UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR

FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS

DEBER DE SINTESIS ORGANICA
Rea H Santiago

7mo Qumica

Tema: Usos y Aplicaciones de la Sntesis Asimtrica en Medicamentos.

Introduccin
Una reciente estimacin sita el nmero de
medicamentos recetados en el mundo en alrededor de
2,000. Aproximadamente la tercera parte de ellos son
sustancias naturales en s mismas o preparados por
modificacin qumica de productos naturales. (Luna,
2004)
La mayora de frmacos procedentes de fuentes
naturales son quirales y casi siempre se obtienen
como un enantimero y no como una mezcla
racmica. (Luna, 2004)
Entre 1,300 medicamentos que se producen por sntesis orgnica no son ms de 500 los
que son quirales. Hasta hace poco, dichas sustancias eran, con pocas excepciones,
preparadas, vendidas y administradas como mezclas racmicas incluso si la actividad
teraputica deseada resida en uno solo de los enantimeros.
Estimulado por numerosos factores que van desde la seguridad y la eficacia hasta la
metodologa sinttica y la economa, esta prctica est sufriendo un rpido cambio y son
ms y ms los medicamentos sintticos quirales disponibles en forma enantiomrica pura.
Dado el alto grado de reconocimiento quiral inherente en la mayora de procesos biolgicos;
es muy improbable que ambos enantimeros de un medicamento quiral exhiban el mismo
nivel, o incluso el mismo tipo de efecto. En caso extremo, un enantimero tiene el efecto
deseado, mientras que el otro no muestra ninguna actividad biolgica. (Luna, 2004)
A diferencia de los frmacos obtenidos de fuentes naturales, los que se preparan en el
laboratorio pueden ser quirales, o si son quirales se suelen producir y vender como mezclas
racmicas. Por ejemplo, el ibuprofeno contiene un centro de quiralidad y slo el
enantimero S tiene actividad analgsica y antiinflamatoria. El enantimero R es inactivo por
lo que la forma racmica es simplemente un medicamento que es 50% puro y contiene un
50% de "ingredientes inertes", aunque en el organismo se convierte despacio en la
forma S, que es la activa. Sin embargo, la sustancia que se vende con marcas como Advil,
Nuprin y Motrin es una mezcla racmica de R y S. (Luna, 2004)

En este caso, que es relativamente raro, la forma racmica

es simplemente un medicamento que es 50% puro y contiene
un 50% de "ingredientes inertes". Los casos reales son ms
complicados. Por ejemplo: el enantimero S es el
responsable
de
las
propiedades
analgsicas
y
antiinflamatorias del ibuprofeno, que se vende normalmente
como mezcla racmica. El 50% del ibuprofeno racmico es el
enantimero R, que sin embargo no es totalmente
desechado, ya que reacciones catalizadas por enzimas en nuestro cuerpo convierten a gran
parte de l en (S)-ibuprofeno activo.
Un inconveniente mucho ms serio del uso de medicamentos
como mezclas racmicas lo vemos en el caso de
la talidomida, que se emple brevemente como sedante y
contra las nuseas en Europa y Gran Bretaa durante el
perodo de 1959-1962. Las propiedades deseadas eran las
de la (R)-talidomida. Sin embargo, la (S)-talidomida tiene un
espectro de actividad biolgica muy diferente y se vio que era
la responsable de los aproximadamente 2,000 casos de
graves defectos en nios nacidos de mujeres que la tomaron durante el embarazo.
Otro ejemplo, la penicilina V, antibitico aislado del moho Penicillium, tiene la configuracin
2S, 5R, 6R. Su enantimero, que no existe en la naturaleza, pero que se puede preparar en
el laboratorio, carece de actividad biolgica.

Sintetizar y administrar un enantimero que no sirve para determinada funcin no slo es un

desperdicio desde el punto de vista qumico, sino que se conocen muchos ejemplos de que
la presencia del enantimero "malo" es una mezcla racmica que puede afectar la capacidad
del organismo para utilizar al enantimero "correcto", o bien tiene efectos farmacolgicos
indeseables. Por ejemplo, la presencia del (R)-ibuprofeno en la mezcla racmica, desacelera
mucho la rapidez con que acta el enantimero S, desde 12 hasta 38 minutos.
Para evitar este problema, las empresas farmacuticas estn inventando mtodos para la
llamada sntesis enantioselectiva, que les permita preparar un enantimero y no una
mezcla racmica. Ya se han desarrollado mtodos viables para preparar el (S)-ibuprofeno,
que se vende hoy en Europa. No tardar en llegar el tiempo en que veamos en la TV atletas
famosos alabando las ventajas de los frmacos quirales.
Estas investigaciones bsicas dirigidas al conocimiento de los factores que controlan la
estereoqumica de las reacciones qumicas ha conducido a nuevos mtodos sintticos que
permiten preparar molculas quirales en forma enantiomericamente pura. Reconocido esto,
la mayora de compaas farmacuticas han examinado sus frmacos existentes para ver
cules de ellos eran los mejores candidatos para la sntesis de un nico enantimero, y

cuando preparan un nuevo medicamento, disean sus sntesis de manera que se obtenga
el enantimero deseado. (Paloma, 2013)
Sntesis Asimtrica

En el 2001 fueron premiados con el Nobel en Qumica,

por sus descubrimientos en el campo de la farmacia,
principalmente en sntesis y reacciones de hidrogenacin
asimtrica cataltica. Estos descubrimientos han tenido un
gran impacto en la obtencin industrial de medicamentos
que ahora pueden ser producidos en cantidades de
cientos de toneladas en una sola de sus dos formas
posibles, derecha (R) o izquierda (S). La ventaja de esta
produccin de medicamentos puros es que disminuye al
50 % la cantidad de principio activo que se administra y con ello los posibles efectos
colaterales, pues la segunda forma pueden ser inactiva y en algn caso hasta
contraproducente y txico.
La separacin, en un laboratorio o en una industria, de la mezcla de dos enantimeros es un
proceso difcil y caro. Por esa razn es de la mayor importancia que al producir una
substancia se obtenga directamente en una sola forma quiral. Esto gener una gran
inquietud industrial para desarrollar y utilizar mtodos qumicos que generaran de manera
selectiva el enantimero requerido. (Wade, 2004)
En muchos casos, para que las reacciones qumicas ocurran hay que suministrar energa,
casi siempre por calentamiento. Suministrar energa redunda en un proceso difcil y caro,
por eso los qumicos han buscado la utilizacin de agentes qumicos que faciliten las
reacciones disminuyendo la energa que necesitan y haciendo que los procesos sean lo ms
completos posibles. Esto es lo que se conoce como catlisis. Para que los catalizadores
sean realmente tiles necesitan actuar en concentraciones pequeas y no deben ser
consumidos en la reaccin. Los catalizadores tienen la virtud de hacer los procesos qumicos
ms eficientes, selectivos y baratos. (Paloma, 2013)

Los catalizadores para transformaciones asimtricas no solamente hacen las reacciones

ms eficientes sino que conducen nicamente a una de las dos formas enantiomricas de
las substancias. Esto tiene aplicacin no slo en la preparacin de medicamentos sino
tambin en la elaboracin de substancias bioqumicas, pesticidas, colorantes, pigmentos,

aromatizantes, cristales lquidos, materiales para la ptica no lineal y polmeros. El trabajo

realizado por los tres qumicos premiados ha permitido el desarrollo industrial de estos
procesos y por lo tanto su merecido reconocimiento. (Paloma, 2013)
Mecanismo de accin de frmacos quirales

Es muy importante tomar en cuenta que desde el punto de vista del desarrollo de
nuevas drogas y en cuanto a su mecanismo de accin, que la mayora de ambientes
biolgicos consisten en molculas enantiomricas (aminocidos, nuclesidos,
carbohidratos y fosfolpidos son molculas quirales) esto hace que tenga sentido de
que las drogas desarrolladas deban ser tambin quirales.
Recientemente, la FDA Estadounidense (U.S. Food and Drug Administration)
estableci nuevas guas para la prueba y comercializacin de los frmacos quirales.
Tras revisar estas guas, diversas compaas farmacolgicas decidieron desarrollar
nicamente los enantimeros puros de los nuevos frmacos quirales. Adems de la
presin regulatoria, hay diversas consideraciones respecto a las patentes. Aunque
una compaa tenga patentes para un frmaco racmico, a menudo no es posible que
se acepte el registro de una nueva patente para alguno de sus enantimeros.
Antes de administrar una droga sta pasa por una serie de etapas antes de ejercer
su actividad.
La razn para el reconocimiento quiral por parte de los receptores de las drogas es
una interaccin de tres puntos entre el sustrato y el sitio activo del receptor o sitio
activo de una enzima, respectivamente.
Ejemplo: Slo el (-) enantimero de la epinefrina tiene un grupo -OH en el sitio de
unin, por lo que tiene una mayor actividad biolgica.
Quiz, los ejemplos ms evidentes de quiralidad en las molculas biolgicas son las
enzimas, y todas ellas poseen diversos centros estereomricos.

Ejemplos de Frmacos Asimtricos.

1. Dexfenfluramina

Es un medicamento anti-obesidad el cual fue aprobado en 1996 y removido del

mercado de Estados Unidos el 15 de septiembre de 1997.
La fenfluramina y dexfenfluramina aumentan la descarga del neurotransmisor
serotonina desde las clulas del cerebro y tambin inhiben su recaptacin. Actan en
el hipotlamo disminuyendo la ingesta alimentaria, por estimular la saciedad.
La fenfluramina es una mezcla racmica y la forma dextro (dexfenfluramina) parece
ser la forma activa en la supresin del apetito.

Los efectos colaterales son diferentes a los de las drogas noradrenrgicas,

observndose en algunos casos diarrea y aumento de movimientos intestinales.
La dexfenfluramina podra ocasionar somnolencia que desaparece con el tiempo y
tambin se han asociado cuadros depresivos, especialmente si se suspende en forma
abrupta.
Existen dos complicaciones que producen preocupacin. La primera es que su
empleo se ha asociado a hipertensin pulmonar primaria (un caso en un milln de
pacientes tratados), que puede ser reversible. La segunda es una potencial
neurotoxicidad de la dexfenfluramina, que se demostr en monos y ratas utilizando
dosis elevadas (5 y 10 mg/kg), no habindose comunicado con dosis ms bajas, las
cuales an eran mayores que su equivalente en humanos.

2. Epinefrina

La inyeccin de epinefrina se usa para tratar las reacciones alrgicas potencialmente

mortales causadas por las picaduras de insectos, alimentos, medicamentos, ltex y
causas de otro tipo.
Los sntomas de una reaccin alrgica incluyen resoplo, disnea (problemas para
respirar), presin arterial baja, urticarias, prurito, inflamacin, retortijones, diarrea y
prdida del control de la vejiga. La epinefrina pertenece a una clase de medicamentos
llamados agentes simpaticomimticos. Funciona al relajar los msculos en las vas
respiratorias y tensando los vasos sanguneos.

3. Efedrina y Pseudoefedrina

La efedrina y la pseudoefedrina difieren nicamente en sus centros quirales, pero

esto incide en un comportamiento fisiolgico y qumico diferente.
La efedrina se usaba como una droga antiasma, en tanto que la pseudoefedrina como
descongestionante.
El 30 de diciembre de 2003 el gobierno federal de EEUU prohibi la venta de Efedrina,
Ephedra y Ma-Huang una hierba que contiene entre sus principios activos efedrina,
debido a que han sido vinculadas a una serie de muertes y a nocivos efectos
secundarios. El secretario de Salud Pblica Tommy Thompson dijo que "en base a la
mejor evidencia cientfica" su departamento difundir un alerta a los consumidores

explicando los peligros de la efedrina y enviar circulares a los fabricantes para que
cesen de vender el producto. La FDA publico una alerta al comnsumidor.
La evidencia cientifica a la que alude el secretaria de salud de EEUU es el estudio de
16,000 casos que en febrero de 2003, la Corporacin Rand, revel, en el que se
registraron efectos secundarios por el consumo de efedrina. El estudio incluye dos
muertes, cuatro ataques cardacos, nueve derrames cerebrales y cinco casos
psiquitricos. Es llamativo que el secretario de salud de EEUU haya dicho: "No quiero
que ninguna persona use efedrina creyendo que de esa manera perder peso".
La efedrina ademas de ser usada en los tratamientos de obesidad, es consumida por
deportistas y personas que quieren mantener un estado de energia. La venta de
efedrina por internet, en gimnasios, y en revistas de fitness, supera ampliamente a las
prescripciones para obesidad.

4. Ketoprofeno

El ketoprofeno es un inhibidor de la biosntesis de prostaglandinas.

Alivia el dolor, la sensibilidad, inflamacin y contracciones, todos sntomas causados
por la artritis. Tambin se usa para aliviar otros tipos de dolor, incluyendo los dolores
musculares y menstruales, y el dolor despus de una operacin quirrgica, trabajo
dental o parto. :
El ismero (S)- es un analgsico llamado "droga antiinflamatoria no esteroidal".
El ismero (R)- se usa como aditivo en la pasta de dientes para evitar la enfermedad
periodontal.

Bibliografa
Luna, H. (2004). Aplicacin de la biocatlisis a la preparacin de intermediarios. Sociedad Qumica, 48.
Paloma. (2013). Quimica Organica Avanzada. Madrid: McGrill.
Wade. (2004). Quimica Organica. Madrid: McGrill.