Factores que alteran la relacin entre concentracin tisular y efecto

Una determinada concentracin del frmaco en la biofase puede producir un

efecto mayor o menor dependiendo de la presencia de factores
farmacodinmicos que alteren la respuesta:
a) Enantimeros. Algunos frmacos tienen enantimeros con caractersticas
farmacodinmicas distintas. Por ejemplo, la R-vigabatrina no tiene actividad y la
R-warfarina y la R-ketamina tienen menos actividad que sus S-ismeros.
Adems, pueden tener caractersticas farmacocinticas distintas, por lo que los
factores que afecten ms a un enantimero que al otro cambiarn la proporcin
entre ambos. Puesto que habitualmente se administra una mezcla racmica y
se determinan simultneamente ambos enantimeros, la existencia de esos
factores producir una pobre relacin entre la concentracin conjunta de ambos
y sus efectos.
b) Metabolitos activos. El efecto de los metabolitos activos se suma al del
frmaco original aumentando su efecto. Si la concentracin tisular del
metabolito y su actividad intrnseca es pequea, esta influencia ser
despreciable. Tambin lo ser si la proporcin entre frmaco inalterado y
metabolito permanece constante. Sin embargo, si hay factores que cambien la
proporcin de metabolitos activos respecto al frmaco inalterado, ello puede
modificar sustancialmente la relacin entre los niveles plasmticos del frmaco
original y sus efectos. Por ejemplo, el efecto de la carbamazepina est
aumentado en presencia de inductores enzimticos que incrementan la
proporcin de 10,11-epoxi-carbamazepina, y el efecto de la procainamida est
aumentado cuando hay insuficiencia renal que reduce la eliminacin de su
metabolito activo, la N-acetil-procainamida.
c) Accin diferida, prolongada o irreversible. Produce una disociacin entre el
curso temporal de la concentracin plasmtica y los efectos.
d) Resistencia adquirida y tolerancia farmacodinmica. El desarrollo de
resistencia a un antibitico o a un antineoplsico har que concentraciones
eficaces dejen de serlo. De igual forma, la tolerancia farmacodinmica har que
disminuya o desaparezca el efecto inicial y que se necesiten dosis mayores
para conseguirlo (p. ej., la accin analgsica de un opiceo o la accin
antiepilptica de las benzodiazepinas).
e) Caractersticas fisiolgicas, patolgicas y yatrgenas. Hay caractersticas del
paciente, su enfermedad y tratamiento que alteran no slo las caractersticas
farmacocinticas de un frmaco, sino tambin la respuesta a ste.
Curso temporal de los efectos
La farmacodinamia analiza la relacin entre la dosis o la concentracin
plasmtica de un frmaco y su efecto, independientemente de su curso
temporal. La farmacocintica analiza el curso temporal de la concentracin
plasmtica y asume, como sucede en muchos casos, que el curso temporal de
los efectos es paralelo. Sin embargo, no siempre es as. La disociacin entre el

curso temporal de la concentracin plasmtica y los efectos puede deberse a

factores farmacocinticos, como la distribucin bicompartimental y
tricompartimental o la acumulacin de metabolitos activos, y a aspectos
farmacodinmicos, como la accin sobre mediadores fisiolgicos, el desarrollo
de tolerancia o los efectos prolongados o irreversibles. La prediccin del curso
temporal de los efectos de estos frmacos requiere la utilizacin de modelos
farmacocinticos/farmacodinmicos que relacionen el curso temporal de la
concentracin plasmtica con el curso temporal de los efectos.
Distribucin bicompartimental y tricompartimental de los frmacos
Cuando se administra una dosis nica de un frmaco con distribucin
bicompartimental por va intravenosa y el efecto se produce en el
compartimiento perifrico, hay una disociacin entre los altos niveles
plasmticos y los bajos niveles tisulares que se observan al comienzo de la
fase distributiva, mientras que en la fase posdistributiva el curso temporal de la
concentracin plasmtica y tisular es paralelo. Cuando se administran dosis
mltiples de un frmaco con distribucin tricompartimental y el efecto se
produce en el compartimiento perifrico profundo, hay una disociacin entre el
momento en que se alcanza la mxima concentracin plasmtica y el momento
en que se observa la mxima concentracin tisular y el mximo efecto; de igual
forma, cuando se suspende la administracin del frmaco, desaparece antes la
concentracin plasmtica que los efectos. Por ejemplo, la accin antineoplsica
del metotrexato se prolonga aunque sus concentraciones plasmticas sean
indetectables. Para predecir el curso temporal del efecto de estos frmacos
debe utilizarse un modelo farmacocintico denominado modelo del
compartimiento efecto. Este modelo est regido por la semivida de equilibrio
que suele ser de pocos minutos y depende del flujo sanguneo del rgano y de
su volumen aparente de distribucin; sirve para estimar las concentraciones del
frmaco en el compartimiento donde tiene lugar su efecto. Una forma indirecta
de evitar la disociacin entre la concentracin plasmtica y el efecto, que se
utiliza en la monitorizacin de los niveles plasmticos de frmacos, es
determinar la relacin entre ambas cuando se ha alcanzado el equilibrio entre
la concentracin del frmaco en el plasma y en su lugar de accin. La
acumulacin de metabolitos activos con una semivida de eliminacin mayor
que la del frmaco tambin puede hacer que el efecto mximo del frmaco se
observe ms tarde y se prolongue ms de lo que cabra estimar a partir de la
concentracin plasmtica del frmaco inalterado .
Efectos sobre mediadores fisiolgicos
La unin del frmaco al receptor da lugar a una cadena de procesos que
produce el efecto farmacolgico. Habitualmente, estos procesos son tan
rpidos que el efecto se produce inmediatamente despus de la fijacin del
frmaco al receptor, por lo que el efecto sigue de forma inmediata a los
cambios de concentracin del frmaco junto al receptor. Pero hay frmacos
cuya accin se debe a que influyen en la formacin o degradacin de un
mediador fisiolgico al que realmente se debe el efecto, por lo que el curso

temporal del efecto depender de la semivida del mediador; cuando el frmaco

aumenta, la formacin del mediador no cambia su semivida y la disociacin
ser similar en el comienzo y en la desaparicin del efecto; cuando el frmaco
disminuye, la eliminacin del mediador reducir su semivida, produciendo un
retraso mayor en el comienzo que en la desaparicin del efecto. El efecto
diferido puede explicar el retraso en observar el efecto m- ximo de algunos
frmacos mejor que el modelo del compartimiento efecto, especialmente
cuando este retraso es mayor que unos pocos minutos. Por ejemplo, el retraso
en observar el efecto mximo de la digoxina respecto a su concentracin
plasmtica (que puede ser de varias horas) es notablemente mayor del que se
necesita para que acte sobre su receptor y puede deberse al tiempo necesario
para que la inhibicin de la bomba de sodio produzca un aumento del sodio
intracelular y ste una acumulacin de calcio intracelular.
Otras causas de disociacin entre
concentracin plasmtica y el efecto

el curso

temporal

de

la

Cuando se administra una infusin continua o dosis mltiples de un frmaco

para el que se desarrolla tolerancia farmacodinmica aguda, sea por
acumulacin de un metabolito que inhiba el efecto del frmaco o por la puesta
en marcha de un mecanismo fisiolgico de compensacin, puede verse el
efecto mximo antes que se haya alcanzado el nivel estable. Los mecanismos
compensadores pueden afectar ms a unos efectos que a otros. Los frmacos
con accin prolongada o irreversible producen tambin una disociacin entre el
curso temporal de la concentracin plasmtica y los efectos.