E 4-059-K-50

Trastornos hereditarios del metabolismo

de la galactosa y la fructosa
G. Touati, M. Brivet, H. Ogier de Baulny
La galactosa es uno de los componentes del disacrido lactosa, que es el carbohidrato ms abundante
en la leche de los mamferos. Existen tres enfermedades hereditarias del metabolismo de la galactosa. El
dcit de galactocinasa provoca un cuadro de catarata aislada. La galactosemia es la enfermedad debida
al dcit de galactosa-1-fosfato-uridil-transferasa; se revela a travs de la aparicin de manifestaciones
hepticas, renales u oculares y presenta una evolucin favorable con una dieta exenta de galactosa; su
pronstico a largo plazo depende de la afectacin neurolgica. El dcit de uridina-difosfato-galactosa4-epimerasa es excepcional y es responsable de formas benignas o graves de galactosemia. La fructosa
es un azcar muy abundante en la alimentacin humana. Existen tres enfermedades hereditarias que
afectan a su metabolismo. El dcit de fructocinasa es asintomtico. La intolerabilidad a la fructosa,
debida al dcit de fructosa aldolasa, ocasiona sntomas digestivos agudos, con o sin hipoglucemias,
o manifestaciones hepticas o renales que pueden comprometer el pronstico vital si no se instaura
rpidamente una dieta exenta de fructosa. El dcit de fructosa-1,6-difosfatasa es una anomala de la
gluconeognesis que se maniesta a travs de hipoglucemias con hiperlactacidemia.
2012 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Errores innatos del metabolismo; Metabolismo de los hidratos de carbono; Galactosemia;
Metabolismo de la fructosa; Intolerabilidad hereditaria a la fructosa; Dcit de fructosa-1,6-difosfatasa

Plan

Trastornos hereditarios del metabolismo de la galactosa

Rese
na sobre la utilizacin siolgica de galactosa
Dcit de galactosa-1-fosfato-uridil-transferasa
Dcit de uridina-difosfato-galactosa-4-epimerasa
Dcit de galactocinasa
Enfermedad de Fanconi-Bickel

1
1
2
4
4
4

Trastornos hereditarios del metabolismo de la fructosa

Rese
na sobre la utilizacin siolgica de fructosa
Fructosuria esencial o deciencia de fructocinasa
Intolerabilidad hereditaria a la fructosa
Dcit de fructosa-1,6-difosfatasa

5
5
5
5
7

 Trastornos hereditarios
del metabolismo de la galactosa
Tres enfermedades que provocan el aumento de los niveles plasmticos de galactosa se deben a dcits enzimticos hereditarios
de la va del metabolismo de la galactosa [14] . La galactosemia
se debe a un dcit de galactosa-1-fosfato- uridiltransferasa o, ms
raramente, de uridina-difosfato-galactosa-4-epimerasa. El dcit de
galactocinasa causa una enfermedad muy diferente.
EMC - Pediatra
Volume 47 > n 3 > septiembre 2012
http://dx.doi.org/10.1016/S1245-1789(12)62753-X

Rese
na sobre la utilizacin fisiolgica
de galactosa
La fuente alimentaria de galactosa es la lactosa, disacrido
(glucosa-galactosa) de la leche de los mamferos, que la lactasa
intestinal hidroliza rpidamente tras su ingestin. En los seres
humanos, la va principal del metabolismo de la galactosa es su
conversin heptica en glucosa, que implica cuatro etapas enzimticas principales (Fig. 1):
la galactocinasa transforma de forma irreversible la galactosa en
galactosa-1-fosfato;
la galactosa-1-fosfato- uridiltransferasa, en presencia de uridinadifosfato-glucosa (UDP-glu), transforma la galactosa-1-P en
UDP-galactosa;
la uridina-difosfato-galactosa-4-epimerasa isomeriza la UDPgalactosa en UDP-glu;
a continuacin, la UDP-glu puede unirse al metabolismo de la
glucosa en forma de glucosa-1-fosfato, gracias a la UDP glucosa
pirofosforilasa.
La reversibilidad de las dos ltimas reacciones hace posible la sntesis endgena de galactosa a partir de la glucosa.
La existencia de vas metablicas secundarias explica la presencia de metabolitos anormales, sobre todo si existe dcit
de la va principal: la reduccin de la galactosa en galactitol es esencialmente el resultado de la accin de la aldosa
reductasa, presente en muchos tejidos. La oxidacin de la
galactosa en galactonato hace intervenir varias etapas intermedias.

E 4-059-K-50  Trastornos hereditarios del metabolismo de la galactosa y la fructosa

Figura 1. Metabolismo de la galactosa. Lnea continua: va

principal; lneas discontinuas: vas secundarias. NADP: nicotinamida adenina dinucletido fosfato; NADPH: nicotinamida
adenina dinucletido fosfato reducida; UDP: uridina difosfato;
ADP: difosfato de adenosina; ATP: trifosfato de adenosina; Mg:
magnesio; PP: pirofosfato; UTP: uridina-5-trifosfato.

Aldosa
reductasa
Galactosa

Galactitol

6-fosfogluconato

NADP NADPH

ATP

Hexosa
6-fosfato
deshidrogenasa

ADP

Galactosa-6-fosfato

Mg

Galactocinasa

Fosfogalactomutasa
Galactosa-1-fosfato

UDP glucosa

Galactose-1-phosphate
Uridyl-transfrase
Galactosa-1-fosfato
Uridil-transferasa

UDP galactosa

Sntesis de los cerebrsidos

Mucopolisacridos
Lactosa

UDP-galactosa-4-epimerasa

UDP glucosa

Sntesis del glucgeno

Glucuronoconjugados
Cerebrsidos
Mucopolisacridos

PP
UDP glucosa
pyrophosphorylase

UTP

Glucosa-1-fosfato

Gluclisis

Dficit de
galactosa-1-fosfato-uridil-transferasa
La elevada frecuencia de la enfermedad (de 1/18.000 a
1/180.000 segn los grupos tnicos) ha llevado a incluir su deteccin precoz en los programas de deteccin sistemtica neonatal
de muchos pases industrializados.

Manifestaciones clnicas
La galactosemia supone una asociacin sindrmica caracterstica con tres puntos cardinales: afectacin heptica, tubulopata y
catarata.
Forma aguda tpica
La sintomatologa es precoz y comienza desde los primeros das
de alimentacin lctea. Predominan en ella:
signos digestivos casi constantes: vmitos, diarrea, anorexia,
asociados a estancamiento ponderal;
signos de afectacin heptica: ictericia, hepatomegalia consistente de aparicin rpida, sndrome hemorrgico, ascitis,
edemas generalizados;
son frecuentes las sobreinfecciones precoces y graves (septicemias, meningitis, etc.), con particular susceptibilidad hacia E.
coli; a veces presentan una evolucin fulminante.
En estas formas precoces, la exploracin con lmpara de hendidura encuentra una catarata ya presente en forma de opacidad en
mancha de aceite [5] . La tubulopata est tambin siempre presente
en las pruebas de laboratorio.

Formas crnicas
La evolucin puede ser ms moderada. Hay que sospechar el
diagnstico en los lactantes ante uno de los siguientes sntomas,
de presentacin aparentemente aislada:
retraso ponderoestatural con trastornos digestivos espurios;
ictericia persistente, hepatomegalia;
cuadro de cirrosis precoz, muy sugestivo a esa edad;
descubrimiento de una catarata.
Independientemente de la sintomatologa de alerta, resulta
infrecuente que el estudio no encuentre asociados los elementos
de la trada clsica: afectacin heptica, tubulopata y catarata. La
anamnesis investiga antecedentes familiares comparables. Resulta
sobre todo signicativo que la evolucin sea rpidamente favorable a
partir del momento en que se excluye la galactosa de la alimentacin,
lo que se impone como una medida teraputica urgente ante cualquier
hepatopata aguda.
Excepcionalmente, la sintomatologa es neurolgica: retraso
psicomotor, hipertensin intracraneal con edema cerebral. Por
ltimo, existen formas poco sintomticas y que se ponen de maniesto en los adultos por una complicacin neurolgica o una
amenorrea secundaria (menopausia precoz).

Manifestaciones biolgicas
Ante estos sntomas sugestivos, las exploraciones muestran:
afectacin heptica con hiperbilirrubinemia, disminucin del
bringeno y descenso importante de los factores del complejo
protrombnico. Lo habitual es que las transaminasas se encuentren moderadamente elevadas. La afectacin heptica puede
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Trastornos hereditarios del metabolismo de la galactosa y la fructosa  E 4-059-K-50

causar una elevacin plasmtica inespecca de fenilalanina,

tirosina y metionina en la cromatografa de los aminocidos,
lo que puede llevar a sopesar el diagnstico diferencial con
una tirosinemia de tipo 1. Si se realiza una biopsia heptica, el
estudio histolgico encuentra esteatosis, brosis portal, necrosis hepatoctica moderada y una disposicin seudoacinosa de
los hepatocitos;
afectacin tubular renal, que se puede limitar a una hiperaminoaciduria. En la mayora de los casos, existen tambin acidosis
hiperclormica y proteinuria;
hipoglucemias posprandiales (que no se deben slo a la afectacin heptica), halladas principalmente en las formas crnicas;
ms raramente, el sndrome hemorrgico puede agravarse con
una anemia hemoltica.
Todas estas alteraciones biolgicas se corrigen tambin rpidamente tras la exclusin de la galactosa de la alimentacin.

Diagnstico
El diagnstico se basa en la demostracin de la sobrecarga de
galactosa y galactosa-1-fosfato:
presencia de azcares reductores totales en la orina. Esta valoracin debe completarse con la determinacin especca de los
niveles de galactosa. La galactosuria puede ser intermitente y
se corrige con rapidez tras la exclusin de la galactosa de la
dieta. Sin embargo, no es especca en caso de insuciencia
hepatocelular;
tambin se puede llevar a cabo la determinacin de los niveles
de galactitol urinario;
la galactosemia tambin puede determinarse mediante un
mtodo especco.
El diagnstico se conrma principalmente con la determinacin de los niveles de galactosa-1-fosfato eritroctica y el estudio
semicuantitativo de la actividad enzimtica de la galactosa-1fosfato-uridiltransferasa eritroctica (spot-test de Beutler).
no sometido
Advertencia: estas pruebas no son factibles en un ni
recientemente a una transfusin, en cuyo caso es posible intentar recuperar el papel absorbente de la deteccin neonatal, si se
realiz antes de la transfusin, para efectuar un spot-test o buscar
no, si ha
mutaciones en el gen GALT a partir de la sangre del ni
recibido una transfusin de eritrocitos desleucocitados o a partir
no ha sufrido una exanguinode la sangre de los padres si el ni
transfusin.
La bsqueda de mutaciones en el gen GALT ha sustituido actualmente a los mtodos de determinacin enzimtica, que eran
engorrosos (determinaciones radioisotpicas) e inadecuados para
buscar heterocigotos, debido a la existencia de variantes no sintomticas con actividad disminuida.
Las pruebas de carga con galactosa, causantes de hipoglucemias,
son peligrosas y se han abandonado actualmente.
Es posible el diagnstico prenatal [6] , a partir de la biopsia de
trofoblastos o clulas amniticas mediante el estudio molecular,
cuando se conocen las dos mutaciones responsables, o mediante
la determinacin de galactitol en el lquido amnitico. El diagnstico preimplantatorio es tambin posible en teora cuando se
conocen las mutaciones causales.
Se han propuesto varias tcnicas de deteccin precoz neonatal [7] , que se basan en mtodos microbiolgicos o uoromtricos,
que miden la galactosemia o la actividad enzimtica de la
galactosa-1-fosfato-uridil-transferasa. En todos los casos, un resultado positivo deber vericarse inmediatamente mediante el
spot-test de Beutler y un estudio molecular. Tambin en este caso,
la existencia de una transfusin reciente produce falsos negativos.
En la forma clsica, el dcit enzimtico es completo y generalizado (actividad enzimtica inferior al 5%). Debido al cribado
poblacional, se han identicado numerosas variantes enzimticas
asintomticas. Es necesaria su identicacin mediante un estudio
molecular para evitar el tratamiento injusticado en algunos de
estos pacientes.
nalarse que la galactosemia provoca anomalas
Tambin debe se
de la glucosilacin de las protenas, que pueden explicar algunas de las consecuencias de la enfermedad. En particular, pueden
ser la causa de anomalas del perl de glucosilacin de la transferrina, que deben conocerse para evitar un error diagnstico con
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un trastorno congnito de la glucosilacin o sndrome de glucoprotenas decientes en carbohidratos tipo I [8] . Estas anomalas se
corrigen con la exclusin de la galactosa de la dieta.

Fisiopatogenia
El dcit de transferasa provoca la acumulacin de diferentes
metabolitos cuyo papel sigue estando en discusin. La acumulacin de Gal-1-P y las carencias de fsforo y trifosfato de adenosina
(ATP) explicaran las lesiones hepticas y renales. La acumulacin
de galactitol en el cristalino es sin duda responsable de la catarata debido a su accin osmtica. La exclusin de la galactosa de
la dieta corrige parcialmente la acumulacin de los metabolitos
txicos y permite la remisin de la afectacin heptica, renal y
oftalmolgica.
Sin embargo, la evolucin a largo plazo muestra, por una parte,
los pobres resultados obtenidos sobre el desarrollo intelectual de
los pacientes y, por otra parte, la presencia casi constante de afectacin neurolgica y disfuncin ovrica. La existencia de sntesis
endgena de galactosa, cuantitativamente ms importante que
el aporte exgeno a travs de dieta, explicara la persistencia de
la intoxicacin y el fracaso parcial de la dieta para prevenir la
afectacin neurolgica [9] . La intoxicacin endgena progresiva
sera responsable de un defecto de galactosilacin de las galactoprotenas y galactolpidos, que permite clasicar la galactosemia
dentro de las causas secundarias de sndromes debidos a las protenas decientes en hidratos de carbono. La existencia de una
alteracin estructural de las isoformas de la hormona foliculoestimulante (FSH) plasmtica, que se caracteriza por una deciencia
de galactosa y cido silico, sera as responsable de hipogonadismo [10] . Este defecto de galactosilacin podra deberse a un
dcit endgeno de UDP-galactosa [11] o ms bien a la inhibicin
de las reacciones de galactosilacin.

Tratamiento
El tratamiento se basa en la eliminacin total y denitiva de
la galactosa de la dieta, inicialmente asegurada mediante leches
especiales sin lactosa y, despus, mediante la exclusin de los alimentos que aportan galactosa (listas de alimentos). Estas dietas
requieren una atenta vigilancia respecto a los alimentos industriales y los excipientes medicamentosos. El seguimiento debe ser
regular, diettico (educacin de la familia sobre la dieta, prevencin del dcit de calcio, etc.) y biolgico : determinacin de los
niveles de Gal-1-P eritroctica, que deben mantenerse por debajo
de 5 mg/100 ml.
La evolucin inicial puede ser desfavorable debido a la gravedad
del cuadro inicial o a la aparicin de complicaciones, sobre todo de
infecciones fulminantes por E. coli. En las formas con insuciencia hepatocelular grave, pueden requerirse medidas sintomticas
como la perfusin de plasma fresco congelado o la exanguinotransfusin. Una vez superada la fase aguda, la dieta permite
generalmente la remisin de los signos de afectacin heptica y
renal. La catarata puede remitir en 2-3 meses.
nalar que, en el estadio de cirrosis, el trasplante heptico
Cabe se
(realizado a causa de la aparicin de un carcinoma) ha permitido,
en el nico caso comunicado, la normalizacin de las anomalas
biolgicas de la galactosemia [12] .

Pronstico a largo plazo

El pronstico est en parte asociado a la precocidad en la instauracin de la dieta. No obstante, a pesar de esta dieta, incluso si
se ha iniciado precozmente y se ha seguido de forma correcta, el
pronstico mental resulta mediocre, con cocientes intelectuales
(CI) por debajo de la normalidad en todas las series. La evolucin
neuropsicolgica de estos pacientes no parece correlacionar con la
precocidad de la dieta ni con los niveles de galactosa-1-fosfato [13] .
El CI parece disminuir progresivamente con la edad y ms del
50% de los pacientes muestra signos de dispraxia verbal. Algunos presentan microcefalia. Tambin puede aparecer tardamente
afectacin neurolgica (ataxia, sndrome cerebeloso, apraxia o,
incluso, convulsiones) [14] . Los estudios realizados con resonancia
magntica (RM) y los cortes histolgicos de tejido cerebral han
mostrado, en algunos pacientes, degeneracin neuronal cortical,

E 4-059-K-50  Trastornos hereditarios del metabolismo de la galactosa y la fructosa

atroa del cerebelo y los ncleos grises centrales y alteraciones de

la mielina. As, la galactosemia resulta preocupante a largo plazo,
sobre todo por su pronstico neuropsicolgico, que no se corrige
slo con la dieta [13] . Sin embargo, a pesar de su frecuencia, el
retraso mental no afecta a todos los enfermos y un algunos de
ellos se desarrollan normalmente, sin secuelas neuropsicolgicas.
Debido a la posible carencia de UDP-galactosa [11] , algunos autores
recomendaban suplementos de uridina, que no han mostrado su
ecacia [15] y actualmente se han abandonado.
nas,
Otra complicacin que se observa, en dos tercios de las ni
consiste en una insuciencia ovrica, causante de hipogonadismo
hipergonadtropo que se traduce, en la pubertad, en oligomenorrea o, incluso, amenorrea primaria o secundaria, causa de
infertilidad. Debe buscarse y tratarse con la suciente prontitud
mediante un tratamiento hormonal sustitutivo.
La osteoporosis tambin es una complicacin tarda frecuente
que debe prevenirse mediante la suplementacin con calcio y
vitamina D.

Aspectos genticos
La transmisin de la enfermedad es autosmica recesiva. El gen
de la transferasa se localiza en el cromosoma 9. Se han descrito
muchas mutaciones (ms de 200), incluida una mutacin Q188R
que es particularmente frecuente en las poblaciones de origen
caucsico.
Se conocen muchas mutaciones responsables de variantes enzimticas asintomticas. La ms frecuente es la variante Duarte
(mutacin N314D).

Tratamiento de los heterocigotos

En los pacientes heterocigotos, adems del consejo gentico, es
necesario considerar dos aspectos:
durante el embarazo de una mujer que haya rechazado el diagnstico prenatal, se ha defendido la instauracin de una dieta
para evitar la afectacin in utero del feto, posible debido a la
capacidad de la galactosa para atravesar la placenta. Esta dieta se
nos despus de su nacimiento hasta haber
mantendr en los ni
determinado la actividad enzimtica;
la posible aparicin de cataratas lleva a recomendar el
seguimiento oftalmolgico de los pacientes heterocigotos [5] .
Se han comunicado cataratas de rpido empeoramiento,
sobre todo durante el embarazo y la lactancia en mujeres
heterocigotas [16] .

Punto fundamental
Galactosemia
Debe pensarse en ella ante cualquier insuciencia hepatocelular en los ni
nos.
La trada hepatopata-tubulopata- catarata es muy
sugestiva del diagnstico.
Justica evitar sistemticamente la galactosa, que constituye tanto una prueba diagnstica como teraputica en
caso de hepatopata aguda.
El diagnstico de conrmacin se basa en la determinacin de la galactosa-1-fosfato eritroctica y la
determinacin de la actividad enzimtica de la galactosa1-fosfato-uridil-transferasa

Dficit de
uridina-difosfato-galactosa-4-epimerasa
Formas clnicas
Esta enfermedad asocia dos formas distintas:
dcit parcial, localizado en los eritrocitos y los leucocitos, sin
dcit heptico. Se muestra como totalmente asintomtica y

carente de consecuencias para el organismo, sin que sea necesario, por tanto, su tratamiento. Slo se traduce en la acumulacin
de galactosa-1-fosfato eritroctica sin acumulacin de galactosa
ni elevacin de la galactosemia;
dcit generalizado. Parece ser la causa de formas clnicas graves y parecidas a las formas neonatales del dcit de transferasa.
Parece extremadamente infrecuente (menos de cinco casos descritos) [17] .

Tratamiento de las formas generalizadas

Una dieta estrictamente libre de galactosa provoca la mejora
de los sntomas. Sin embargo, es inevitable la evolucin hacia el
retraso psicomotor. El nivel del dcit explica la incapacidad de
sntesis endgena de UDP-galactosa. La carencia, sobre todo de
cerebrsidos cerebrales (cuya osa es la galactosa y no la glucosa,
como en los dems tejidos), explicara las lesiones cerebrales causantes del retraso mental. Se recomienda una alimentacin que
nas cantidades de galactosa, pero sucientes para
aporte peque
proporcionar la UDP-galactosa requerida sin provocar la acumulacin de derivados txicos. Sin embargo, la actividad enzimtica
residual parece suciente para permitir la sntesis normal de glucoprotenas [17] .

Aspectos genticos
La transmisin de la enfermedad es autosmica recesiva. El
gen de la epimerasa se localiza en el cromosoma 1. Se describen
varias mutaciones. La forma generalizada grave parece asociarse
particularmente con la mutacin V94 M en el estado homocigtico.

Dficit de galactocinasa
Esta infrecuente enfermedad causa cataratas precoces de presentacin a menudo aislada, que hacen de ella una enfermedad
esencialmente oftalmolgica. No se asocian signos digestivos,
hepticos ni renales, como tampoco retraso mental. Se ha descrito en casos excepcionales una afectacin neurolgica de
tipo hipertensin intracraneal benigna. El diagnstico tambin
puede originarse a travs del descubrimiento de galactosuria en un anlisis urinario de rutina. Puede observarse la
presencia de una galactosemia anmala tras la absorcin de
nana en
galactosa (pueden existir niveles normales por la ma
ayunas), sin acumulacin de galactosa-1-fosfato. Cabe destacar
que no existe actividad galactocinasa, medida en los eritrocitos, mientras que la galactosa-1-fosfato-uridil-transferasa es
normal.
La dieta libre de galactosa, si se introduce precozmente, permite
la remisin de opacidades del cristalino que ya haban aparecido
o, mejor an, prevenirlas en los pacientes detectados en una familia de riesgo. Los heterocigotos podran desarrollar cataratas ms
tardas que los homocigotos, que se veran potenciadas con una
dieta rica en galactosa.
La transmisin de la enfermedad es autosmica recesiva. Se
conoce el gen de la galactocinasa: GALK (situado en el cromosoma 17 en 17q24). La enfermedad es particularmente comn en
las poblaciones originarias de los Balcanes, donde existe un efecto
fundador debido a la mutacin P28 T.

Enfermedad de Fanconi-Bickel
El dcit del transportador de la glucosa GLUT2 provoca
una enfermedad muy diferente de la galactosemia, que se
presenta como una glucogenosis con tubulopata. Hay que
tener en cuenta esta enfermedad en el diagnstico diferencial, ya que provoca el aumento de la galactosa sangunea
sin elevacin de la galactosa-1-fosfato [18] . Tambin puede
presentarse con catarata congnita precoz, en cuyo caso
forma parte del diagnstico diferencial del dcit de galactocinasa (pero la actividad enzimtica de galactocinasa es
normal).
EMC - Pediatra

Trastornos hereditarios del metabolismo de la galactosa y la fructosa  E 4-059-K-50

 Trastornos hereditarios
del metabolismo de la fructosa
Tres enfermedades se deben a errores innatos del metabolismo
de la fructosa [14] . La fructosuria esencial, debida al dcit de
fructocinasa, es asintomtica. La intolerabilidad hereditaria a la
fructosa, debida al dcit de la aldolasa B, tiene una expresin clnica principalmente heptica. El dcit de fructosa-1-6-difosfatasa
es una anomala de la gluconeognesis que causa accesos de hipoglucemia en ayunas con hiperlactacidemia.

Rese
na sobre la utilizacin fisiolgica
de fructosa
La fructosa es una hexosa ampliamente extendida, presente en
muchas frutas y verduras, as como en la miel. En la dieta, tambin la aporta la sacarosa, un disacrido [glucosa-fructosa]. Debido
a su poder edulcorante, la fructosa y la sacarosa se encuentran en
muchos preparados industriales. El sorbitol, administrado por va
intravenosa, se convierte en fructosa gracias a la sorbitol deshidrogenasa, mientras que su absorcin intestinal se encuentra en
gran parte reducida.
nn poseen el equipaEl hgado, el intestino delgado y el ri
miento enzimtico necesario para el catabolismo de este azcar
(Fig. 2), que implica cuatro etapas enzimticas:
la fructocinasa o ketohexocinasa A cataliza de forma no especca la fosforilacin de la fructosa a fructosa-1-fosfato (F1P). Esta
nn y el intestino delgado;
enzima se expresa en el hgado, el ri
la fructosa aldolasa separa la F1P en D-gliceraldehdo (D-GAH)
y dihidroxiacetona fosfato (DHAP). Tambin cataliza la escisin
de la fructosa-1,6-difosfato (F1-6diP), importante intermediario
de la gluclisis y la gluconeognesis. Se conocen tres isoenzimas
especcas de tejidos: las aldolasas A (msculo, eritrocitos, bronn) y C
blastos, hgado fetal), B (hgado, intestino delgado, ri
(cerebro);
la triosa cinasa fosforila la D-GAH en D-GAH-3-fosfato y
permite la utilizacin de esta triosa por el sistema gluclisisgluconeognesis;
la fructosa-1,6-difosfatasa, enzima de la gluconeognesis, interere con este metabolismo: cataliza la escisin de la F1-6diP en
F6P y fosfato inorgnico (Pi), paso indispensable para la entrada
de la fructosa en la gluconeognesis.

Fructosuria esencial o deficiencia

de fructocinasa
El dcit de fructocinasa heptica (frecuencia de 1/130.000) es
de transmisin autosmica recesiva. Provoca la acumulacin de
fructosa sin acumulacin de fructosa-1-fosfato. Parte de la fructosa
ingerida se excreta a travs de la orina y el resto se metaboliza
lentamente en fructosa-6-fosfato gracias a la hexocinasa, presente
en el tejido adiposo y el msculo.
Estos pacientes asintomticos se descubren gracias a anlisis urinarios de rutina, que muestran la presencia de azcares reductores
y plantean esencialmente el problema del diagnstico diferencial
con la diabetes renal. La fructosuria se conrma mediante la cromatografa de azcares. Es variable segn el horario y la cantidad
de fructosa absorbida. Una carga de fructosa de 1 g/kg, oral o
intravenosa, provoca un aumento excesivo de la fructosemia y el
retraso de a vuelta a la normalidad (ms de 6 horas). La glucemia,
el lactato, el piruvato y la uricemia se modican poco. La excrecin urinaria de fructosa tambin se incrementa. Estos resultados
dan prueba de una utilizacin enlentecida de fructosa.
No se necesita tratamiento para esta enfermedad benigna. Es
de transmisin autosmica recesiva y el gen de la fructocinasa se
encuentra en 2p23.3-23.2.

Intolerabilidad hereditaria a la fructosa

La intolerabilidad a la fructosa, enfermedad de transmisin
autosmica recesiva, es la consecuencia del dcit congnito de
aldolasa B [1, 2, 3, 4] .
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Manifestaciones clnicas
Los pacientes permanecen asintomticos mientras no ingieran
fructosa. Por ejemplo en Francia, la utilizacin de leches azucaradas con glucosa ha retrasado la edad de aparicin de los sntomas.
Cabe recordar que la leche materna no contiene fructosa. La sintomatologa empieza con la aportacin de fructosa en la dieta, a
menudo con la introduccin de fruta, zumos de fruta, verduras
y productos lcteos endulzados con sacarosa cuando se diversino, ms graves son los
ca la dieta. Cuanto ms joven es el ni
sntomas [19] .
Forma aguda
Es la forma habitual del recin nacido y el lactante y se traduce
en:
signos digestivos, con vmitos constantes a menudo en un
primer plano, mientras que el apetito an se mantiene relativamente conservado;
manifestaciones agudas posprandiales, con trastornos como
sudoracin, palidez, temblores, nuseas, vmitos y alteraciones
de la conciencia, que van desde la somnolencia hasta el coma
y, a veces, las convulsiones;
en las formas ms graves, se presenta un cuadro de insuciencia
hepatocelular grave con ictericia, sndrome hemorrgico, que
puede estar en un primer plano (hemorragias digestivas y en
los puntos de puncin), edemas, ascitis, etc.
Estos signos, aunque no son especcos, deben llevar siempre e
nos.
inmediatamente a prohibir toda ingesta de fructosa en estos ni
En todos los casos, existe una hepatomegalia que puede orientar
el diagnstico.
Formas subagudas y formas tardas
Si la intoxicacin se produce ms tarde, los sntomas pueden
estar atenuados: vmitos de repeticin, distensin abdominal con
hepatomegalia, anorexia o simple aversin selectiva hacia los alimentos dulces, diarrea acuosa, estancamiento de peso, accesos
de palidez y llanto, irritabilidad, ebre inexplicada, erupciones
inespeccas, apata, somnolencia, temblores o movimientos anmalos. Puede observarse ictericia con o sin heces decoloradas. La
hepatomegalia es constante y la esplenomegalia, ms infrecuente.
Los episodios de hipoglucemia, un estado repentino de shock,
sobreinfecciones frecuentes y la constitucin progresiva de insuciencia heptica e insuciencia renal pueden amenazar la vida
no.
del ni
Todos los sntomas remiten con rapidez tras la eliminacin de
las fuentes de fructosa de la alimentacin o tras perfusin intravenosa que slo aporte glucosa [20] .
no por este motivo hasta que
A veces, no se visita al ni
alcanza la edad escolar, ante la existencia de un retraso del crecimiento, trastornos de la conducta o distensin abdominal con
hgado voluminoso, que puede hacer pensar en una enfermedad por sobrecarga. Otros pacientes, que han desarrollado por
su cuenta una dieta limitada en fructosa, permanecen asintomticos hasta llegar a la edad adulta y pueden descubrirse con
ocasin de un estudio familiar de rutina, de manifestaciones clnicas subagudas o, ms raramente hoy en da, de manifestaciones
dramticas tras una perfusin que contenga fructosa o sorbitol.
nalar que estos pacientes nunca presentan caries denCabe se
tal.

Manifestaciones biolgicas
Se observan signos inespeccos de afectacin heptica, afectacin tubular renal y disfuncin del metabolismo intermediario:
la afectacin heptica se maniesta a travs de la elevacin de
las transaminasas, por lo general moderada, con hiperbilirrubinemia, disminucin de los factores del complejo protrombnico
y del bringeno e hipoalbuminemia moderada. Puede observarse un sndrome de coagulacin intravascular diseminada.
Como en cualquier hepatopata metablica, la elevacin no
especca de la fenilalaninemia, la metioninemia y la tirosinemia puede sugerir el diagnstico diferencial de tirosinemia
de tipo 1, que se descarta gracias a la determinacin de la
succinil-acetona. El estudio histolgico del hgado, si se realiza,
muestra esteatosis masiva, necrosis moderada y diseminada de

E 4-059-K-50  Trastornos hereditarios del metabolismo de la galactosa y la fructosa

Alimentacin
Glucocinas
Glucosa

Sacarosa

Glucosa-6-fosfato
Glucosa-6-fosfatasa

Sorbitol

Aldosa
reductasa
Phosphohexose
isomrase

sorbitol
deshidrogenasa
Hexocinasa

Fructosa

Fructosa-6-fosfato
Pi

ATP
Mg

ATP
Fosfofructocinasa

Fructosa-1,
6-difosfatasa

Fructocinasa

ADP

Fructosa-1-fosfato

ADP

Fructosa-1-6-difosfato

Aldolasa B

Aldolasa B
Dihidroxiacetona fosfato

Glicerol

Glicerol-3-fosfato

D-gliceraldehdo

Aldehdo
deshidrogenasa

Triosa
Fosfato
Isomerasa

Triosa cinasa

D-glicerato

Gliceraldehdo-3-fosfato

Glicerato
cinasa

2-fosfoglicerato

Fosfoenolpiruvato

Figura 2.

Lactato

Piruvato

Alanina

Krebs

Metabolismo de la fructosa. ADP: difosfato de adenosina; ATP: trifosfato de adenosina; Mg: magnesio; Pi: fosfato inorgnico.

los hepatocitos, asociada a brosis inicialmente periportal y despus intralobulillar sin signos inamatorios. En algunos casos
ms avanzados, puede observarse cirrosis;
la afectacin renal es una tubulopata con acidosis metablica,
hipercloremia, hipopotasemia, hipofosfatemia e hipermagnesemia. En la orina, se encuentra: hiperaminoaciduria, proteinuria,
aumento de la excrecin urinaria de bicarbonatos y fosfatos;
la disfuncin del metabolismo intermediario se traduce en
hiperlactacidemia y lactaturia, hiperuricemia y uraturia. De
hecho, las hipoglucemias posprandiales slo se observan en una
minora de los casos. Se han considerado clsicamente como un
signo mayor, a menudo son de corta duracin y de presentacin
inconstante tras la ingesta de fructosa; escapan fcilmente a la
deteccin;
a menudo se observan signos hematolgicos inespeccos, en
ocasiones en un primer plano: la anemia, la trombocitopenia
nadirse a las
y, a veces, la presencia de acantocitos pueden a
alteraciones de la hemostasia.

Diagnstico
Puede ser clnicamente difcil debido a la diversidad e inespenos peque
nos, los vmitos se
cicidad de los sntomas. En los ni
encuentran a menudo en un primer plano [21] y a menudo sugieren
diagnsticos de reujo gastroesofgico, estenosis pilrica, intoleno mayor, la hepatomegalia y
rabilidad alimentaria, etc. En el ni
la afectacin heptica llevan a discutir hepatitis, enfermedades
por sobrecarga, galactosemia, tirosinemia de tipo I, enfermedad
de Wilson, etc.
Adems de las posibles situaciones de consanguinidad parental
o de antecedentes familiares sugestivos, la sospecha diagnstica
se refuerza cuando la encuesta nutricional detallada encuentra
relacin entre los sntomas y el consumo de fructosa. La existencia de melituria (fructosuria y/o glucosuria) es un elemento
principal del diagnstico pero, sin embargo, puede haber desaparecido si la determinacin se efecta a distancia de la ingesta de
fructosa.

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Trastornos hereditarios del metabolismo de la galactosa y la fructosa  E 4-059-K-50

Una vez que se sospecha el diagnstico, la exclusin de la fructosa es obligada y constituye una verdadera prueba diagnstica:
en pocas horas, vmitos y signos hemorrgicos desaparecen y,
en unos pocos das, se corrigen las alteraciones de la hemostasia
y los signos de afectacin tubular renal. El diagnstico se establece actualmente mediante estudios moleculares que buscan las
mutaciones del gen de la aldolasa B. Se ha abandonado la determinacin de la aldolasa B, que requiere una biopsia heptica. La
actividad enzimtica medida en el hgado disminua al 15% o
incluso menos de los valores normales, en relacin con la fructosa1-fosfato, pero estaba claramente menos disminuida respecto a
la fructosa-1,6-difosfato. La actividad fructocinasa y la fructosa1,6-difosfatasa son normales. El dcit afecta a la aldolasa B. Las
aldolasas A y C no se ven afectadas, por lo que no es posible el
diagnstico enzimtico a partir de los eritrocitos o los broblastos
cutneos, que expresan de forma predominante la aldolasa A.
La prueba de carga con fructosa es muy peligrosa (riesgo de hipoglucemia) y se ha abandonado. Por otra parte, tampoco existen
no se haba conya preparaciones inyectables de fructosa. Anta
templado su realizacin bajo una vigilancia muy rigurosa [22] . La
inyeccin de fructosa (0,3 g/kg) provocaba hipoglucemia asociada
a hiperlactacidemia, hipofosforemia y aumento de la excrecin
urinaria de lactato, alanina, urato y magnesio.
nalar que se han descrito anomalas secundarias de la
Cabe se
glucosilacin de la transferrina, por inhibicin de la fosfomanosa
isomerasa, que deben conocerse para evitar errores de diagnstico [23, 24] .

Fisiopatologa
Los efectos perjudiciales de la fructosa se deben a la acumulacin de F1P asociada a la carencia de ATP y Pi (la conversin de
no de 8,8 kg requiere ms Pi
1,2 g de fructosa en F1P en un ni
del que hay en todo el compartimento extracelular). La acumulacin de F1P a nivel intestinal sera directamente responsable de
las nuseas y los vmitos. La deplecin de ATP puede, a travs
de sus efectos sobre la sntesis de protenas, explicar la hiperaminoacidemia, la disminucin de los factores de coagulacin y los
dems signos de insuciencia heptica. Las complejas alteraciones
de la funcin renal, que se asemejan a un sndrome de De ToniDebr-Fanconi, estaran provocadas por la carencia renal de ATP.
El efecto hiperuricemiante es el resultado de la degradacin de los
nucletidos de adenosina. La fructosa, azcar no insulinosecretor,
no tiene efecto sobre la activacin de la piruvato deshidrogenasa
(PDH), enzima que permite la entrada del lactato, va piruvato, en
el ciclo de Krebs, de lo que se deriva la hiperlactacidemia inducida por la fructosa (tambin, en dosis altas, en los individuos
normales). La elevacin de la magnesemia est probablemente
relacionada con la carencia de ATP, que es un potente quelador
del magnesio. La acidosis metablica se debe a la combinacin de
una acidosis lctica, con mucho la ms importante, y una acidosis
tubular proximal renal.
La hipoglucemia inducida por la fructosa slo se constata en
pacientes con intolerabilidad hereditaria a la fructosa o dcit de
fructosa-1,6-difosfatasa. Su mecanismo asocia inhibicin de la gluconeognesis y bloqueo de la glucogenlisis, que se evidencia por
la incapacidad del glucagn para corregir la hipoglucemia. Estos
efectos metablicos estn tambin vinculados a la acumulacin
de fructosa-1-fosfato.

nos requiere la
Cualquier prescripcin de frmacos en estos ni
vericacin de la naturaleza de los excipientes. Las soluciones de
perfusin que contengan fructosa o sorbitol deben suprimirse a
causa del riesgo mortal que suponen en estos pacientes.

Pronstico
Una vez que ha pasado la fase aguda y con la condicin de que se
siga correctamente la dieta, la evolucin no presenta incidencias
y el desarrollo intelectual y ponderoestatural es normal. Puede
persistir una hepatomegalia moderada durante meses o incluso
a
nos.
no afectado, los recin nacidos
Entre los hermanos de un ni
de riesgo deben someterse a una dieta libre de fructosa desde el
nacimiento y hasta la conrmacin de los resultados del estudio
molecular.

Aspectos genticos
La incidencia admitida es de 1/30.000. Se encuentra probablemente subestimada debido al gran nmero de enfermos que
pueden permanecer asintomticos. Esta alta frecuencia se ha
conrmado mediante estudios piloto de deteccin gentica sistemtica neonatal. La transmisin se efecta de modo autosmico
recesivo. Las pruebas de tolerabilidad no identican a los heterocigotos. Su deteccin es posible gracias a los estudios moleculares
pero tambin, a nivel experimental, mediante la espectroscopia
de RM con P31 tras carga con fructosa (aumento de los azcares
fosfato y cada de los Pi en el hgado). El gen ALDOB se sita
en el cromosoma 9, localizado en 9q22.3, y ha sido clonado y
secuenciado. Existe heterogeneidad gentica, pero tres mutaciones puntuales (A149P, A174D y N334 K) constituyen ms del 80%
de los alelos patgenos hallados en las poblaciones europeas [25] .
El estudio gentico se basa por lo general en la bsqueda rpida
de estas tres mutaciones, seguida de la secuenciacin completa
del gen en los casos de sospecha clnica importante y de negatividad de este primer estudio. Sin embargo, es posible que la
secuenciacin de las regiones codicadoras del gen no encuentre
mutaciones en pacientes muy sospechosos de padecer la enfermedad; recientemente, tambin se han identicado mutaciones en
la regin del promotor de este gen en algunos pacientes [26] .

Punto fundamental
Intolerabilidad hereditaria a la fructosa
Debe pensarse en ella ante manifestaciones agudas posprandiales.
Los vmitos posprandiales son casi constantes.
El diagnstico se basa en la anamnesis, que debe hallar
la relacin entre los sntomas y la ingestin de fructosa o
sacarosa.
La prueba de evitacin de la fructosa es un elemento
importante del diagnstico.
La conrmacin del diagnstico se realiza mediante la
bsqueda de mutaciones del gen de la aldolasa B.

Tratamiento
En las formas graves con insuciencia hepatocelular importante, adems de la interrupcin alimentaria y la perfusin de
glucosa, las medidas de apoyo como la perfusin de plasma fresco
congelado o la exanguinotransfusin pueden atenuar las alteraciones de la coagulacin.
Despus de la exclusin de la fructosa, la recuperacin de las
funciones renal y heptica tarda unos das. Los lactantes ms
nos mayores. El
jvenes se recuperan ms lentamente que los ni
tratamiento posterior consiste en excluir de la alimentacin todas
las fuentes de fructosa y sacarosa (utilizacin de listas de alimentos). La dieta es denitiva. Es necesaria la suplementacin con
vitamina C bajo una forma desprovista de fructosa.
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Dficit de fructosa-1,6-difosfatasa
Se trata de una anomala poco frecuente, con un centenar de
nos [14] .
casos publicados en ni

Manifestaciones clnicas
El dcit de fructosa-1,6-difosfatasa es un trastorno grave de la
gluconeognesis, que causa accesos agudos de hipoglucemia que
se presentan en ayunas y que comprometen el pronstico vital de
los recin nacidos y lactantes. Los sntomas se pueden iniciar en
el perodo neonatal o ms tarde, pero por lo general antes de los
nos de edad.
2 a

E 4-059-K-50  Trastornos hereditarios del metabolismo de la galactosa y la fructosa

En el recin nacido, los sntomas hipoglucmicos y los accesos de acidosis metablica son los sntomas de presentacin ms
frecuentes. Los accesos de hipoglucemia se caracterizan por:
su presentacin en ayunas;
la acidosis lctica concomitante;
la ausencia de cetosis o una cetonuria moderada;
la existencia de hepatomegalia moderada, por lo general asociada a signos moderados de insuciencia hepatocelular;
la rpida correccin de la hipoglucemia y la acidosis mediante
perfusin continua de glucosa.
Los primeros accesos en el recin nacido son rpidamente reversibles. Despus, las hipoglucemias se desencadenan con el ayuno
(de 12 a 16 horas) o se precipitan con ocasin de una infeccin
febril. La hepatomegalia remite entre los accesos. El desarrollo
ponderoestatural y mental es normal. Sin embargo, la evolucin
clnica de los accesos puede ser dramtica ya que, debido a la
existencia de acidosis profunda con hiperlactacidemia e hipoglucemia, es posible la presentacin de hiperventilacin, agitacin,
convulsiones, coma y paros cardiorrespiratorios.

Manifestaciones biolgicas
Las pruebas de laboratorio deben realizarse de urgencia durante
las hipoglucemias y muestran acidosis metablica con hiperlactacidemia e hipoglucemia sin cetonemia importante. En los accesos,
la alanina y el cido rico se encuentran elevados en la sangre y
la orina.
Las alteraciones del estudio heptico son moderadas. La funcin tubular renal y la coagulacin sangunea son normales. El
estudio histolgico del hgado, si se realiza, revela habitualmente
una esteatosis aislada sin brosis ni destruccin estructural.

Diagnstico
Debe sospecharse el dcit de fructosa 1-6-difosfatasa en todo
ni
no con hepatomegalia e hipoglucemia provocada por el ayuno
prolongado o una infeccin febril. Es posible orientar el diagnstico mediante las exploraciones funcionales. En una prueba de
ayuno, llevada a cabo bajo una supervisin estricta, la cada de la
glucemia se asocia a la elevacin progresiva de la lactacidemia.
La prueba del glucagn es negativa en la hipoglucemia, mientras que es normal en el perodo posprandial.
La carga intravenosa de fructosa (0,3 g/kg) ya no se realiza.
Anta
no muy utilizada, slo poda hacerse tras haber excluido formalmente una intolerabilidad hereditaria a la fructosa. Provocaba
hipoglucemia con hiperlactacidemia. El diagnstico de certeza se
puede establecer mediante la demostracin del dcit enzimtico
en los leucocitos [27] o a partir de la biopsia heptica. El estudio
molecular es actualmente el mtodo preferible de conrmacin
del diagnstico y permite limitar la indicacin de biopsia heptica.

resulta una acidosis metablica. Los sustratos gluconeoformadores como el piruvato, los cuerpos cetnicos, el glicerol y la alanina
tambin se acumulan.

Tratamiento
El tratamiento de los ataques agudos consiste en la correccin
de las hipoglucemias (y la acidosis) mediante la perfusin intravenosa de glucosa, que es rpidamente ecaz. Ms adelante, la
contraindicacin del ayuno evita nuevos episodios. La tolerabilidad al ayuno parece aumentar con la edad. La fructosa y la sacarosa
deben limitarse pero no es necesario eliminarlas totalmente de la
dieta, en contraste con la intolerabilidad hereditaria a la fructosa.
No obstante, el grado de intolerabilidad a la fructosa puede variar
mucho de un paciente a otro y tambin, con el paso del tiempo,
en un mismo individuo. Estos pacientes no desarrollan aversin
hacia los alimentos dulces.

Pronstico
Una vez que se ha establecido el diagnstico y se ha determinado la tolerabilidad al ayuno, la evolucin es rpidamente
favorable, la hepatomegalia remite y el crecimiento y el desarrollo
psicomotor son normales. Las recadas con ocasin de infecciones
febriles se pueden prevenir fcilmente o controlar con glucosa,
sola o asociada a bicarbonato.

Aspectos genticos
La transmisin de la enfermedad es autosmica recesiva. El
gen se sita en el cromosoma 9, localizado en 9q22.2-q22.3, y
las mutaciones que se han descrito parecen mostrar una gran
heterogeneidad gentica. Sin embargo, en varios pacientes, la
secuenciacin de las regiones codicadoras de este gen no ha
puesto de maniesto mutaciones. Los heterocigotos presentan
una actividad fructosa-1-6-difosfatasa intermedia en el hgado,
pero son asintomticos.

Punto fundamental
Dcit de fructosa-1,6-difosfatasa
Es un trastorno de la gluconeognesis que causa hipoglucemias de ayuno.
Son casi constantes la hiperlactacidemia o, incluso, la
acidosis lctica.
La afectacin heptica est por regla general presente,
pero su gravedad es moderada.
Se puede conrmar el diagnstico mediante la determinacin enzimtica en los leucocitos y/o el estudio
molecular.

Fisiopatologa
Existe dcit en el hgado, el yeyuno, el ri
nn y los leucocitos.
El msculo contiene una enzima diferente que no est alterada.
La fructosa-1,6-difosfatasa es una enzima clave de la gluconeognesis. Su dcit impide la formacin endgena de glucosa a partir
de sus precursores (lactato, glicerol, aminocidos glucoformadores como la alanina). La hipoglucemia se produce en el ayuno
prolongado cuando la gluconeognesis debera garantizar el mantenimiento de la glucemia. El recin nacido es particularmente
vulnerable debido a su alimentacin limitada y sus bajas reservas de glucgeno. Posteriormente, las comidas ms abundantes
aplazan los trastornos hasta que una ingesta insuciente de alimentos asociada al aumento del consumo de energa con ocasin
de una infeccin febril induce nuevos episodios. En situacin de
hipoglucemia, la falta de respuesta al glucagn se explica por el
agotamiento de las reservas hepticas de glucgeno (en estado
de alimentacin, estos pacientes tienen una respuesta hiperglucmica normal al glucagn).
Los cambios metablicos inducidos por la fructosa parecen
menos dramticos que en la intolerabilidad hereditaria a la fructosa. No obstante, las pruebas de tolerabilidad a la fructosa no
estn exentas de riesgo. La hipoglucemia es paralela al descenso
del fsforo y los bicarbonatos y a la elevacin del lactato, de lo que

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Para saber ms
Louvrage de rfrence The metabolic and molecular basis of inherited
disease (diteur Scriver CR et al]) na plus t rdit depuis 2001.
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H. Ogier de Baulny, Praticien hospitalier.
Centre de rfrence en maladies hrditaires du mtabolisme, Hpital Robert-Debr, 48, boulevard Srurier, 75019 Paris, France.
Cualquier referencia a este artculo debe incluir la mencin del artculo: Touati G, Brivet M, Ogier de Baulny H. Trastornos hereditarios del metabolismo de la
galactosa y la fructosa. EMC - Pediatra 2012;47(3):1-9 [Artculo E 4-059-K-50].

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