrico 0,1 M
Metanol 10 y/y
pH 4
5-Hidroxi---indol-acti
107
Para deteccin de Noradrenalina:
Fosfato disdico 0,1 M
Acido ctrico 0,1 M
Metanol 10 y/y
Ac. 1 Octanosulfnico 1,8 mM
pH 4
111.4.- FARMACOS UTILIZADOS
Acetilcolna
(Sigma).
Cloruro Potsico (Merck).
Nitrendipino.
Nisoldipino.
Nimodipino.
Nifedipino.
BAY-K 8644
(Quimica Farmacutica Bayer)
111.4.1.- DILUCION DE LOS FARMACOS.
Se
de
cada uno
prepararon
de
los
soluciones
frmacos
madre
utilizados
para
almacenar
con las siguientes
caractersticas:
4
Acetilcolina: Solucin madre 10
M en agua bidestilada.
Almacenamiento refrigerado.
-
Cloruro Potsico:
Solucin madre 1 M en agua bidestilada.
108
Nitrendipino, Nisoldipino, Nimodipino, Nifedipino y BAY-K

2
8644: Solucin madre 10
en etanol,
disoluciones en agua bidestilada.
las
sucesivas
Se
finales
de
comprob
administradas
alteracin
en
la
que el
en
el
etanol
bao
motilidad
las concentraciones
no produca
de
ningn tipo
las preparaciones
FL-PM
de ileon de cobayo. En el caso de la administracin de frmacos
in
vivO
Nifedipino
en el momento
do para
(Nitrendipino,
BAY-K
8644)
las
de inyectaras,
Nisoldipino,
soluciones
Nimodipino,
fueron preparadas
teniendo el vehculo utiliza-
la inyeccin la siguiente
composicin y proporcio-
nes:
Etanol 15%
Propilenglicol 15%
Agua bidestilada 70%
Cuando se utilizaron frmacos sensibles a la luz,

como ocurre con las dihidropiridinas,
dos de
la misma,
trabajando,
en
stos fueron protegi-
este caso,
con luz proce-
dente de lmpara de sodio con una longitud de onda superior

a 450 nm.
Se
soluciones
na en
comprob
que
el
disolvente
utilizado
en
las
de dihidropiridinas no produca alteracin algu-
el comportamiento
de los
animales tratados ni en la
109
deteccin
de
aminas
en
las
estructuras
del
S.N.C.
de
la
rata.
111.5.- ANALISIS ESTADSTICO DE LOS RESULTADOS
Los resultados expresan la media + el error estan

dard de la media
La
(E.S.MJ.
significacin
estadstica
de
los
resultados
se calcul mediante los siguientes tests:

-
t de Student en preparaciones EL-PM de ileon de cobayos.
Anlisis de varianza seguido del test de DUNCAN
en estruc-
turas de 51W de rata.
Consideramos
significativa la
de
diferencia
para
valores de p<0..O5.
111.6.- METODOLOGA GENERAL
111.6.1.- PREPARACION FIBRA LONGITUDINAL-PLEXO MIENTERICO DE

LEON DE COBAYO.
111.6.1.1. Contracciones inducidas por estmulo elctrico.
Se
estudi
en
esta preparacin,
la capacidad
de
obtener una respuesta contrctil mediante estimulacin elc

trica.
lo
Las
condiciones
de
estimulacin
fueron,
voltaje
supramaximal, frecuencia de 0,3 Hz. y duracin 2 milisegun

dos.
Previamente
paraciones
minutos;
se
a la aplicacin
dejaron
relajar
del estimulo las pre-
durante
un
tiempo
de
15-20
el tiempo de estimulacin fue de 120 minutos, com-
probando que
la
intensidad
de
la contraccin
provocada
por
el estimulo elctrico era estable a lo largo de este periodo de tiempo.
111.6.1.2.
Contraccin
provocada
por
Acetilcolina
respuestas
obtenidas en
exgena.
Se
estudiaron
las
estas
preparaciones tras la administracin de Ach a la dosis nece

sana para alcanzar en el bao de rganos una concentracin
constante
de
1 pM;
se
deshecharon
todas
las preparaciones
cuya respuesta contrctil fue menor de 1/2 g.
Una vez administrado el

tacto de ste con la preparacin
dose el mismo en todos
frmaco el tiempo de confue de 2 minutos retiran
los casos mediante lavado con solu-
cin Krebs. Esta operacin se repiti cada 15 minutos hasta

comprobar que la respuesta contrctil era estable y homognea.
111
Previamente
la
administracin
del
frmaco
las
preparaciones se dejaron relajar durante un tiempo de 15-20

minutos.
La altura de la contraccin se midi en el momento de
la mxima fuerza
para la parte
fsica
(rpida)
y en
la zona ms estable para la tnica (lenta).
111.6.1.3. Contraccin
Se
estudiaron
preparacin tras
saria
para
provocada
las
por
respuestas
Cloruro
de
obtenidas
Potasio.
en
esta
la administracin de CR a la dosis nece-
alcanzar una concentracin constante en el bailo
de rganos de 50 mM;
se deshecharon todas las preparaciones
cuya respuesta contrctil fue menor de 1/2 g.
Una vez administrado el frmaco el tiempo de contacto de ste con la preparacin fue de 2 minutos, retirndose el mismo,
cin Krebs.
comprobar
en todos
los casos mediante lavado con solu-
Esta operacin se repiti cada 15 minutos hasta
que la respuesta contrctil era estable y homog-
nea.
Previamente
la
administracin
del frmaco,
las
preparaciones se dejaron relajar durante un tiempo de 1520

minutos.
112
La altura de la contraccin se midi en el momento de mxima
fuerza para
la parte
fsica
(rpida) y en la
zona ms estable para la tnica (lenta).
111.6.1.4.- Efecto de las dihidropiridinas estudiadas sobre

la
respuesta
contrctil
inducida por
estmulo
elctrico.
Se
comenzaron
dosis-respuesta
cientes
al
los
para todos
grupo
de
experimentos
realizando
curvas
los frmacos utilizados pertene-
las
dihidropiridinas
siguientes concentraciones
utilizando
las
(nM) en bano:
Nifedipino:
25, 50,
100,
200.
Nimodipino:
25, 50, 100,
200.
Nitrendipino:
Nisoldipino:
BAYK 8644:
25,
50,
10, 20,
70,
100, 200.
40,
150,
80.
300,
600,
800,
1000,
1200
y 1500.
Previamente
dosis,
la
administracin
de
la
primera
las preparaciones se dejaron relajar durante un tiem
po de 15-20 minutos.
traron
de
manera
Las dosis de cada frmaco se adminis-
acumulativa,
permaneciendo la concentracin
constante en el bao de rganos un tiempo de 15 minutos.
Los
experimentos
se
midieron en
todos
los
casos
113
en
el momento de mximo efecto
(mximo incremento
o mxima
inhibicin) para cada dosis de cada frmaco.
Esta
utilizar
fase
preliminar
posteriormente
la
se
dosis
realiz
de
con
frmaco
el
ms
fin
de
cercana
a la que produca el 50% del efecto mximo.
Todas
las
curvas
dosis-respuesta
se
realizaron
utilizando como lquido nutricio solucin Krebs normoclci

ca (Ca 2,7 mM).
111.6.1.5. Efecto de las dihidropiridinas estudiadas sobre

la respuesta contrctil inducida por Acetilcolina.
Se estudiaron los efectos producidos por las dihi

dropiridinas
sobre
la contraccin
provocada
por Ach
preparacin FL-PM de ileon de cobayo a las siguientes

centraciones
en
la
con-
(nM) en bao que oscilaron para los diferentes
frmacos utilizados:
Nifedipino:
25
200.
Nimodipino:
25
200.
Nitrendipino: 25
Nisoldipino: 10
BAYK 8644:
70
200.
80.
1500.
Se administr Ach en la forma descrita en el apar

tado
111.6.1.2.
hasta
conseguir
una
respuesta
contrctil
114
homognea
lavar
estable;
una vez
la preparacin
en este
punto,
con solucin Krebs,
despus
de
se agreg al bao
de rganos la dosis correspondiente del frmaco en estudio,

mantenindose
15
minutos,
esta
tras
en
contacto con
los
que,
sin
la preparacin durante
lavado
previos se
aadi
una ltima dosis de Ach.
El estudio de los efectos de las dihidropiridinas

sobre
en
(Ca
(Ca
la contraccin
dos
++
++
grupos,
uno
provocada
utilizando
por Ach exgena

solucin
Krebs
se
realiz
normoclcica
277 mM) y otro utilizando solucin Krebs hiperclcica

5.4 mM).
111.6.1.6.- Efecto de las dihidropiridinas estudiadas sobre

la respuesta contrctil inducida por Cloruro Potsico.
Se estudiaron los efectos provocados por las dihi
dropiridinas
sobre
preparacin FL-PM
centraciones
la
contraccin producida
por
ClIC en la
de ileon de cobayo a las siguientes con-
(nM) en bao que oscilaron para los diferentes
frmacos utilizados:
Nifedipino:
25
200.
Nimodipino:
25
200.
Nitrendipino: 25
200.
Nisoldipino:
80.
BAYK 8644:
10
70
1500.
115
Se administr ClIC en la forma descrita en el apar

tado
111.6.1.3.
homognea
lavar
hasta
estable;
conseguir
una
respuesta
una vez en este punto,
la preparacin con solucin Krebs,
contrctil
despus de
se agreg al bao
de rganos la dosis correspondiente del frmaco en estudio,

mantenindose
sta
en contacto con
un tiempo de 15 minutos,
la preparacin durante
tras el que, y sin lavado previo,
se aadi la ltima dosis de ClK.
El estudio de los efectos de las dihidropiridinas

sobre
la
grupos
contraccion
uno
provocada
utilizando
por ClIC se realiz
solucin
Krebs
en
normoclcica
277 mM) y otro utilizando solucin Krebs hiperclcica
dos
(Ca++
(Ca++
5,4 mM).
111.6.2.- ESTRUCTURAS PROCEDENTES DEL
SISTEMA NERVIOSO CEN-
TRAL DE RATA.
111.6.2.1. Ratas control.

entre
la
200300
tcnica
g.
de peso de
descrita,
las
las
que se
estructuras
extrajeron,
intracraneales
segn
y
la
mdula espinal.
Se cuantificaron los niveles de Serotonina, Nora

drenalina
y Ac.
5Hidroxi-indolactico
estructuras extraidas.
en
cada
una de
las
116
111.6.2.2. Ratas tratadas con dihidropiridinas.

entre
200-300
g.
de peso,
las que
se les
frmaco mediante inyeccin intraperitoneal
Todos
nec ientes
al
los
grupo
frmacos
de
las
Nifedipino:
10 mg/kg.
Nimodipino:
10 mg/kg.
Nitrendipino:
Nisoldipino:
BAY-K 8644:
Una vez
fueron
dihidropiridinas,
el
(i.p.).
utilizados
utilizadas para cada uno de ellos,
administr
perte
las
dosis
las siguientes:
10 mg/kg
5 mg/kg.
0,2 mg/kg y 2 mg/kg.
inyectado el frmaco,
el animal era ais-
lado en un cajn acondicionado a tal efecto, con unas medidas de 50 x 25 x 25 cm y 15 minutos despus de la inyeccin
comenzaba
(actividad
mientos
una
observacin
exploradora,
estereotipados,
minuciosa
de
tono muscular,
etc..)
durante
su
comportamiento
aparicin
de movi-
45 minutos. Acabada
sta, el animal era sacrificado mediante decapitacin, extra

yndosele
nal,
las
estructuras
cuantificndose
lina y Ac.
los
intracraneales y la mdula espiniveles
5Hidroxiindolactico.
de Serotonina,
Noradrena
RESULTADOS
117
IV. RESULTADOS
IV.1.- EXPERIENCIAS
REALIZADAS
EN
PREPARACION FIBRA LONGI-ET1 w131 664
TUDINAL-PLEXO MIENTERICO DE LEON DE COBAYO
IV.l.1- EFECTO DE LAS DIHIDROPIRIDINAS

DEL Ca
++
ANTAGONISTAS
Y DEL BAY 1< 8644 SOBRE LA CONTRACCION INDU
CIDA POR ESTIMULO ELECTRICO.
Solucin Krebs normoclcica.
Las
entre
DHP
25-200
Nitrendipino
nM,
antagonistas
para
(NT),
del
Nifedipino
Ca ++
(NF),
a concentraciones
Nimodipino
(NM)
y entre 1080 nM para Nisoldipino
(NS),
produjeron una inhibicin dosis-dependiente de la respuesta

contrctil inducida por E.E.
Aunque no
mente
se
que
17).
observaron
significativas,
ms marcada
(Fig.
la
la del
diferencias
inhibicin
resto
producida
estadstica
por
NS
fue
de DHP antagonistas del Ca+
investigadas.
++
La
DHP
con
propiedad
agonista
del
Ca
BAY
1<
8644 a concentraciones entre 70-600 nM, provoc un incremen

to
en
la
respuesta
contrctil
de
estas
preparaciones
que
se relacion con la dosis de manera inversamente proporcional.
La
dosis
ms
alta
investigada
(600
nM),
no slo
no
118
NF
NM
~00
80
So
60
N
40
40
20
20
26
60
tflMI
100
200
25
60
NT
200
40
80
NS
80
80 -
60
4
i0~
mM]
40
40
20-
20
26
60
100
200
10
20
[nijj
IiiMI
FIGURA
17
Inhibicin de la respuesta contrctil de la preparacin

FL-PM de ileon de cobayo provocada por E.E. en presencia
de NF, NM, NT y NS.
En el eje de las ordenadas se representa el % de inhibicin
de la respuesta contrctil mxima. En el eje de abscisas
se representa la concentracin utilizada de cada frmaco.
Cada punto representa la media (+ ESM) de al menos siete
preparaciones diferentes.
119
increment
la
intensidad
cada por E.E.,

El mximo
rio.
de la respuesta contrctil provo-
sino que su efecto era debilmente

incremento
se
las dosis utilizadas (70 nM).
consigui
(Fig.
con la ms baja de
18).
Solucin Krebs hiperclcica
Las Dl-IP antagonistas del Ca++ NF

nM>;
NT
mente
inhibito-
(100 nM> y NS
menos
(40 nM),
NM
(50
se mostraron significativa-
eficaces para inhibir
inducida por E.E.
(50 nM);
la respuesta
contrctil
en presencia de Ca ++ 5,4 mM, que en solu-
cin Krebs normoclcica
(Ca
++
2,7 mM).
NM demostr tener una potencia inhibitoria significativamente menor que el resto, cuando se trabaj en solu
cin
Krebs
rencias
tantes
hiperclcica
(Ca
estadsticamente
(NF, NT, NS)
El
BAY
1<
(Fig.
8644,
++
5,4 mM>.
No existieron
significativas
entre
dife-
las DHP res-
19).
concentraciones
entre
.701500
nM, produjo un
incremento de la respuesta contrctil provo-
cada por E.E.,
que
nM,
observndose
fue ms marcada a la concentracin 300
una disminucin
de
dosis ms alta utilizada (1500 nM).
dicho
(Fig.
incremento
18).
la
120
BAY K 8644
Ca.. 2,7 mM
~Ca+. 5,4 mM
60
40
f1<
30r
20~-
lo
lo
70 150 300 600 800100012001500
mM]
FIGURA
Variacin
en
18
la respuesta contrctil
de la preparacin
PM de ileon de cobayo provocada por E.E. incubada

Krebs
cin
5,4
normoclcica
<Ca
++
2,7 mM)
FL-
en solu-
e hiperclcica
(Ca++
mM), y en presencia de BAY 1< 8644.
En
el
eje
de
la
respuesta
se
representa
punto
de
ordenadas
se
contrctil
representa
mxima.
la concentracin de
el
En el
de
eje
incremento
de abscisas
frmaco utilizada.
representa la media + EStA de al menos
cienos diferentes.
*p< 0,05; **p <0,01.
Cada
siete prepara-
121
EFECTO DE DHP PARA DIFERENTE [Ca+~]

70
1
60
50
%
N
40
LZ
30
20
Ca.~ 2,7 mM
Ca~~ 5,4 mM
1 0-
o
NF
NM
NT
FIGURA
Comparacin
del
efecto
nM), MM (50 nM>, NT

ta
contrctil
19
inhibitorio
(100 nM) y NS
provocada
NS
por
provocado
(40 nM),
E.E.
en
por
NF
(50
sobre la respues
la preparacin
FL-PM
de ileon de cobayo incubadas en solucin Krebs normoclcica

<Ca
++
2,1
ordenadas
mM)
hiperclcica
(Ca
++
5,4
mM).
En el
eje
de
se representa el % de inhibicin de la respuesta
contrctil.
Cada valor representa
nos siete preparaciones diferentes.

**p< 0,01; ***p<Q,Q01~
la media + EStA de al me-
122
++
IV,l.2.
EFECTO DE LAS DIHIDROPIRIDINAS
ANTAGONSITAS DEL Ca
Y DEL HAY 1< 8644 SOBRE LA CONTRACCION INDUCIDA POR

ACETILCOLINA.
Solucin Krebs Normoclcica.
Componente Fsico.
Las
entre
25200
produjeron
fsico
No
se
DEP
antagonistas
nM para NF,
una
inhibicin
del
Ca++
a concentraciones
NM, NT y entre
1080 nM para NS,
dosis-dependiente
de la respuesta contrctil
observaron
diferencias
del componente
inducida por Ach
estadsticamente
(1 pM)
significati-
vas en el efecto mximo producido por NF, NM, NT y NS, aunque NS fue ms potente que el del resto de las DEP investigadas
<Fiy.
20>.
El
en
funcin
HAY
1<
8644
demostr
tener
efecto
de la concentracin utilizada;
diferente
as a la concen-
tracin de 70 nM, provoc un incremento del componente fsi

co
de
la
respuesta
contrctil
que la concentracin mayor
inducida
NT
mientras
(Fig. 21)
Componente Tnico.
Las DEP
nM),
Ach,
(600 nM>, produjo, por el contra
rio, una inhibicn moderada del mismo

*
por
(100
nM)
antagonistas del Ca
y NS
(40
nM),
NF
produjeron
(50 nM),
NM (50
una inhibicin
del 100% sobre el componente tnico de la respuesta contrc
123
NF /Ach
NM/Ach
100
80
00
80
4
4
4
4
40
40
20
26
60
100
200
26
100
60
A)
IoN)
NT/Ach
NS/Mb
200
100
80
80
1
4
4
80
4
4
40
20
o
20
26
60
lOO
lO
200
20
40
80
mM]
FIGURA
20
Efecto de NF, NM, NT y NS sobre el componente fsico de

la respuesta contrctil inducida por Ach (1 pM) en la preparacin FL-PM de ileon de cobayo. En el eje de ordenadas
se representa el % de inhibicin de la respuesta contrctil
mxima.
En el eje de abscisas, las concentraciones
del frmaco utilizado. Cada punto representa la media +
EStA de al menos siete preparaciones diferentes.
124
BAY K 8644
Ach CONTRACCION FASICA (Ca+. 2,7 mM)
60
40
20
m
BAYKGOOnM
o
-20
-40
FIGURA
Efecto provocado
70 y
600
trctil
nM
por el
BAY K 8644
sobre el componente
provocada por
21
Ach
a las concentraciones de
fsico de la respuesta con-
(1 pM),
en
preparacin
EL-PM
ileon de cobayo incubada en solucin ICREES normoclcica

2,7 mM).
mento
de
de
(Ca++
En el eje de ordenadas se representa el % de increla
respuesta
contrctil.
Cada valor
representa
media + EStA de al menos siete preparaciones diferentes.

~tp< 0,01.
la
125
tu
provocada por Ach.
El
600
BAY K
nM
nM,
la
contraccin.
concentracin
NT
inhibicin
fue
ms
mxima utilizada
del componente
marcada
nM)
y NS
de
menos
que
se
en
solucin
La
diferencia
4.98)
la
(40
nM),
(50 nM>;
produjeron
la respuesta
NM
(50
inhibicin
del
contrctil
inducida por
marcada en preparaciones incubadas y mon-
solucin
la
tnico de
Fsico.
DHP antagonistas del Ca++ NF
fsico
en
(-58%
10
(600 nM).
Componente
(100
de
concentraciones
(1 pM),
tadas
Esta
Solucin Krebs hiperclcica
componente
Ach
produjo
utilizado
Las
nM>;
8644
observa
Krebs
Krebs
en
hiperclcica
preparaciones
normoclcica
fue
(Ca
estadsticamente
(Ca++
5,4
incubadas
++
2,1
mM)
mM),
que
montadas
(Tabla
significativa
3).
para
NM
y NT.
El
HAY
70 nM y 600 nM,
componente
Ach
K 8644
produjo,
fsico
(1 pM).
El
de
70
rencia
ambas
(Fig.
22>.
la respuesta
nM que
no
a concentraciones
en ambos casos,
incremento
concentracin
entre
utilizado
con
fue
un incremento del
contrctil
obtenido
fue
entre
ms
inducida por
marcado
la
la de 600 ntt aunque la difeestadsticamente
significativa.
126
TABLA
Efecto
provocado
de
fsico
por NF,
la
NM,
contraccin
NT
y NS
inducida
sobre
por
el
Ach
componente
(1 pM)
en
la preparacin FL-PM de ileon de cobayo incubada en solucin

++
ICREES
normoclcica
(Ca
++
2,7
mM)
o hiperclcica
(Ca
5,4
ndt.
FARMACO
y
DOSIS
NF 50 nM
[Ca++]
COMPONENTE FASICO DE LA
CONTRACCION. % DE
INHIBICION
2,7 mM
71 + 7,3
5,4 mM
60 + 5,3
2,7mM
75+4,9
NM 50
5,4 mM
2,7 mM
NT 100 nM
5,4 mM
2,7 mM
67 + 4,3
5,4 mM
70 + 3,8
NS 40
Cada valor representa

ciones diferentes.
*p <0,05;
***p <0,001.
la media + ESM de al menos 7 prepara-
127
BAY K 8644
Ach CONTRACCION FASICA (Ca~~ 5,4 mM)
80
60
9
40
EZ
BAYK7OnM
BAY K 600
20
FIGURA
Efecto
70 y
provocado
ileon
(Ca
BAY
8644
las concentraciones
de
600 nM sobre el componente fsico de la respuesta con-
trctil
++
por
22
inducida
de
cobayo
5,4
mM).
por
Ach
incubada
En el
eje
(1 pM),
en
en preparacin
solucin
de ordenadas
KREBS
FL-PM
de
hiperclcica
se representa
el
de incremento de la respuesta contrctil. Cada valor representa
la media + EStA de al menos
rentes.
siete preparaciones dife-
128
El
BAY
el componente
8644
increment
de
manera
ms
eficaz
fsico de la contraccin, cuando las prepara-
ciones fueron incubadas y montadas en solucin Rrebs hiperclcica
(Ca
++
5,4
mM),
Krebs normoclcica
(Ca
que
++
cuando
2,7 mM)
lo
fueron
en
solucin
(Figs. 21 y 22).
Componente Tnico.
++
DHP antagonistas del Ca
Las
nM);
NT
(100
componente
nM)
y NS
tnico de la
inhibicin
fue
preparaciones
normoclcica
menos
se
(Ca
(40
(50 nM);
produjeron
NM
(50
inhibicin
del
contraccin inducida por Ach. Dicha
marcada
incubaron
++
nM),
NF
2,7
mM)
que
la
obtenida
montaron
(inhibicin
en
del
cuando
solucin
las
Rrebs
100%).
(Fig. 23).
El
entre
8644
se
utiliz
registrndose,
las concentraciones
con la concentracin
incremento del componente tnico de la respues-
contrctil
nM),
1<
70 nM y 1500 nM,
ms baja un
ta
HAY
produce,
(49%
15,7).
La
por el contrario,
de dicho componente
(5% + 10,8).
concentracin mayor
(1500
un incremento poco marcado
NORMOCALCICO
(Ca
++
2,7 mM)
HIPERCALCICO (Ca
++
5,4 mM)
1 mm
g
1
NF
NM
iI~~4lj>
NT
NS
FIGURA
Efecto de NF
sobre
(50 nM),
la respuesta
preparacin
NM
23
(50 nM),
contrctil
NT
(100 nM) y NS (40 nM)
inducida por
Ach (1 pM)
en
FL-PM de ileon de cobayo incubadas en solucin
ICREES normo e hiperclcica (2.7 mM y 5.4 mM).
130
TV.1.3.-
EFECTO
DE LAS
DIHIDROPIRIDINAS
ANTAGONISTAS DEL
++
Ca
Y DEL BAY K 8644 SOBRE LA CONTRACCION INDUCIDA POR CLORURO DE POTASIO.
Solucin
Componente
DHP
Las
entre
Fsico.
antagonistas
25-200 nM para NF,
produjeron
fsico de
(Fig.
Krebs Normoclcica
una
inhibicin
la respuesta
24).
No
significativas
NM y
se
del
NT
Ca++
y entre
concentraciones
10-80 nM para NS,
dosis-dependiente
contrctil
observaron
del
componente
inducida por ClIC
diferencias
(50 mM).
estadsticamente
en el efecto mximo, aunque NS demostr ser
la ms potente.
La
inhibicin
producida
por
las DHP antagonistas
del Ca~~ fue menor cuando la contraccin
se indujo con ClIC
(50 mM), que cuando se indujo con Ach (1pM).
El
nM
de
la
mayor
aunque
600
HAY 1< 8644
nM,
produjo
contraccin
para
la
la
un
utilizado
concentracin
diferencia
significativa (Fig.
entre
26).
a concentraciones
incremento
inducida por
ClIC.
mxima
ambas
(Fig. 25).
no
del
componente
Dicho
70
fsico
incremento
utilizada
fue
de
(600
fue
nM),
estadsticamente
131
NM/CIK
NF /01K
00
100
80
80
00
N
H
40
20
80
20
25
50
100
200
25
50
100
[flMl
mM!
NT/CIK
NS/CIK
200
loo
80
so
N
H
40
N
II
80
20-
20
SO
25
50
100
200
10
20
40
80
[flkA]
[nM}
FIGURA
24
Inhibicin del componente fsico de la respuesta contrctil

inducida por ClIC (50 mM) en la preparacin FL-PM de ileon
de cobayo en presencia de NF, NM, NT y NS. En el eje de
ordenadas se representa el % de inhibicin de la respuesta
maxima. En el eje de abscisas se representa la concentracin de frmaco utilizada.
Cada punto representa la
media + EStA de al menos siete preparaciones diferentes.
132
NF Ach/CIK
NM Ach/CIK
loo
80
t
4
4
so
80
4,
4<
80
e-- c,.~
-
Aol,
40
4
4
20
-0-
01K
AOl,
40
20
25
50
100
200
25
50
mM]
100
200
[nM]
NT Ach/CIK
NS Ach/CIK
100
4--
so
--4
80
so
80
e- c~j<
4
4
~
40
20
Aol,
4
4
4<
e
0
Aol,
20
25
50
100
200
10
hM]
20
40
80
OMJ
FIGURA
25
Comparacin entre la inhibicin del componente fsico de

la respuesta contrctil inducida por ClIC (50 mM), y el indu
cido por Ach (1 pM), en presencia de NF, NM, NT y NS. En
el eje de ordenadas se representa el % de inhibicin de
la respuesta contrctil mxima. En el de abscisas la concentracin de frmaco utilizada. Cada punto representa la
media + ESM de al menos siete preparaciones diferentes.
*p <0,05; **p <0,01.
133
BAY K 8644
CIK CONTRACCION FASICA (Ca++ 2,7 mM)
35
30
25
9
20
15
EZ
RAY K 70 nM
RAY K 600 nM
10
5
FIGURA
Efecto
nM,
del
sobre
BAY
el
IC
cobayo,
componente
inducida por ClIC

de
8644
(50
concentraciones
fsico
mM)
incubada en
las
en
26
de la
de
respuesta
70 y
600
contrctil
la preparacin FLPM de ileon
solucin
KREBS
normoclcica
(Ca++
2,7 mM). En el eje de ordenadas se representa el % de incre

mento
de
la
respuesta
contrctil.
Cada
valor
representa
la media + EStA de al menos siete preparaciones diferentes.
134
nM);
del
NT
Componente Tnico.
Las
DHP
antagonistas
(100
nM)
y NS
componente
tnico
por ClIC (50 mM)
El
70
nM,
contraccin
de
nM),
la
(50 nM);
NF
produjeron
respuesta
NM
(50
una inhibicin
contrctil
provocada
del 100%.
BAY
produjo
(40
Ca ++
del
IC
un
(35%
8644,
utilizado
incremento
+
16.5).
del
la
la
concentracin
componente
tnico
concentracin
de
se observ un efecto moderadamente inhibitorio

La diferencia entre ambos
de
600
de
la
nM;
( 15% + 6.8).
fue estadsticamente significati-
va, p< 0,05.
Solucin ICrebs Hiperclcica
Componente Fsico.
++
Las
nM);
del
NT
(100
nM)
componente
por ClK
y NS
fsico
(50 mM).
(40
de
Esta
nM),
NF
(50 nM);
produjeron
una
inhibicin
la respuesta contrctil
inhibicin
NM (50
inducida
fue menos marcada que la
observada en preparaciones incubadas y montadas en solucin

Krebs normoclcica
estadisticamente
por NS y NF.
(Ca
++
2,7 mM). Encontrndose diferencias
significativas para
(Tabla 4).
el
efecto
producido
135
TABLA
Efecto provocado por

fsico
de
preparacin
KREBS
la
NF,
NM,
contraccin
FL-PM
de
normoclcica
++
NT y NS
inducida
ileon
(Ca
por
de cobayo
2,7 mM)
sobre el componente
ClIC
(50
incubada
mM)
en
la
en solucin
o hiperclcica
(Ca
++
5,4
mM).
FARMACO
Y
DOSIS
[Ca++]
COMPONENTE
FASICO DE LA
DE
INHIBICION
2,7 nM
72,5 + 6
5,4
42
+ 7,3~
2,7 nM
46,3
+ 6,3
5,4 nM
43
+ 7,4
2,7 nM
52,8 +
5,4 nM
37,4 + 7
2,7 nM
64,3 + 5,5
5,4 nM
39,5 + 3,l**
NF 50
nM
50
6,9
NT 100
NS 40
Cada valor
representa
raciones diferentes.
la media
**p <0,01.
EStA de
al menos
7 prepra
136
El
de
70
nM
HAY
y 1500
empleado
8644,
nM
produjo
un
las
incremento
concentraciones
en
el
componente
fsico de la respuesta contrctil inducida por ClK (50 mM).

Este incremento fue mayor
(32% + 7,6) para la concentracin
mxima empleada (1500 nM), siendo la diferencia entre ambas

estadsticamente significativa.
Este
nido
cuando
(Fig. 27).
efecto del HAY IC 8644,
las
preparaciones
solucin Krebs normoclcica
se
fue similar al obte-
incubaron
(Ca++ 2,7 mM).
y montaron en
(Figs. 26 y 27).
Componente Tnico.
++
Las
nM);
NT
<100
nM)
y NS
(40
nM),
NF (50 nM);
produjeron
NM
(50
una inhibicin
del 100% en el componente tnico de la contraccin inducida

por C1K (50 mM). Este efecto fue similar al obtenido cuando
las preparaciones se incubaron y montaron en solucin Krebs
normoclcica
El
70
nM
la que se
2,7 mM).
una
8644
obtuvo con
entre
utilizado
inhibicin
contrctil
diferencia
cativa.
++
HAY
produjo
respuesta
La
(Ca
del
la
concentracin
componente
(8%
la
dosis mayor,
ambas
5,8),
tnico
de la
que fue ms marcada

1500
nM,
(3% +
no fue estadsticamente
de
que
11).
signifi-
137
BAY K 8644
CIK CONTRACCION FASICA (Ca++ 5,4 mM)
35
30
25
20
15
113
BAYK7OnM
EAY K 1500 nM
10
5
FIGURA
Efecto
nM
del
sobre
inducida
de
cobayo
BAY
el
por
IC
8644
componente
ClIC
(50
incubadas
las concentraciones
fsico
mM)
en
27
en
de
la
respuesta
preparaciones
solucin
de
KREBS
70 y
1500
contrctil
FLPM
de
ileon
hiperclcica
(Ca++
5,4 mM). En el eje de ordenadas se representa el % de incre

mento
de
la
respuesta
contrctil.
Cada
valor
corresponde
a la media + ESM de al menos siete preparaciones diferentes.

*p< 0.05
138
IV.2.
EFECTO
DE
LAS
DIHIDROPIRIDINAS
DEL Ca
ANTAGONISTAS
++
Y DEL BAY K 8644 ADMINISTRADAS IN VIVO EN RATA CONTROL
IV.2.l.- EFECTOS
Las
EN EL COMPORTAMIENTO
DHP antagonistas
y NS
(5 mg/kg)
cin
significativa alguna en
del
DE LA RATA.
Ca ++
NF,
NT
(10 mg/kg)
administradas va i.p., no produjeron variael
comportamiento
de
la rata
con respecto al control.
NM
increment
(10
los
mg/kg>,
administrada
movimientos
por
estereotipados
la
de
misma
aseo.
via,
(Tabla
5).
El BAY 1< 8644 se administr va i.p.

sis diferentes,
en dos do-
0,2 mg/kg y 2 mg/kg. La dosis baja,
origi-
n la aparicin de ereccin de la cola de la rata (straub

tail).
los
La dosis
siguientes
mayor
utilizada,
sntomas:
oriqin
Arqueamiento
del
la aparicin
lomo,
de
extensin
de los miembros y ereccin de la cola (straub tail).
Los
5.
resultados
obtenidos
se
resumen
en
la Tabla
139
TABLA
Efecto
de
las
DHP
antagonistas del Ca++ y del BAY IC 8644,
administrados in vivo, sobre el comportamiento de la rata.

Cada
animal
dos al menos
fue observado durante 45 mm.,
siendo utiliza-
6 animales para cada dosis de frmaco.
PARAMETROS
FARMACOS
ASEO
(mg/kg>
ARQUEAMIENTO
DEL LOMO
ERECCION
DE LA
COLA
EXTENSION
RASCADO
DE
MIEMBROS
NM 10
NT1O
NS 5
ti.
8644
0,2
BAY K 8644
2
0=OaS
tir
repeticiones,
a 20 repeticiones,
itt
ti.
1
5 a 10 repeticiones,
ms de 20 repeticiones.
it
lo
140
IV.2.2.- EFECTOS
La
en
todos
NF,
NM
DM
los
antagonistas
casos
y NT y
administr
SOBRE LOS NIVELES DE MONOAMINAS.
en
va
5 mg/kg
todos
.p.
del
a
para NS.
los
casos
Ca ~,
se
la dosis
El
de
BAY 1<
va Lp.,
administraron
10
8644
mg/kg
para
tambin se
utilizndose
dos
dosis 0,2 mg/kg y 2 mg/kg.
IV.2..2.1.-
Serotonina.
Se valoraron
indol-actico
(5-HIAA)
los niveles de 5-HT,

y
el
cociente
Ac.
5hidroxi-
5-HIAA/5-HT
como
un
indice del recambio de 5HT.

++
Las DHP antagonistas del Ca

guna
variacion estadsticamente
les de 5-HT (Fig.
no produjeron nin-
significativa en
los nive-
28A).
El EAY 1< 8644 tampoco produjo alteraciones significativas

28A)
ninguna
de
las
dos
dosis
administradas
(Fig.
Las DHP antagonistas del Ca++, NF, NS y NT produjeron
un
incremento
estadsticamente
niveles de 5HIAA (Fig.
28-B)
significativo
en
los
141
A) MESENCEFALO
B> MESENCEFALO
5-HT
5-HIAA
~5
so
44~
MM
4,
NS
MM
NT
SO
MV K 0.5
NS
K OS
AV KS
so
AY K 2
lo
C) MESENCEFALO
5-HIAA/5-HT
35
30
25
W NF
20
NT
NS
LII
BAY K 0,2 mg/Kg
15
BAY K 2 mg/Kg
10
5
o
FIGURA
28
Variacin (%
respecto
a control (0) en los niveles de 5HT
(a); 5HIAA (b) y en el recambio de 5HT (5-HIAA/5-HT) (c)
en mesencfalo de rata tras la administracin i.p. de NF, NM,
NT (10 mg/kg), NS (5 mg/kg) y BAY IC 8644 (0,2 y 2 mg/kg).
Los valores representan la media + E.S.M. de al menos 7 ratas.
*p< 0.05. Valores control de 5-HTY 1253 + 70,9 ng/g y 5HIAA:
536 + 24,7 ng/y.
142
El
les
BAY
origin un incremento de los nive-
8644
de 5-HIAA estadsticamente
significativo a las dos do-
sis administradas (Fig. 2813).

++
Las
(0,2
DHP
2 mg/kg)
antagonistas
produjeron
el recambio de 5-HT,
Ca
un incremento
el
BAY
IC
8644
significativo en
que fu ms marcado en el caso de BAY
y NF (Fig. 28-C).
IC 8644
Noradrenalina.
Las
dosis
del
de
en
los
de
0,2
DHP
antagonistas
2 mg/kg no produjeron
niveles de
mg/kg
NA.
del
y BAY 1< 8644 a la
alteraciones significativas
Sin embargo,
disminuy
Ca ++
BM
8644 a la dosis
significativamente
dichos
niveles
(Tabla 6).
IV.2.2.2.-
Se
BULBO.
Serotonina.
valoraron
los
niveles
de
5-HT,
5-HIAA
el
cociente 5-HIAA/5-HT como un ndice de recambio de 5-HT.
NM
El
5HT.
increment
resto
significativamente
1 nrc~c
niveles
de
de las DHP antagonistas del Ca ++ no produje-
ron ninguna alteracin significativa (Fig.
T.r,c,
los
ronroc~n4-
nn
1 ,
.-~--.
29A)
..~..
143
TABLA
MESENCEFALO
NA %
NF
10 mg/kg
10 mg/kg
NS 5 mg/kg
BAY K 8644
0,2 mg/kg
valores
E.S.M.
representan
y se
valor control.
Valor control: 878
0.05.
+
(8)
la
0,74
(7)
10
0,28
(7)
24
1,88*
<8)
media
de
al
% de variacin
( )
68,9 ng/g
(7)
12
0,2 + 0,01
expresan en
*p <
0,07
BAY K 8644
2 mg/kg
Los
5 + 0,35
NM 10 mg/kg
NT
(6)
menos
con
numero de ratas.
(8)
seis
ratas
respecto al
144
BAY
cativo en
IC
los
(0,2 mg/kg)
8644
niveles de
5-HT.
no origin efecto signifiPor el contrario,
la dosis
de 2 mg/kg increment los valores de 5-HT. Dicho incremento

fue ms marcado que el originado por NM (Fig. 29-A).
NM,
ron un
IC 8644
NT y BAY K 8644 a la dosis de 2 mg/kg produje
incremento
de
los
valores de
5-HIAA.
NF,
NS y BAY
a la dosis de 0,2 mg/kg carecieron de efecto signifi
cativo (Fig. 29E).
NF
El
BAY
NT
incrementaron
el
cociente
5-HIAA/5-HT.
tambin produjo un aumento significativo del
8644
cociente 5HIAA/5--HT a las dos dosis utilizadas
NM
(Fig.
NS
no
produjeron
variacin
(Fig. 29C).
significativa
29C).
Noradrenalina.
NM,
NT y BAY K 8644
(2 mg/kg)
incrementaron signi
ficativamente los niveles de NA (Tabla 7).
NF,
NS
BAY
IC
variaciones significativas.
8644
(0,2
mg/kg)
no
produjeron
145
A) BULBO
6) BULBO
5-HT
5-HIAA
25
20
16
EJ
SS
St
10
rin~.
EJ
.n 5 0.1
m 54V
Sr
SS
ST
.4.
EJ 54V SC 0.8 ~j1c;
.tA(~
SC *
AY SC * moMa
-6
O) BULBO
5-HIAA/5-HT
36
30
25
LII
20
15
NP
NT
NS
K 0,2 mg/Kg
SA? K 2 mg/Kg
10
5
o
FIGURA
Variacin
29
(%) respecto a control (0) de los niveles de 5-HT

(b) y en el recambio de 5-HT (5HIAA/5HT) (c)
en bulbo de rata, tras la administracin i.p. de NF, NM, NT
(10 mg/kg), NS (5 mg/kg) y BAY K 8644 (0, 2 y 2 mg/kg). Los
valores
representan
la media + E.S.M. de al menos 7 ratas.
*p< 0.05. Valores control de 5HT: 845 + 49,9 ng/y y 5-HIAA:
315 + 17,1 ng/y.
(a),
5-HIAA
146
TABLA
BULBO
NA %
NF 10 mg/kg
25
(7)
60 + 7,60* (7)
NT 10 mg/kg
68 + 8,49* (7)
NS 5 mg/kg
44 + 4,45
(7)
BAY K 8644
0,2 mg/kg
20 + 1,34
(7)
valores
+ E.S.M.
1,50
NIA 10 mg/kg
BAY K 8644
2 mg/kg
Los
47 + 7,23k
representan
y se
la media
expresan en
valor control. *p <

Valor control: 842
0.05.
+
( )
56,5 ng/g
de
=
(7)
de al menos
variacin
ratas
con respecto al
numero de datos.
(7).
siete
147
IV.2.2.3.-
HIPOCAMPO.
Serotonina.
Se
valoraron
los
niveles
de
5-HT,
5-HIAA
el
cociente 5HIAA/5-HT como un indice de recambio de 5-1-IT.
Las
a
las dosis
DHP
antagonistas
dosis empleadas,
cin
estadsticamente
5-HT
(Fig.
Ca++
el
de
DHP
1<
8644
no produjeron ninguna altera-
significativa
antagonistas
5HIAA,
el caso de NT (Fig.
El
sobre
los
HAY
del Ca ++
niveles
de
siendo dicho
incrementaron los
incremento
ms marcado en
30-13).
1<
tambin
8644
produjo
un
incremento
los niveles de 5HIAA a las dosis administradas
NF,
NT,
incrementaron el
camente
HAY
30-A).
Las
niveles
del
NS
HAY
cociente
1<
8644
a la
dosis
(Fig. 30E).
de
2 mg/kg
5-HIAA/5-HT de manera estadsti-
significativa. Este efecto fue ms marcado
IC 8644 y con NF (Fig.
en
con HAY
30-C).
NM y BAY K 8644
a la dosis de 0,2 mg/kg no altera
ron significativamente el cociente 5HIAA/5HT
(Fig. 30C).
148
A) HIPOCAMPO
B> HIPOCAMPO
5-HT
5-HAA
15
so
EJ.5,
EJ .5,
MS
ST
5.
EJ
lAY 5 O.1Ma
a
~
EJ
Ml
.5.
lay 5 O.8Ma
lAY SC 8
15
O) HIPOCAMPO
5-HIAA5-HT
60
50
40
30
NP
NT
NS
RAY K 0.2mg/Kg
20
EA? K 2 mg/Kg
10
0
FIGURA
30
respecto a control (0) en los niveles de 5-HT

Variacin (%
(a), 5HIAA (b) y en el recambio de 5-HT (5-HIAA/5-HT) (c),
en hipocampo de rata, tras la administracin i.p. de NF, NM,
NT <10 mg/kg ), NS (5 mg/kg) y BAY K 8644 <0,2 y 2 mg/kg).
*p< 0.05. y abres control de 5HT: 408 + 31,7 ng/y y 5-HIAA:
199 + 15, 5 ng/g.
149
Noradrenalina.
las DHP antagonistas del Ca
Ni
de
HAY
1<
8644
produjeron
alteracin
++
ni las dos dosis
significativa
en
los
niveles de NA (Tabla 8).
IV.2.2.4.-
CORTEZA CEREBRAL.
Serotonina.
Se
valoraron
los
niveles
de
Las DHP antagonistas del Ca
5HT
estadsticamente
(Fig.
++
Las
valores de
significativa
BAY
1<
8644
no produjo
DHP
antagonistas
en
los niveles
de
alteraciones significa
produjeron
5-HIAA.
del Ca
modificacin
HAY IC 8644
NF,
NT,
NS
significativo
HAY
en
1<
el
++
(Fig.
3lA).
HAY IC
8644
significativa
en
(0,2
los
(2 mg/kg) increment signifi-
cativamente dichos valores (Fig.
aumento
el
produjeron una dis
tias a ninguna de las dos dosis empleadas
no
31A)
El
mg/kg)
5-HIAA
como un ndice del recambio de 5-HT.
cociente 5-HIAA/5-HT
minucin
5-HT,
31-B).
8644
(2
cociente
r~
mg/kg) produjeron un
5-HIAA/5-HT,
,~
10
siendo
150
TABLA
HIPOCAMPO
NA %
NF 10 mg/kg
E.S.M.
0,12
(8)
(7)
21 + 1,30
(8)
NS 5 mg/kg
15 + 1,75
(7)
BAY K 8644
0,2 mg/kg
6 + 0,41
<8)
BAY K 8644
2 mg/kg
6 + 0,67
(7)
NT 10 mg/kg
valores
20 + 1,51
NM 10 mg/kg
Los
representan
se
la media
expresan en %
de
al menos
de variacin
valor control.
nmero de datos.
Valor control: 518
35,9 ng/g
(8).
siete
ratas
con respecto al
151
ms pronunciado en el caso de BA? K 8644 y NF. NM y

IC
8644
(Fig.
(0,2
mg/kg)
no modificaron
el cociente
EA?
5-HIAA/5-HT
31C).
Noradrenalina.
++
Ni
las DHP antagonistas del Ca
ni
las dos do-
sis de BAY IC 8644 utilizadas originaron alteracin significativa en los niveles de NA (Tabla 9>.
IV.2.2.5.- MEDULA ESPINAL.
Serotonina.
Se
valoraron
los
niveles
de
5-1-IT,
5HIAA
el
cociente 5HIAA/5-HT como un ndice del recambio de 5-HT.
de
5-HT.
NT
NS
NF,
NM
elevaron
HAY
IC
8644
mente dichos niveles (Fig.
NT y NS
les de 5-HIAA.
taron
los
niveles
no modificaron significativa-
32-A>.
incrementaron significativamente los nive
NF, NM y BAY IC 8644 no produjeron alteracin
significativa (Fig.
NF
significativamente
HAY
32E).
1< 8644
a la dosis de 0,2 mg/kg incremen-
significativamente el cociente 5HIAA/5HT. EX resto
de frmacos empleados no produjeron alteracin significati

va (Fig.
32C).
152
A) CORTEZA
B> CORTEZA
5-HT
5-HIAA
10
EJS,
-10
20
~
-30
EJ
EJ
NS
lAY 5 0.5/54
AV Kl ~/1C4
Sp
SM
Su
NT
rin.
EJ
-
lo
*( 5 Oflt1CS
lAY Kl
40
20
30
- SO
O) CORTEZA
5-HIAA/5-HT
70
60
50
NP
NM
40
NT
NS
30
BA? K 0.2mg/Kg
BAY K 2 mg/Kg
20
10
o
[IGURA
31
Variacin (%) respecto a control (0) en los niveles de 5-HT

(a), 5HIAA (b
y en el recambio de 5-HT (5-HIAA/5-HT) (c),
en la corteza cerebral de rata, tras la administracin mp.
de NF, NM, NT (10 mg/kg), NS (5 mg/kg) y BAY IC 8644 (0,2 y
2 mg/kg). Los valores representan la media + E.S.M. de al
menos 7 ratas. *p< 0.05. Valores control deS--BIT: 517 + 45,2
ng/y y 5-HIAA: 205 + 20,6 ng/y.
153
TABLA
CORTEZA CEREBRAL
NA %
NP 10 mg/kg
NF 10 mg/kg
0,35
NT 10 mg/kg
0,08
NS
5 mg/kg
BAY 1< 8644

0,2 mg/kg
BAY 1< 8644

2 mg/kg
Los
+
valores
E.S.M.
(8)
representan
se
valor control.
expresan
< >
en
(8)
(7)
de
<7).
(7)
al menos
variacin
nmero de datos.
Valor control: 1024 + 68,1 ng/y
0,53
+ 1,30
media de
%
(8)
6 + 0,51
12
la
(7)
con
siete ratas
respecto al
154
A> MEDULA
B) MEDULA
5-HT
5- HIAA
SO
70
60
EJ
SP
5..
NT
~n
EJ
sar 5 O.1Ma
MV SC *
80
EJ
5,
SS
NT
40
5.
EJ 54V SC 0..tX.
80
t0
lAY SC *
O
O
O) MEDULA
5-HIAA/5-HT
25
20
NF
NM
15
NT
NS
10
EA? K 0.2mg/Kg
EA? 1< 2 mg/Kg
o
FIGURA
3 2
Variacin (U respecto a control (0) en los niveles de 5HT

(a), 5-HIAA <b) y en el recambio de 5-HT (5-HIAA/5-HT) (c),
en mdula espinal de rata, tras la administracin i.p. de NF,
NM, NT (10 mg/kg), NS <5 mg/kg) y BAY 1< 8644 (0,2 y 2 my/kg).
*p< 0.05. Valores control de 5-BIT: 987 + 76,6 ng/y
y 5-HIAA:
167 + 10,9 ng/y.
155
NS
NA.
mente
El
Noradrenalina.
increment
significativamente
los
niveles
de
resto de frmacos empleados no alter significativadichos niveles (Tabla 10)
156
TABLA
10
MEDULA ESPINAL
NA % VARIACION
NF 10 mg/kg
- 3 + 0,26
<8)
NM 10 mg/kg
22 + 2,69
(7)
14 + 1,46
(7)
NT 10 mg/kg
NS 5 mg/kg
28 + 2,65* <7)
BAY K 8644
0,2 mg/kg
BA? 1< 8644

2 mg/kg
Los
+
valores
E.S.M.
representan
Valor control:
<
1503
0.05.
+
0,60
(8)
17 + 1,46
la media
se expresan en
valor control. *p
( )
de
al menos
% de variacin
=
(7)
con
numero de datos.
114,2 ng/g (8>.
siete
ratas
respecto al
157
V. RESUMEN DE LOS RESULTADOS
1.-
Las
dihidropiridinas
Nifedipino, Nimodipino,
un
efecto
inhibidor
inducida por
antagonistas
del
Ca
++
Nitrendipino y Nisoldipino, ejercen
dosisdependiente
estmulo elctrico,
Ach
sobre la contraccin
(1 pM)
y ClK
(50 mM)
en preparaciones FLPM de ileon de cobayo.
Dicho efecto es menos acusado cuando las preparaciones
incubadas
son
en
solucin
ICREBS hiperclcica
(Ca++
5,4 mM).
En
todos
los casos,
el
Nisoldipino
demostr
ser
la dihidropiridina con mayor potencia.
Las
2.-
ejercen
tnico
y ClIC
un
de
efecto
la
dihidropiridinas
inhibidor
respuesta
del
antagonistas
100%
contrctil
sobre
el
del
Ca++
componente
inducida por Ach
(1 pM)
(50 mM).
Dicha
inhibicin
fue
menos
marcada
las
preparaciones en solucin ICREES hiperclcica
mM)
en
el caso
de
habiendo encontrado
al
incubar
(Ca
++
5,4
las contracciones inducidas por Ach,

diferencias
significativas
de contracciones inducidas por ClIC.
en
el
no
caso
158
3.
El
BA?
IC
ejerce
8644
los
siguientes
efectos
sobre contracciones inducidas por~
Estimulo elctrico:
Incremento de la respuesta contrctil
inversamente proporcional
ciones
2,7
incubadas
mM).
En
en
a la dosis utilizada en prepara
solucin
solucin
ICREES
KREBS
normoclcica
hiperclcica
(Ca
++
(Ca++
5,4
mM)
la curva dosisrespuesta se desplaza a la derecha.
Ach (1 pM):
*
Fsico: Incremento inversamente proporcional a la dosis
en preparaciones
perclcica <Ca
Tnico~
incubadas
++
incubadas en solucin KREBS normo

2,7 y 5,4 mM>.
Inhibicin
en
e hi-
dosis-dependiente
solucin ICREES
en
normoclcica
preparaciones
(Ca
++
2,7
mM);
mientras que en preparaciones incubadas en solucin ICREES

hiperclcica
(Ca
++
5,4 mM),
provoca un
incremento
inver-
samente proporcional a la dosis.
ClIC (50 mM):

*
Fsico:
Incremento
incubadas en
dosisdependiente
solucin
KREBS
norma
en
preparaciones
e hiperclcica
(Ca++
2,7 y 5,4 mM).

*
Tnico:
Inhibicin inversamente proporcional a la dosis
utilizada
en preparaciones
norma e hiperclcica
incubadas en solucin ICREES
(Ca ++ 2,7 y 5,4 mM).
159
Las
4.-
Nifedipino,
8644
dihidropiridinas
Nimodipino
(0,2 mg/kg),
antagonistas
y Nitrendipino
(10
mg/kg)
del
Ca++
y BAY 1<
no producen alteracin sobre el comporta-
miento de las ratas.
Nisoldipino
acusado
de
los
(5 mg/kg)
movimientos
produce un incremento poco
estereotipados,
mientras
que
el HAY 1< 8644
(2 mg/kg) provoca un sndrome seudoespstico,
caracterizado
por
arqueamiento
del
lomo,
ereccin
de
la
cola y extensin de los miembros.
5.- Los frmacos estudiados modificaron, en mayor

medida,
los niveles de 5-HIAA que los de 5-HT en todas las
estructuras estudiadas
en S.N.C. de rata, excepto en corte-
za cerebral.
6.
Los
frmacos
estudiados
incrementaron el re-
cambio de 5-HT de la siguiente manera:
Nifedipino: En todas las estructuras estudiadas.
Nitrendipino
y HAY 1< 8644
(2 mg/kg): En todas las estruc-
turas estudiadas excepto en Mdula Espinal.

-
Nisoldipino:
En Mesencfalo, Hipocampo y Corteza Cerebral.
HAY
(0,2
1<
8644
mg/kg):
En
Espinal.
- Nimodipino: En Mesencfalo.
Mesencfalo,
Bulbo
Mdula
160
7.
Los
la administracin
(2
mg/kg>,
IC 8644
niveles
de
NA aumentaron
de Nitrendipino,
en Mdula tras
la
en
Nimodipino
administracin
Bulbo
y
tras
HAY K 864
de NS.
HAY
(0.2 mg/kg) disminuy dichos niveles en Mesencfalo.
DISCUSION
161
VI. DISCUSION
Dihidropiridinas en la preparacin Fibra LongitudianPle

xo Mientrico en ileon de cobayo.
Los
resultados
obtenidos
en este
tran que las UHF antagonistas del Ca

vocan
una inhibicin
mues
NF, NM, NT y NS pro-
dosis-dependiente de la respuesta con-
trctil inducida por E.E.

respuesta
4-4-
trabajo,
y del componente
fsico de dicha
inducida por Ach (1 pM) y ClK (50 mM> en prepara-
ciones FL-PM de ileon de cobayo incubadas en solucin KREBS

normoclcica
al
(Ca
provocar la
nente
tnico
casos
una
2,7 mM).
contraccin
de
la
La
con
respuesta
inhibicin
fueron menos
en
+4
del 100%.
acusados
fue ms marcada
Ach que con C1K.

contrctil,
El compo-
sufri
Dichos efectos
en
ambos
inhibitorios
en preparaciones similares incubadas
solucin KREBS hiperclcica
tados estn
inhibicin
(Ca
++
5,4 mM).
Estos resul-
bsicamente de acuerdo con otros descritos pre-
viamente para
NF y otros
del Ca44
antagonistas
1985; GRBOVIC y RADP4ANOVIC, 1987; MARTIN et al.
(INCENITO,
1988).
La contraccin del msculo liso no vascular depen

de fundamentalmente
terior celular
centracin
de
por
una
parte
los
depsitos
de los niveles de Ca++ libre en el in-
(VAN BREEMEN et al. 1980>. A su vez,

Ca ++
por
libre
la
la con-
intrwitnplasmtico est regulada,
concentracin
intracelulares,
que
en
de
el
Ca
++
existente
caso del
en
msculo
162
liso se encuentran localizados,

interna
cantidad
de
la
de
membrana
Ca
4+
preferentemente,
citoplasmtica;
extracelular
que
es
por
capaz
en la cara
otra
de
de
la
atravesar
la membrana de la clula a travs de dos tipos de canales:

los VOC y los ROC
gonistas
de
del
Ca++ VOC
Ca
(BOLTON, 1979)
++
>
actan
tipo L
Las UHF
(aqonistas y anta
fundamentalmente
(lentos)
(NILIUS et
al.
sobre
canales
1985;
NOWICKI
et al. 1985; HIRNING et al. 1988).

-*4
El origen
del Ca
utilizado para la contraccin
de la fibra lisa no vascular vara
en funcin del estmulo
que provoque la contraccion. As:
El E.E. produce una depolarizacin de la membrana

celular que origina la apertura de los canales de Ca ++ tipo
VOC,
lua.
se
favoreciendo
Adems,
favorece
su mayora
en
la entrada de Ca
la preparacin
la liberacin
(95%),
de
de
4+
al interior de la ce-
FL-PM
de
ileon de cobayo,
Ach endgena,
las neuronas
proviniente
localizadas en el plexo
mientrico (PATON et al. 1971; KILBINCER y NAEZINGER,

SHINOZUKA et al.
minuida
Ca
4+
al
1985). Dicha liberacin de Ach,
incubar
(PATON et
al.
las
preparaciones en
1971),
por
lo
en
que
se ve dis-
un medio
se puede
1985;
libre de
pensar que
la liberacin de Ach endgena depende de la entrada de Ca~

a travs de los canales de Ca
++
tipo
yac.
163
Nuestros
estas
ideas
resultados
se
muestran
de
acuerdo
con
y sugieren que el efecto inhibitorio que produ-
sen las UHF antagonistas del Ca ++ en las contracciones inducidas
por
de
a travs
Ca+
E.E.
cin directa de
sa
(inhibicin
podra
obedecer
de los
VOC en la
que
5,4
al
mM,
bloqueo
fibra
en la entrada
muscular
(inhibi-
la contraccin) y en la terminacin nervio-
de la liberacin
Reforzando
de
al
este
de Ach).
criterio,
incrementar
la
este
inhibitorio,
efecto
se encuentra
de Ca4
concentracin
fue
el
de
hecho
2,7
mM
significativamente
menos marcado.
La Ach provoca contraccin

PM
de
leon
muscarnicos
de
cobayo,
por
postsinpticos
de la preparacin
interactuar con
(PATON
et
al.
los receptores
1971;
LLINAS,
1982),
sto provoca un incremento de la conductancia
de
membrana
la
EUKUDA,
1968;
celular
BOLTON,
normal del Ca ++
(KURIYAMA et
1972>
y otros
al.
1967;
alteraciones
EL
en
total
HUKUHARA y
el trasiego
iones a travs de la misma, obser-
vndose un incremento de la entrada de Ca ++ por los canales

tipo VOC
(BOLTON,
VIC y RADMANOVIC,
Por
1979; MITCI-IELSON y ZIEGGLER,
1984;
GRBO-
1987).
otra parte,
la
activacin
de
los receptores
muscarnicos postsinpticos por Ach, favorece la liberacion
164
Ca ++
del
que
se
encuentra
almacenado
de la membrana celular (Sud
Ya
que
se
ha
la respuesta
y DAIMON,
reseado
contrctil
lo
por
(fsico),
fundamentalmente
ubicado
co),
relacionado
Ca~4-
de
TRIGOLE,
la
con
la
tipo
VOC
1976;
fuente
de
este
Ach
la
1979).
trabajo.
es bifsica,
componentes,
a
interna
1977; BOLTON,
largo
dos
entrada
uno
liberacin
de
DANIEL et
la
de
Ca+
rpido
de Ca
al.
respuesta
1979).
los
TRIGGLE
Esta diferencia
para la produccin
contrctil
de
1973;
4+
(tni
a travs
(CHANG y TRIGOLE,
de Ca ++ utilizada
componentes
puede
tanto,
cara
en los depsitos intracelulares y uno lento
canales
y
la
inducida por
diferencindose,
ligado
en
en
de los dos
inducida
por
Ach,
explicar por qu las DHP antagonistas del Ca~~ inhi-
ben con
mayor
traccin
eficacia
el componente tnico de la con-
(relacionado con canales
CHELSON
ZIEGGLER,
marcado
al
1984)
de Ca ++
tipo VOC)
(MIT-
y por qu dicho efecto es menos
incrementar la concentracin de Ca
++
extracelu
lar.
En preparacin
puesta
contrctil
de
que
produce
se
Ca
++
entrada
al
a
provocada
interior
expensas
de Ca~ tipo VOC (BOLTON,
La
sucede con
la
EL-PM de ileon de cobayo,
contraccin
por
ClK
celular
de
1979;
la
depende
del
provocada por Ach,
flujo de
(HURWITZ et al.
apertura de
los
LAWSON y CAyERa,
originada
la res-
por
ClK,
al
1980)
canales
1989).
igual
es bifsica y tambin
que
se
165
describe un componente
nido (tnico),
rpido (fsico> y uno lento y mante-
ambos componentes de la respuesta contrctil
estn mediados por la apertura de canales de Ca ++ tipo VOC

diferentes
estn
(HtJRWITZ et al.
relacionados
constituiran
el
1980),
de tal
forma que los que
con la produccin del componente

denominado
sistema
los
fsico
relacionados
con el componente tnico constituiran el sistema T (GOLENHOPEN,
1976; BOEV et al.
Aunque
debe
estos
existir una mayor
provocado
nente
que
todos
1976).
inducen
sensibilidad
al
efecto
pensar
que
inhibitorio
por las UHF antagonistas del Ca ++ sobre el compo-
fsico
en
datos
la
de
la
inducida
respuesta
contrctil
por
nuestros
Ach,
inducida por dR
resultados
parecen
demostrar que el componente fsico de la respuesta contrac
tu
de
inducida por Ach es ms sensible al efecto inhibitorio

las
UHF
antagonistas
del
Ca ++
que su homlogo inducido
por CYK, si bien es cierto, que slo existieron diferencias

estadsticamente
significativas
para
algunas
de
las
UHF
estudiadas y a determinadas concentraciones.
La explicacin
se
nos
a)
la existencia
VOC
et
escapa,
heterognea,
al.
(1980),
sin embargo,
de
este resultado
podra estar
una poblacin
COLLIS y
b>
la
SHEPHERD
distribucin
paradjico,
relacionado con:
de canales de Ca~4- tipo
como ya apuntaban GOLENHOFEN
(1976),
con
para
(1979)
irregular
(1976),
HURWITZ
et
BOEV
al.
de los puntos de
166
unin para DEP
(FERRY et al. 1983a)y c> con el estado cin-
tico
que podra
del
canal
Punto de unin
La
el
acoplamiento UHP/
(TRIGGLE, 1988).
inhibicin
la contraccin
mentalmente,
interferir
completa
del
componente
inducida por ClK, parece ser debida,
al
bloqueo del
paso
del Ca+
tante
inhibitorio
incluso
tracelular
al
de
2,7
funda-
a travs de los
VOC que producen las UHP antagonistas del Ca

cho efecto
tnico de
++
El que di-
se mantenga cuantitativamente
incrementar
mM a
la
5,4 mM,
concentracin de
puede
atribuirse
cons-
Ca~ ex
a
que la
contraccin inducida por ClK depende del Ca+ extracelular,

sin
que hayan
descrito
aumentos
intracelular existente en
nal
utilizado
La
diferencia
y el tnico,
por el
de
en
la liberacin
los depsitos,
Ca ++
para pasar
sensibilidad
entre
del Ca
y del tipo de ca-
al interior celular.
el
componente
fsico
se podra explicar por este mismo hecho
(GRBO-
VIC y RAUMANOVIC, 1987).
El
accin
de
en
grupo
el
HAY K 8644
mismo
es
una
UHF
lugar
que
el
farmacolgico
et al.
1984b)
plarse
(BELLEMAN,
(GLOSSMAN
que
resto
et
tiene
de
al.
su punto
de
sus compaeros
1983b; SARMIENTO
incluso compite con ellos para conseguir aco1984;
UOBRO,1986; KULLAK et
farmacolgico, ya que,
al.
SARMIENTO
1987),
et
pero
al.
1984b; DONOSO y HU
difiere en
su
a determinadas concentraciones,
efecto
favo
167
rece
el paso
de Ca ++
al
interior
celular
travs
de los
canales de Ca ++ tipo VOC-L, pero al incrementar las mismas,

se
produce
un
cambio
en
su
farmacodinmica
comportndose
como un antagonista del Ca4.
Esto ha sido demostrado en preparaciones aisladas

de
msculo
de
HAY K 8644
antagonista
centraciones
de
los
1984;
cardaco,
10
menores
de
las
M)
originaron
(10
Ca~
SCHRAMM et al.
FLPM
tiene
En
un
de
?4)
efectos
se comport
que
la
ileon
de
comportamiento
de un
como un
agonista
que hemos obtenido en la preparacobayo,
confirman que el BAYK.8644
diferente
en
funcin de
la dosis.
elctricamente produce un in-
de la respuesta contrctil relacionado con la doas las dosis mas
no slo no incrementan la respuesta contrctil,
producen una
concentracin
conseguimos
hacia
propios
1984a; THOMAS et al.
sis de manera inversamente proporcional,

altas
elevadas
1985).
preparaciones estimuladas
cremento
concentraciones
(VAGHY et al.
Los resultados
cin
que
(inotropismo (>), mientras que a con-
del Ca++
canales
en
un
de
antagonista.
de
de
es decir,
HAY 1< 8644

Este
la misma.
Ca++ extracelular
desplazamiento
la derecha;
tracin
inhibicin
para
resultado
de
Si incrementamos
(2,7
la curv
sino
mM
5,4 mM),
dosis-respuesta
debemos incrementar la concenver

es
la
aparicin
paralelo
al
de su
efecto
obtenido
con
168
las
UHF
antagonistas
una
disminucin
de
concentracin de Ca
ma
en
la
ms altas
idea
de
del
su
++
Ca
++
en
efecto
las
inhibidor
ya
al
observamos
incrementar
la
extracelular. Este hecho, nos reafir
que
el
BAY R 8644
utilizadas en este trabajo
quea parcialmente
que
el paso del
las
concentraciones
(600 -
1500 nM), blo-
Ca ++ a travs de los canales
de Ca ++ tipo VOC-L.
El
pero
NF,
HAY 1< 8644,
presenta
es asimtrico,
enantimeros,
un
qumicamente
tomo
de
es
un
carbono
anlogo de
en posicin
por lo que se describe la existencia

uno
5417.
El primero
nista
del
Ca4
el
(4),
HAY R
ha demostrado
tener
cualitativamente
NM (SCHRAMM et al.
4407
y uno
una actividad
comparable
1985). El enantimero
del Ca ++ con efectos farmacolgicos,
la
que
de dos
el
(-)
el
HAY R
antago-
de
NF
es un agonista
()
al menos, sobre mscu-
lo liso vascular y msculo cardaco cualitativamente comparable,
pero
mezcla
racmica
1985;
cuantitativamente
utilizada
FRANCKOWIAI< et
cialmente
al
menos,
ms
potente
habitualmente
que
los
(SCHRAMM
de
et
la
al.
al. 1985). Esto, podra explicar, parel
comportamiento
divalente
del
HAY
1< 8644.
Los efectos sobre los componentes fsico y tnico

de la respuesta contrctil
el
componente
tnico
de
la
inducida por Ach

respuesta
(1 pM)
contrctil
y sobre
inducida
-169
por
ClK
(50 mM)
concuerdan
con lo expuesto hasta aqu,
de
tal forma que el BAYK 8644 siempre demostr tener actividad

antagonista
nM),
(600
del Ca++ a la concentracin ms alta utilizada
la cual fue menos marcada al incrementar la con-
centracin de Ca4
Por
el
el
componente
por
CR
(50
extracelular
contrario,
fsico
mM)
de
el
la
muestra
(Ca+
5,4 mM).
efecto
respuesta
una
mayor
contrctil
actividad
la
mantiene al
aumentar la concentracin de Ca~
++
del
produce
incrementar
(Ca
concentracin
que
frmaco,
sobre
inducida
agonista
efecto
que
al
se
extracelular
5,4 mM).
Tal vez, este comportamiento del HAYK 8644 podra

ser explicado en base a la existencia
terognea
1976;
de
COLLIS
canales
y
VOC
SHEPHERU,
de una poblacin he-
(GOLENHOFEN,
1979;
1976;
HURWITZ
HOEV
et al.
et
1980).
al.
Ade-
ms sabemos que el canal se puede encontrar en estados cin

ticos
diferentes
(R, A,
1)
(SANGUINETTI
y KASS,
1984),
que
el estado en el que se encuentre depende, entre otras cosas

del
potencial de membrana celular
nosotros
podemos
al depolarizar
variaciones
la preparacin
nes en la afinidad
Por
inducir
otra
(BEAN et al.
con ClK,
en
1987)
dicho
provocando
y que
potencial
alteracio
frmacoreceptor.
parte,
trabajos
realizados
con UHF anta
170
gonistas
del
Ca ++ parecen demostrar la existencia de dife-
rentes
tipos
1987) .
Las UHF tendran
canales
de
a bajas
canales
de
concentraciones,
VOC-T a concentraciones
lo
que
al
BAY 1< 8644,
sobre
otro
posibilidad
que
la
de canal
el
efecto
al.
incrementa
a travs de los canales tipo VOCL,

tipo
Queda
sindonos
pues
difcil
comportamiento
sobre
actuar
sana
1987)
dosisdependiente
de
que
pueda
al.
estos
sobre
(HEAN et al.
se encuentran
NOWICKY et
HAY 1< 8644
cian en canales
et
del
actuar
VOC.
de todo esto
por
(BEAN
actuacin
ms elevadas
existir
tipo
VOC-L
pudiendo
el
realizadas
sugiere
de
justificar
En contra
ciones
tipo
capacidad
les
podra
Ca~
(1985)
la
las
en
observa-
las
corriente
que se
de Ca++
dicho efecto no lo apre
T o N.
la
discusin
asegurar
del BAYK8644.
las
abierta
razones
de
en
este
este
punto,
irregular
171
Dihidropridinas. Alteraciones sobre comportamiento.
Nuestro
tros observados,
no
a
producen
las
.p.
autores
datos
en
CONTRERAS et al.
usadas
una
para
(GREBE,
1986)
1988)
en
animales
tracin,
la
UHF
et
al.
del
en general,
per
se
alteraciones
animal
de experimentacin,
ciones
en el
minas
va
trasiego
(CAUET et al.
en
dosis
incluso
del
Ca4
sobre
(BOLGER
al.
sustancias
el
1987;
superiores
superiores)
(OHNISHI
descri
muerte
del
(NM,
NS)
el
efecto
in
vivo
a su adminiset
et
1988),
al.
al.
1988;
1985),
Anfetaminas
que pueden
produ-
normal comportamiento
generalmente,
de Ca~
1988).
et
por
KAVALIERS,
administradas
HAY 1< 8644
y,
1986),
Ca +4
morfina
(CAUET
sir
por
obtenidos
o posteriormente
como
1988);
bibliografa
previa
frmacos
5 veces
antagonistas
Iminodipropionitrilo
(GREBB,
comportamiento
los
1986;
motilidad
abundante
tratados
con
al utilizar
(hasta
antagonistas
con
CONTRERAS
aunque,
de
algunas
Existe
UHF
del
administradas
(CREEE,
por nosotros
animal
las
concuerdan
ratones
disminucin
de
utilizadas
en general,
controles.
Estos
ben
que en los parme-
significativa
concentraciones
otros
demuestran,
las UHF antagonistas del Ca ~
alteracin
en ratas
a las
resultados
debidas
y en la liberacin
del
a modifica
de monoa-
172
Dichas
modificadas
por
SZIKSZAY,
to
1984;
sentido,
del Ca
4+
se
varan
partiendo
alteraciones
las
DHP
si
antagonistas
OHNISHI et al.
puede
pueden
del
revertidas
Ca ++
(BENEUEK y
1988), y por tanto, en cier-
hablar
de
que
el comportamiento
de un estado
ser
las
animal,
que se puede
UHF
antagonistas
pero
generalmente
considerar
como no fi-
siolgico.
Esto,
las
UHF
antagonistas
condiciones
de
de
los
cola
mg/kg
parmetros:
sndrome
tracin
se
obtenidos
pueden
un
incremento
de
el
en
efecto
de
manifiesto
HAY 1< 8644
que
marcado
del
el
en
no fisiolgicas.
con
resumir
Arqueamiento
que
pone
o mejor dicho,
slo
en la
lomo,
es decir,
coincide
1989)
con
otros
la
(0,2
dosis
repeticin
Ereccin
todos
(HOLGER et al.
en
los que
pseudoespstico
resultados
1985;
de
la
fenmenos
en
la
i.p..
Estos
por NF y probablemente
sean
debidos
de Ca~4- localizados
hallados
PETERSEN,
se describe
HAY 1< 8644
canales
de
++
de los miembros,
la bibliografa
al.
sugiere
con un aumento del tono muscular.
Esto
un
se
produce
y Extensin
et
Ca
resultados
mg/kg)
relacionados
SON
del
patolgicas,
Los
mg/kg
probablemente,
1986;
BOUR-
la existencia de
rata
tras
efectos
la
son
adminis-
revertidos
a la activacin
en el cerebro
en
y a las
de los
consecuen
173
cias
que
que
ello
controlan
et al.
conleva
la
sobre
liberacin
los
mecanismos
presinpticos
de neurotransmisores
(BOURSON
1986).
El
HAY 1< 8644
vidad psicomotora,
provoca una disminucin de la acti-
aumento
de la Presin
Arterial,
y prolon
gacin del tiempo de latencia en el test de analgesia reali

zado en la cola de rata
1989),
aunque
accin
vasoconstrictora
Por
otra
parte,
los cambios
de
mente
ltimo
slo
posturales
BAY K 8644
el resto
este
(HERGE et al.
efecto
perifrica
la
se reproducen
va
observados
(BOURSON et al.
ha
1989).
explicado
(BOLJRSON et
hipomotilidad
(520 pg/kg>
de efectos
se
1988; BOURSON et al.
tras
i.c.v.,
estaran
la
al.
por
su
1986).
aparicin
de
la administracin
lo
que
mediados
sugiere
que
perifrica
174
Dihidropiridinas. Alteraciones en los niveles de monoaminas.
Nuestro
tas
resultados
y antagonistas
serotoninrgica
demuestran
del Ca ++ incrementan
en S.N.C.
que las
DHP agonis-
la neurotransmisin
de rata.
++
Las
aumentan
el
Sin
antagonistas
recambio
ras de S.N.C.
mentar
UHF
en
Ca
NF,
de 5-HT en la mayora
que hemos estudiado,
los niveles
embargo,
del
cerebral,
NT
de las
NS
estructu-
principalmente
de su metabolito
corteza
MA,
por incre
ms importante
(5HIAA).
el
recambio
aumento
del
se produce no como consecuencia de una elevacin de 5-HIAA,

sino
debido
a una disminucin
El
tracin
de
el
del
entrada
las
con
Ca ++
la
del
incremento
pero
concentraciones
aumenta
idea,
incrementa
el
de
la
de
recambio
que el
en la concen
no altera
5RU.
de
Esto
5-HT
HAY 1< 8644,
depolarizacin
signisugiere
como agonista
dependiente
de
la
de Ca ++ al interior celular y la liberacin de 5-RU
en preparaciones
1985>.
un
5-HIAA dosis-dependiente,
HAY K8644
concuerda
provoca
HAY K8644
ficativamente
que
de 5-HT.
Sin
Ca ++
embargo,
tambin
que el efecto
sivamente
de corteza
el
cerebral
hecho
aumenten
que produce
a la activacin
el
de
(MIDULEMTSS y SPEUDING
que
las
UHF
metabolismo
de
antagonistas
5-RU,
HAY 1< 8644,
no es atribuible
de canales
de Ca
tipo
VOC,
indica
exclu
sino
175
que posiblemente
es atribuible,
adems,
a un mecanismo
mes
pec fico.
Por
encontrado
otra
parte,
una respuesta
a las
bifsica
HOFEMEISTER y TETTENBORN
que
el
HAY 1< 8644
efecto
descritos
que
.p.,
y est
Ji 8644
cambia
SON et al.
gonistas
del
en
Estos
dosis
describieron
disminuye
Estos
del
efectos,
HAY 1<8644
hemos
el perfil
de la va
por
el
mientras que a dosis
lo potencia.
que
no hemos
descrita
pg/kg)
fentanilo,
lo
a la
autores
(1-10
trabajo
en funcin
El
efecto
del
Ca ~,
con baja
Esto,
incluso,
nuestro
provocado
no
fue
eran
va
i.v.,
administrado
de actividad
va
del
de administracin
densidad
Corteza
Cerebral)
podra
baja
ser
interactan
dos por acciones
de
de sus
indirectas
slo
en
HAY
(BOUR-
las
al.
regiones
1985),
regiones
de puntos
a que
y anta-
de Ca ++ tipo
et
que son
diferentes
efectos,
UHF agonista
canales
densidad
debido,
con
las
(GOULU
y Mesencfalo,
o muy
alguno
por
evidente
con mayor
en Mdula
Ca ++
similar
administracin
descrito,
cerebro
tambin
la
utilizadas
1989).
(Hipocampo
UHF.
bajas
<100 pg/kg)
tras
mientras
les
(1986).
antinociceptivo del
ms elevadas
del
dosis
las
de
UHF
tipos
de
probablemente
(GAGGI y GIANNI,
VOC
sino
cerebraunin
para
antagonistas
receptor,
sean
1990).
induci-
176
Se
de
la
descrito
adenosina
(SWANSON y
inositol
dos efectos
mediar
disminucin
de
ma lmbico
tras
Este
xilacin
sera
localizados
en
apuntar
soma
producen
y la presin
efectos
a nivel
podran
central.
han
observado
un aumento
por
los
celular,
marca-
una
en siste-
de NM y BAY 1< 8644 en ra-
indicar
que
la
arterial
perifricos
(1987),
mediada
con
los frma-
de 5-Hidroxitriptfano
podra
el
Adems todos
cardiaca
la administracin
interesante
de fosfatidil
interacta
administradas,
CARLSSON
triptfano
efectos
de adenosina
recambio
acciones
la sntesis
resultado
del
el
los
receptor
1985)
Estos
importantes
PILEBLAD
tn.
dosis
1989).
un
1984).
la funcin
al.
NF potencia
inhibe
NAHORSKI,
a las
sobre
et
el
con
(DAVID DUPHILO,
estudiados,
tambin
1986),
(KENDALL
(BOURSON
que
o interacta
GREEN,
Ca~4--ATPasa
cos
ha
UHF
En
canales
podran
en la hidroeste
de
estar
sentido
Ca ++
VOCL
implicados
en la regulacin de mltiples funciones neuronales.
Utilizando
(1977)
co,
valorar
MOGILNICKA et
cierta
nada
para
actividad
con
el
que provocan,
el
test
descrito
la actividad
al.
(1987>
antidepresiva,
aumento
por
antidepresiva
sugieren
que tal
las
et
vez estara
DHP antagonistas
al.
de un frma-
que NF podra
en la neurotransmisin
en general,
FORSOLT
tener
relacio
serotoninrgica
del Ca
++
177
En
resumen,
los
resultados
de
nuestro
trabajo
++
muestran
que las UHF antagonistas
del Ca
(NF, NM, NT y
NS) y agonista
del Ca ++ (BAY 1< 8644) producen, en general,
un
incremento
frmacos
manera
del
afecten
similar
recambio
a
la
de
5-HT.
neurotransmisin
nos hace pensar
mediado
por mecanismos
canales
de Ca ++ tipo
El
de que estos
serotoninrgica
que este
diferentes
hecho
efecto
podra
a la interaccin
de
estar
con los
VOC.
Por otra parte,
los resultados que hemos obtenido
en relacin con la modificacin en los niveles de NA provocada
por
UHF
agonistas
que
en,
las
UHF antagonistas
jo,
carecen
de NA,
flM
tima,
prcticamente
de
excepto
NT
incrementan
ineficaz
(1990>,
equipos
obtuvieron
Ca
++
estructuras
significativos
muestran
estudiadas
en nuestro
sobre
traba-
los
valores
de Bulbo y Mdula Espinal,
(2 mg/kg)
los niveles
parte,
del
utilizadas
en el primer
donde
y NS en la l
de NA.
(0,2 mg/kg),
el BAYI<8644
la hora de alterar
Nuestros
otros
las
Ca ++
caso
y 3AY 1< 8644
to en Mesencfalo
por
del
en el
antagonistas
todas
efectos
Por otra
tra
los valores
se mues
de NA,
excep-
donde los disminuye.
datos
de
que
no
concuerdan
investigacin,
NF
(20
mg/kg)
con
as
los
GAGGI
produce
una
obtenidos
y
GIANNI
disminu-
178
sin
de
entre
estructuras
por
un
cerebrales
otra
en los niveles de NA en todas las
1635%
parte,
que estudiaron
PILEBLAD
disminucin
en
la
sntesis
limbico)
de
NA
(en
de NM
K 8644
a ratones
origina
entre
1<
utilizando
puede
de efecto.
Este
y antagonistas
do que en
el
del
(MIUULEMISS
tipos
sensibles
su actividad
UHF
agonistas
HAY 1< 8644
de neurotransmisores
antagonistas
peculiar
circunstancias,
y SPEDDING,
1985),
de canales
VOC,
o porque
en membranas
que
el
(1989),
del
de las
Ca
indu
++
care-
UHF agonistas
pueden existir canales de 0a4
En conclusin,
circunstancias
que
al.
por
Ca ++ se ha tratado de explicar sugirien-
cerebro,
UHF
BOURSON et
sugirieron
los
comportamiento
determinadas
rentes
1985).
que
cin
administracin
inducidas
de cerebro,
mientras
la
y sistema
depolarizaciones
1< ,
tras
una
de NA y 5HT,
la liberaciin
por
obtienen
de la liberacin
incrementar
sida
bajo
en
SPEUUING,
cortes
(1987)
adems se ha descrito que el HAY
incremento
en hipocampo;
(en estriado
hemisferios)
sustancias,
(MIUULEP4ISS
CARLSSON
de DOPA
albinos;
un
otras
excepto
de
aisladas
pueden
y antagonistas
enmascarados
o por la existencia
algunos
son
quedaran
los
que
de
influir
los
sobre
Ca
++
el
y es
de dife-
algunos
Ca
(NILIUS et al.
demasiados
del
slo
canales
que,
++
son
pierden
1985).
factores
efecto
o las
de
las
muy arriesgado
179
atribuir
dicho
mente tenga
efecto
un origen
a una sola
causa,
multifactorial.
cuando muy probable
CONCLUSIONES
180
VII.
CONCLUSIONES
1.-
En preparacin
nistas
del
Ca
EL-PM de ileon
++
NF,
Nt4,
de cobayo
las
VHF antago-
y NS bloquean
NT
el
paso
de
este in a travs de los canales de Ca++, probablemente,

tipo
VOC.
++
2.-
La UHF
agonista
bifsico
del
a nivel
Ca
HAY 1< 8644 presenta
perifrico
do con
los canales de Ca+
frmaco
administrada.
in vivo,
tamiento
no provocan
de los animales
estar
relaciona-
tipo VOC y con la dosis de
del Ca4t
3.- Las UHF antagonistas

tradas
que parece
un efecto
NF, NM, NT y NS adminisalteraciones
en el compor
de experimentacin
en condicio
nes fisiolgicas.
4.
La
UHF
vivo
agonista
provoca
del
Ca ++
alteraciones
animal de experimentacin,
debido posiblemente
administrada
in
comportamiento
del
HAY 1< 8644
en
el
en condiciones
fisiolgicas,
a un mecanismo de accin
perifrico
y central.
5.- Las
UHF
agonistas
un aumento
que no
antagonistas
de la neurotransmisin
hemos podido
se produce.
esclarecer
del
Ca4
ocasionan
serotoninrgica,
el mecanismo
por el
aunque
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VICTOR L.

DEL VAL ARANDILLA

DIHIDROPIRIDINAS. EFECTOS EN ILEON DE COBAYO Y SISTEMA

Directora: Dra. M~ 1. Martn Fontelles

UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID

INFORME DEL DIRECTOR DE LA TESIS

Dla. PM ISABEL MARTIN FONTELLES, PROFESOR TITULAR DE FARMACOLOGA

TIENE A BIEN INFORMAR

el ileon de cobayo y sistema nervioso central

INFORME DEL CONSEJO DE DEPARTAMENTO

EL CONSEJO DEL DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGA, DE LA FACULTAD DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID

Profesor Titular de este

dado que reune las condici

ficas requeridas para ser considerad

El Director del Departamento

envergadura de una Tesis

Doctoral y se pone a pensar quin

de una u otra forma,

se puede quedar alguien en el tintero. Por eso, quiero comen

que me prestaron su consejo tcnico y/o personal.

Llegaron a formar parte

IMPOSIBLE de todo punto, ya no la culminacin, sino la iniciacin del mismo.

tambin son coautores de esta Tesis Docto-

Tambin quiero agradecer al Prof .Dr. Pedro Lorenzo

de investigacin en el Departamento que dirige y a la Universidad Complutense

A todos ellos GRACIAS.

1.1.- Papel del Ca

1.1.1.- Origen del Ca~~ utilizado en la

cin de Ca++ intracelular

1.2.2. Farmacologa de los canales de Ca~~

1.2.3.- Papel del Ca++ intracelula

1.2.3.1.- Expulsin del Ca

co, Acetilcolina, Cloruro de Potasio en la

1.4.2.- Contraccin producida por Acetilcolin

1.4.3.- Contraccin producida por Cloruro

Mecanismo de accin de las dihi

1.5.4.1. Punto de unin de las

Interacciones entre los

1.5.4.3. Correlacin entre acoplamiento y actividad farmacolgic

1.5.4.4. Interaccin con calmodu

1.5.4. 5. Interaccin con receptores alfaadrenrgicos

1.5.4.6. Otros lugares de interaccin

1.5.5. Caractersticas farmacocinticas

1.5.5.1- Caractersticas farmaco

1.5.5.2. Caractersticas farmaco

1.6.1.1. Estructura qumic

1.6.1.2. Efectos del BAY 1< 8644

1.6.1.3.- Mecanismo de accin del

ITT.- MATERTAL Y METODOS

111.1.- Preparacin de la solucin KREBS

IIT.2.- Preparacin Fibra Longitudinal-Plexo

TIT.2.l.- Aislamiento de la preparacin Fibra Longitudinal-Plexo Mientric

111.3.- Determinacin de monoaminas en Sistema

111.3.1. Aislamiento y extraccin de

TIT.3.2. Manipulacin de las estructuras del Sistema Nervioso

111.4. Frmacos utilizados

111.5. Anlisis estadstico de los resultados

ITT. 6. Metodologa general

TTT.6.l.- Preparacin Fibra Longitudinal-Plexo Mientrico de ileon

Contracciones inducidas por estmulo elctrico

Contraccin provocada por Acetil

Contraccin provocada por Cloruro de Potasio